Карведилол сандоз®

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КАРВЕДИЛОЛ САНДОЗ® (CARVEDILOL SANDOZ®)

Состав:

действующее вещество: карведилол;

1 таблетка содержит карведилола 12,5 мг или 25 мг;

вспомогательные вещества:

таблетки по 12,5 мг: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон К30, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния, оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172);

таблетки по 25 мг: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон К30, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Карведилол Сандоз®, таблетки по 12,5 мг: темно-розовые круглые, выпуклые таблетки с риской; с гравировкой С3 на одной стороне.

Карведилол Сандоз®, таблетки по 25 мг: круглые, выпуклые таблетки белого или почти белого цвета, с риской; с гравировкой С4 на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Блокаторы α- и β-адренорецепторов.

Код АТХ C07A G02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Карведилол — это блокатор адренорецепторов, обладающий многочисленными эффектами. Он блокирует α1-, β1- и β2-адренорецепторы. Карведилол оказывает защитное действие на органы. Карведилол является мощным антиоксидантом и устраняет реактивные кислородные радикалы (функция поглощения). Карведилол представляет собой рацемическую смесь. Оба энантиомера (R[+] и S[-]) обладают одинаковыми α-блокирующими и антиоксидантными свойствами. Карведилол оказывает антипролиферативное действие на клетки гладкой мускулатуры сосудов. Клинические исследования, в которых оценивались различные маркеры при длительном лечении карведилолом, показали снижение оксидативного стресса у пациентов.

Бета-блокирующий эффект не является селективным в отношении β1- и β2-адренорецепторов и обусловлен S(-)-энантиомером.

Карведилол не обладает собственной симпатомиметической активностью. Как и пропранолол, он обладает мембраностабилизирующими свойствами. Карведилол подавляет ренин-ангиотензин-альдостероновую систему посредством бета-блокады, уменьшая высвобождение ренина, поэтому задержка воды является редким явлением.

Карведилол уменьшает периферическое сосудистое сопротивление за счёт блокады α1-адренорецепторов. Карведилол снижает артериальное давление, вызванное фенилэфрином — агонистом α1-адренорецепторов, но не влияет на повышение давления, вызванное ангиотензином II.

Карведилол не оказывает нежелательного влияния на липидный профиль. Нормальное соотношение липопротеинов высокой плотности к липопротеинам низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП) не изменяется.

Клиническая эффективность

Артериальная гипертензия

Карведилол приводит к снижению артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией за счёт сочетания бета-блокады и опосредованной α1-блокадой вазодилатации. Снижение артериального давления не сопровождается увеличением общего периферического сопротивления, которое наблюдается при применении чистых бета-блокаторов. Частота сердечных сокращений несколько снижается. Почечная перфузия и функция почек сохраняются. При лечении карведилолом сохраняется ударный объём сердца, в то время как общее периферическое сопротивление снижается. Карведилол не влияет на кровоснабжение отдельных органов и сосудов, таких как почки, скелетные мышцы, предплечья, ноги, кожа, головной мозг или сонные артерии. Холодные конечности и ранняя утомляемость при физической нагрузке наблюдаются редко. Длительный антигипертензивный эффект карведилола был подтверждён в нескольких контролируемых двойных слепых исследованиях.

Ишемическая болезнь сердца

У пациентов с ишемической болезнью сердца карведилол обладает антиишемическими (увеличение общего времени под нагрузкой, времени под нагрузкой до появления депрессии сегмента ST на 1 мм, а также времени до возникновения стенокардии) и антиангинальными свойствами, сохраняющимися при длительной терапии. Исследования острых гемодинамических эффектов показали, что карведилол значительно уменьшает потребность миокарда в кислороде и активность симпатической нервной системы. Кроме того, снижается преднагрузка (давление в лёгочной артерии и давление в лёгочных капиллярах) и постнагрузка желудочков (общее периферическое сопротивление).

Субъективные показатели

Карведилол не оказывал влияния на качество жизни, связанное со здоровьем (первичная конечная точка в одном из исследований), которое оценивалось с помощью стандартного опросника. Однако в большинстве исследований наблюдалось значительное улучшение общего состояния как по оценке пациентов, так и исследователей.

Нарушения функции почек

Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований с участием большого числа пациентов (>4 000) с лёгкой и умеренной хронической дисфункцией почек указал на пользу лечения карведилолом у пациентов с дисфункцией левого желудочка с симптоматической или бессимптомной сердечной недостаточностью с точки зрения снижения общей смертности, а также частоты событий, связанных с сердечной недостаточностью.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После приёма внутрь капсул 25 мг у здоровых добровольцев карведилол быстро абсорбируется, при этом максимальная концентрация в плазме крови (Cmax), достигаемая примерно через 1,5 часа (Tmax), составляет 21 мг/л. Наблюдается линейная зависимость между значениями Cmax и дозой.

После приёма внутрь карведилол подвергается обширному метаболизму при первом прохождении, в результате чего абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев составляет около 25 %. Карведилол представляет собой рацемическую смесь, причём S-(-)-энантиомеры, как установлено, метаболизируются быстрее, чем R-(+)-энантиомеры, что обеспечивает абсолютную пероральную биодоступность 15 % по сравнению с 31 % для R-(+)-энантиомеров. Максимальная концентрация R-карведилола в плазме крови примерно в два раза превышает таковую для S-карведилола.

Исследования in vitro показали, что карведилол является субстратом транспортера выведения P-гликопротеина. Роль P-гликопротеина в доступности карведилола также подтверждалась in vivo у здоровых добровольцев.

