Cardosal® Plus 20/12,5

INSTRUKCJA dot. stosowania leku leczniczego CARDOSAL® PLUS 20/12,5 / CARDOSAL® PLUS 20/25 (CARDOSAL® PLUS 20/12.5 / CARDOSAL® PLUS 20/25)

Skład:

substancja czynna: olmesartan medoxomil; hydrochlorothiazid;

1 tabletka powlekana zawiera olmesartanu medoxomilu 20 mg oraz hydrochlorothiazidu 12,5 mg albo olmesartanu medoxomilu 20 mg oraz hydrochlorothiazidu 25 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna, hydroksypropyloceluloza niskozastępowana, laktoza monohydrat, hydroksypropyloceluloza, stearynian magnezu; powłoka Opadry O2A22352 lub O2A24576 (hipromeloza, talk, ditlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne.

Cardosal® Plus 20/12,5: tabletki powlekane, okrągłe, barwy czerwonawo-żółtej, z oznaczeniem tłoczonym „C 22” po jednej stronie.

Cardosal® Plus 20/25: tabletki powlekane, okrągłe, barwy bladoróżowej, z oznaczeniem tłoczonym „C 24” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Antagoniści angiotensyny II i diuretyki. Kod ATC C09D A08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Cardosal® Plus to lek kombinowany zawierający bloker receptorów angiotensyny II – olmesartan medoksomil oraz diuretyk tiazydowy – hydrochlorothiazid. Kombinacja tych składników wykazuje działanie addytywne przeciwciśnieniowe, w wyniku czego ciśnienie tętnicze obniża się silniej niż przy stosowaniu każdego z tych składników oddzielnie.

Podawanie leku Cardosal® Plus 1 raz na dobę zapewnia skuteczne i łagodne obniżenie ciśnienia tętniczego na 24 godziny do następnego dawkowania.

Olmesartan medoksomil.

Olmesartan medoksomil to selektywny bloker receptorów angiotensyny II (typu AT1), przeznaczony do stosowania doustnego. Angiotensyna II jest głównym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron, odgrywającym istotną rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Wywołuje ona zwężenie naczyń, indukuje syntezę i wydzielanie aldosteronu, stymuluje czynność serca oraz resorpcję sodu przez nerki. Olmesartan hamuje działanie angiotensyny II skierowane na zwężenie naczyń i sekrecję aldosteronu, blokując receptory AT1 w tkankach, w tym w mięśniu gładkim ścian naczyń oraz w nadnerczach. Działanie olmesartanu nie zależy od źródła ani drogi syntezy angiotensyny II. Selektywne wiązanie olmesartanu z receptorami AT1 angiotensyny II prowadzi do wzrostu stężenia reniny oraz stężenia angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu, a także do pewnego obniżenia stężenia aldosteronu w osoczu.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym olmesartan medoksomil zapewnia trwałe obniżenie ciśnienia tętniczego, którego stopień zależy od dawki. Nie zaobserwowano objawów hipotensji po pierwszym podaniu (efekt „pierwszej dawki”), tachyfilaksji podczas długotrwałego stosowania ani odrzutowego nadciśnienia tętniczego po nagłym odstawieniu leku.

Podawanie olmesartanu medoksomilu 1 raz na dobę zapewnia skuteczne i łagodne obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny do następnego dawkowania. Przy stosowaniu leku 1 raz na dobę jego działanie przeciwciśnieniowe było zbliżone do efektu uzyskanego przy podawaniu dwa razy dziennie w tej samej dawce dobowej.

Przy leczeniu ciągłym maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest po 8 tygodniach od rozpoczęcia terapii; istotny efekt przeciwciśnieniowy obserwuje się już po 2 tygodniach leczenia.

Wpływ olmesartanu medoksomilu na śmiertelność i częstość powikłań nie został ustalony.

Przeprowadzono randomizowane badanie dotyczące stosowania olmesartanu i zapobiegania mikroalbuminurii cukrzycowej (ROADMAP) u 4447 pacjentów z cukrzycą typu 2, z normalnym poziomem albumin w moczu i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, w celu ustalenia, czy terapia olmesartanem może opóźnić pojawienie się mikroalbuminurii. W trakcie średniego okresu obserwacji trwającego 3,2 roku pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo w połączeniu z innymi lekami przeciwciśnieniowymi, z wyłączeniem inhibitorów ACE lub blokerów receptora angiotensyny II (BRA).

Pierwotny punkt końcowy – czas do pojawienia się mikroalbuminurii – wydłużył się o 23% przy stosowaniu olmesartanu (współczynnik ryzyka wystąpienia mikroalbuminurii 0,77; 95,1% przedział ufności [PU], 0,63–0,94; p = 0,01). Po skorygowaniu niewielkich różnic początkowych dotyczących wskaźnika masy ciała, ciśnienia tętniczego i stężenia lipoprotein o wysokiej gęstości współczynnik ryzyka dla pierwotnego punktu końcowego wynosił 0,75 (95,1% PU, 0,62–0,92; p = 0,006). Podobne wyniki uzyskano w analizie zgodnej z protokołem oraz w analizie post hoc, która wykluczyła pacjentów, którzy przedwcześnie przerwali badaną terapię. Obniżenie pierwotnego punktu końcowego przy stosowaniu olmesartanu utrzymywało się po skorygowaniu różnic dotyczących ciśnienia tętniczego.

