Cardosal® Plus 20/12,5

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale CARDOSAL® PLUS 20/12,5 / CARDOSAL® PLUS 20/25 (CARDOSAL® PLUS 20/12.5 / CARDOSAL® PLUS 20/25)

Composizione:

principio attivo: olmesartan medoxomil; idroclorotiazide;

1 compressa rivestita con film contiene olmesartan medoxomil 20 mg e idroclorotiazide 12,5 mg oppure olmesartan medoxomil 20 mg e idroclorotiazide 25 mg;

sostanze eccipienti: cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, monoidrato di lattosio, idrossipropilcellulosa, stearato di magnesio; rivestimento Opadry O2A22352 oppure O2A24576 (idrossipropilmetilcellulosa, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche.

Cardosal® Plus 20/12,5: compresse rotonde rivestite con film, di colore giallo-rossastro, con impresso "C 22" su un lato.

Cardosal® Plus 20/25: compresse rotonde rivestite con film, di colore rosa pallido, con impresso "C 24" su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti dell'angiotensina II e diuretici. Codice ATC C09D A08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Cardosal® Plus è un farmaco combinato contenente il bloccante del recettore dell'angiotensina II olmesartan medoxomil e il diuretico tiazidico idroclorotiazide. La combinazione di questi componenti esercita un effetto antiipertensivo additivo, determinando una riduzione della pressione arteriosa più marcata rispetto all'uso di ciascun componente singolarmente.

L'assunzione di Cardosal® Plus una volta al giorno assicura una riduzione efficace e graduale della pressione arteriosa per 24 ore fino alla successiva assunzione.

Olmesartan medoxomil.

L'olmesartan medoxomil è un bloccante selettivo dei recettori dell'angiotensina II (di tipo AT1), somministrato per via orale. L'angiotensina II è l'ormone vasivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone, che svolge un ruolo importante nella fisiopatologia dell'ipertensione arteriosa. Essa induce vasocostrizione, stimola la sintesi e la secrezione di aldosterone, aumenta l'attività cardiaca e la riassorzione renale di sodio. L'olmesartan inibisce gli effetti dell'angiotensina II legandosi ai recettori AT1 nei tessuti, compresi quelli del muscolo liscio vascolare e delle ghiandole surrenali, bloccando così gli effetti vasocostrittori e la secrezione di aldosterone. L'azione dell'olmesartan non dipende dalla fonte o dal percorso di sintesi dell'angiotensina II. Il legame selettivo dell'olmesartan ai recettori AT1 dell'angiotensina II determina un aumento dei livelli di renina e delle concentrazioni plasmatiche di angiotensina I e angiotensina II, nonché una riduzione moderata della concentrazione plasmatica di aldosterone.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l'olmesartan medoxomil determina una riduzione sostenuta della pressione arteriosa, proporzionale alla dose. Non sono stati osservati segni di ipotensione arteriosa dopo la prima somministrazione (effetto "prima dose"), né fenomeni di tachifilassi durante un trattamento prolungato o ipertensione da rimbalzo dopo l'interruzione brusca del farmaco.

L'assunzione di olmesartan medoxomil una volta al giorno assicura una riduzione efficace e graduale della pressione arteriosa per 24 ore fino alla successiva assministrazione. Quando il farmaco viene assunto una volta al giorno, il suo effetto antiipertensivo è approssimativamente equivalente a quello ottenuto con una somministrazione due volte al giorno alla stessa dose giornaliera.

Con un trattamento continuo, la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge dopo 8 settimane di terapia; tuttavia, un effetto antiipertensivo significativo è già osservabile entro 2 settimane di trattamento.

L'effetto dell'olmesartan medoxomil sulla mortalità e sull'incidenza di complicanze non è stato stabilito.

Lo studio randomizzato sull'uso dell'olmesartan nella prevenzione della microalbuminuria diabetica (ROADMAP), condotto su 4447 pazienti con diabete di tipo 2 e livello normale di albuminuria e almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, aveva lo scopo di determinare se la terapia con olmesartan potesse ritardare l'insorgenza della microalbuminuria. Durante un periodo medio di osservazione di 3,2 anni, i pazienti assumevano olmesartan o placebo aggiunti ad altre terapie antiipertensive, esclusi gli inibitori dell'ACE o i bloccanti dei recettori dell'angiotensina (BRA).

Il tempo medio all'insorgenza della microalbuminuria, endpoint primario, è aumentato del 23% con l'olmesartan (HR 0,77; intervallo di confidenza [IC] 95,1%, 0,63–0,94; p = 0,01). Dopo aggiustamento per lievi differenze iniziali di indice di massa corporea, pressione arteriosa e livelli di lipoproteine ad alta densità, il rischio relativo per l'endpoint primario era 0,75 (IC 95,1%, 0,62–0,92; p = 0,006). Risultati simili sono stati ottenuti in un'analisi predefinita per protocollo e in un'analisi post hoc che escludeva i pazienti che avevano interrotto prematuramente il trattamento. La riduzione dell'endpoint primario con olmesartan è rimasta significativa anche dopo aggiustamento per differenze nella pressione arteriosa.

Per quanto riguarda l'endpoint secondario (eventi cardiovascolari), si sono verificati in 96 pazienti (4,3%) nel gruppo olmesartan e in 94 pazienti (4,2%) nel gruppo placebo. L'incidenza di mortalità cardiovascolare è risultata più alta nel gruppo olmesartan rispetto al gruppo placebo (15 pazienti (0,7%) contro 3 pazienti (0,1%)), nonostante un'incidenza simile di ictus non fatale (14 pazienti (0,6%) contro 8 pazienti (0,4%)), infarto miocardico non fatale (17 pazienti (0,8%) contro 26 pazienti (1,2%)) e mortalità non cardiovascolare (11 pazienti (0,5%) contro 12 pazienti (0,5%)). La mortalità totale nel gruppo olmesartan è risultata numericamente più alta (26 pazienti (1,2%) contro 15 pazienti (0,7%)), principalmente a causa di una maggiore mortalità cardiovascolare.

Nello studio ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial), è stato valutato l'effetto dell'olmesartan sui risultati renali e cardiovascolari in 577 pazienti randomizzati in Giappone e Cina con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica conclamata. Durante un periodo medio di osservazione di 3,1 anni, i pazienti assumevano olmesartan o placebo aggiunti ad altre terapie antiipertensive, compresi inibitori dell'ACE.

