Кардосал® плюс 20/12,5
УкраинаСодержание
ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства КАРДОСАЛ® ПЛЮС 20/12,5 / КАРДОСАЛ® ПЛЮС 20/25 (CARDOSAL® PLUS 20/12.5 / CARDOSAL® PLUS 20/25)
Состав:
действующие вещества: олмесартан медоксомил; гидрохлоротиазид;
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит олмесартана медоксомила 20 мг и гидрохлоротиазида 12,5 мг или олмесартана медоксомила 20 мг и гидрохлоротиазида 25 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза, стеарат магния; оболочка Opadry О2А22352 или О2А24576 (гипромеллоза, тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172)).
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства.
Кардосал® плюс 20/12,5: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красновато-желтого цвета, с тиснением «С 22» на одной стороне.
Кардосал® плюс 20/25: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бледно-розового цвета, с тиснением «С 24» на одной стороне.
Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты ангиотензина II и диуретики. Код АТХ C09D A08.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Кардосал® плюс — это комбинированный препарат, содержащий блокатор рецепторов ангиотензина II олмесартан медоксомил и тиазидный диуретик гидрохлоротиазид. Комбинация этих компонентов оказывает аддитивное антигипертензивное действие, в результате чего снижение артериального давления происходит более выраженно, чем при применении каждого из компонентов по отдельности.
Прием препарата Кардосал® плюс 1 раз в сутки обеспечивает эффективное и мягкое снижение артериального давления на 24 часа до следующего приема.
Олмесартан медоксомил.
Олмесартан медоксомил — это селективный блокатор рецепторов ангиотензина II (типа AT1), предназначенный для применения внутрь. Ангиотензин II — основной вазоактивный гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, играющий важную роль в патофизиологии артериальной гипертензии. Он вызывает сужение сосудов, индуцирует синтез и секрецию альдостерона, стимулирует сердечную деятельность и реабсорбцию натрия почками. Олмесартан подавляет эффекты ангиотензина II, направленные на сужение сосудов и секрецию альдостерона, блокируя AT1-рецепторы в тканях, включая гладкую мускулатуру сосудов и надпочечники. Действие олмесартана не зависит от источника или пути синтеза ангиотензина II. Селективное связывание олмесартана с AT1-рецепторами ангиотензина II приводит к повышению уровня ренина и концентрации ангиотензина I и ангиотензина II в плазме крови, а также к некоторому снижению концентрации альдостерона в плазме крови.
У пациентов с артериальной гипертензией олмесартан медоксомил обеспечивает стойкое снижение артериального давления, степень которого зависит от дозы. Признаков артериальной гипотензии после первого применения (эффекта «первой дозы»), тахифилаксии при длительном применении и рикошетной артериальной гипертензии после резкой отмены препарата выявлено не было.
Прием 1 раз в сутки олмесартана медоксомила обеспечивает эффективное и мягкое снижение артериального давления в течение 24 часов до следующего приема. При применении препарата 1 раз в сутки его антигипертензивный эффект был примерно таким же, как и при его применении дважды в сутки в той же суточной дозе.
При непрерывном лечении максимальное снижение артериального давления достигается через 8 недель после начала терапии; при этом значительный антигипертензивный эффект наблюдается уже через 2 недели лечения.
Влияние олмесартана медоксомила на смертность и частоту осложнений не установлено.
Проведено рандомизированное исследование применения олмесартана и профилактики диабетической микроальбуминурии (ROADMAP) с участием 4447 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нормальным уровнем альбуминурии и как минимум одним дополнительным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, с целью выяснения, может ли терапия олмесартаном замедлить появление микроальбуминурии. В течение среднего периода наблюдения продолжительностью 3,2 года пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигипертензивным средствам, за исключением ингибиторов АПФ или БРА.
Первичная конечная точка — время до появления микроальбуминурии — увеличилось на 23 % при применении олмесартана (коэффициент риска начала микроальбуминурии 0,77; 95,1 % доверительный интервал [ДИ], 0,63–0,94; p = 0,01). После коррекции незначительных начальных различий по индексу массы тела, АД, уровням липопротеидов высокой плотности коэффициент риска для первичной конечной точки составил 0,75 (95,1 % ДИ, 0,62–0,92; p = 0,006). Аналогичные результаты были получены в предварительно определенном анализе по протоколу и в post hoc анализе, исключавшем пациентов, преждевременно прекративших исследуемое лечение. Снижение первичной конечной точки при применении олмесартана сохранялось после коррекции различий по АД.
Во вторичной конечной точке сердечно-сосудистые события наблюдались у 96 пациентов (4,3 %), получавших олмесартан, и у 94 пациентов (4,2 %), получавших плацебо. Частота смертности от сердечно-сосудистых заболеваний была выше в группе олмесартана, чем в группе плацебо (15 пациентов (0,7 %) и 3 пациента (0,1 %)), несмотря на схожую частоту возникновения инсульта без летального исхода (14 пациентов (0,6 %) и 8 пациентов (0,4 %)), инфаркта миокарда без летального исхода (17 пациентов (0,8 %) и 26 пациентов (1,2 %)) и смертности, не связанной с сердечно-сосудистыми причинами (11 пациентов (0,5 %) и 12 пациентов (0,5 %)). Общая смертность в группе олмесартана была численно выше (26 пациентов (1,2 %) и 15 пациентов (0,7 %)), главным образом за счет более высокой смертности от сердечно-сосудистых причин.
В исследовании ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) изучали влияние олмесартана на исходы почечных и сердечно-сосудистых заболеваний у 577 рандомизированных пациентов в Японии и Китае с сахарным диабетом 2 типа и явно выраженной нефропатией. В течение среднего периода наблюдения продолжительностью 3,1 года пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигипертензивным средствам, включая ингибиторы АПФ.
Первичная комбинированная конечная точка (время до первого появления удвоения сывороточного креатинина, почечная недостаточность в терминальной стадии, смерть от всех причин) была достигнута у 116 пациентов группы олмесартана (41,1 %) и у 129 пациентов, получавших плацебо (45,4 %) (HR 0,97 (95 % ДИ от 0,75 до 1,24); p = 0,791). Вторичная комбинированная сердечно-сосудистая конечная точка была достигнута у 40 пациентов, получавших олмесартан (14,2 %), и у 53 пациентов, получавших плацебо (18,7 %). Эта комбинированная сердечно-сосудистая конечная точка включала смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у 10 (3,5 %) пациентов, получавших олмесартан, и у 3 (1,1 %) пациентов, получавших плацебо; общий показатель смертности составил 19 (6,7 %) и 20 (7,0 %), инсульт без летального исхода — 8 (2,8 %) и 11 (3,9 %), инфаркт миокарда без летального исхода — 3 (1,1 %) и 7 (2,5 %) соответственно.
Гидрохлоротиазид.