W drugorzędnym punkcie końcowym – zdarzeniach sercowo-naczyniowych – odnotowano 96 przypadków (4,3%) u pacjentów otrzymujących olmesartan i 94 przypadki (4,2%) u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych była wyższa w grupie olmesartanu niż w grupie placebo (15 pacjentów (0,7%) i 3 pacjenci (0,1%)), pomimo podobnej częstości występowania udarów mózgu bez śmiertelnego skutku (14 pacjentów (0,6%) i 8 pacjentów (0,4%)), zawałów serca bez śmiertelnego skutku (17 pacjentów (0,8%) i 26 pacjentów (1,2%)) oraz śmiertelności niezwiązanej z przyczynami sercowo-naczyniowymi (11 pacjentów (0,5%) i 12 pacjentów (0,5%)). Ogólna śmiertelność w grupie olmesartanu była liczbowo wyższa (26 pacjentów (1,2%) i 15 pacjentów (0,7%)), głównie z powodu wyższej śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

W badaniu ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) oceniano wpływ olmesartanu na wynik chorób nerek i chorób sercowo-naczyniowych u 577 pacjentów z cukrzycą typu 2 i wyraźnie nasiloną niefropatią, losowo wybranych w Japonii i w Chinach. W trakcie średniego okresu obserwacji trwającego 3,1 roku pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo w połączeniu z innymi lekami przeciwciśnieniowymi, w tym inhibitorami ACE.

Pierwotny punkt końcowy złożony (czas do pierwszego wystąpienia podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, niewydolność nerek w stadium zaawansowanym, śmierć z dowolnej przyczyny) osiągnięto u 116 pacjentów w grupie olmesartanu (41,1%) i u 129 pacjentów otrzymujących placebo (45,4%) (HR 0,97 (95% PU 0,75–1,24); p = 0,791). Drugorzędny punkt końcowy złożony sercowo-naczyniowy osiągnięto u 40 pacjentów otrzymujących olmesartan (14,2%) i u 53 pacjentów otrzymujących placebo (18,7%). Ten złożony punkt końcowy sercowo-naczyniowy obejmował śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u 10 (3,5%) pacjentów otrzymujących olmesartan i u 3 (1,1%) pacjentów otrzymujących placebo; ogólna śmiertelność wyniosła odpowiednio 19 (6,7%) i 20 (7,0%), udar mózgu bez śmiertelnego skutku – 8 (2,8%) i 11 (3,9%), zawał serca bez śmiertelnego skutku – 3 (1,1%) i 7 (2,5%).

Hydrochlorothiazid.

Hydrochlorothiazid to środek moczogonny z grupy tiazydów. Mechanizm działania przeciwciśnieniowego tiazydów nie został w pełni poznany. Tiazydy wpływają na resorpcję elektrolitów w kanalikach nerkowych, co zwiększa wydalanie sodu i chlorku (w przybliżeniu w tym samym stopniu). Działając jako środek moczogonny, hydrochlorothiazid zmniejsza objętość osocza, co prowadzi do wzrostu aktywności reniny w osoczu i sekrecji aldosteronu, zwiększa utratę potasu i węglanów z moczem oraz obniża ich stężenie w surowicy. Ponieważ związek między poziomem reniny a sekrecją aldosteronu jest pośredniczony przez angiotensynę II, podczas stosowania hydrochlorothiazidu w połączeniu z blokerem receptorów angiotensyny II, utrata potasu z moczem pod wpływem tiazydów może być zmniejszona. Po podaniu hydrochlorothiazidu działanie moczogonne pojawia się po około 2 godzinach, maksymalny efekt osiągany jest po około 4 godzinach, a działanie utrzymuje się przez 6–12 godzin.

Z danych badań epidemiologicznych wynika, że długotrwałe stosowanie hydrochlorothiazidu jako leku monoterapii przyczynia się do zmniejszenia ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych i śmiertelności z ich powodu.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Kombinowana terapia olmesartanem medoksomilem i hydrochlorothiazidem.

Przy terapii kombinowanej olmesartanem medoksomilem i hydrochlorothiazidem działanie przeciwciśnieniowe wzmacnia się addytywnie i zazwyczaj przewyższa efekt każdego z tych składników stosowanych oddzielnie. Według połączonych danych z badań placebo-kontrolowanych, średnie obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego na końcu przedziału dawkowania (skorygowane o efekt placebo) przy stosowaniu olmesartanu medoksomilu/hydrochlorothiazidu w dawkach 20/12,5 mg i 20/25 mg wynosiło odpowiednio 12/7 mm Hg i 16/9 mm Hg. Wiek i płeć nie miały istotnego wpływu na skuteczność terapii kombinowanej olmesartanem medoksomilem i hydrochlorothiazidem.

Przy stosowaniu hydrochlorothiazidu w dawkach 12,5 mg i 25 mg u pacjentów, u których skuteczność monoterapii olmesartanem medoksomilem w dawce 20 mg była niewystarczająca, obserwowano dodatkowe obniżenie średniego dobowego ciśnienia skurczowego/rozkurczowego mierzonego metodą ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia tętniczego (o 7/5 mm Hg i 12/7 mm Hg w porównaniu z wartościami wyjściowymi osiągniętymi po monoterapii olmesartanem medoksomilem). Przy pomiarze ciśnienia tętniczego tradycyjną metodą dodatkowe obniżenie średniego ciśnienia skurczowego/rozkurczowego na końcu przedziału dawkowania wynosiło odpowiednio do 11/10 mm Hg i 16/11 mm Hg (w porównaniu z wartościami wyjściowymi).