L'endpoint primario combinato (tempo al raddoppio della creatininemia sierica, malattia renale allo stadio terminale, morte per qualsiasi causa) è stato raggiunto in 116 pazienti del gruppo olmesartan (41,1%) e in 129 pazienti del gruppo placebo (45,4%) (HR 0,97 (IC 95% 0,75–1,24); p = 0,791). L'endpoint secondario combinato cardiovascolare è stato raggiunto in 40 pazienti trattati con olmesartan (14,2%) e in 53 pazienti trattati con placebo (18,7%). Questo endpoint combinato cardiovascolare includeva mortalità per cause cardiovascolari in 10 (3,5%) pazienti nel gruppo olmesartan e in 3 (1,1%) nel gruppo placebo; mortalità totale 19 (6,7%) e 20 (7,0%), ictus non fatale 8 (2,8%) e 11 (3,9%), infarto miocardico non fatale 3 (1,1%) e 7 (2,5%) rispettivamente.

Idroclorotiazide.

L'idroclorotiazide è un diuretico della classe delle tiazidi. Il meccanismo d'azione antiipertensiva delle tiazidi non è completamente chiaro. Le tiazidi agiscono sulla riassorzione degli elettroliti nei tubuli renali, aumentando l'escrezione di sodio e cloruro (in misura approssimativamente uguale). Agendo come diuretico, l'idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, determinando un aumento dell'attività renina plasmatica e della secrezione di aldosterone, con conseguente aumento delle perdite urinarie di potassio e bicarbonato e riduzione delle loro concentrazioni sieriche. Poiché il legame tra renina e secrezione di aldosterone è mediato dall'angiotensina II, quando l'idroclorotiazide viene somministrato in combinazione con un bloccante dei recettori dell'angiotensina II, le perdite urinarie di potassio indotte dai diuretici tiazidici possono essere ridotte. L'effetto diuretico dell'idroclorotiazide inizia circa 2 ore dopo l'assunzione, raggiunge il massimo dopo circa 4 ore e dura da 6 a 12 ore.

Secondo dati epidemiologici, il trattamento prolungato con idroclorotiazide come monoterapia riduce il rischio di complicanze cardiovascolari e la mortalità associata.

Efficacia e sicurezza clinica

Terapia combinata con olmesartan medoxomil e idroclorotiazide.

Nella terapia combinata con olmesartan medoxomil e idroclorotiazide, l'effetto antiipertensivo è additivo e generalmente superiore a quello di ciascun componente somministrato singolarmente. Dati aggregati di studi controllati con placebo mostrano che con olmesartan medoxomil/idroclorotiazide alle dosi di 20/12,5 mg e 20/25 mg, la riduzione media della pressione arteriosa sistolica/diastolica alla fine dell'intervallo di dosaggio (aggiustata per l'effetto placebo) è stata rispettivamente di 12/7 mmHg e 16/9 mmHg. Età e sesso non hanno mostrato un impatto clinicamente significativo sull'efficacia della terapia combinata con olmesartan medoxomil e idroclorotiazide.

Nel trattare pazienti in cui la monoterapia con olmesartan medoxomil 20 mg non era sufficientemente efficace, l'aggiunta di idroclorotiazide alle dosi di 12,5 mg e 25 mg ha determinato una riduzione aggiuntiva della pressione arteriosa sistolica/diastolica media registrata con monitoraggio ambulatoriale (7/5 mmHg e 12/7 mmHg rispetto ai valori iniziali raggiunti con la monoterapia con olmesartan medoxomil). Con la misurazione tradizionale della pressione arteriosa, la riduzione aggiuntiva della pressione arteriosa sistolica/diastolica media alla fine dell'intervallo di dosaggio è stata rispettivamente di 11/10 mmHg e 16/11 mmHg (rispetto ai valori iniziali).

La terapia combinata con olmesartan medoxomil e idroclorotiazide è rimasta efficace durante un trattamento prolungato (1 anno). L'interruzione dell'olmesartan medoxomil (sia in combinazione con idroclorotiazide che da solo) non ha determinato ipertensione da rimbalzo.

L'effetto del farmaco combinato olmesartan medoxomil e idroclorotiazide sulle complicanze cardiovascolari e sulla mortalità associata non è attualmente noto.

Altre informazioni.

L'associazione di inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II è stata studiata in due ampi studi randomizzati controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone e in combinazione con Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET era uno studio condotto su pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare o di diabete di tipo 2 con segni di danno d'organo. VA NEPHRON-D era uno studio condotto su pazienti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica. Gli studi non hanno evidenziato un effetto favorevole significativo sui risultati renali e/o cardiovascolari o sulla mortalità associata, mentre rispetto alla monoterapia è aumentato il rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione. Considerata la similitudine delle proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II.

L'associazione di inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II è controindicata nei pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) era uno studio condotto per valutare l'effetto positivo dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell'ACE o bloccanti dei recettori dell'angiotensina II in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un rischio aumentato di eventi avversi. La mortalità cardiovascolare e l'insorgenza di ictus sono risultate più elevate nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo, e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione e alterazione della funzione renale) sono stati più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP). Dati epidemiologici disponibili mostrano un legame tra la dose cumulativa di idroclorotiazide e lo sviluppo di CNMP. Uno studio ha coinvolto una popolazione di 71533 pazienti con carcinoma basocellulare (CBC) e 8629 pazienti con carcinoma a cellule squamose (CCS), confrontati rispettivamente con 1430833 e 172462 partecipanti ai gruppi di controllo. L'uso di alte dosi di idroclorotiazide (dose cumulativa ≥ 50000 mg) è stato associato a un odds ratio aggiustato (OR) di 1,29 (IC 95%: 1,23–1,35) per CBC e 3,98 (IC 95%: 3,68–4,31) per CCS. È stata osservata una chiara relazione dose-risposta sia per CBC che per CCS. Un altro studio ha mostrato un possibile legame tra cancro del labbro (CCS) e l'uso di idroclorotiazide: 633 pazienti con cancro del labbro sono stati confrontati con 63067 partecipanti al gruppo di controllo utilizzando una strategia di campionamento basata sul rischio. È stata dimostrata una relazione dose-risposta: l'OR aggiustato era 2,1 (IC 95%: 1,7–2,6), che aumentava a OR 3,9 (3,0–4,9) con alte dosi (~25000 mg) e a OR 7,7 (5,7–10,5) con la dose cumulativa più alta (~100000 mg) (vedere anche la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Farmacocinetica.