Распределение

Лекарственное средство Карведилол Сандоз® высоко липофильное, а его связывание с белками плазмы крови составляет около 95 %. Его объём распределения (VDss) колеблется от 1,5 до 2 л/кг.

Биотрансформация

У всех изученных видов животных и у человека лекарственное средство Карведилол Сандоз® почти полностью метаболизируется в печени путём окисления и конъюгации с образованием нескольких метаболитов. Деметилирование и гидроксилирование на фенольном кольце приводят к образованию трёх активных метаболитов с бета-блокирующей активностью. У животных метаболит 4’-гидроксифенол обладает бета-блокирующей активностью, превышающей активность карведилола в 13 раз. По сравнению с карведилолом эти три активных метаболита оказывают слабое вазодилатирующее действие. Значения Cmax активных метаболитов достигали следующих величин через 1 час: M2 — 3,9 нг/мл, M4 — 4,1 нг/мл, M5 — 3,3 нг/мл (примерно 20 % от значения карведилола, Cmax — 49 нг/мл).

Кроме того, два гидроксикарбазольных метаболита являются очень сильными антиоксидантами, активность которых в 30–80 раз выше активности карведилола.

Фармакокинетические исследования у человека показали, что окислительный метаболизм карведилола является стереоселективным. Результаты in vitro исследований свидетельствуют, что различные изоферменты цитохрома Р450, включая CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 и CYP1A2, могут участвовать в процессах окисления и гидроксилирования.

Исследования у здоровых добровольцев и пациентов показали, что R-энантиомеры метаболизируются преимущественно под действием CYP2D6, а S-энантиомеры — преимущественно под действием CYP2D6 и CYP2C9.

Генетический полиморфизм

Результаты клинических фармакокинетических исследований у человека показали, что CYP2D6 играет важную роль в метаболизме R- и S-карведилола. Таким образом, у медленных метаболизаторов CYP2D6 концентрация R- и S-карведилола в плазме крови повышается. Значение генотипа CYP2D6 для фармакокинетики R- и S-карведилола также подтверждено в популяционном фармакокинетическом исследовании, хотя другие исследования не подтвердили это наблюдение. Это указывает на то, что генетический полиморфизм CYP2D6 может иметь ограниченное клиническое значение.

Выведение

После приёма внутрь период полувыведения лекарственного средства Карведилол Сандоз® составляет примерно 6–10 часов. После однократного приёма дозы 50 мг карведилола около 60 % дозы секретируется с желчью в виде метаболитов и выводится в течение 11 дней с калом. После однократного приёма внутрь только около 16 % выводится с мочой в виде карведилола. Менее 2 % неизменённого вещества выводится с мочой. После внутривенной инфузии 12,5 мг у здоровых добровольцев плазменный клиренс карведилола составляет примерно 600 мл/мин, а период полувыведения — почти 2,5 часа. У всех лиц период полувыведения капсулы 50 мг составлял примерно 6,5 часов, что соответствует истинному периоду полувыведения капсулы. После приёма внутрь общий клиренс S-карведилола примерно вдвое превышает значение R-карведилола.

Фармакокинетика в особых популяциях

Пациенты с нарушениями функции почек

Длительная терапия карведилолом не влияет на ауторегуляцию почечной перфузии или клубочковую фильтрацию.

У пациентов с артериальной гипертензией и почечной недостаточностью не было зафиксировано существенных изменений в периоде полувыведения и Cmax в плазме крови. У пациентов с нарушениями функции почек площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается на 40–50 %, а выведение исходного вещества почками снижается. Однако изменения фармакокинетических показателей незначительны.

Несколько открытых исследований показали, что карведилол является эффективным средством для пациентов с реноваскулярной гипертензией. То же самое касается пациентов с хронической почечной недостаточностью, пациентов на диализе и пациентов, перенесших трансплантацию почки. После приёма внутрь 10 мг карведилола Cmax в плазме крови достигается через 1–5 часов как в дни диализа, так и в дни без диализа. Через 24 часа вещество не обнаруживается в плазме крови.

Карведилол приводит к постепенному снижению артериального давления как в дни диализа, так и в дни без диализа. Гипотензивный эффект сопоставим с тем, что наблюдается у пациентов с нормальной функцией почек. Карведилол не выводится при диализе, поскольку не проходит через диализную мембрану, вероятно, из-за очень высокой степени связывания с белками плазмы крови.

Данные, полученные в сравнительном исследовании у пациентов на гемодиализе, показывают, что карведилол превосходит дилтиазем по эффективности при тихой ишемии.

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетическое исследование у пациентов с циррозом печени показало, что AUC карведилола у пациентов с нарушениями функции печени увеличивается в 6,8 раза по сравнению с таковым у здоровых добровольцев.

Следовательно, карведилол противопоказан пациентам с клинически явной дисфункцией печени (см. также разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы» («Особые указания по подбору дозы»)).

Пациенты с сердечной недостаточностью

В исследовании 24 японских пациентов с сердечной недостаточностью клиренс R- и S-карведилола был значительно ниже, чем оценивался ранее у здоровых добровольцев. Эти результаты указывают на то, что сердечная недостаточность оказывает существенное влияние на фармакокинетику R- и S-карведилола.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика лекарственного средства Карведилол Сандоз® зависит от возраста пациентов. Концентрация карведилола в плазме крови у пациентов пожилого возраста на 50 % выше, чем у молодых пациентов. У пациентов пожилого возраста Cmax и AUC могут увеличиваться. В таких случаях требуется коррекция дозы.