Terapia kombinowana olmesartanem medoksomilem i hydrochlorothiazidem pozostawała skuteczna przez długotrwały okres leczenia (1 rok). Po odstawieniu olmesartanu medoksomilu (stosowanego zarówno w połączeniu z hydrochlorothiazidem, jak i samodzielnie) nie obserwowano odrzutowego nadciśnienia tętniczego.

Wpływ leku kombinowanego olmesartanu medoksomilu i hydrochlorothiazidu na powikłania sercowo-naczyniowe i śmiertelność z ich powodu nie jest obecnie znany.

Inne informacje.

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) oceniano jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II.

ONTARGET to badanie przeprowadzone u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie lub z cukrzycą typu 2 z objawami uszkodzenia narządu docelowego. VA NEPHRON-D to badanie przeprowadzone u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niefropatią cukrzycową. Badania nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na wynik chorób nerek i/lub sercowo-naczyniowych ani na śmiertelność z ich powodu, natomiast w porównaniu z monoterapią zwiększył się ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji. Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych, te wyniki dotyczą również innych inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II jest przeciwwskazane u pacjentów z niefropatią cukrzycową.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) to badanie przeprowadzone w celu ustalenia pozytywnego efektu dodania aliskiren do standardowej terapii inhibitorami ACE lub blokerami receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami. Badanie to zostało wcześniej przerwane z powodu zwiększonego ryzyka niepożądanych skutków. Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i wystąpienie udaru mózgu były częstsze w grupie przyjmującej aliskiren niż w grupie przyjmującej placebo, a doniesienia o niepożądanych zdarzeniach i poważnych niepożądanych zdarzeniach (hiperkaliemia, hipotensja i zaburzenia funkcji nerek) były częstsze w grupie przyjmującej aliskiren niż w grupie placebo.

Niemelanoma nowotwory skóry (NMSC). Dane z badań epidemiologicznych wykazały związek między skumulowaną dawką hydrochlorothiazidu a rozwojem niemelanoma nowotworów skóry. Jedno badanie objęło populację 71533 pacjentów z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8629 pacjentów z rakiem płaskokomórkowym (SCC), którzy byli porównywani odpowiednio z 1430833 i 172462 uczestnikami grup kontrolnych. Stosowanie wysokich dawek hydrochlorothiazidu (skumulowane ≥ 50000 mg) wiązano ze skorygowanym stosunkiem szans (OR) 1,29 (95% przedział ufności (PU): 1,23–1,35) dla BCC i 3,98 (95% PU: 3,68–4,31) dla SCC. Obserwowano wyraźny związek między skumulowaną dawką a odpowiedzią organizmu zarówno dla BCC, jak i dla SCC. Inne badanie wykazało możliwy związek między rakiem wargi (SCC) a działaniem hydrochlorothiazidu: 633 pacjentów z rakiem wargi porównywano z 63067 uczestnikami grupy kontrolnej z wykorzystaniem strategii doboru z uwzględnieniem ryzyka. Wykazano związek między skumulowaną dawką a odpowiedzią: skorygowane OR wynosiło 2,1 (95% PU: 1,7–2,6), co wzrastało do OR 3,9 (3,0–4,9) przy stosowaniu wysokich dawek (~ 25000 mg) i OR 7,7 (5,7–10,5) przy najwyższej skumulowanej dawce (~ 100000 mg) (zobacz również sekcję „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie i rozkład.

Olmesartan medoksomil.

Olmesartan medoksomil to lek prolekowy. Szybko przekształca się w farmakologicznie aktywny metabolit – olmesartan – pod wpływem esteraz w błonie śluzowej jelita i we krwi wrotnej podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego. Olmesartanu medoksomilu ani niezmienionej grupy bocznej medoksomilowej nie wykryto ani w osoczu, ani w produktach wydalania. Średnia absolutna biodostępność olmesartanu w postaci tabletek wynosiła 25,6%. Średnie maksymalne stężenie (Cmax) olmesartanu w osoczu osiągane jest po około 2 godzinach po podaniu doustnym. Po jednorazowym podaniu doustnym w dawkach do 80 mg stężenie olmesartanu w osoczu wzrastało w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki. Pokarm wywiera minimalny wpływ na biodostępność olmesartanu, dlatego olmesartan medoksomil można stosować niezależnie od przyjmowania posiłków. Nie wykazano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce olmesartanu u osób różnej płci. Olmesartan silnie wiąże się z białkami osocza (99,7%), jednak ryzyko klinicznie istotnych interakcji z innymi lekami z powodu konkurencji o wiązanie z białkami osocza jest niewielkie (co potwierdza brak klinicznie istotnej interakcji między olmesartanem medoksomilem a warfaryną). Z komórkami krwi olmesartan wiąże się w niewielkim stopniu. Średni objętość rozkładu po podaniu dożylnym jest niewielki (16–29 l).

Hydrochlorothiazid.