Assorbimento e distribuzione.

Olmesartan medoxomil.

L'olmesartan medoxomil è un profarmaco. Viene rapidamente convertito nel metabolita farmacologicamente attivo olmesartan dagli esterasi della mucosa intestinale e del sangue portale durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale. Olmesartan medoxomil o il gruppo medoxomil non sono stati rilevati né nel plasma né nei prodotti di escrezione. La biodisponibilità assoluta media dell'olmesartan in forma di compresse è del 25,6%. La concentrazione massima media (Cmax) di olmesartan nel plasma viene raggiunta circa 2 ore dopo l'assunzione orale. Dopo somministrazione orale singola fino a 80 mg, la concentrazione plasmatica di olmesartan aumenta approssimativamente in modo proporzionale alla dose. Il cibo ha un effetto minimo sulla biodisponibilità dell'olmesartan, pertanto olmesartan medoxomil può essere somministrato indipendentemente dai pasti. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica dell'olmesartan tra i sessi. L'olmesartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (99,7%), ma il rischio di interazioni clinicamente significative con altri farmaci dovute a competizione per il legame alle proteine plasmatiche è basso (confermato dall'assenza di interazioni clinicamente significative tra olmesartan medoxomil e warfarin). L'olmesartan si lega in misura trascurabile alle cellule del sangue. Il volume medio di distribuzione dopo somministrazione endovenosa è basso (16–29 l).

Idroclorotiazide.

Dopo somministrazione orale di olmesartan medoxomil in combinazione con idroclorotiazide, la mediana del tempo per raggiungere la Cmax di idroclorotiazide nel plasma è di 1,5–2 ore. L'idroclorotiazide si lega alle proteine plasmatiche per il 68% e il suo volume apparente di distribuzione è di 0,83–1,14 l/kg.

Biotrasformazione ed eliminazione.

Olmesartan medoxomil.

La clearance totale dell'olmesartan dal plasma è di circa 1,3 l/ora (CV% 19%) ed è relativamente bassa rispetto al flusso ematico epatico (circa 90 l/ora). Dopo somministrazione orale singola di olmesartan medoxomil marcato con 14C, il 10–16% della radioattività è stato ritrovato nell'urina (la maggior parte entro 24 ore dall'assunzione); la radioattività residua è stata ritrovata nelle feci. Considerando che la biodisponibilità sistemica del farmaco è del 25,6%, si può calcolare che l'olmesartan assorbito viene eliminato sia attraverso i reni (circa 40%) che attraverso il sistema epatobiliare (circa 60%). Tutto il radioattività ritrovata nei prodotti di escrezione era sotto forma di olmesartan. Non sono stati identificati altri metaboliti significativi. L'olmesartan non partecipa praticamente al circolo enteroepatico. Poiché la maggior parte dell'olmesartan viene eliminata con la bile, il suo uso è controindicato nei pazienti con ostruzione delle vie biliari. Il periodo di emivita terminale dell'olmesartan dopo somministrazione orale ripetuta varia da 10 a 15 ore. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo le prime somministrazioni; dopo 14 giorni di somministrazione ripetuta non si osserva ulteriore accumulo. La clearance renale è di circa 0,5–0,7 l/ora e non dipende dalla dose del farmaco.

Idroclorotiazide.

L'idroclorotiazide non viene metabolizzato nell'uomo ed è escreto quasi completamente in forma invariata nell'urina. Dopo somministrazione orale, circa il 60% della dose viene escreto in forma invariata entro 48 ore. La clearance renale è di circa 250–300 ml/min. Il periodo di emivita terminale è di circa 10–15 ore.

Combinazione di olmesartan medoxomil con idroclorotiazide.

Quando idroclorotiazide viene somministrato in combinazione con olmesartan medoxomil, la biodisponibilità sistemica del primo si riduce di circa il 20%, ma questa riduzione non ha rilevanza clinica. La farmacocinetica dell'olmesartan non cambia quando somministrato in combinazione con idroclorotiazide.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni).

Nei pazienti anziani (65–75 anni) con ipertensione arteriosa, l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) di olmesartan allo stato stazionario è risultata circa il 35% più alta rispetto ai pazienti più giovani, e nei pazienti di età ≥ 75 anni circa il 44% più alta.

Sulla base dei dati disponibili, si ritiene che nei pazienti anziani (sani e con ipertensione arteriosa) la clearance sistemica di idroclorotiazide sia inferiore rispetto ai volontari sani.

Alterazioni della funzione renale.

Nei pazienti con alterazioni della funzione renale di grado lieve, moderato e grave, l'AUC di olmesartan allo stato stazionario è risultata rispettivamente il 62%, 82% e 179% più alta rispetto ai volontari sani. Il periodo di emivita di idroclorotiazide è aumentato nei pazienti con alterazioni della funzione renale.

Alterazioni della funzione epatica.

Dopo somministrazione orale singola, l'AUC di olmesartan in pazienti con alterazioni della funzione epatica di grado lieve e moderato è risultata rispettivamente il 6% e il 65% più alta rispetto ai volontari sani del gruppo di controllo con caratteristiche demografiche simili. In volontari sani e in pazienti con alterazioni della funzione epatica di grado lieve e moderato, la frazione non legata di olmesartan a 2 ore dall'assunzione era rispettivamente fino allo 0,26%, 0,34% e 0,41%. Dopo somministrazione ripetuta, l'AUC media di olmesartan in pazienti con alterazioni della funzione epatica di grado moderato era il 65% più alta rispetto ai volontari sani del gruppo di controllo con caratteristiche demografiche simili. I valori di Cmax di olmesartan in pazienti con alterazioni della funzione epatica e in volontari sani erano simili. L'efficacia di olmesartan medoxomil non è stata determinata in pazienti con grave alterazione della funzione epatica. Le alterazioni della funzione epatica non influenzano in modo significativo la farmacocinetica di idroclorotiazide.