Возраст не оказывал существенного влияния на фармакокинетику карведилола у пациентов с артериальной гипертензией. В исследовании у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией не было выявлено различий в профиле побочных реакций по сравнению с молодыми пациентами. Дальнейшее исследование, включавшее пациентов пожилого возраста с ишемической болезнью сердца, не выявило никаких различий для молодых пациентов с точки зрения сообщений о побочных реакциях. Поэтому пациентам пожилого возраста не требуется коррекция начальной дозы.

Пациенты детского возраста

Исследования у детей и подростков показали, что клиренс, скорректированный на массу тела у детей и подростков, значительно выше, чем у взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

Эссенциальная гипертензия от лёгкой до умеренной степени.

Профилактика сердечных приступов при хронической стенокардии.

Лечение стабильной сердечной недостаточности от лёгкой до тяжёлой степени (класс II–IV по классификации NYHA) ишемического или кардиомиопатического происхождения в составе комбинированной терапии со стандартным лечением (диуретики, дигоксин, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательным компонентам препарата.
• Декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность класса II–IV по NYHA у пациентов, которым требуется внутривенная инотропная терапия.
• Хроническая обструктивная болезнь лёгких.
• Бронхиальная астма (зарегистрированы 2 летальных случая после развития астматического статуса — после однократного применения препарата).
• Аллергический ринит.
• Отёк гортани.
• Лёгочное сердце.
• Дисфункция синусового узла (включая синоатриальную блокаду).
• Тяжёлая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление < 85 мм рт. ст.).
• Атриовентрикулярная блокада (АВ-блокада) II и III степени.
• Тяжёлая брадикардия (менее 45–50 ударов в минуту в покое).
• Кардиогенный шок.
• Сердечный приступ с осложнениями.
• Нарушение функции печени с клиническими проявлениями.
• Метаболический ацидоз.
• Совместное применение ингибиторов МАО (кроме ингибиторов МАО-В).
• Медленный метаболизм дебризохина и мепhenитоина.
• Период грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние карведилола на фармакокинетику других лекарственных средств

Карведилол является как субстратом, так и ингибитором Р-гликопротеина. Таким образом, при одновременном применении карведилола биодоступность лекарственных средств, транспортируемых с помощью Р-гликопротеина, может повышаться. Кроме того, биодоступность карведилола может изменяться под влиянием индукторов или ингибиторов Р-гликопротеина.

Дигоксин. В некоторых исследованиях у здоровых добровольцев и пациентов с сердечной недостаточностью наблюдалось увеличение воздействия дигоксина на 20 %. У пациентов мужского пола эффект был более выраженным, чем у пациентов женского пола. Поэтому при начале и прекращении терапии карведилолом, а также при снижении дозы рекомендуется тщательный и строгий мониторинг концентрации дигоксина в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»). Карведилол не влиял на внутривенное введение дигоксина.

Циклоспорин. Два исследования у пациентов, перенесших трансплантацию почки и сердца, получавших пероральный циклоспорин, показали увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови после начала лечения карведилолом. Карведилол явно увеличивает воздействие перорального циклоспорина примерно на 10–20 %. Для поддержания терапевтического уровня циклоспорина необходимо снижение его дозы в среднем на 10–20 %. Механизм этого взаимодействия неизвестен, но может включать ингибирование кишечного Р-гликопротеина. Из-за большой межиндивидуальной вариабельности рекомендуется тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови после начала терапии карведилолом и соответствующим образом корректировать дозу циклоспорина.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику карведилола

Ингибиторы и индукторы CYP2D6, CYP1A2 и CYP2C9 могут стереоселективно изменять системный и/или досистемный метаболизм карведилола, что приводит к повышению или снижению концентрации R- и S-карведилола в плазме крови (см. разделы «Фармакокинетика» и «Метаболизм»). Ниже приведены несколько примеров, зафиксированных у пациентов и здоровых добровольцев. Список не является исчерпывающим.

Рифампицин. В исследовании с участием 12 здоровых добровольцев при совместном применении рифампицина воздействие карведилола уменьшилось почти на 60 %. Было отмечено снижение влияния карведилола на систолическое артериальное давление. Механизм этого взаимодействия неизвестен, но может быть обусловлен индукцией кишечного Р-гликопротеина рифампицином. У пациентов, получающих карведилол одновременно с рифампицином, необходимо тщательно контролировать бета-блокирующее действие.

Амиодарон. У пациентов с сердечной недостаточностью, одновременно принимавших карведилол и амиодарон, минимальные концентрации R- и S-карведилола снизились в 2,2 раза по сравнению с пациентами, применявшими карведилол в качестве монотерапии. Влияние на S-карведилол приписывается дезэтиламиодарону — метаболиту амиодарона, который является мощным ингибитором CYP2C9. Исследования in vitro на печеночных микросомах человека показали, что амиодарон и дезэтиламиодарон ингибируют окисление R- и S-карведилола. У пациентов, получающих комбинированное лечение карведилолом и амиодароном, рекомендуется мониторинг бета-блокирующего действия.

Флуоксетин и пароксетин. В рандомизированном перекрёстном исследовании у 10 пациентов с сердечной недостаточностью совместное применение флуоксетина — мощного ингибитора CYP2D6 — привело к стереоселективному ингибированию метаболизма карведилола с увеличением среднего значения AUC_0–12 R(+)-энантиомера на 77 % и статистически значимому увеличению значения AUC S(–)-энантиомера на 35 % по сравнению с группой плацебо. Однако между группами лечения не было отмечено различий в побочных реакциях, артериальном давлении или частоте сердечных сокращений. Влияние однократной дозы пароксетина — мощного ингибитора CYP2D6 — на фармакокинетику перорального карведилола изучали у 12 здоровых добровольцев после приёма однократной пероральной дозы. Несмотря на значительное увеличение воздействия R- и S-карведилола, у этих здоровых добровольцев не были отмечены клинические эффекты.