Гидрохлоротиазид — это диуретическое средство тиазидного ряда. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков полностью не изучен. Тиазиды влияют на реабсорбцию электролитов в почечных канальцах, тем самым усиливая экскрецию натрия и хлорида (примерно в одинаковой степени). Действуя как диуретик, гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы крови, в результате чего повышается активность ренина в плазме крови и секреция альдостерона, увеличиваются потери калия и бикарбоната с мочой и снижается их концентрация в сыворотке. Поскольку связь между уровнем ренина и секрецией альдостерона опосредована ангиотензином II, на фоне применения гидрохлоротиазида в комбинации с блокатором рецепторов ангиотензина II потери калия с мочой под действием тиазидных диуретиков могут снижаться. При применении гидрохлоротиазида диурез наступает примерно через 2 часа после приема, максимальный эффект достигается примерно через 4 часа, а действие сохраняется в течение 6–12 часов.
По данным эпидемиологических исследований, длительное применение гидрохлоротиазида как средства монотерапии способствует снижению риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них.
Клиническая эффективность и безопасность
Комбинированная терапия олмесартаном медоксомилом и гидрохлоротиазидом.
При комбинированной терапии олмесартаном медоксомилом и гидрохлоротиазидом антигипертензивный эффект аддитивно усиливается и, как правило, превышает эффекты каждого из компонентов по отдельности. По объединенным данным плацебо-контролируемых исследований, в результате применения олмесартана медоксомила/гидрохлоротиазида в дозах 20/12,5 мг и 20/25 мг среднее снижение систолического/диастолического артериального давления в конце интервала дозирования (с коррекцией на эффект плацебо) составляло соответственно до 12/7 мм рт.ст. и 16/9 мм рт.ст. Возраст и пол клинически значимого влияния на эффективность комбинированной терапии олмесартаном медоксомилом и гидрохлоротиазидом не оказывали.
При применении гидрохлоротиазида в дозах 12,5 мг и 25 мг у пациентов, у которых эффективность монотерапии олмесартаном медоксомилом в дозе 20 мг была недостаточной, наблюдалось дополнительное снижение среднесуточного систолического/диастолического артериального давления, измеренного методом амбулаторного мониторинга артериального давления (на 7/5 мм рт.ст. и 12/7 мм рт.ст. по сравнению с исходными значениями, достигнутыми в результате монотерапии олмесартаном медоксомилом). При измерении артериального давления традиционным методом дополнительное снижение среднего систолического/диастолического артериального давления в конце интервала дозирования составляло соответственно до 11/10 мм рт.ст. и 16/11 мм рт.ст. (по сравнению с исходными значениями).
Комбинированная терапия олмесартаном медоксомилом и гидрохлоротиазидом оставалась эффективной в течение длительного периода лечения (1 год). При отмене олмесартана медоксомила (применявшегося как в комбинации с гидрохлоротиазидом, так и отдельно) рикошетной артериальной гипертензии не наблюдалось.
Влияние комбинированного препарата олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида на сердечно-сосудистые осложнения и смертность от них на сегодняшний день неизвестно.
Другая информация.
Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II было исследовано в двух масштабных, рандомизированных, контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и в комбинации с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).
ONTARGET представляло собой исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D — исследование, проведенное с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Исследования не выявили значимого благоприятного влияния на исходы почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и на смертность от них, тогда как по сравнению с монотерапией повысился риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. Учитывая схожесть фармакодинамических свойств, эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.
Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) — исследование, проведенное с целью выявления положительного эффекта от добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или обоими заболеваниями. Это исследование было прекращено ранее из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и возникновение инсульта были чаще в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо, и сообщения о нежелательных явлениях и серьезных нежелательных явлениях (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек) были чаще в группе, принимавшей алискирен, чем в группе плацебо.
Немеланомный рак кожи (НМРК). Данные эпидемиологических исследований показали связь между суммарной дозой гидрохлоротиазида и развитием НМРК. Одно исследование охватывало популяцию из 71533 пациентов с базально-клеточной карциномой (БКК) и 8629 пациентов с плоскоклеточной карциномой (ПКК), которые сравнивались с 1430833 и 172462 участниками контрольных групп соответственно. Применение высоких доз гидрохлоротиазида (суммарно ≥ 50000 мг) ассоциировалось со скорректированным отношением шансов (ОШ) 1,29 (95 % доверительный интервал (ДИ): 1,23–1,35) для БКК и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) для ПКК. Четкая взаимосвязь между суммарной дозой и реакцией организма наблюдалась как для БКК, так и для ПКК. Другое исследование показало возможную связь между раком губы (ПКК) и действием гидрохлоротиазида: 633 пациента с раком губы сравнивались с 63067 участниками контрольной группы с использованием стратегии выборки с учетом риска. Была продемонстрирована взаимосвязь между суммарной дозой и реакцией: скорректированное ОШ составляло 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6), что увеличивалось до ОШ 3,9 (3,0–4,9) при применении высоких доз (~ 25000 мг) и ОШ 7,7 (5,7–10,5) при самой высокой суммарной дозе (~ 100000 мг) (см. также раздел «Особенности применения»).
Фармакокинетика.
Всасывание и распределение.
Олмесартан медоксомил.
Олмесартан медоксомил — это пролекарство. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан под действием эстераз в слизистой оболочке кишечника и в портальной крови при всасывании из желудочно-кишечного тракта. Ни в плазме, ни в продуктах выделения олмесартан медоксомил или боковая медоксомильная группа в неизмененном виде не обнаруживались. Средняя абсолютная биодоступность олмесартана в форме таблеток составляла 25,6 %. Средняя максимальная концентрация (Cmax) олмесартана в плазме крови достигается примерно через 2 часа после приема внутрь. При однократном приеме внутрь в дозе до 80 мг концентрация олмесартана в плазме увеличивается примерно пропорционально дозе. Пища оказывает минимальное влияние на биодоступность олмесартана, поэтому олмесартан медоксомил можно применять независимо от приема пищи. Клинически значимых различий в фармакокинетике олмесартана у лиц разного пола выявлено не было. Олмесартан активно связывается с белками плазмы (99,7 %), однако риск клинически значимых взаимодействий с другими препаратами в результате конкуренции за связывание с белками плазмы невелик (подтверждение тому — отсутствие клинически значимого взаимодействия между олмесартаном медоксомилом и варфарином). С клетками крови олмесартан связывается незначительно. Средний объем распределения после внутривенного введения небольшой (16–29 л).
Гидрохлоротиазид.
При применении внутрь олмесартана медоксомила в комбинации с гидрохлоротиазидом медиана времени до достижения Cmax гидрохлоротиазида в плазме крови составляла 1,5–2 часа. Гидрохлоротиазид связывается с белками плазмы на 68 %, а его кажущийся объем распределения составляет 0,83–1,14 л/кг.
Биотрансформация и элиминация.
Олмесартан медоксомил.