Interazioni con altri medicinali

Medicinale che lega gli acidi biliari: colestivolume

La somministrazione contemporanea di 40 mg di olmesartan medoxomil e 3750 mg di colestivolume cloridrato in volontari sani ha determinato una riduzione del 28% della Cmax e del 39% dell'AUC di olmesartan. Un effetto minore, con riduzione della Cmax e dell'AUC rispettivamente del 4% e del 15%, è stato osservato quando olmesartan medoxomil è stato somministrato 4 ore prima del colestivolume cloridrato. Il tempo di emivita di olmesartan è diminuito del 50–52%, indipendentemente dal fatto che i farmaci fossero somministrati contemporaneamente o che olmesartan fosse somministrato 4 ore prima del colestivolume cloridrato.

Dati preclinici di sicurezza

L'effetto tossico della combinazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide è stato valutato in studi con somministrazione orale ripetuta in ratti e cani (fino a 6 mesi).

Come con l'uso del farmaco singolarmente o con altri farmaci della stessa classe, l'effetto tossico di questa combinazione è principalmente renale. Con l'uso della combinazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide sono state osservate alterazioni funzionali renali (aumento dell'azotemia e della creatininemia). In ratti e cani trattati con alte dosi della combinazione, sono state osservate degenerazione e rigenerazione renale, probabilmente dovute a alterazioni dell'emodinamica renale (riduzione del flusso sanguigno renale dovuta a ipotensione arteriosa in combinazione con ipossia e degenerazione delle cellule tubulari). Inoltre, la combinazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide ha determinato una riduzione dei parametri eritrocitari (numero di eritrociti, emoglobina e ematocrito) e una riduzione del peso cardiaco in ratti. Questi risultati sono stati osservati anche con altri bloccanti dei recettori AT1 e inibitori dell'ACE. Probabilmente sono dovuti all'azione farmacologica dell'olmesartan medoxomil in alte dosi e non si osservano con l'uso alle dosi terapeutiche raccomandate.

Negli studi di genotossicità della combinazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide, così come dei singoli componenti, non sono state osservate evidenze di genotossicità clinicamente significativa.

L'effetto cancerogeno della combinazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide non è stato studiato.

In topi e ratti trattati con olmesartan medoxomil in combinazione con idroclorotiazide, non sono state osservate evidenze di effetto teratogeno. Come previsto per farmaci di questa classe, in ratti trattati con la combinazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide durante la gravidanza, è stata osservata una tossicità fetale, manifestata da una marcata riduzione del peso fetale (vedere sezione «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione essenziale.

Il medicinale combinato Cardosal® Plus è indicato per i pazienti adulti in cui l'olmesartan medoxomil da solo non riesce a ridurre la pressione arteriosa al livello desiderato.

Controindicazioni.

Reazione allergica (ipersensibilità) verso i principi attivi, verso uno qualsiasi degli eccipienti o verso altri derivati delle sulfonilamidi (l'idroclorotiazide è anch'essa un derivato delle sulfonilamidi).

Gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Ipotassiemia persistente, ipercalcemia, iponatriemia e iperuricemia clinicamente evidente.

Gravi alterazioni della funzionalità epatica, colestasi e malattie ostruttive delle vie biliari. Gravidanza o progetto di gravidanza.

L'associazione di Cardosal® Plus con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale (FGS < 60 ml/min/1,73 m²).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Possibili interazioni potenziali legate all'uso sia di olmesartan medoxomil che di idroclorotiazide.

L'uso concomitante non è raccomandato

Farmaci a base di litio.

Durante l'associazione di farmaci a base di litio con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e talvolta con antagonisti del recettore dell'angiotensina II, sono stati osservati aumenti reversibili della concentrazione di litio nel siero e tossicità correlata. Inoltre, in presenza di tiazidici, il clearance renale del litio è ridotto; pertanto, il rischio di tossicità in concomitanza con idroclorotiazide può aumentare. Per questo motivo, l'uso concomitante di Cardosal**®** Plus con litio non è raccomandato. Nei pazienti in cui l'associazione di questi farmaci è necessaria, si raccomanda un rigoroso monitoraggio della concentrazione di litio nel siero durante il trattamento.

Uso concomitante che richiede cautela

Baclofen.

Può potenziare l'effetto ipotensivo.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS).

I FANS (ad esempio acido acetilsalicilico (> 3 g/giorno), inibitori della COX-2 e FANS non selettivi) possono ridurre l'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. In alcuni pazienti con alterazioni della funzionalità renale (ad esempio pazienti disidratati o anziani con malattie renali), l'associazione di antagonisti del recettor dell'angiotensina II con farmaci inibitori della cicloossigenasi può aggravare tali alterazioni, inclusa l'insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Pertanto, l'associazione di questi farmaci deve essere prescritta con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono assumere un'adeguata quantità di liquidi. Inoltre, dopo l'inizio della terapia combinata e successivamente a intervalli regolari, la funzionalità renale deve essere monitorata.

Uso concomitante che richiede particolare attenzione

Amifostina.

Può potenziare l'effetto antipertensivo.

Altri farmaci ipotensivi.

L'effetto antipertensivo di Cardosal**®** Plus può essere potenziato quando somministrato contemporaneamente ad altri farmaci che riducono la pressione arteriosa.

Alcol etilico, barbiturici, analgesici narcotici e antidepressivi.

Possono potenziarsi le manifestazioni di ipotensione ortostatica.

Possibili interazioni con olmesartan medoxomil.

L'uso concomitante non è raccomandato

Inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren.

I dati degli studi clinici mostrano che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA), ottenuta con l'associazione di inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, aumenta la frequenza di eventi avversi come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo agente che agisce sul SRAA.

Farmaci che influenzano la concentrazione di potassio nel sangue.

Considerando l'esperienza con altri farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina, la concentrazione di potassio nel siero può aumentare con l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altri farmaci in grado di aumentare la concentrazione di potassio nel sangue (ad esempio eparina, inibitori dell'ACE). Quando si prescrive Cardosal**®** Plus in associazione con farmaci che influenzano i livelli di potassio, si raccomanda il monitoraggio della concentrazione sierica di potassio.

Farmaco colesevelam legante gli acidi biliari.