Po podaniu doustnemu w połączeniu z olmesartanem medoksomilem, mediana czasu do osiągnięcia Cmax hydrochlorothiazidu w osoczu wynosiła 1,5–2 godziny. Hydrochlorothiazid wiąże się z białkami osocza w 68%, a jego pozorny objętość rozkładu wynosi 0,83–1,14 l/kg.

Biotransformacja i eliminacja.

Olmesartan medoksomil.

Całkowity klirens olmesartanu z osocza wynosi około 1,3 l/godz. (współczynnik zmienności 19%) i jest stosunkowo niski w porównaniu z przepływem krwi w wątrobie (około 90 l/godz.). Po jednorazowym podaniu doustnemu olmesartanu medoksomilu znakowanego izotopem 14C, w moczu wykryto 10–16% radioaktywnej znaczki (większość w ciągu 24 godzin po podaniu); pozostałą radioaktywną znaczkę wykryto w kale. Biorąc pod uwagę, że biodostępność systemowa leku wynosi 25,6%, można obliczyć, że wchłonięty olmesartan wydala się zarówno przez nerki (około 40%), jak i układem wątrobowo-żółciowym (około 60%). Cała radioaktywna znaczka wykryta w produktach wydalania znajdowała się w postaci olmesartanu. Nie wykryto innych istotnych metabolitów. Olmesartan praktycznie nie uczestniczy w obiegu jelitowo-wątrobowym. Ponieważ znaczna część olmesartanu wydala się z żółcią, stosowanie go u pacjentów z obturacją przewodów żółciowych jest przeciwwskazane. Okres półtrwania eliminacyjny olmesartanu po wielokrotnym podaniu doustnym wynosi od 10 do 15 godzin. Stan stacjonarny osiągany był po kilku pierwszych dawkach; po 14 dniach wielokrotnego stosowania nie obserwowano dalszego nagromadzania się leku. Klirens nerkowy wynosił około 0,5–0,7 l/godz. i nie zależał od dawki leku.

Hydrochlorothiazid.

Hydrochlorothiazid nie ulega metabolizmowi w organizmie człowieka i prawie w całości wydala się w niezmienionej postaci z moczem. Po podaniu doustnym około 60% dawki wydala się w niezmienionej postaci w ciągu 48 godzin. Klirens nerkowy wynosi około 250–300 ml/min. Okres półtrwania końcowy wynosi około 10–15 godzin.

Kombinacja olmesartanu medoksomilu z hydrochlorothiazidem.

Po podaniu hydrochlorothiazidu w połączeniu z olmesartanem medoksomilem biodostępność pierwszego zmniejsza się o około 20%, jednak zmniejszenie to nie ma znaczenia klinicznego. Farmakokinetyka olmesartanu przy stosowaniu go w połączeniu z hydrochlorothiazidem nie zmienia się.

Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów.

Pacjenci starsi (w wieku 65 lat i więcej).

U pacjentów starszych (65–75 lat) z nadciśnieniem tętniczym pole pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) olmesartanu w stanie stacjonarnym było o około 35% wyższe niż u młodszych pacjentów, a u pacjentów w wieku ≥ 75 lat – o około 44% wyższe.

Na podstawie dostępnych danych można przyjąć, że u osób starszych (zdrowych i chorych na nadciśnienie tętnicze) klirens systemowy hydrochlorothiazidu jest niższy niż u zdrowych ochotników.

Naruszenia funkcji nerek.

U pacjentów z lekkim, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji nerek AUC olmesartanu w stanie stacjonarnym była odpowiednio o 62%, 82% i 179% wyższa niż u zdrowych ochotników.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Po jednorazowym podaniu doustnym AUC olmesartanu u pacjentów z lekkim i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby była odpowiednio o 6% i 65% wyższa niż u zdrowych ochotników z grupy kontrolnej o takich samych cechach demograficznych. U zdrowych ochotników oraz u pacjentów z lekkim i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby frakcja niezwiązana olmesartanu 2 godziny po podaniu wynosiła odpowiednio do 0,26%, 0,34% i 0,41%. Po wielokrotnym podawaniu średnie AUC olmesartanu u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby było o 65% wyższe niż u zdrowych ochotników z grupy kontrolnej o takich samych cechach demograficznych. Wartości Cmax olmesartanu u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby i u zdrowych ochotników były podobne. Skuteczność olmesartanu medoksomilu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie została określona. Zaburzenia funkcji wątroby nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę hydrochlorothiazidu.

Interakcje z innymi lekami

Lek wiążący kwasy żółciowe – kolesewelam

Jednoczesne podawanie 40 mg olmesartanu medoksomilu i 3750 mg kolesewelu chlorowodoru u zdrowych ochotników prowadziło do zmniejszenia Cmax o 28% i AUC o 39% dla olmesartanu. Mniejszy wpływ, zmniejszenie Cmax i AUC o 4% i 15% odpowiednio, obserwowano, gdy olmesartan medoksomil podawano 4 godziny przed podaniem kolesewelu chlorowodoru. Okres półtrwania olmesartanu skrócił się o 50–52%, niezależnie od tego, czy leki podawano jednocześnie, czy podawanie olmesartanu odbywało się 4 godziny przed podaniem kolesewelu chlorowodoru.

Dane toksykologiczne przedkliniczne

Toksyczne działanie kombinacji olmesartanu medoksomilu i hydrochlorothiazidu oceniano w badaniach z wielokrotnym doustnym podawaniem leku szczurom i psom (do 6 miesięcy).