Суммарный клиренс олмесартана для плазмы крови составляет приблизительно 1,3 л/час (коэффициент вариации 19 %) и по сравнению с печеночным кровотоком (приблизительно 90 л/час) относительно низкий. После однократного приема внутрь олмесартана медоксомила, меченного изотопом 14C, 10–16 % радиоактивной метки обнаруживалось в моче (большая часть — в течение 24 часов после приема); оставшаяся радиоактивная метка обнаруживалась в кале. Учитывая, что системная биодоступность препарата составляет 25,6 %, можно рассчитать, что всосавшийся олмесартан выводится как почками (приблизительно 40 %), так и гепатобилиарной системой (приблизительно 60 %). Вся радиоактивная метка, обнаруженная в продуктах выделения, находилась в составе олмесартана. Других значимых метаболитов обнаружено не было. В кишечно-печеночном кругообороте олмесартан практически не участвует. Поскольку большая часть олмесартана выводится с желчью, применять его пациентам с обструкцией желчных протоков противопоказано. Конечный период полувыведения олмесартана после многократного приема внутрь варьируется в диапазоне от 10 до 15 ч. Стационарное состояние достигалось после первых нескольких приемов; через 14 дней многократного применения дальнейшего накопления препарата не наблюдалось. Почечный клиренс составлял приблизительно 0,5–0,7 л/час и не зависел от дозы препарата.
Гидрохлоротиазид.
Гидрохлоротиазид в организме человека не метаболизируется и почти полностью выводится в неизмененном виде с мочой. После приема внутрь приблизительно 60 % дозы выводится в неизмененном виде в течение 48 часов. Почечный клиренс составляет приблизительно 250–300 мл/мин. Конечный период полувыведения — около 10–15 часов.
Комбинация олмесартана медоксомила с гидрохлоротиазидом.
При применении гидрохлоротиазида в комбинации с олмесартаном медоксомилом системная биодоступность первого снижается приблизительно на 20 %, однако подобное снижение не имеет клинического значения. Фармакокинетика олмесартана при его применении в комбинации с гидрохлоротиазидом не изменяется.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Пациенты пожилого возраста (возрастом от 65 лет).
У пациентов пожилого возраста (65–75 лет), больных артериальной гипертензией, площадь под фармакокинетической кривой (AUC) олмесартана в стационарном состоянии была приблизительно на 35 % выше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов в возрасте ≥ 75 лет — приблизительно на 44 % выше.
С учетом имеющихся данных можно считать, что у лиц пожилого возраста (как здоровых, так и больных артериальной гипертензией) системный клиренс гидрохлоротиазида ниже, чем у здоровых добровольцев.
Нарушения функции почек.
У пациентов с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени AUC олмесартана в стационарном состоянии была соответственно на 62 %, 82 % и 179 % выше, чем у здоровых добровольцев. Период полувыведения гидрохлоротиазида у пациентов с нарушениями функции почек увеличен.
Нарушения функции печени.
После однократного приема внутрь AUC олмесартана у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести была соответственно на 6 % и 65 % выше, чем у здоровых добровольцев контрольной группы с такими же демографическими показателями. У здоровых добровольцев и у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести несвязанная фракция олмесартана через 2 часа после приема составляла соответственно до 0,26 %, 0,34 % и 0,41 %. После многократного применения средняя AUC олмесартана у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести была на 65 % выше, чем у здоровых добровольцев контрольной группы с такими же демографическими показателями. Значения Cmax олмесартана у пациентов с нарушениями функции печени и здоровых добровольцев были схожими. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени эффективность олмесартана медоксомила не установлена. Нарушения функции печени существенно не влияли на фармакокинетику гидрохлоротиазида.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Лекарственное средство колесевелам, связывающее желчные кислоты
Одновременный прием 40 мг олмесартана медоксомила и 3750 мг колесевелама гидрохлорида у здоровых добровольцев приводил к снижению Cmax на 28 % и к снижению AUC на 39 % для олмесартана. Меньшее влияние, снижение Cmax и AUC на 4 % и 15 % соответственно, наблюдалось, когда олмесартан медоксомил назначали за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида. Период полувыведения олмесартана снижался на 50–52 % независимо от того, назначались препараты совместно или прием олмесартана происходил за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида.
Доклинические данные по безопасности
Токсическое действие комбинации олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида оценивали в исследованиях с многократным пероральным введением препарата крысам и собакам (до 6 месяцев).
Как и при применении препарата отдельно, так и при применении с другими лекарственными средствами того же класса, токсическое действие данной комбинации направлено, главным образом, на почки. На фоне применения комбинации олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида наблюдались функциональные изменения почек (повышение азота мочевины и креатинина сыворотки). У крыс и собак, которым применяли комбинацию с высокими дозами компонентов, наблюдались дегенерация и регенерация почек, возможно, вследствие нарушения почечной гемодинамики (снижение почечного кровотока в результате артериальной гипотензии в сочетании с гипоксией и дегенерацией канальцевых клеток). Кроме того, применение комбинации олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида приводило к снижению показателей эритроцитов (числа эритроцитов, гемоглобина и гематокрита) и уменьшению массы сердца у крыс. Эти результаты наблюдались и при применении других блокаторов АТ1-рецепторов и ингибиторов АПФ. Вероятно, они обусловлены фармакологическим действием олмесартана медоксомила в высоких дозах и не наблюдаются при применении препарата в рекомендованных терапевтических дозах.
В исследованиях генотоксического действия комбинации олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида, а также этих компонентов по отдельности никаких признаков клинически значимой генотоксичности выявлено не было.
Канцерогенное действие комбинации олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида не изучалось.
У мышей и крыс, которым применяли олмесартан медоксомил в комбинации с гидрохлоротиазидом, признаков тератогенного действия выявлено не было. Как и следовало ожидать для лекарственных средств данного класса, у крыс, которым применяли комбинацию олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида во время беременности, наблюдалось токсическое действие на плод, проявлявшееся значительным снижением массы тела плода (см. раздел «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Клинические характеристики.
Показания.
Лечение эссенциальной гипертензии.
Комбинированный препарат Кардосал® плюс предназначен для взрослых пациентов, у которых применение одного только олмесартана медоксомила не обеспечивает снижение артериального давления до необходимого уровня.
Противопоказания.
Аллергическая реакция (повышенная чувствительность) к действующим веществам, к любой из вспомогательных веществ или к другим производным сульфаниламидов (гидрохлоротиазид также является производным сульфаниламидов).
Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
Стойкая гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия и клинически выраженная гиперурикемия.
Тяжелые нарушения функции печени, холестаз и обструктивные заболевания желчных путей. Беременность или планирование беременности.
Совместное применение Кардосал® плюс и препаратов, содержащих алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Потенциально возможные взаимодействия связаны как с применением олмесартана медоксомила, так и гидрохлоротиазида.
Одновременное применение не рекомендуется
Препараты лития.
При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и иногда с блокаторами рецепторов ангиотензина II наблюдалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и его токсического действия. Кроме того, при наличии тиазидов почечный клиренс лития снижается, поэтому риск его токсического действия на фоне применения гидрохлоротиазида может увеличиваться. В связи с этим применение препарата Кардосал**®** плюс в сочетании с литием не рекомендуется. У пациентов, которым необходимо одновременное назначение этих препаратов, во время лечения рекомендуется тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке.
Одновременное применение, требующее осторожности
Баклофен.
Может усиливаться гипотензивное действие.
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС).