L'associazione di colesevelam cloridrato, un legante degli acidi biliari, riduce l'assorbimento sistemico e la concentrazione plasmatica massima di olmesartan, nonché il tempo di dimezzamento. Assumere olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima del colesevelam cloridrato riduce l'effetto dell'interazione. Si raccomanda di assumere olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima del colesevelam cloridrato.

Informazioni aggiuntive.

È stata osservata una lieve riduzione della biodisponibilità di olmesartan medoxomil dopo il trattamento con antiacidi (idrossido di alluminio e magnesio). Olmesartan medoxomil non esercita un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica e farmacodinamica del warfarin o sulla farmacocinetica della digossina. In volontari sani che assumevano olmesartan medoxomil contemporaneamente a pravastatina, non sono state osservate variazioni clinicamente significative della farmacocinetica di questi farmaci. Negli studi in vitro non è stato riscontrato un inibizione clinicamente significativa da parte di olmesartan dell'attività degli isoenzimi IA1/2, IIA6, IIC8/9, IIC19, IID6, IIE1 e IIIA4 del citocromo P450 umano; per quanto riguarda gli isoenzimi del citocromo P450 negli animali, olmesartan ha mostrato un lieve effetto induttivo o nessun effetto. Pertanto, non sono attese interazioni clinicamente significative tra olmesartan e farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450 sopra menzionati.

Possibili interazioni con idroclorotiazide.

L'uso concomitante non è raccomandato

Farmaci che influenzano la concentrazione di potassio nel sangue.

L'effetto ipokaliemizzante dell'idroclorotiazide può essere potenziato quando somministrato contemporaneamente ad altri farmaci che causano perdita di potassio e ipokaliemia (ad esempio diuretici kaliuretici, lassativi, corticosteroidi, ACTH, anfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica e derivati dell'acido salicilico). Pertanto, l'uso concomitante di idroclorotiazide con questi farmaci non è raccomandato.

Uso concomitante che richiede cautela

Saline di calcio.

I diuretici tiazidici, riducendo l'escrezione urinaria di calcio, possono aumentare la sua concentrazione nel siero. Se necessario l'assunzione di preparati a base di calcio, si raccomanda il monitoraggio del livello ematico di calcio e l'eventuale aggiustamento della dose.

Colerstiramina e colestipolo.

L'assorbimento dell'idroclorotiazide è rallentato in seguito all'uso di resine scambiatrici di anioni.

Glicosidi cardiaci.

L'uso di glicosidi cardiaci aumenta il rischio di aritmie in presenza di ipokaliemia e ipomagnesiemia indotte dai tiazidici.

Farmaci la cui efficacia dipende dalle variazioni della concentrazione di potassio nel siero. Quando si somministra Cardosal**®** Plus contemporaneamente a farmaci la cui efficacia dipende dalle variazioni della concentrazione di potassio nel siero (ad esempio glicosidi cardiaci e antiaritmici), nonché con farmaci che possono indurre aritmie di tipo torsione di punta (tachicardia ventricolare), inclusi alcuni antiaritmici, si raccomanda un monitoraggio regolare della concentrazione di potassio nel siero e dell'ECG:

• antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• alcuni antipsicotici (ad esempio tiotixene, clorpromazina, levomepromazina, trifluperazina, ciaciclazina, sulpiride, sulpiride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
• altri (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina endovenosa, halofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina endovenosa).

Rilassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina).

L'idroclorotiazide può potenziare l'effetto dei rilassanti muscolari non depolarizzanti.

Farmaci anticolinergici (ad esempio atropina e biperidene).

Riducendo la motilità gastrointestinale e il tempo di svuotamento gastrico, i farmaci anticolinergici possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici.

Farmaci antidiabetici (preparati orali e insulina).

La terapia con tiazidici può influire sulla tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose dei farmaci ipoglicemizzanti.

Metformina.

La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica, causata da insufficienza renale funzionale che può occasionalmente verificarsi con l'uso di idroclorotiazide.

Beta-bloccanti e diazossido.

L'effetto iperglicemizzante dei beta-bloccanti e del diazossido può essere potenziato dai tiazidici.

Amine pressorie (ad esempio noradrenalina).

L'efficacia delle amine pressorie può essere ridotta.

Farmaci usati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfipirazone e allopurinolo).

Poiché l'idroclorotiazide può occasionalmente aumentare la concentrazione di acido urico nel siero, potrebbe essere necessaria una correzione della dose dei farmaci uricosurici per il trattamento della gotta. Inoltre, talvolta è necessario aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. L'associazione di allopurinolo con tiazidici può aumentare la frequenza di reazioni allergiche all'allopurinolo.

Amantadina.

I tiazidici possono aumentare il rischio di reazioni avverse indotte dall'amantadina.

Citostatici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato).

I tiazidici possono ridurre l'escrezione renale di farmaci antineoplastici e potenziare il loro effetto depressivo sul midollo osseo.

Salicilati.

In caso di assunzione di salicilati in dosi elevate, l'idroclorotiazide può potenziare la loro tossicità sul sistema nervoso centrale.

Metildopa.

Sono stati descritti singoli casi di anemia emolitica in seguito all'uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa.

Ciclosporina.

L'associazione di tiazidici con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze simili alla gotta.

Tetraciclina.

L'associazione di tiazidici con tetraciclina aumenta il rischio di uremia indotta da tetraciclina. Questo effetto probabilmente non riguarda la doxiciclina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Diminuzione del volume ematico circolante.

Nei pazienti con ridotto volume ematico circolante e/o bassi livelli di sodio, dovuti a un'intensa terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito, può insorgere ipotensione arteriosa clinicamente significativa, specialmente dopo la prima assunzione del medicinale. Prima di iniziare il trattamento con Cardosal® Plus, tali condizioni devono essere corrette.

Altre condizioni associate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Nei pazienti in cui il tono vascolare e la funzionalità renale dipendono in larga misura dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio in caso di scompenso cardiaco congestizio grave o patologia renale, inclusa stenosi dell'arteria renale), il trattamento con medicinali che agiscono su questo sistema può causare ipotensione arteriosa acuta, azotemia, oliguria o, in singoli casi, insufficienza renale acuta.

Ipertensione renovascolare.

L'uso di medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante è associato a un aumentato rischio di sviluppare grave ipotensione arteriosa e insufficienza renale.