Фармакодинамические взаимодействия

Инсулин и пероральные гипогликемические средства. Эффекты инсулина и пероральных гипогликемических средств могут усиливаться. Симптомы гипогликемии могут быть замаскированы или ослаблены (особенно тахикардия). Пациентам с диабетом рекомендуется регулярный контроль глюкозы в крови (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

Дигоксин. Комбинированное применение бета-блокаторов и дигоксина может привести к аддитивному удлинению времени атриовентрикулярной проводимости (АВ-проводимости).

Верапамил, дилтиазем, амиодарон и другие противоаритмические средства. Как и другие бета-блокаторы, пероральные блокаторы кальциевых каналов типа верапамила и дилтиазема, амиодарон и другие противоаритмические средства следует применять с осторожностью, поскольку при комбинированном применении риск нарушений АВ-проводимости может возрастать. При применении препарата Карведилол Сандоз® не следует вводить блокаторы кальциевых каналов и противоаритмические средства внутривенно.

Препараты, снижающие уровень катехоламинов. Следует тщательно контролировать пациентов, принимающих как препараты с бета-блокирующими свойствами, так и препараты, снижающие уровень катехоламинов (например, резерпин и ингибиторы МАО), из-за возможного появления признаков артериальной гипотензии и/или тяжёлой брадикардии.

Гипотензивные препараты. Как и в случае других бета-блокаторов, препарат Карведилол Сандоз® может потенцировать эффекты или побочные реакции других препаратов с гипотензивным действием.

Нифедипин. При совместном применении нифедипина и препарата Карведилол Сандоз® может возникнуть серьёзное снижение артериального давления.

Клонидин. Совместное применение клонидина с препаратами с бета-блокирующими свойствами может потенцировать эффекты снижения артериального давления и сердечного ритма. Когда возникает необходимость в прекращении совместного лечения препаратами с бета-блокирующими свойствами и клонидином, сначала следует прекратить применение бета-блокатора. Дозу клонидина можно снижать через несколько дней после завершения применения препарата Карведилол Сандоз®.

Одновременный приём препарата Карведилол Сандоз® и сердечных гликозидов может удлинять время АВ-проводимости: ингибиторы окислительного метаболизма (например, циметидин) увеличивают плазменный уровень препарата Карведилол Сандоз® (значение AUC карведилола увеличилось на 30 %).

Анестетики. Из-за синергических негативных инотропных и гипотензивных эффектов препарата Карведилол Сандоз® и анестетиков во время анестезии рекомендуется тщательный мониторинг основных показателей жизнедеятельности.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Одновременное применение НПВС может повысить артериальное давление и повлиять на его контроль.

Бета-агонистные бронходилататоры. Некардиоселективные бета-блокаторы противодействуют действию бронходилататоров на бета-агонистные бронходилататоры. Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов.

Анестезия и серьёзное хирургическое вмешательство

Если существует необходимость в продолжении применения препарата Карведилол Сандоз® в периперационном периоде, следует с особой осторожностью применять анестетики, угнетающие функцию миокарда, например эфир, циклопропан и трихлорэтилен. Для получения информации о лечении брадикардии и артериальной гипотензии см. раздел «Передозировка».

Особенности применения.

Препарат следует применять с особой осторожностью при следующих состояниях:

• Детский возраст.
• Лабильная или вторичная гипертензия.
• Нестабильная стенокардия.
• Полная блокада ножки пучка Гиса.
• Терминальная стадия перфузии периферических артерий (например, синдром Рейно), поскольку бета-блокаторы могут вызвать появление или обострение симптомов артериальной недостаточности.
• Недавний инфаркт миокарда.
• Склонность к снижению артериального давления при изменении положения (ортостаз).
• Пациенты, одновременно получающие определённые гипотензивные препараты (блокаторы α1-рецепторов).

Повышенная чувствительность

При применении бета-блокаторов существует риск усиления чувствительности к аллергенам и увеличения частоты тяжёлых реакций гиперчувствительности (например, нарушения сердечно-сосудистой регуляции, бронхоспазм, одышка, шок) у пациентов с тяжёлыми реакциями гиперчувствительности в анамнезе и у пациентов, проходящих десенсибилизирующую терапию. Поэтому в таких случаях рекомендуется применять препарат с осторожностью.

Тяжёлые кожные реакции (SCAR)

При лечении карведилолом были зарегистрированы очень редкие случаи тяжёлых кожных нежелательных реакций, таких как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона (см. раздел «Побочные реакции»). Карведилол не следует применять пациентам, страдающим тяжёлыми кожными реакциями, которые могут быть связаны с карведилолом.

Псориаз

Пациентам с анамнезом псориаза бета-блокаторы, включая лекарственное средство Карведилол Сандоз®, следует назначать только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Синдром отмены

Пациентам с артериальной гипертензией и сопутствующей ишемической болезнью сердца, которым требуется прекращение применения лекарственного средства Карведилол Сандоз®, следует постепенно снижать дозу, что касается и всех других бета-блокаторов.