НПВС (например, ацетилсалициловая кислота (> 3 г/сут), ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС) могут ослаблять антигипертензивное действие тиазидных диуретиков и блокаторов рецепторов ангиотензина II. У некоторых пациентов с нарушениями функции почек (например, у обезвоженных пациентов или пожилых пациентов с заболеваниями почек) на фоне применения блокаторов рецепторов ангиотензина II одновременно с препаратами, ингибирующими циклооксигеназу, эти нарушения могут усугубляться, в частности может развиваться острая почечная недостаточность, которая в большинстве случаев имеет обратимый характер. Поэтому указанные препараты в комбинации друг с другом следует назначать с осторожностью, особенно пожилым пациентам. Пациенты при этом должны употреблять достаточное количество жидкости. Кроме того, после начала комбинированной терапии и затем с регулярным интервалом функцию почек у пациентов необходимо контролировать.
Одновременное применение, требующее особого внимания
Амифостин.
Может усиливаться антигипертензивное действие.
Другие гипотензивные средства.
Антигипертензивный эффект препарата Кардосал**®** плюс может усиливаться при его применении одновременно с другими препаратами, снижающими артериальное давление.
Этиловый спирт, барбитураты, наркотические анальгетики и антидепрессанты.
Могут усиливаться проявления ортостатической гипотензии.
Потенциально возможные взаимодействия с олмесартаном медоксомилом.
Одновременное применение не рекомендуется
Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II или алискирен.
Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), связанная с совместным применением ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена, приводит к увеличению частоты нежелательных явлений, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного средства, действующего на РААС.
Лекарственные средства, влияющие на концентрацию калия в крови.
С учетом опыта применения других лекарственных средств, угнетающих ренин-ангиотензиновую систему, концентрация калия в сыворотке крови может повышаться при одновременном применении калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и других препаратов, способных повышать концентрацию калия в крови (таких как гепарин, ингибиторы АПФ). При назначении препарата Кардосал**®** плюс одновременно с препаратами, влияющими на уровень калия, рекомендуется контролировать сывороточную концентрацию калия.
Лекарственное средство колесевелам, связывающее желчные кислоты.
Совместное применение колесевелама гидрохлорида, связывающего желчные кислоты, уменьшает системное воздействие и пиковую концентрацию олмесартана в плазме, а также снижает период полувыведения. Прием олмесартана медоксомила как минимум за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида снижал эффект лекарственного взаимодействия. Следует рассмотреть возможность приема олмесартана медоксомила как минимум за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида.
Дополнительная информация.
Отмечалось умеренное снижение биодоступности олмесартана медоксомила после применения антацидов (гидроксид магния-алюминия). Олмесартан медоксомил не оказывает значительного влияния на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина или фармакокинетику дигоксина. У здоровых добровольцев, принимавших олмесартан медоксомил одновременно с правастатином, клинически значимых изменений фармакокинетики этих препаратов не отмечалось. В исследованиях in vitro клинически значимого подавления олмесартаном активности изоферментов IA1/2, IIA6, IIC8/9, IIC19, IID6, IIE1 и IIIA4 цитохрома Р450 у человека выявлено не было; в отношении изоферментов цитохрома Р450 у животных олмесартан либо оказывал незначительное индуцирующее действие, либо не оказывал никакого. Таким образом, клинически значимых взаимодействий между олмесартаном и лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием указанных изоферментов семейства цитохрома P450, не ожидается.
Потенциально возможные взаимодействия с гидрохлоротиазидом.
Одновременное применение не рекомендуется
Лекарственные средства, влияющие на концентрацию калия в крови.
Гипокалиемическое действие гидрохлоротиазида может усиливаться при его одновременном применении с другими лекарственными средствами, вызывающими потерю калия и гипокалиемию (например, с калийуретическими диуретиками, слабительными, кортикостероидами, АКТГ, амфотерицином, карбеноксолоном, пенициллином G натрия и производными салициловой кислоты). Поэтому применять гидрохлоротиазид одновременно с этими препаратами не рекомендуется.
Одновременное применение, требующее осторожности
Соли кальция.
За счет замедления экскреции кальция тиазидные диуретики могут повышать его концентрацию в сыворотке крови. Если необходимо применять препараты кальция, уровень его концентрации в сыворотке нужно контролировать, а соответствующую дозу кальция — корректировать.
Холестирамин и колестипол.
На фоне применения ионообменных смол всасывание гидрохлоротиазида замедляется.
Сердечные гликозиды.
Применение сердечных гликозидов приводит к тому, что гипокалиемия и гипомагниемия, вызываемые тиазидами, увеличивают риск аритмий.
Лекарственные средства, эффективность которых зависит от изменений концентрации калия в сыворотке крови. При применении препарата Кардосал**®** плюс одновременно с лекарственными средствами, эффективность которых зависит от изменений концентрации калия в сыворотке крови (например, с сердечными гликозидами и антиаритмическими средствами), а также с препаратами, вызывающими аритмию типа «пируэт» (желудочковая тахикардия), включая некоторые антиаритмические средства, рекомендуется проводить регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови и ЭКГ:
- антиаритмические средства класса Ia (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
- антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
- некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
- другие (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенно, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин внутривенно).
Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц (например, тубокурарин).
Гидрохлоротиазид может усиливать эффективность недеполяризующих релаксантов скелетных мышц.
Антихолинергические средства (например, атропин и бипериден).
Снижая моторику желудочно-кишечного тракта и скорость опорожнения желудка, антихолинергические средства могут увеличивать биодоступность тиазидных диуретиков.
Антидиабетические лекарственные средства (пероральные препараты и инсулин).
Терапия тиазидом может влиять на толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозы сахароснижающих средств.
Метформин.
Метформин следует применять с осторожностью из-за риска развития лактоацидоза, вызванного функциональной почечной недостаточностью, которая иногда возникает в результате применения гидрохлоротиазида.
Бета-блокаторы и диазоксид.
Гипергликемическое действие бета-адреноблокаторов и диазоксида может усиливаться под влиянием тиазидов.
Прессорные амины (например, норадреналин).
Эффективность прессорных аминов может снижаться.
Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол).
Поскольку гидрохлоротиазид иногда вызывает повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке, может потребоваться коррекция дозы урикозурических препаратов для лечения подагры. Кроме того, иногда необходимо увеличить дозу пробенецида или сульфинпиразона. При применении аллопуринола одновременно с тиазидом частота аллергических реакций на аллопуринол может увеличиваться.
Амантадин.
Тиазиды могут увеличивать риск развития побочных реакций, вызванных амантадином.
Цитостатики (например, циклофосфамид, метотрексат).
Тиазиды могут снижать выведение противораковых препаратов почками и усиливать их угнетающее действие на костный мозг.
Салицилаты.
При приеме салицилатов в высоких дозах гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое действие на центральную нервную систему.
Метилдопа.
В публикациях описаны отдельные случаи гемолитической анемии в результате применения гидрохлоротиазида в комбинации с метилдопой.
Циклоспорин.
Одновременное применение тиазидов с циклоспорином может увеличивать риск гиперурикемии и осложнений, аналогичных подагре.
Тетрациклин.
Применение тиазидов одновременно с тетрациклином увеличивает риск уремии, вызванной тетрациклином. Доксициклину этот эффект, вероятно, не присущ.
Особенности применения.
Снижение объема циркулирующей крови.