Tak jak przy stosowaniu leku oddzielnie, jak i przy stosowaniu innych leków tej samej klasy, działanie toksyczne tej kombinacji dotyczyło głównie nerek. W tle stosowania kombinacji olmesartanu medoksomilu i hydrochlorothiazidu obserwowano zmiany funkcji nerek (wzrost azotu moczaniny i kreatyniny w surowicy). U szczurów i psów, którym podawano kombinację w wysokich dawkach składników, obserwowano degenerację i regenerację nerek, prawdopodobnie z powodu zaburzeń hemodynamiki nerek (zmniejszenie przepływu krwi przez nerki z powodu hipotensji tętniczej w połączeniu z hipoksją i degeneracją komórek kanalików). Ponadto, stosowanie kombinacji olmesartanu medoksomilu i hydrochlorothiazidu prowadziło do obniżenia wskaźników czerwonych krwinek (liczba erytrocytów, hemoglobina i hematokryt) oraz zmniejszenia masy serca u szczurów. Wyniki te obserwowano również przy stosowaniu innych blokerów receptorów AT1 i inhibitorów ACE. Prawdopodobnie są one spowodowane działaniem farmakologicznym olmesartanu medoksomilu w wysokich dawkach i nie występują przy stosowaniu leku w zalecanych dawkach terapeutycznych.

W badaniach genotoksyczności kombinacji olmesartanu medoksomilu i hydrochlorothiazidu, a także tych składników oddzielnie, nie wykazano żadnych oznak klinicznie istotnej genotoksyczności.

Kancerogenny wpływ kombinacji olmesartanu medoksomilu i hydrochlorothiazidu nie został zbadany.

U myszy i szczurów, którym podawano olmesartan medoksomil w połączeniu z hydrochlorothiazidem, nie wykazano oznak działania teratogennego. Jak należało oczekiwać dla leków tej klasy, u szczurów, którym podawano kombinację olmesartanu medoksomilu i hydrochlorothiazidu w czasie ciąży, obserwowano toksyczne działanie na płód, objawiające się istotnym zmniejszeniem masy ciała płodu (zobacz sekcję „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego pierwotnego.

Lek kombinowany Cardosal® Plus jest wskazany u dorosłych pacjentów, u których stosowanie samego olmészartanu medoxomilu nie zapewnia obniżenia ciśnienia tętniczego do odpowiedniego poziomu.

Przeciwwskazania.

Reakcja alergiczna (nadwrażliwość) na substancje czynne, na którąkolwiek ze substancji pomocniczych lub na inne pochodne sulfanilamidu (hydrochlorothiazyd jest również pochodną sulfanilamidu).

Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Ustępująca hipokaliemia, hiperkalcemia, hiponatremia oraz klinicznie wyrażona hiperurykemia.

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, cholestaza oraz choroby obturacyjne dróg żółciowych. Ciąża lub planowanie ciąży.

Jednoczesne stosowanie Cardosala® Plus z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Potencjalnie możliwe interakcje związane z zastosowaniem zarówno olmészartanu medoxomilu, jak i hydrochlorothiazidu.

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane

Leki zawierające lit.

Podczas jednoczesnego stosowania leków zawierających lit z inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) oraz czasem z blokerami receptora angiotensyny II obserwowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w osoczu krwi oraz jego działanie toksyczne. Ponadto w obecności tiazydów klirens nerkowy litu jest obniżony, dlatego ryzyko jego działania toksycznego na tle stosowania hydrochlorothiazidu może wzrastać. Z tego powodu jednoczesne stosowanie leku Cardosal**®** Plus z litem nie jest zalecane. U pacjentów, u których konieczne jest jednoczesne stosowanie tych leków, zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w osoczu podczas leczenia.

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności

Baklofen.

Może nasilić działanie hipotensyjne.

Nielsteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID).

NSAID (np. kwas acetylosalicylowy (> 3 g/dobę), inhibitory COX-2 oraz nieselektywne NSAID) mogą osłabiać działanie przeciwciśnieniowe diuretyków tiazydowych i blokerów receptora angiotensyny II. U niektórych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (np. u odwodnionych pacjentów lub u osób starszych z chorobami nerek) na tle stosowania blokerów receptora angiotensyny II jednoczesne stosowanie leków hamujących cyklooksygenazę może nasilać te zaburzenia, w tym może wystąpić ostra niewydolność nerek, która w większości przypadków ma charakter odwracalny. Dlatego te leki w połączeniu z sobą należy stosować z ostrożnością, szczególnie u osób starszych. Pacjenci powinni przy tym spożywać wystarczającą ilość płynów. Ponadto po rozpoczęciu terapii kombinowanej oraz następnie w regularnych odstępach czasu należy kontrolować funkcję nerek u pacjentów.

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi

Amifostyna.

Może nasilić działanie przeciwciśnieniowe.

Inne leki obniżające ciśnienie tętnicze.

Działanie przeciwciśnieniowe leku Cardosal**®** Plus może nasilić się w przypadku jednoczesnego stosowania z innymi lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze.

Alkohol etylowy, barbiturany, leki przeciwbólowe narkotyczne oraz leki przeciwdepresyjne.

Może nasilić objawy hipotensji ortostatycznej.

Potencjalnie możliwe interakcje z olmészartanem medoxomilem.