Alterazioni della funzionalità renale e trapianto renale.

Cardosal® Plus è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedi sezione «Controindicazioni»). Nei pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min, ma < 60 ml/min) non è necessario modificare il dosaggio del medicinale. Tuttavia, in questi pazienti, Cardosal® Plus deve essere usato con cautela e si raccomanda un controllo periodico dei livelli ematici di potassio, creatinina e acido urico. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, i diuretici tiazidici possono causare azotemia. Se diventa evidente un'insufficienza renale progressiva, è necessario rivedere attentamente il regime terapeutico e, eventualmente, sospendere il diuretico. Non esiste esperienza clinica sull'uso di Cardosal® Plus nei pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il duplice blocco del SRAA con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Farmacodinamica»).

Se una terapia con duplice blocco del SRAA è strettamente necessaria, essa deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

Nei pazienti con nefropatia diabetica non si devono associare inibitori dell'ACE e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II.

Alterazioni della funzionalità epatica.

Non esiste esperienza clinica sull'uso di olmesartan medoxomil nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Inoltre, nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o malattia epatica progressiva, anche lievi squilibri idroelettrolitici indotti dai diuretici tiazidici possono causare coma epatico. Per tale motivo, nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, il medicinale deve essere usato con cautela (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Cardosal® Plus è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica, colestasi e ostruzione dei dotti biliari (vedi sezioni «Controindicazioni», «Farmacocinetica»).

Stenosi dell'ostio aortico e stenosi mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Come con altri vasodilatatori, olmesartan medoxomil deve essere somministrato con cautela in caso di stenosi dell'ostio aortico o stenosi mitralica, nonché in caso di cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Aldosteronismo primario.

I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che inibiscono il sistema renina-angiotensina. Pertanto, Cardosal® Plus non è raccomandato per questi pazienti.

Effetti metabolici ed endocrini.

I medicinali della classe dei tiazidici possono causare alterazioni della tolleranza al glucosio. Nei pazienti con diabete mellito può essere necessario aggiustare la dose di insulina o di ipoglicemizzanti orali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'uso di tiazidici può favorire lo sviluppo di diabete mellito latente.

Durante il trattamento con diuretici tiazidici possono insorgere effetti indesiderati come aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi. In alcuni casi, l'uso di tiazidici può favorire lo sviluppo di iperuricemia o gotta.

Alterazioni elettrolitiche.

Come con qualsiasi diuretico, durante il trattamento con idroclorotiazide è necessario controllare periodicamente i livelli sierici degli elettroliti. I medicinali della classe dei tiazidici, incluso l'idroclorotiazide, possono causare alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico (inclusa ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipoclorémica). I segni di alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico comprendono: secchezza della bocca, sete, debolezza, sonnolenza prolungata, stanchezza, dolore muscolare o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione arteriosa, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali, in particolare nausea e vomito (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di ipokaliemia è particolarmente elevato in caso di cirrosi epatica, marcato aumento della diuresi, insufficiente assunzione di elettroliti per via orale e concomitante uso di corticosteroidi o ACTH (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). D'altro canto, a causa del blocco dei recettori dell'angiotensina II (AT1) da parte dell'olmesartan medoxomil contenuto in Cardosal® Plus, può verificarsi iperkaliemia, specialmente nei pazienti con compromissione renale e/o scompenso cardiaco, nonché nei pazienti con diabete mellito. In questi pazienti, la concentrazione di potassio nel siero ematico deve essere controllata con attenzione. Cardosal® Plus deve essere usato con cautela in associazione con supplementi di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altri medicinali che possono aumentare la concentrazione ematica di potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Non esistono dati che dimostrino che olmesartan medoxomil possa attenuare o prevenire l'iponatriemia indotta dai diuretici. La carenza di cloruri è generalmente di lieve entità e non richiede trattamento specifico. I tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve e transitorio aumento della sua concentrazione nel siero ematico in assenza di alterazioni del metabolismo del calcio. L'ipercalcemia può indicare un'iperparatiroidismo latente. Prima di eseguire esami della funzionalità delle paratiroidi, i tiazidici devono essere sospesi. I tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesiemia. Nei pazienti con edema, in condizioni di caldo, può verificarsi iponatriemia da diluizione.

Farmaci a base di litio.

Come per altri medicinali contenenti antagonisti dei recettori dell'angiotensina II in associazione con tiazidici, non è raccomandato l'uso concomitante di Cardosal® Plus con farmaci a base di litio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Enteropatia simile alla malattia celiaca.

In rari casi sono stati riportati casi di diarrea cronica grave con significativa perdita di peso corporeo, insorta dopo alcuni mesi o anni dall'inizio del trattamento con olmesartan; la causa potrebbe essere una reazione locale ritardata di ipersensibilità. Gli esami istologici dell'intestino in questi pazienti hanno spesso mostrato atrofia dei villi intestinali. Se tali sintomi si manifestano durante il trattamento con olmesartan e se altre possibili cause possono essere escluse, la terapia con olmesartan deve essere immediatamente interrotta e non deve essere ripresa. Se la diarrea non scompare entro una settimana dalla sospensione del medicinale, è necessario consultare uno specialista (ad esempio un gastroenterologo).

Edema angioneurotico intestinale.

Sono stati riportati casi di edema angioneurotico intestinale in pazienti trattati con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, [incluso olmesartan] (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono osservati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si sono risolti dopo la sospensione degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato edema angioneurotico intestinale, l'uso di olmesartan deve essere interrotto e deve essere avviato un adeguato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario.

L'idroclorotiazide è un sulfonamide e può causare reazioni di idiosincrasia che portano a effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia acuta transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di miopia o dolore oculare e si manifestano generalmente da alcune ore a diverse settimane dopo l'inizio del trattamento. Un attacco acuto non trattato di glaucoma ad angolo chiuso può portare a perdita permanente della vista. È fondamentale sospendere immediatamente l'idroclorotiazide. Se la pressione intraoculare non è controllabile, potrebbe rendersi necessaria una terapia immediata o un intervento chirurgico. Un fattore di rischio per lo sviluppo di glaucoma ad angolo chiuso può essere la presenza in anamnesi di allergia ai sulfonamidi o alla penicillina.

Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP).
In due studi epidemiologici basati sui dati del registro oncologico nazionale danese, con l'aumentare della dose cumulativa di idroclorotiazide è stato osservato un aumento del rischio di sviluppare CNMP (carcinoma basocellulare (CBC) e carcinoma a cellule squamose (CCS)). Gli effetti fotosensibilizzanti dell'idroclorotiazide potrebbero rappresentare un possibile meccanismo di sviluppo del CNMP.

Ai pazienti che assumono idroclorotiazide deve essere comunicato il rischio di sviluppare CNMP e si deve raccomandare di esaminare regolarmente la propria pelle per rilevare eventuali nuove lesioni e di segnalare immediatamente qualsiasi lesione sospetta. Al fine di minimizzare il rischio di cancro della pelle, si devono raccomandare misure preventive come limitare l'esposizione alla luce solare e ai raggi UV e adottare adeguate protezioni in caso di esposizione. Le lesioni sospette devono essere esaminate immediatamente, anche mediante esame istologico di campioni ottenuti con biopsia. Nei pazienti che in passato hanno avuto CNMP, potrebbe rendersi necessaria una rivalutazione dell'uso di idroclorotiazide (vedi anche sezione «Effetti indesiderati»).

Tossicità respiratoria acuta.

Sono stati riportati rari casi di tossicità respiratoria acuta dopo assunzione di idroclorotiazide, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. I primi sintomi comprendono dispnea, febbre, peggioramento delle condizioni polmonari e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, il medicinale Cardosal® Plus deve essere sospeso e deve essere iniziato un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrato a pazienti nei quali, in seguito al suo uso, si è verificato ARDS.

Differenze etniche.

Come per altri antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, l'effetto antipertensivo di olmesartan medoxomil è leggermente meno pronunciato nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi etnici (probabilmente a causa della maggiore frequenza di bassi livelli di renina in questa popolazione).

Test antidoping.

L'idroclorotiazide contenuta in questo medicinale può causare risultati falsi positivi nei test antidoping.

Gravidanza.

Cardosal® Plus è controindicato durante la gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza. Se si sospetta una gravidanza durante il trattamento con Cardosal® Plus, la terapia deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, il medicinale deve essere sostituito con un altro autorizzato durante la gravidanza.

Altre precauzioni.

Un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa in pazienti con aterosclerosi generalizzata, cardiopatia ischemica o lesioni ischemiche cerebrali può portare a infarto del miocardio o ictus.

Il rischio di reazioni allergiche all'idroclorotiazide è maggiore nei pazienti con allergia o asma bronchiale in anamnesi, anche se tali reazioni possono verificarsi anche in pazienti senza tali patologie in anamnesi.

Secondo la letteratura scientifica, i diuretici tiazidici possono causare esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di lactasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Gravidanza.

Olmesartan medoxomil.

L'uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II è controindicato durante la gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza.

I dati epidemiologici riguardanti il rischio di effetti teratogeni legati all'uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II nel primo trimestre di gravidanza non consentono di trarre conclusioni definitive, ma un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Negli studi epidemiologici controllati non sono stati riportati dati sul rischio teratogeno degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, ma non si può escludere che l'uso di medicinali di questa classe possa aumentare tale rischio. A meno che non siano necessari per motivi vitali, alle pazienti che pianificano una gravidanza si raccomanda di passare ad altri farmaci antipertensivi la cui sicurezza in gravidanza è dimostrata. Alla conferma della gravidanza, gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II devono essere immediatamente sospesi e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento con altri farmaci.

È stato dimostrato che l'uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II durante il II e III trimestre di gravidanza può causare effetti fetotossici (peggioramento della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione delle ossa craniche) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II sono stati usati durante il II trimestre di gravidanza, si raccomanda di eseguire un'ecografia per valutare la funzionalità renale e lo sviluppo cranico del feto.

I neonati nati da madri trattate con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza di ipotensione arteriosa.

Idroclorotiazide.

L'esperienza sull'uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre, è limitata. I dati degli studi sperimentali sugli animali sono insufficienti. L'idroclorotiazide attraversa la placenta. Considerando il meccanismo d'azione dell'idroclorotiazide, il suo uso durante il II e III trimestre di gravidanza può causare alterazioni del flusso sanguigno fetoplacentare e danni al feto e al neonato, provocando ittero, alterazioni elettrolitiche e trombocitopenia.

L'idroclorotiazide non è indicata per il trattamento dell'idropisia in gravidanza, dell'ipertensione arteriosa in gravidanza o della pre-eclampsia, poiché può causare riduzione del volume plasmatico e ipoperfusione placentare senza apportare benefici terapeutici.

L'idroclorotiazide non è raccomandata per il trattamento dell'ipertensione essenziale in gravidanza, salvo in rari casi in cui non sia possibile usare altri farmaci.

Medicinale combinato olmesartan medoxomil/idroclorotiazide.

Cardosal® Plus è controindicato durante la gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza.

Allattamento al seno.

Olmesartan medoxomil.

Non esistono dati sull'uso di Cardosal® Plus durante l'allattamento al seno; pertanto, il medicinale non deve essere somministrato alle donne che allattano. In alternativa, si possono usare altri medicinali la cui sicurezza durante l'allattamento è dimostrata, specialmente se si allattano neonati o bambini prematuri.

Idroclorotiazide.

L'idroclorotiazide passa in piccole quantità nel latte materno. Dosaggi elevati di tiazidici che causano un'intensa diuresi possono inibire la produzione di latte. Se l'uso è strettamente necessario, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Non è raccomandato l'uso di Cardosal® Plus durante l'allattamento al seno. Se l'uso di Cardosal® Plus è necessario durante l'allattamento, la dose deve essere la più bassa possibile.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Cardosal® Plus può avere un lieve o moderato effetto sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Talvolta, nei pazienti trattati con farmaci antipertensivi, possono manifestarsi capogiri e stanchezza, che possono ridurre la prontezza di reazione.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti.

Cardosal® Plus non è un farmaco di prima scelta. È indicato per i pazienti in cui il trattamento con olmesartan medoxomil da solo alla dose di 20 mg non garantisce un adeguato controllo della pressione arteriosa.

Le compresse di Cardosal® Plus devono essere assunte una volta al giorno, indipendentemente dai pasti.