У пациентов с пониженным объемом циркулирующей крови и (или) низким уровнем натрия, обусловленным интенсивной диуретической терапией, низкосолевой диетой, диареей или рвотой, может развиться клинически выраженная артериальная гипотензия, особенно после первого приема препарата. Перед началом применения препарата Кардосал® плюс указанные выше состояния следует устранить.
Другие состояния, сопровождающиеся стимуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек в значительной степени зависят от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, при тяжелой застойной сердечной недостаточности или патологии почек, включая стеноз почечной артерии), могут реагировать на другие препараты, влияющие на эту систему, развитием острой артериальной гипотензии, азотемии, олигурии или, в отдельных случаях, острой почечной недостаточности.
Реноваскулярная гипертензия.
Применение препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки связано с повышенным риском развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности.
Нарушения функции почек и трансплантация почки.
Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) препарат Кардосал® плюс противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин, но < 60 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Однако таким пациентам препарат Кардосал® плюс следует применять с осторожностью, при этом рекомендуется периодически контролировать концентрацию калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. У пациентов с нарушениями функции почек может развиваться азотемия, вызванная тиазидными диуретиками. Если прогрессирующая почечная недостаточность становится очевидной, необходимо тщательно пересмотреть схему лечения и, возможно, отменить диуретики. Клинический опыт применения препарата Кардосал® плюс пациентам, недавно перенесшим трансплантацию почки, отсутствует.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).
Одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирен увеличивает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). Поэтому двойная блокада РААС при одновременном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирен не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакодинамика»).
Если терапия с двойной блокадой РААС абсолютно необходима, она должна проводиться только под наблюдением специалиста, а также при тщательном контроле функции почек, уровня электролитов и артериального давления.
Пациентам с диабетической нефропатией не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II.
Нарушения функции печени.
Опыт применения олмесартана медоксомила пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствует. Кроме того, у пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующим заболеванием печени незначительные нарушения водно-электролитного баланса на фоне терапии тиазидами могут привести к печеночной коме. По этой причине пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести препарат следует применять с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, холестазом и обструкцией желчных протоков препарат Кардосал® плюс противопоказан (см. разделы «Противопоказания», «Фармакокинетика»).
Стеноз устья аорты и митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.
Как и при применении других вазодилататоров, олмесартан медоксомил с осторожностью назначают при стенозе устья аорты или митральном стенозе, а также при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.
Первичный альдостеронизм.
Пациенты с первичным альдостеронизмом, как правило, не реагируют на антигипертензивные средства, подавляющие ренин-ангиотензиновую систему. Поэтому препарат Кардосал® плюс таким пациентам не рекомендуется.
Метаболические и эндокринные эффекты.
Препараты тиазидной группы могут вызывать нарушение толерантности к глюкозе. Пациентам с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение тиазидов может способствовать развитию скрытого сахарного диабета.
На фоне приема тиазидных диуретиков могут возникать такие побочные реакции, как повышение уровня холестерина и триглицеридов. В ряде случаев применение тиазидов может способствовать развитию гиперурикемии или подагры.
Электролитные нарушения.
Как и при применении любых диуретиков, при применении гидрохлоротиазида следует периодически контролировать сывороточные концентрации электролитов. Препараты тиазидной группы, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушения водно-электролитного баланса (в том числе гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Признаками нарушений водно-электролитного баланса являются: сухость во рту, жажда, слабость, продолжительный сон, сонливость, беспокойство, боль в мышцах или судороги, мышечная утомляемость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, в частности тошнота и рвота (см. раздел «Побочные реакции»). Риск развития гипокалиемии наиболее высок при циррозе печени, при резком увеличении диуреза, при недостаточном приеме электролитов внутрь, а также при применении кортикостероидов и АКТГ в качестве сопутствующих препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). С другой стороны, в результате блокады рецепторов ангиотензина II (AT1) олмесартаном медоксомилом, входящим в состав препарата Кардосал® плюс, возможна гиперкалиемия, особенно у пациентов с нарушениями функции почек и/или сердечной недостаточностью, а также у пациентов с сахарным диабетом. У пациентов этой группы концентрацию калия в сыворотке крови следует контролировать надлежащим образом. Препарат Кардосал® плюс следует с осторожностью применять одновременно с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли и другими препаратами, которые могут повышать концентрацию калия в крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Данных о том, что олмесартан медоксомил может ослаблять или предотвращать гипонатриемию, вызванную диуретиками, нет. Дефицит хлоридов, как правило, характеризуется низкой степенью тяжести и не требует специального лечения. Тиазиды могут снижать выведение кальция с мочой и вызывать легкое и кратковременное повышение его концентрации в сыворотке крови при отсутствии каких-либо нарушений метаболизма кальция. Гиперкальциемия может указывать на скрытый паращитовидный токсикоз. Перед исследованием функции паращитовидных желез тиазиды следует отменить. Тиазиды усиливают выведение магния с мочой, что может приводить к гипомагниемии. У пациентов с отеками в жаркую погоду может развиваться гипонатриемия разведения.
Препараты лития.
Как и другие лекарственные средства, содержащие блокаторы рецепторов ангиотензина II в комбинации с тиазидом, препарат Кардосал® плюс не рекомендуется применять одновременно с препаратами лития (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Синдром, подобный целиакии.
В очень редких случаях сообщалось о тяжелой хронической диарее со значительной потерей массы тела, развившейся через несколько месяцев или лет после начала лечения у пациентов, принимавших олмесартан; причиной ее возникновения, вероятно, является местная отсроченная реакция гиперчувствительности. Результаты биопсии слизистой кишечника у таких пациентов часто демонстрировали атрофию кишечных ворсинок. Если у пациента во время лечения олмесартаном возникнут указанные симптомы и если можно исключить другую вероятную этиологию, терапию олмесартаном следует немедленно прекратить и не возобновлять. Если диарея не исчезнет в течение одной недели после прекращения приема препарата, следует обратиться к специалисту (например, к гастроэнтерологу).
Ангионевротический отек кишечника.
Сообщалось о случаях ангионевротического отека кишечника у пациентов, принимавших блокаторы рецепторов ангиотензина II, [включая олмесартан] (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после отмены блокаторов рецепторов ангиотензина II. Если диагностирован ангионевротический отек кишечника, применение олмесартана следует прекратить и начать соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов.
Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома.
Гидрохлоротиазид является сульфонамидом и может вызывать реакции идиосинкразии, приводящие к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, острой переходной миопии и острому приступу закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают острое развитие близорукости или появление боли в глазах и, как правило, возникают в промежутке от нескольких часов до нескольких недель после начала лечения. Нелеченый приступ острой закрытоугольной глаукомы может привести к стойкой потере зрения. В первую очередь следует как можно скорее отменить гидрохлоротиазид. Если внутриглазное давление не поддается контролю, может возникнуть необходимость в принятии решения о немедленном терапевтическом или хирургическом лечении. Фактором риска развития закрытоугольной глаукомы может быть наличие в анамнезе аллергии на сульфонамиды или пенициллин.