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane

Inhibitory ACE, blokery receptora angiotensyny II lub aliskiren.

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), związana ze współbieżnym stosowaniem inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu, prowadzi do zwiększenia częstości występowania niepożądanych zjawisk, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i obniżenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z zastosowaniem jednego środka działającego na RAAS.

Leki wpływające na stężenie potasu we krwi.

Biorąc pod uwagę doświadczenie z zastosowania innych leków hamujących układ renina-angiotensyna, stężenie potasu w osoczu krwi może wzrosnąć podczas jednoczesnego stosowania diuretyków zatrzymujących potas, leków zawierających potas, substytutów soli zawierających potas oraz innych leków zdolnych do podnoszenia stężenia potasu we krwi (takich jak heparyna, inhibitory ACE). W przypadku przepisywania leku Cardosal**®** Plus jednocześnie z lekami wpływającymi na poziom potasu zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w osoczu.

Lek koleswelam wiążący kwasy żółciowe.

Wspólne stosowanie koleswelam hydrochloride, wiążącego kwasy żółciowe, zmniejsza wpływ systemowy i stężenie szczytowe olmészartanu w osoczu, a także skraca okres półtrwania. Przyjmowanie olmészartanu medoxomilu co najmniej 4 godziny przed przyjęciem koleswelam hydrochloride zmniejsza efekt interakcji lekowej. Należy rozważyć możliwość przyjmowania olmészartanu medoxomilu co najmniej 4 godziny przed przyjęciem koleswelam hydrochloride.

Dane dodatkowe.

Zauważono umiarkowane obniżenie biodostępności olmészartanu medoxomilu po leczeniu lekami przeciwwątrobowymi (wodorotlenkiem magnezu i glinu). Olmészartan medoxomil nie wywiera istotnego wpływu na farmakokinetykę i farmakodynamikę warfaryny ani farmakokinetykę cyfostyny. U zdrowych ochotników przyjmujących olmészartan medoxomil jednoczesnie z prawastatyną nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki tych leków. W badaniach in vitro nie wykazano klinicznie istotnego hamowania przez olmészartan aktywności izoenzymów CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oraz CYP3A4 cytochromu P450 u ludzi; w odniesieniu do izoenzymów cytochromu P450 u zwierząt olmészartan wywierał niewielki efekt indukcyjny lub nie wywierał żadnego. W związku z tym klinicznie istotnych interakcji między olmészartanem a lekami metabolizowanymi przy udziale wymienionych izoenzymów rodziny cytochromu P450 nie należy oczekiwać.

Potencjalnie możliwe interakcje z hydrochlorothiazidem.

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane

Leki wpływające na stężenie potasu we krwi.

Działanie hipokalimiczne hydrochlorothiazidu może nasilić się przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami powodującymi utratę potasu i hipokaliemię (np. z diuretykami kalicznymi, środkami przeczyszczającymi, kortykosteroidami, ACTH, amfoterycydą, karbenoksolonem, penicyliną G sodową oraz pochodnymi kwasu salicylowego). Dlatego jednoczesnego stosowania hydrochlorothiazidu z tymi lekami nie zaleca się.

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności

Sole wapnia.

Dzięki spowolnieniu wydalania wapnia diuretyki tiazydowe mogą zwiększać jego stężenie w osoczu krwi. Jeśli konieczne jest stosowanie leków zawierających wapń, należy kontrolować poziom jego stężenia w osoczu i odpowiednio korygować dawkę wapnia.

Cholestyramina i kolestypol.

Na tle stosowania żywic wymiennych anionów wchłanianie hydrochlorothiazidu jest opóźnione.

Glikozydy serca.

Stosowanie glikozydów serca powoduje, że hipokaliemia i hipomagnezemia wywołane przez tiazydy zwiększają ryzyko arytmii.

Leki, których skuteczność zależy od zmian stężenia potasu w osoczu krwi. W przypadku stosowania leku Cardosal**®** Plus jednoczesnie z lekami, których skuteczność zależy od zmian stężenia potasu w osoczu krwi (np. z glikozydami serca i lekami przeciwaprytmicznymi), a także z lekami powodującymi arytmie typu torsade de pointes (tachykardię komorową), w tym z niektórymi lekami przeciwaprytmicznymi, zaleca się regularną kontrolę stężenia potasu w osoczu krwi i EKG:

• leki przeciwaprytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyrydami);
• leki przeciwaprytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid);
• niektóre leki przeciwdziałaające psychotycznym (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoroperazyna, cyamemazyna, sulpiryd, sulpryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol);
• inne (np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna dożylne, halofantryn, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, wincamina dożylne).

Niedepolaryzujące leki rozkurczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna).

Hydrochlorothiazyd może nasilić działanie niedepolaryzujących leków rozkurczających mięśnie szkieletowe.

Leki antycholinergiczne (np. atropina i biperydyna).

Ograniczając motorykę przewodu pokarmowego i spowalniając opróżnianie żołądka, leki antycholinergiczne mogą zwiększać biodostępność diuretyków tiazydowych.

Leki przeciwcukrzycowe (leki doustne i insulina).

Terapia tiazydem może wpływać na tolerancję glukozy. Może być konieczna korekta dawki leków obniżających poziom cukru we krwi.

Metformina.

Metforminę należy stosować z ostrożnością ze względu na ryzyko rozwoju kwasicy mlekowej wywołanej niedostatecznością czynności nerek, która czasem pojawia się w wyniku stosowania hydrochlorothiazidu.