Брадикардия

В клинических исследованиях у 2 % пациентов с артериальной гипертензией и 9 % пациентов с сердечной недостаточностью наблюдалась брадикардия. Если частота сердечных сокращений падает ниже 55 уд/мин, дозу следует снизить. Артериальная гипотензия была зарегистрирована у 9,7 %, потеря сознания — у 3,4 % пациентов с сердечной недостаточностью, соответствующие показатели у пациентов, получавших плацебо, составили 3,6 % и 2,5 % соответственно. Риск появления таких эффектов был наиболее высоким в первые 30 дней лечения. Этот период соответствует фазе титрации (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов пожилого возраста высокое артериальное давление может снизиться после первого приёма лекарственного средства Карведилол Сандоз®.

Гипертиреоз

Благодаря бета-блокирующей активности карведилол может маскировать симптомы гипертиреоза, такие как тахикардия. При внезапной отмене препарата возможно усиление гипертиреоза и развитие гипертиреоидного криза.

Сахарный диабет

Особо тщательный мониторинг необходим пациентам с сахарным диабетом, поскольку применение лекарственного средства Карведилол Сандоз® может влиять на уровень глюкозы в крови. Пациентов с сахарным диабетом следует проинформировать о том, что лекарственное средство Карведилол Сандоз® может усиливать резистентность к инсулину и маскировать или ослаблять симптомы гипогликемии, особенно тахикардию. Неселективные бета-блокаторы могут усугубить гипогликемию, индуцированную инсулином, и задерживать нормализацию уровня глюкозы в сыворотке крови. Следует регулярно проверять уровень глюкозы в крови и, при необходимости, корректировать дозы инсулина или пероральных антидиабетических препаратов.

У пациентов с сердечной недостаточностью и сопутствующим сахарным диабетом применение лекарственного средства Карведилол Сандоз® может привести к обострению гипергликемии, что требует усиления гипогликемической терапии. Рекомендуется внимательно следить за уровнем глюкозы в крови при применении лекарственного средства Карведилол Сандоз®, корректировать дозы или, при необходимости, прекратить приём препарата.

У пациентов с артериальной гипертензией и сопутствующим сахарным диабетом, не требующим применения инсулина, карведилол не влиял на уровень глюкозы в крови натощак и после приёма пищи, а также на гликированный гемоглобин A1. Также не требовалась коррекция дозы антидиабетических препаратов.

У пациентов с диабетом, не требующих инсулина, карведилол не оказывал статистически значимого влияния на результаты теста на толерантность к глюкозе. У пациентов с артериальной гипертензией без сахарного диабета со сниженной инсулиновой реакцией (метаболическим синдромом) карведилол несколько улучшил инсулиновую реакцию. То же самое наблюдалось у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом, не требующих инсулина.

Контактные линзы

Пациентам, пользующимся контактными линзами, следует сообщить о возможном уменьшении слезоотделения.

Сердечная недостаточность

Во время фазы титрации лекарственного средства Карведилол Сандоз® у пациентов с сердечной недостаточностью были зарегистрированы случаи нарастания симптомов сердечной недостаточности, появления отёков. Если возникают такие симптомы, дозу диуретиков следует повысить, тогда как доза лекарственного средства Карведилол Сандоз® должна оставаться неизменной до стабилизации состояния пациента. Может потребоваться временное снижение дозы лекарственного средства Карведилол Сандоз® или прекращение лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам с декомпенсированной сердечной недостаточностью, уже получающим дигиталис (например, дигоксин), диуретики и/или ингибиторы АПФ, следует с осторожностью назначать лекарственное средство Карведилол Сандоз®, поскольку дигиталис и лекарственное средство Карведилол Сандоз® могут замедлять АВ-проводимость, а лекарственное средство Карведилол Сандоз® может увеличить уровень дигиталиса (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Функция почек при сердечной недостаточности

При лечении карведилолом у пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью и низким артериальным давлением (систолическое артериальное давление < 100 мм рт. ст.), ишемической болезнью сердца или другими сосудистыми нарушениями и/или почечной недостаточностью наблюдалось обратимое ухудшение функции почек. После прекращения применения лекарственного средства показатели функции почек возвращались к исходному уровню. Во время фазы титрации следует контролировать состояние функции почек у пациентов с сердечной недостаточностью при наличии факторов риска. Если наблюдается ухудшение, следует снизить дозу или прекратить лечение.

Феохромоцитома

Пациентам с феохромоцитомой следует назначать лекарственное средство Карведилол Сандоз® только при условии достаточного блокирования α-рецепторов. Хотя лекарственное средство Карведилол Сандоз® сочетает в себе обе эти фармакологические свойства, соответствующий опыт применения отсутствует. Поэтому необходимо с осторожностью применять лекарственное средство Карведилол Сандоз® пациентам с феохромоцитомой.

Стенокардия Принцметала

Препараты с неселективной бета-блокирующей активностью могут спровоцировать боль в груди у пациентов со стенокардией Принцметала. Клинический опыт применения карведилола у таких пациентов отсутствует, хотя альфа-блокирующая активность карведилола может предотвратить развитие таких симптомов. Однако следует с осторожностью применять лекарственное средство Карведилол Сандоз® пациентам с подозрением на наличие стенокардии Принцметала.

Хроническое обструктивное заболевание лёгких

β-блокаторы могут усиливать бронхиальную обструкцию, поэтому пациентам с хроническим заболеванием лёгких не рекомендуется применять эти препараты. Лекарственное средство Карведилол Сандоз® можно с осторожностью назначать пациентам со слабо выраженными заболеваниями лёгких при неэффективности других препаратов. При назначении данного лекарственного средства следует с осторожностью применять наименьшую эффективную дозу, чтобы уменьшить ингибирование эндогенных и экзогенных β-антагонистов. Из-за увеличения сопротивления дыхательных путей может возникнуть затруднение дыхания.