Немеланомный рак кожи (НМРК). В двух эпидемиологических исследованиях, выполненных на основе данных датского национального регистра онкологических заболеваний, с увеличением совокупной дозы гидрохлоротиазида наблюдалось повышение риска развития НМРК (базальноклеточного рака (БКР) и плоскоклеточного рака (ПКР)). Фотосенсибилизирующие эффекты гидрохлоротиазида могут выступать в качестве возможного механизма развития НМРК.
Пациентам, принимающим гидрохлоротиазид, следует сообщить о риске развития НМРК и рекомендовать регулярно проверять свою кожу на наличие любых новых повреждений и немедленно сообщать о любых подозрительных поражениях кожи. С целью минимизации риска возникновения рака кожи пациентам следует рекомендовать такие возможные профилактические меры, как ограничение воздействия солнечного света и УФ-лучей и надлежащая защита при таком воздействии. Подозрительные поражения кожи следует немедленно обследовать, в том числе с помощью гистологических исследований образцов, полученных путем биопсии. У пациентов, которые ранее перенесли НМРК, также может возникнуть необходимость пересмотра применения гидрохлоротиазида (см. также раздел «Побочные реакции»).
Острая респираторная токсичность.
Сообщалось о редких случаях острой респираторной токсичности после приема гидрохлоротиазида, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. К первым симптомам относятся: одышка, лихорадка, ухудшение состояния легких и гипотензия. Если есть подозрение на ОРДС, препарат Кардосал® плюс следует отменить и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, у которых после приема гидрохлоротиазида наблюдался ОРДС.
Этнические различия.
Как и при применении других блокаторов рецепторов ангиотензина II, антигипертензивное действие олмесартана медоксомила у представителей негроидной расы выражено несколько слабее, чем у представителей других рас (возможно, из-за того, что у представителей негроидной расы чаще встречается низкий уровень ренина).
Антидопинговый тест.
Гидрохлоротиазид, входящий в состав этого препарата, может давать ложноположительный результат в антидопинговом тесте.
Беременность.
Кардосал® плюс противопоказан беременным или женщинам, которые планируют беременность. Если беременность подтверждается во время лечения препаратом Кардосал® плюс, лечение следует немедленно прекратить и, при необходимости, заменить препарат другим лекарственным средством, разрешенным к применению в период беременности.
Другие меры предосторожности.
Чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с генерализованным атеросклерозом, ишемической болезнью сердца или ишемическим поражением головного мозга может привести к инфаркту миокарда или инсульту.
Риск аллергических реакций на гидрохлоротиазид выше у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе, однако такие реакции могут возникать и у пациентов без таких заболеваний в анамнезе.
Согласно данным научной литературы, диуретики тиазидного ряда могут вызывать обострение или активацию системной красной волчанки.
Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует назначать пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы и галактозы.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность.
Олмесартан медоксомил.
Применение блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано беременным или женщинам, планирующим беременность.
Эпидемиологические данные, касающиеся риска тератогенного действия, обусловленного применением блокаторов рецепторов ангиотензина II в I триместре беременности, не позволяют сделать определенных выводов, однако незначительное увеличение риска не исключено. В контролируемых эпидемиологических исследованиях никаких данных, касающихся риска тератогенного действия блокаторов рецепторов ангиотензина II, получено не было, однако нельзя исключить, что на фоне применения препаратов этого класса риск аналогичного действия может увеличиваться. За исключением случаев, когда блокаторы рецепторов ангиотензина II применяются по жизненно важным показаниям, пациенткам, планирующим беременность, рекомендуется перейти на другие гипотензивные средства, безопасность применения которых при беременности доказана. При диагностировании беременности блокаторы рецепторов ангиотензина II следует немедленно отменить и, при необходимости, начать лечение другими препаратами.
Установлено, что при применении блокаторов рецепторов ангиотензина II во II и III триместрах беременности не исключено появление эффектов фетотоксичности (нарушение функции почек, олигогидрамнион, замедление окостенения костей черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).
В случае если блокаторы рецепторов ангиотензина II применялись во II триместре беременности, рекомендуется провести УЗИ для оценки функции почек и развития черепа у плода.
За новорожденными, матери которых применяли блокаторы рецепторов ангиотензина II, следует тщательно наблюдать на предмет возникновения артериальной гипотензии.
Гидрохлоротиазид.
Опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности, особенно в I триместре, ограничен. Результатов экспериментальных исследований на животных недостаточно. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. Учитывая механизм действия гидрохлоротиазида, его применение во II и III триместрах беременности может вызвать нарушение фетоплацентарного кровотока и неблагоприятно влиять на плод и новорожденного, вызывая желтуху, электролитные нарушения и тромбоцитопению.
Гидрохлоротиазид не предназначен для лечения отеков у беременных, артериальной гипертензии беременных или преэклампсии, поскольку он может вызвать уменьшение объема плазмы и гипоперфузию плаценты и при этом не приносит должной пользы для лечения заболевания.
Гидрохлоротиазид также не рекомендуется применять для лечения эссенциальной гипертензии у беременных, за исключением отдельных случаев, когда невозможно назначить другие препараты.
Комбинированный лекарственный препарат олмесартан медоксомил/гидрохлоротиазид.
Кардосал® плюс противопоказан беременным или женщинам, планирующим беременность.
Период кормления грудью.
Олмесартан медоксомил.
Информация о применении препарата Кардосал® плюс во время кормления грудью на данный момент отсутствует, поэтому женщинам, кормящим грудью, препарат назначать не следует. Вместо него можно применять другие препараты, безопасность которых в период кормления грудью доказана, особенно при кормлении новорожденных или недоношенных детей.
Гидрохлоротиазид.
Гидрохлоротиазид в небольших количествах проникает в грудное молоко. Высокие дозы тиазидов, вызывающие интенсивный диурез, могут подавлять образование молока. Если его применение крайне необходимо, кормление грудью следует прекратить.
Применять препарат Кардосал® плюс в период кормления грудью не рекомендуется. При применении лекарственного средства Кардосал® плюс во время кормления грудью доза должна быть максимально низкой.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Препарат Кардосал® плюс может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Иногда у пациентов, принимающих антигипертензивные средства, могут наблюдаться головокружение и повышенная утомляемость, вследствие чего может снижаться реакция.
Способ применения и дозы.
Взрослые.
Кардосал® плюс не является препаратом первого выбора. Он предназначен для пациентов, у которых применение только олмесартана медоксомила в дозе 20 мг не обеспечивает необходимого уровня артериального давления.
Таблетки препарата Кардосал® плюс принимают 1 раз в сутки независимо от приёма пищи.
При наличии клинических показаний допускается перевод пациента с монотерапии олмесартаном медоксомилом в дозе 20 мг сразу на комбинированный препарат, однако при этом следует учитывать тот факт, что максимальное гипотензивное действие олмесартана медоксомила достигается через 8 недель после начала лечения.
Рекомендуется титрование дозы каждого из компонентов.
Олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид в дозе 20/12,5 мг можно назначать пациентам, у которых применение только олмесартана медоксомила в дозе 20 мг не обеспечивает достижения необходимого уровня артериального давления.
Олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид в дозе 20/25 мг можно назначать пациентам, у которых применение олмесартана медоксомила/гидрохлоротиазида в дозе 20/12,5 мг не обеспечивает достижения необходимого уровня артериального давления.
Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет).
Пациентам пожилого возраста комбинированный препарат рекомендуется применять в той же дозе, что и взрослым пациентам.
Нарушение функции почек.
При применении препарата Кардосал® плюс пациентам с нарушением функции почек лёгкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) рекомендуется периодически контролировать функцию почек. Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) Кардосал® плюс противопоказан.
Нарушение функции печени.
Пациентам с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести Кардосал® плюс следует применять с осторожностью. Пациентам с нарушением функции печени средней степени тяжести олмесартан медоксомил рекомендуется применять в начальной дозе 10 мг 1 раз в сутки, а максимальная доза не должна превышать 20 мг 1 раз в сутки. Пациентам с нарушением функции печени, которые уже принимают диуретики и (или) другие антигипертензивные средства, рекомендуется тщательно контролировать артериальное давление и функцию почек. Опыт применения олмесартана медоксомила пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени отсутствует. Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени, а также с холестазом и обструкцией желчевыводящих путей Кардосал® плюс противопоказан.
Дети.
Безопасность и эффективность применения Кардосал® плюс детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.
Способ применения.
Таблетки проглатывают целиком, запивая достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды). Таблетки не следует разжёвывать. Препарат рекомендуется принимать ежедневно в одно и то же время.
Дети.
Безопасность и эффективность применения Кардосал® плюс детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.
Передозировка.
Специальной информации, касающейся симптомов или лечения передозировки препарата Кардосал® плюс, отсутствует.
За пациентом следует тщательно наблюдать и проводить симптоматическое поддерживающее лечение. Лечение симптоматическое и зависит от времени, прошедшего с момента приёма препарата, и степени тяжести симптомов. Могут быть рекомендованы средства, вызывающие рвоту, и/или промывание желудка. При лечении передозировки иногда рекомендуется активированный уголь. Следует регулярно контролировать уровень электролитов и креатинина в сыворотке крови. При артериальной гипотензии пациента следует уложить в горизонтальное положение и быстро провести внутривенную инфузию изотонического раствора натрия хлорида.
Наиболее вероятными проявлениями передозировки олмесартана медоксомила являются артериальная гипотензия и тахикардия, кроме того, может возникать брадикардия. Передозировка гидрохлоротиазидом сопровождается нарушениями электролитного баланса (гипокалиемия, гипохлоремия) и обезвоживанием, обусловленным чрезмерным диурезом. Наиболее частыми проявлениями передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может вызывать мышечные спазмы и/или усиливать аритмию, возникающую при применении сопутствующих препаратов (сердечных гликозидов или некоторых антиаритмических средств).
Неизвестно, выводятся ли олмесартан или гидрохлоротиазид при гемодиализе.
Побочные реакции.
Наиболее часто при применении препарата возникают такие побочные реакции, как головная боль (2,9 %), головокружение (1,9 %), повышенная утомляемость (1,0 %).
Гидрохлоротиазид может вызывать или усиливать гиповолемию, что может приводить к нарушению электролитного баланса (см. раздел «Особенности применения»).
В клинических исследованиях, в которых участвовали 1155 пациентов, принимавших олмесартан медоксомил/гидрохлоротиазид в дозах 20/12,5 мг или 20/25 мг, и 466 пациентов, получавших плацебо (продолжительность применения препаратов составляла до 21 месяца), общая частота побочных реакций на фоне комбинированной терапии олмесартаном медоксомилом/гидрохлоротиазидом была приблизительно такой же, как и при применении плацебо. Частота случаев отмены препарата в связи с побочными реакциями в группе олмесартана медоксомила/гидрохлоротиазида 20/12,5 мг–20/25 мг (2 %) и в группе плацебо (3 %) также была приблизительно одинаковой. В целом, частота побочных реакций на фоне комбинированной терапии олмесартаном медоксомилом/гидрохлоротиазидом (по сравнению с плацебо) не зависела от возраста (пациенты в возрасте до 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте от 65 лет), пола или расы пациентов, хотя головокружение у пациентов в возрасте от 75 лет возникало несколько чаще.
Кроме того, безопасность препарата при применении высоких доз изучалась в клинических исследованиях, в которых участвовали 3709 пациентов, принимавших олмесартан медоксомил в комбинации с гидрохлоротиазидом в дозах 40 мг/12,5 мг и 40 мг/25 мг. Побочные реакции, наблюдавшиеся во время проведения клинических исследований, в постмаркетинговых исследованиях или о которых поступила информация по спонтанным сообщениям, а также побочные реакции, наблюдавшиеся при применении отдельных компонентов препарата — олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида — приведены в таблице ниже.
Для классификации частоты возникновения побочных реакций использовалась следующая терминология: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
| Органы и системы по MedDRA |
Побочные реакции |
Частота |
||
| Кардосал® плюс |
Олмесартан |
Гидрохлоро-тиазид |
||
| Инфекционные и паразитарные заболевания |
Сиалоаденит |
Редко |
||
| Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования (включая кисты и полипы) |
Немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточный рак) |
Неизвестно |
||
| Со стороны кроветворной и лимфатической систем |
Апластическая анемия |
Редко |
||
| Подавление костного мозга |
Редко |
|||
| Гемолитическая анемия |
Редко |
|||
| Лейкопения |
Редко |
|||
| Нейтропения/агранулоцитоз |
Редко |
|||
| Тромбоцитопения |
Нечасто |
Редко |
||
| Со стороны иммунной системы |
Анафилактические реакции |
Нечасто |
Нечасто |
|
| Нарушения питания и метаболизма |
Анорексия |
Нечасто |
||
| Глюкозурия |
Часто |
|||
| Гиперкальциемия |
Часто |
|||
| Гиперхолестеринемия |
Нечасто |
Очень часто |
||
| Гипергликемия |
Часто |
|||
| Гиперкалиемия |
Редко |
|||
| Гипертриглицеридемия |
Нечасто |
Часто |
Очень часто |
|
| Гиперурикемия |
Нечасто |
Часто |
Очень часто |
|
| Гипохлоремия |
Часто |
|||
| Гипохлоремический алкалоз |
Очень редко |
|||
| Гипокалиемия |
Часто |
|||
| Гипомагниемия |
Часто |
|||
| Гипонатриемия |
Часто |
|||
| Гиперамилаземия |
Часто |
|||
| Со стороны психики |
Апатия |
Редко |
||
| Депрессия |
Редко |
|||