Blokery beta-adrenergiczne i diazoksyd.

Działanie hiperglikemiczne blokerów beta-adrenergicznych i diazoksydu może być nasilane pod wpływem tiazydów.

Aminy presorowe (np. noradrenalina).

Skuteczność amin presorowych może być obniżona.

Leki stosowane w leczeniu podagrzy (probencyd, sulfinpirazon i allopurinol).

Ponieważ hydrochlorothiazyd czasem powoduje zwiększenie stężenia kwasu moczowego w osoczu, może być konieczna korekta dawki leków urikozurycznych stosowanych w leczeniu podagrzy. Ponadto czasem konieczne jest zwiększenie dawki probencydu lub sulfinpirazonu. W przypadku jednoczesnego stosowania allopurinolu z tiazydem może wzrosnąć częstość reakcji alergicznego na allopurinol.

Amantadyna.

Tiazydy mogą zwiększać ryzyko rozwoju działań niepożądanych wywołanych przez amantadynę.

Cytostatyki (np. cyklofosfamid, metotreksat).

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie leków przeciwnowotworowych przez nerki i nasilać ich działanie supresyjne na szparyk kostny.

Salicylany.

W przypadku przyjmowania salicylanów w wysokich dawkach hydrochlorothiazyd może nasilać ich toksyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy.

Metildopa.

W publikacjach opisano pojedyncze przypadki anemii hemolitycznej w wyniku stosowania hydrochlorothiazidu w połączeniu z metyldopą.

Cyklosporyna.

Jednoczesne stosowanie tiazydów z cyklosporyną może zwiększać ryzyko hiperurykemii i powikłań podobnych do podagrzy.

Tetracyklina.

Stosowanie tiazydów jednoczesnie z tetracykliną zwiększa ryzyko uremii wywołanej przez tetracyklinę. Prawdopodobnie ten efekt nie dotyczy doksycykliny.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Zmniejszenie objętości krwi krążącej.

U pacjentów z obniżoną objętością krwi krążącej i/lub niskim stężeniem sodu, spowodowanym intensywną terapią diuretyczną, dietą ubogą w sól, biegunką lub wymiotami, może wystąpić klinicznie wyrażona hipotensja tętnicza, szczególnie po pierwszym przyjęciu leku. Przed rozpoczęciem stosowania leku Cardosal® Plus należy skorygować powyższe stany.

Inne stany związane z aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS).

Pacjenci, u których napięcie naczyniowe i funkcja nerek w znacznym stopniu zależą od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. w przypadku ciężkiej niewydolności serca z zastojem lub choroby nerek, w tym zwężenia tętnicy nerkowej), mogą reagować na inne leki oddziałujące na ten układ, doświadczając ostrej hipotensji tętniczej, azotemii, oligurii lub, w pojedynczych przypadkach, ostrej niewydolności nerek.

Hipertensja renowaskularna.

Stosowanie leków oddziałujących na układ renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki wiąże się z zwiększonego ryzykiem rozwoju ciężkiej hipotensji tętniczej i niewydolności nerek.

Zaburzenia funkcji nerek i przeszczepienie nerki.

Lek Cardosal® Plus jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min, ale < 60 ml/min) nie jest wymagana korekta dawki. Jednak lek Cardosal® Plus należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów, zaleca się okresową kontrolę stężenia potasu, kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek może wystąpić azotemia wywołana przez diuretyki tiazydowe. Jeśli postępująca niewydolność nerek stanie się oczywista, konieczna jest staranne przeanalizowanie schematu leczenia i możliwe odstawienie diuretyków. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku Cardosal® Plus u pacjentów, którzy niedawno przeszli przeszczepienie nerki.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskiren zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada RAAS w trakcie jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskiren nie jest zalecana (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Farmakodynamika”).

Jeśli terapia z podwójną blokadą RAAS jest absolutnie konieczna, powinna być prowadzona wyłącznie pod nadzorem specjalisty oraz przy ścisłej kontroli funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Pacjentom z cukrzycową neuropatią nerek nie należy jednoczesnego stosować inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Brak doświadczenia w stosowaniu olmesartanu medoxomil u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. Ponadto u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub postępującą chorobą wątroby nawet niewielkie zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej wywołane przez terapię tiazydami mogą prowadzić do śpiączki wątrobowej. Z tego powodu lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Lek Cardosal® Plus jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, cholestazą i obturacją dróg żółciowych (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Farmakokinetyka”).

Zwężenie ujścia aorty i zwężenie zastawki mitralnej, przerostowa kardiomiopatia obstrukcyjna.

Tak jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia, olmesartan medoxomil należy stosować z ostrożnością przy zwężeniu ujścia aorty lub zwężeniu zastawki mitralnej, a także przy przerostowej kardiomiopatii obstrukcyjnej.

Pierwotny aldosteronizm.

Pacjenci z pierwotnym aldosteronizmem zazwyczaj nie reagują na leki przeciwciśnieniowe działające na układ renina-angiotensynowy. Dlatego lek Cardosal® Plus nie jest zalecany tym pacjentom.

Efekty metaboliczne i endokrynologiczne.