Пациенты с хроническим обструктивным заболеванием лёгких были зарегистрированы для участия в клинических исследованиях, если они не нуждались в пероральных и ингаляционных препаратах для лечения этого заболевания. Необходимо строго соблюдать рекомендованную дозу, которую следует уменьшить после появления подозрения на бронхоспазм во время фазы титрации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции печени

При лечении карведилолом иногда наблюдалось лёгкое повреждение клеток печени. В контролируемых исследованиях у пациентов с артериальной гипертензией частота возникновения нарушения функции печени, зарегистрированного как побочная реакция, составляла 1,1 % (13 из 1142 человек) у пациентов, получавших карведилол, и 0,9 % (4 из 462 человек) у пациентов, получавших плацебо. Один пациент, получавший карведилол в плацебо-контролируемом исследовании, был исключён из-за дисфункции печени.

В контролируемых исследованиях у пациентов с хронической сердечной недостаточностью частота нарушения функции печени, зарегистрированного как побочный эффект, составляла 5,0 % (38 из 765 человек) у пациентов, получавших карведилол, и 4,6 % (20 из 437 человек) у пациентов, получавших плацебо.

Трёх пациентов, получавших карведилол (0,4 %), и двух пациентов, получавших плацебо (0,5 %), исключили из плацебо-контролируемых исследований из-за дисфункции печени.

Было установлено, что повреждение печени является обратимым и возникает в виде незначительных клинических симптомов после короткой и длительной терапии. Не было зарегистрировано ни одного летального исхода от дисфункции печени. Лабораторные тесты следует проводить при появлении первых симптомов/признаков дисфункции печени (например, зуд, потемнение мочи, стойкая анорексия, желтуха, боль при пальпации в правом верхнем квадранте или необъяснимые гриппоподобные симптомы). Если лабораторные показатели пациента подтверждают наличие повреждения печени или желтухи, следует прекратить приём карведилола и не возобновлять лечение.

Пациенту необходимо дать следующие рекомендации:

• не следует прерывать или прекращать применение лекарственного средства Карведилол Сандоз® без консультации с врачом;
• пациенты с сердечной недостаточностью должны обратиться к врачу, если заметят признаки или симптомы обострения сердечной недостаточности (увеличение массы тела или одышку);
• пациенты могут страдать от снижения артериального давления при стоянии, что может привести к головокружению, а в отдельных случаях — к потере сознания; такие пациенты должны сесть или лечь при появлении таких симптомов;
• пациенты, страдающие от утомляемости и головокружения, не должны управлять автотранспортом или работать со сложными механизмами; это также касается всех пациентов в начале лечения и в период титрации дозы;
• пациенты должны обратиться к врачу, если замечают головокружение или потерю сознания во время фазы титрации;
• следует принимать лекарственное средство Карведилол Сандоз® во время приёма пищи;
• больные сахарным диабетом должны сообщать врачу о каждом изменении уровня глюкозы в крови;
• пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны быть проинформированы о возможном уменьшении слезоотделения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Клинический опыт применения карведилола у беременных женщин ограничен. Исследования на животных показывают репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

При отсутствии абсолютной необходимости карведилол не следует применять во время беременности.

Бета-блокаторы уменьшают плацентарную перфузию, что может привести к внутриутробной гибели плода, выкидышу или преждевременным родам. Кроме того, у плода и новорождённого могут наблюдаться неблагоприятные последствия (особенно гипогликемия и брадикардия). Новорождённые в постнатальном периоде могут подвергаться повышенному риску сердечных и лёгочных осложнений. Исследования на животных не предоставили доказательств тератогенности карведилола.

Карведилол противопоказан в период кормления грудью. При лечении карведилолом кормление грудью следует прекратить. Исследования на животных продемонстрировали, что карведилол и/или его метаболиты экскретируются в молоко крыс. Неизвестно, экскретируется ли карведилол в грудное молоко человека. Большинство β-блокаторов, включая липофильные вещества, попадают в человеческое молоко в различных количествах.

Лечение β-блокаторами должно быть прекращено за 72–48 часов до ожидаемой даты родов. Если это невозможно, необходимо наблюдать за новорождёнными в течение первых 48–72 часов жизни.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Такие исследования не проводились. Из-за возможных побочных реакций (например, головокружение, утомляемость) при применении лекарственного средства Карведилол Сандоз® следует воздерживаться от управления автотранспортом и работы с потенциально опасными механизмами. Особое внимание следует уделять в начале лечения, после повышения дозы, при применении других лекарственных средств или при сочетании с алкоголем.

Способ применения и дозы.

Эссенциальная артериальная гипертензия

Взрослые

Начальная доза составляет 12,5 мг 1 раз в сутки в течение первых двух дней. После этого рекомендуется лечение в дозе 25 мг 1 раз в сутки. Если эффект недостаточен, суточную дозу можно постепенно повышать до 50 мг в один или два приема в сутки (по крайней мере через 2 недели). Максимальная доза при артериальной гипертензии составляет 50 мг.

Пациенты пожилого возраста

Начальная доза: 12,5 мг 1 раз в сутки. Для некоторых пациентов этой дозы достаточно для адекватного контроля артериального давления. Если эффект недостаточен, суточную дозу можно постепенно повышать максимум до 50 мг в один или два приема в сутки.