In presenza di indicazioni cliniche, è ammessa la transizione diretta da una terapia con olmesartan medoxomil alla dose di 20 mg a un trattamento combinato; tuttavia, si deve considerare che l’effetto antipertensivo massimo dell’olmesartan medoxomil si raggiunge dopo 8 settimane dall’inizio della terapia.

Si raccomanda una titolazione della dose di ciascun componente.

Olmesartan medoxomil/idroclorotiazide alla dose di 20/12,5 mg può essere prescritto ai pazienti in cui il trattamento con olmesartan medoxomil da solo alla dose di 20 mg non garantisce un adeguato controllo della pressione arteriosa.

Olmesartan medoxomil/idroclorotiazide alla dose di 20/25 mg può essere prescritto ai pazienti in cui il trattamento con olmesartan medoxomil/idroclorotiazide alla dose di 20/12,5 mg non garantisce un adeguato controllo della pressione arteriosa.

Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni).

Ai pazienti anziani si raccomanda di utilizzare lo stesso dosaggio previsto per gli adulti.

Alterazioni della funzionalità renale.

Nei pazienti con compromissione renale di grado lieve o moderato (clearance della creatinina 30–60 ml/min), si raccomanda un monitoraggio periodico della funzionalità renale durante il trattamento con Cardosal® Plus. Cardosal® Plus è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Alterazioni della funzionalità epatica.

Cardosal® Plus deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato. Nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato, si raccomanda una dose iniziale di olmesartan medoxomil di 10 mg una volta al giorno, e la dose massima non deve superare i 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti con compromissione epatica che assumono già diuretici e/o altri farmaci antipertensivi, si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale. Non esistono dati sull’uso di olmesartan medoxomil nei pazienti con grave compromissione epatica. Cardosal® Plus è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica, nonché in presenza di colestasi o ostruzione delle vie biliari.

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia di Cardosal® Plus nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Modalità di somministrazione.

Le compresse devono essere inghiottite intere, accompagnate da un’adeguata quantità di liquido (ad esempio un bicchiere d’acqua). Le compresse non devono essere masticate. Si raccomanda di assumere il farmaco ogni giorno alla stessa ora.

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia di Cardosal® Plus nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili informazioni specifiche riguardo ai sintomi o al trattamento del sovradosaggio con Cardosal® Plus.

Il paziente deve essere attentamente monitorato e deve essere praticato un trattamento sintomatico e di supporto. Il trattamento è sintomatico e dipende dal tempo trascorso dall’assunzione del farmaco e dal grado di gravità dei sintomi. Possono essere raccomandati farmaci emetici e/o lavanda gastrica. Talvolta, nel trattamento del sovradosaggio, viene raccomandato l’uso di carbone attivo. È necessario monitorare regolarmente i livelli ematici sierici di elettroliti e creatinina. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e deve essere rapidamente somministrata un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica isotonica.

I sintomi più probabili di un sovradosaggio di olmesartan medoxomil sono ipotensione arteriosa e tachicardia; inoltre, può verificarsi bradicardia. Il sovradosaggio di idroclorotiazide è associato a squilibri elettrolitici (ipokaliemia, ipocloremia) e disidratazione dovuta a diuresi eccessiva. I sintomi più comuni sono nausea e sonnolenza. L’ipokaliemia può causare spasmi muscolari e/o peggiorare le aritmie indotte da farmaci concomitanti (glicosidi cardiaci o alcuni antiaritmici).

Non è noto se olmesartan o idroclorotiazide siano eliminati con l’emodialisi.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni osservati durante l'uso del medicinale sono cefalea (2,9%), capogiri (1,9%) e affaticamento (1,0%).

L'idroclorotiazide può causare o aggravare l'ipovolemia, che può portare a squilibri elettrolitici (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Negli studi clinici condotti su 1155 pazienti trattati con olmesartan medoxomil/idroclorotiazide alle dosi di 20/12,5 mg o 20/25 mg e su 466 pazienti trattati con placebo (con durata di trattamento fino a 21 mesi), la frequenza complessiva di effetti indesiderati con la terapia combinata olmesartan medoxomil/idroclorotiazide è risultata approssimativamente simile a quella osservata con il placebo. La frequenza di interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati è stata simile nei gruppi trattati con olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 20/12,5 mg–20/25 mg (2%) e con placebo (3%). Nel complesso, la frequenza di effetti indesiderati con la terapia combinata olmesartan medoxomil/idroclorotiazide (rispetto al placebo) non è risultata influenzata dall'età (pazienti di età inferiore a 65 anni rispetto a quelli di età pari o superiore a 65 anni), dal sesso o dalla razza, anche se i capogiri si sono verificati leggermente più spesso nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

Inoltre, la sicurezza del medicinale con dosi più elevate è stata valutata in studi clinici su 3709 pazienti trattati con olmesartan medoxomil in associazione con idroclorotiazide alle dosi di 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg. Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici, gli studi post-marketing o segnalati spontaneamente, nonché gli effetti indesiderati riportati con i singoli componenti del medicinale – olmesartan medoxomil e idroclorotiazide – sono riportati nella tabella sottostante.

Per la classificazione della frequenza degli effetti indesiderati sono stati utilizzati i seguenti termini: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

* Durante il periodo post-commercializzazione sono stati segnalati casi di epatite autoimmune con un periodo di latenza da alcuni mesi ad anni, che si sono risolti alla sospensione dell'olmesartan.

Sono state riportate diverse segnalazioni di rabdomiolisi in temporale associazione con l'uso di antagonisti recettoriali dell'angiotensina II.

Carcinoma non melanoma della pelle (NMSC): sulla base dei dati disponibili degli studi epidemiologici, è stato osservato un legame tra dose cumulativa di idroclorotiazide e NMSC (vedere anche le sezioni «Particolari di impiego» e «Farmacodinamica»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

È molto importante segnalare le reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale. Ciò consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Periodo di validità.

5 anni. Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Non sono richieste condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

14 compresse rivestite con film in blister; 1 o 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

BERLIN-CHEMIE AG.

Menarini-von Heyden GmbH.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlino, Germania.

Leipziger Strasse 7-13, 01097 Dresda, Germania.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Lussemburgo, Lussemburgo.