| Беспокойство |
Редко |
|||
| Нарушения сна |
Редко |
|||
| Со стороны нервной системы |
Спутанность сознания |
Часто |
||
| Судороги |
Редко |
|||
| Нарушения сознания, например потеря сознания |
Редко |
|||
| Ощущение головокружения/ головокружение |
Часто |
Часто |
Часто |
|
| Головная боль |
Часто |
Часто |
Редко |
|
| Потеря аппетита |
Нечасто |
|||
| Парестезии |
Редко |
|||
| Постуральное головокружение |
Нечасто |
|||
| Сонливость |
Нечасто |
|||
| Обморок |
Нечасто |
|||
| Со стороны органов зрения |
Снижение слезоотделения |
Редко |
||
| Преходящая нечеткость зрения |
Редко |
|||
| Усиление существующей близорукости |
Нечасто |
|||
| Острая близорукость, острая закрытоугольная глаукома |
Неизвестно |
|||
| Хориоидальный выпот |
Неизвестно |
|||
| Ксантопсия |
Редко |
|||
| Со стороны органов слуха и лабиринта |
Вертиго |
Нечасто |
Нечасто |
Редко |
| Со стороны сердца |
Стенокардия |
Нечасто |
||
| Нарушения ритма сердца |
Редко |
|||
| Пальпитация |
Нечасто |
|||
| Со стороны сосудов |
Эмболия |
Редко |
||
| Артериальная гипотензия |
Нечасто |
Редко |
||
| Некротизирующий ангиит (васкулит) |
Редко |
|||
| Ортостатическая гипотензия |
Нечасто |
Нечасто |
||
| Тромбоз |
Редко |
|||
| Со стороны дыхательных путей, органов грудной клетки и средостения |
Бронхит |
Часто |
||
| Кашель |
Нечасто |
Часто |
||
| Одышка |
Редко |
|||
| Интерстициальная пневмония |
Редко |
|||
| Фарингит |
Часто |
|||
| Отек легких |
Редко |
|||
| Дыхательная недостаточность |
Нечасто |
|||
| Ринит |
Часто |
|||
| Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. «Особенности применения») |
Очень редко |
|||
| Со стороны желудочно-кишечного тракта |
Боль в области живота |
Нечасто |
Часто |
Часто |
| Запор |
Часто |
|||
| Диарея |
Нечасто |
Часто |
Часто |
|
| Раздражение слизистой оболочки желудка |
Часто |
|||
| Диспепсия |
Нечасто |
Часто |
||
| Гастроэнтерит |
Часто |
|||
| Метеоризм |
Часто |
|||
| Тошнота |
Нечасто |
Часто |
Часто |
|
| Панкреатит |
Редко |
|||
| Паралитическая кишечная непроходимость |
Очень редко |
|||
| Рвота |
Нечасто |
Нечасто |
Часто |
|
| Ангионевротический отек кишечника |
Редко |
|||
| Синдром, подобный целиакии |
Очень редко |
|||
| Со стороны печени и желчевыводящих путей |
Острый холецистит |
Редко |
||
| Желтуха (на фоне внутрипеченочного холестаза) |
Редко |
|||
| Аутоиммунный гепатит* |
Неизвестно |
|||
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки |
Аллергический дерматит |
Нечасто |
||
| Анафилактические кожные проявления |
Редко |
|||
| Ангионевротический отек |
Редко |
Редко |
||
| Реакции в виде кожных проявлений системной красной волчанки |
Редко |
|||
| Экзема |
Нечасто |
|||
| Эритема |
Нечасто |
|||
| Экзантема |
Нечасто |
|||
| Реакции фотосенсибилизации |
Нечасто |
|||
| Зуд |
Нечасто |
Нечасто |
||
| Геморрагические высыпания (пурпура) |
Нечасто |
|||
| Высыпания |
Нечасто |
Нечасто |
Нечасто |
|
| Обострение кожной формы системной красной волчанки |
Редко |
|||
| Токсический эпидермальный некролиз |
Редко |
|||
| Крапивница |
Редко |
Нечасто |
Нечасто |
|
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани |
Артралгия |
Нечасто |
||
| Артрит |
Часто |
|||
| Боль в спине |
Нечасто |
Часто |
||
| Судороги мышц |
Нечасто |
Редко |
||
| Слабость в мышцах |
Редко |
|||
| Миалгия |
Нечасто |
Нечасто |
||
| Боль в конечностях |
Нечасто |
|||
| Парез |
Редко |
|||
| Боль в костях |
Часто |
|||
| Со стороны почек и мочевыводящих путей |
Острая почечная недостаточность |
Редко |
Редко |
|
| Гематурия |
Нечасто |
Часто |
||
| Интерстициальный нефрит |
Редко |
|||
| Почечная недостаточность |
Редко |
|||
| Дисфункция почек |
Редко |
|||
| Инфекция мочевыводящих путей |
Часто |
|||
| Со стороны половых органов и молочной железы |
Эректильная дисфункция |
Нечасто |
Нечасто |
|
| Общие нарушения и реакции в месте введения |
Слабость |
Часто |
Нечасто |
|
| Боль в груди |
Часто |
Часто |
||
| Отек лица |
Нечасто |
|||
| Утомляемость |
Часто |
Часто |
||
| Ощущение жара |
Редко |
|||
| Гриппоподобные симптомы |
Часто |
|||
| Сонливость |
Редко |
|||
| Недомогание |
Редко |
Нечасто |
||
| Боль |
Часто |
|||
| Периферический отек |
Часто |
Часто |
||
| Слабость |
Нечасто |
|||
| Результаты дополнительных исследований |
Повышение активности аланинаминотрансферазы |
Нечасто |
||
| Повышение активности аспартатаминотрансферазы |
Нечасто |
|||
| Повышение активности креатинфосфокиназы в крови |
Часто |
|||
| Гиперкальциемия |
Нечасто |
|||
| Гиперкреатининемия |
Нечасто |
Редко |
Часто |
|
| Гипергликемия |
Нечасто |
|||
| Снижение уровня гематокрита крови |
Редко |
|||
| Гипогемоглобинемия |
Редко |
|||
| Гиперлипидемия |
Нечасто |
|||
| Гипокалиемия |
Нечасто |
|||
| Гиперкалиемия |
Нечасто |
|||
| Повышение уровня мочевины в крови |
Нечасто |
Часто |
Часто |
|
| Повышение уровня азота мочевины в крови |
Редко |
|||
| Гиперурикемия |
Редко |
|||
| Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы |
Нечасто |
|||
| Повышение уровня печеночных ферментов |
Часто |
|||
* В пострегистрационный период сообщалось о случаях развития аутоиммунного гепатита с латентным периодом от нескольких месяцев до нескольких лет, которые были обратимыми после отмены олмесартана.
Были сообщения о нескольких случаях рабдомиолиза, временно связанных с применением блокаторов рецепторов ангиотензина II.
Немеланомный рак кожи (НРК): на основании доступных данных эпидемиологических исследований установлена связь между суммарной дозой гидрохлортиазида и НРК (см. также разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).
Сообщения о предполагаемых побочных реакциях.
Очень важно сообщать о предполагаемых побочных реакциях после регистрации препарата. Это позволяет непрерывно отслеживать соотношение польза/риск лекарственного средства. Работники здравоохранения должны сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях.
Срок годности.
5 лет. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения.
Специальные условия хранения не требуются. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка.
14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 1 или 2 блистера в картонной коробке.
Категория отпуска.
По рецепту.
Производитель.
БЕРЛИН-ХЕМИ АГ.
Менарини-фон Хейден ГмбХ.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Глинекер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.
Лейпцигер штрассе 7-13, 01097 Дрезден, Германия.
Заявитель.
Менарини Интернешнл Оперейшнс Люксембург С.А.
Местонахождение заявителя.
1, Авеню де ла Гар, Л-1611 Люксембург, Люксембург.