Стенокардия

Начальная доза препарата составляет 12,5 мг 2 раза в сутки в течение первых двух дней. После этого рекомендуется лечение в дозе 25 мг 2 раза в сутки. Если эффект недостаточен, суточную дозу можно постепенно повышать максимум до 100 мг в два приема (с интервалом не менее каждые 2 недели).

Пациенты пожилого возраста

Как правило, не следует превышать дозу 25 мг 2 раза в сутки.

Лечение сердечной недостаточности от лёгкой до тяжёлой степени (класс II–IV по NYHA)

Дозу следует подбирать индивидуально и тщательно контролировать состояние пациента в период титрации.

Дозу дигиталиса, диуретиков и ингибиторов АПФ необходимо стабилизировать до начала применения препарата Карведилол Сандоз®.

Рекомендуемая начальная доза составляет 3,125 мг 2 раза в сутки в течение двух недель. Если эта доза хорошо переносится, её можно постепенно повышать (с интервалом не менее каждые 2 недели) до 6,25 мг 2 раза в сутки, затем до 12,5 мг 2 раза в сутки (2 раза по 1 таблетке препарата Карведилол Сандоз® 12,5 мг), а затем до 25 мг 2 раза в сутки (2 раза по 1 таблетке Карведилол Сандоз® 25 мг). Дозу необходимо титровать до максимально переносимой пациентом дозы.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 25 мг 2 раза в сутки у пациентов с массой тела до 85 кг и 50 мг 2 раза в сутки у пациентов с массой тела более 85 кг.

Перед повышением дозы врач должен осмотреть пациента с целью выявления симптомов обострения сердечной недостаточности, вазодилатации (снижения артериального давления, головокружения) или брадикардии. Временное обострение сердечной недостаточности или отёки следует лечить с одновременным применением повышенных доз диуретиков. Однако может потребоваться снижение дозы препарата Карведилол Сандоз® или временная отмена лечения.

Если препарат Карведилол Сандоз® был отменён более чем на 2 недели, терапию следует возобновить с дозы 3,125 мг с последующим постепенным повышением (с интервалом не менее каждые 2 недели), как описано выше. Симптомы вазодилатации следует сначала лечить снижением дозы диуретиков. Если симптомы сохраняются, следует снизить дозу ингибиторов АПФ, а затем — дозу препарата Карведилол Сандоз®. В таких случаях повышение дозы препарата не допускается до тех пор, пока не прекратятся симптомы обострения сердечной недостаточности и вазодилатации.

Особые инструкции по подбору дозы

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями функции почек

Требуемая доза должна быть определена индивидуально для каждого пациента. Согласно фармакокинетическим показателям Карведилол Сандоз®, пациенты с сердечной недостаточностью и умеренными или тяжёлыми нарушениями функции почек не нуждаются в коррекции дозы препарата Карведилол Сандоз® (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушениями функции печени

При клинических признаках нарушения функции печени применение препарата Карведилол Сандоз® противопоказано (см. также разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

Способ применения

Таблетки следует принимать целиком, запивая достаточным количеством жидкости.

Таблетки не обязательно принимать во время еды. Однако пациенты с сердечной недостаточностью должны принимать таблетки во время еды, чтобы замедлить абсорбцию и уменьшить частоту ортостатических эффектов. Лечение Карведилолом Сандоз® обычно является длительным. Как и при применении других β-блокаторов, отмена карведилола не должна быть внезапной, а должна осуществляться путём постепенного снижения дозы в течение нескольких дней (например, снижение дозы вдвое с интервалом в 3 дня). Это особенно важно для пациентов с сопутствующей ишемической болезнью сердца.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Карведилол Сандоз® у пациентов в возрасте до 18 лет не изучались, поэтому применение препарата детям не рекомендуется.

Передозировка.

Симптомы

Передозировка может вызвать тяжёлую артериальную гипотензию, брадикардию, сердечную недостаточность, кардиогенный шок и остановку сердца. Кроме того, могут возникнуть нарушения дыхания, бронхоспазм, рвота, нарушение сознания, а также генерализованные судороги.

Лечение

Помимо обычных лечебных мероприятий, необходимо контролировать жизненные показатели пациента и, при необходимости, корректировать их в условиях интенсивной терапии. В отдельных случаях может потребоваться искусственная вентиляция лёгких.

Абсорбцию карведилола в желудочно-кишечном тракте можно уменьшить промыванием желудка, применением активированного угля и слабительных средств.

Пациента следует уложить на спину.

В качестве антидота могут применяться следующие лекарственные средства:

При брадикардии

атропин: 0,5–2 мг внутривенно; брадикардия, резистентная к лечению, может потребовать применения кардиостимулятора.

При артериальной гипотензии и шоке

При необходимости — заменители плазмы и симпатомиметики.

Бета-блокирующее действие препарата Карведилол Сандоз® может быть ослаблено и обращено вспять путём медленного внутривенного введения симпатомиметиков в различных дозах в зависимости от массы тела, таких как изопреналин, добутамин, орципреналин или адреналин. Этот эффект зависит от дозы. При необходимости введения препаратов с положительным инотропным действием следует назначать ингибиторы фосфодиэстеразы, например милринон. При необходимости можно вводить глюкагон (от 1 до 10 мг внутривенно) с последующей длительной инфузией от 2 до 5 мг/час.

Если периферическая вазодилатация является преобладающей реакцией при интоксикации, при непрерывном контроле сердечно-сосудистых показателей может потребоваться введение норэпинефрина или норадреналина.

При бронхоспазмах следует применять β-симпатомиметики (в виде ингаляций или внутривенного введения при недостаточном эффекте) или внутривенно аминофиллин в виде медленной инъекции или инфузии. При судорогах медленно внутривенно вводят диазепам или клоназепам.

Карведилол не может быть выведен с помощью диализа, поскольку действующее вещество, вероятно, не поддаётся диализу из-за высокой степени связывания с белками плазмы крови.

Важное примечание

Поскольку при тяжёлой передозировке с симптомами шока возможно удлинение периода полувыведения препарата из депо, поддерживающую терапию необходимо продолжать достаточно длительное время. Длительность поддерживающей детоксикационной терапии зависит от тяжести передозировки и должна продолжаться до стабилизации состояния пациента.

Побочные реакции.

Частота возникновения побочных реакций не зависит от дозы, за исключением головокружения, нарушений зрения и брадикардии.

Частота побочных реакций оценивается следующим образом:

очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100 - < 1/10); нечастые (≥ 1/1000 - < 1/100); единичные (≥ 1/10000 - < 1/1000); редкие (< 1/10000).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Частые: анемия.

Единичные: тромбоцитопения.

Редкие: лейкопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень частые: сердечная недостаточность.

Частые: брадикардия, отек, гиперволемия, задержка жидкости.

Нечастые: атриовентрикулярная блокада, стенокардия.

Со стороны органов зрения

Частые: нарушения зрения, уменьшение слезоотделения (сухость глаз), раздражение глаз.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Частые: тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе.

Нечастые: запор.

Единичные: сухость во рту.

Общие расстройства

Очень частые: астения (усталость).

Частые: отек, боль.

Со стороны гепатобилиарной системы

Редкие: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).

Со стороны иммунной системы

Редкие: повышенная чувствительность (аллергические реакции).

Инфекции и инвазии

Частые: пневмония, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны обмена веществ и питания

Частые: увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, нарушение контроля уровня глюкозы в крови (гипергликемия, гипогликемия) у пациентов с имеющимся диабетом.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Частые: боль в конечностях.

Со стороны нервной системы

Очень частые: головокружение, головная боль.

Частые: обморок, предобморочное состояние.

Нечастые: парестезия.

Психиатрические расстройства

Частые: депрессия, подавленное настроение.

Нечастые: нарушения сна, ночные кошмары, галлюцинации, потеря сознания.

Редкие: психоз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Частые: печеночная недостаточность и нарушения функции почек у пациентов с диффузным сосудистым заболеванием и/или почечной недостаточностью.

Единичные: нарушения мочеиспускания.

Редкие: недержание мочи у женщин.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы

Нечастые: эректильная дисфункция.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частые: одышка, отек легких, астма у предрасположенных пациентов.

Единичные: заложенность носа.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечастые: кожные реакции (например, аллергическая экзантема, дерматит, крапивница, зуд, псориатические и лишайные поражения кожи).

Редкие: тяжелые кожные реакции (например, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).

Со стороны сосудов

Очень частые: артериальная гипотензия.

Частые: ортостатическая гипотензия, нарушения периферического кровообращения (холодные конечности, заболевания периферических сосудов, обострение перемежающейся хромоты и синдром Рейно), артериальная гипертензия.

Описание отдельных побочных реакций

Головокружение, обморок, головная боль и астения обычно имеют легкий характер и чаще возникают в начале лечения.

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью ухудшение сердечной недостаточности и задержка жидкости могут возникать при увеличении доз карведилола (см. раздел «Предупреждения и меры предосторожности»).

Сердечная недостаточность была распространенным нежелательным явлением у пациентов, получавших плацебо и карведилол (14,5 % и 15,4 % соответственно), у пациентов с дисфункцией левого желудочка после острого инфаркта миокарда.

Обратимое ухудшение функции почек наблюдалось во время терапии карведилолом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с низким артериальным давлением, ишемической болезнью сердца и диффузным сосудистым заболеванием и/или фоновой сердечной недостаточностью (см. раздел «Предупреждения и меры предосторожности»).

Кроме того, отмечалось следующее:

• увеличение числа жалоб у пациентов с перемежающейся хромотой или синдромом Рейно,
• ухудшение диагностированной сердечной недостаточности в отдельных случаях,
• легкое повреждение печени (единичные случаи) (см. раздел «Особенности применения»),
• поражения кожи, схожие с поражениями при красном плоском лишае,
• инициирование или обострение псориаза,
• из-за возможного увеличения сопротивления дыхательных путей у пациентов со склонностью к бронхоспастическим реакциям могут возникнуть затруднения дыхания или приступы астмы (см. раздел «Особенности применения»).

Послерегистрационный опыт

В период после регистрации применения карведилола были зарегистрированы следующие побочные реакции. Поскольку сообщения о данных реакциях поступают от групп пациентов с неизвестным количеством, не всегда возможно достоверно оценить их частоту и/или установить причинно-следственную связь с применением лекарственного средства.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Благодаря своим β-блокирующим свойствам препарат может вызывать развитие скрытого диабета, ухудшение проявлений существующего диабета и нарушение контроля уровня глюкозы в крови (см. раздел «Предупреждения и меры предосторожности»). Наблюдалось нарушение регуляции уровня глюкозы в крови (гипогликемия).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция. Тяжелые нежелательные кожные реакции, такие как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

В отдельных случаях сообщалось о недержании мочи у женщин. Симптом исчезает после прекращения применения лекарственного средства.

Сообщения о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

**Срок годности. **3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС. Хранить блистер в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Салютас Фарма ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Отто-фон-Гюрке-Аллее 1, 39179, Барлебен, Саксония-Анхальт, Германия.