Leki z grupy tiazydów mogą powodować zaburzenia tolerancji glukozy. Pacjentom z cukrzycą może być konieczna korekta dawki insuliny lub doustnych leków obniżających stężenie glukozy we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Stosowanie tiazydów może prowadzić do rozwoju utajonej cukrzycy.

W trakcie stosowania diuretyków tiazydowych mogą wystąpić takie działania niepożądane jak wzrost stężenia cholesterolu i trójglicerydów. W niektórych przypadkach stosowanie tiazydów może sprzyjać rozwojowi hiperurykemii lub podagrę.

Zaburzenia elektrolitowe.

Tak jak w przypadku stosowania innych diuretyków, należy okresowo kontrolować stężenie elektrolitów w surowicy podczas stosowania hydrochlorothiazidu. Leki z grupy tiazydów, w tym hydrochlorothiazid, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (w tym hipokaliemię, hipozatrzymanie i alkaloza hipochlorymemiczna). Objawy zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej to: suchość w ustach, pragnienie, osłabienie, długotrwałe zmęczenie, senność, niepokój, ból mięśni lub skurcze, zmęczenie mięśni, hipotensja tętnicza, oliguria, tachykardia oraz zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności i wymioty (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ryzyko rozwoju hipokaliemii jest najwyższe przy marskości wątroby, gwałtownym nasileniu diurezy, niedostatecznym przyjmowaniu elektrolitów doustnie, a także przy jednoczesnym stosowaniu kortykosteroidów i ACTH (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Z drugiej strony, ze względu na blokadę receptorów angiotensyny II (AT1) przez olmesartan medoxomil, składnik leku Cardosal® Plus, możliwa jest hiperkaliemia, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i/lub z niewydolnością serca, a także u pacjentów z cukrzycą. U pacjentów z tej grupy należy odpowiednio monitorować stężenie potasu w surowicy. Lek Cardosal® Plus należy stosować z ostrożnością jednoczesnie z preparatami potasu, diuretykami zatrzymującymi potas, zamiennikami soli zawierającymi potas oraz innymi lekami, które mogą podnosić stężenie potasu we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Nie ma danych, że olmesartan medoxomil może osłabiać lub zapobiegać hiponatremii wywołanej przez diuretyki. Deficyt chlorków jest zazwyczaj niskiego stopnia nasilenia i nie wymaga specjalnego leczenia. Tiazydy mogą obniżać wydalanie wapnia z moczem i powodować lekkie i przejściowe podwyższenie jego stężenia w surowicy przy braku zaburzeń metabolizmu wapnia. Hiperkalcemia może wskazywać na utajonego nadczynność przytarczyc. Przed badaniem funkcji przytarczyc należy odstawić tiazydy. Tiazydy nasilają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezjemii. U pacjentów z obrzękami w upalną pogodę może wystąpić hiponatremia rozcieńczeniowa.

Preparaty litu.

Tak jak inne leki zawierające blokery receptorów angiotensyny II w połączeniu z tiazydem, lek Cardosal® Plus nie jest zalecany do jednoczesnego stosowania z preparatami litu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Choroba celiakopodobna (enteropatia).

W bardzo rzadkich przypadkach opisano ciężką przewlekłą biegunkę z dużą utratą masy ciała, rozwijającą się po kilku miesiącach lub latach od rozpoczęcia leczenia u pacjentów przyjmujących olmesartan; przyczyną jest prawdopodobnie lokalna opóźniona reakcja nadwrażliwości. Badania biopsji błony śluzowej jelita u tych pacjentów często wykazywały zanik kosmków jelitowych. Jeśli u pacjenta podczas leczenia olmesartanem wystąpią takie objawy i jeśli można wykluczyć inne prawdopodobne przyczyny, leczenie olmesartanem należy natychmiast odstawić i nie należy go wznowić. Jeśli biegunka nie ustąpi w ciągu jednego tygodnia po odstawieniu leku, należy skonsultować się ze specjalistą (np. gastroenterologiem).

Obrzęk naczynioruchowy jelita.

Opisywano przypadki obrzęku naczynioruchowego jelita u pacjentów stosujących blokery receptorów angiotensyny II, [w tym olmesartan] (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę. Objawy ustępowały po odstawieniu blokerów receptorów angiotensyny II. Jeśli zdiagnozowano obrzęk naczynioruchowy jelita, należy przerwać stosowanie olmesartanu i rozpocząć odpowiedni monitoring do całkowitego ustąpienia objawów.

Wypot w błonie naczyniowej, ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem.

Hydrochlorothiazid jest pochodną sulfonamidu i może wywoływać reakcje idiosynkrazji prowadzące do wypotu w błonie naczyniowej z defektem pola widzenia, ostrej przejściowej krótkowzroczności i ostrego napadu jaskry z zamkniętym kątem. Objawy obejmują nagły rozwój krótkowzroczności lub bólu oczu i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin do kilku tygodni od rozpoczęcia leczenia. Nieleczony napad ostrej jaskry z zamkniętym kątem może prowadzić do trwałej utraty wzroku. W pierwszej kolejności należy jak najszybciej odstawić hydrochlorothiazid. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe nie poddaje się kontroli, może być konieczna decyzja o natychmiastowym leczeniu terapeutycznym lub chirurgicznym. Czynnikiem ryzyka rozwoju jaskry z zamkniętym kątem może być wcześniejsza alergia na sulfonamidy lub penicylinę.

Nieczerniakowy rak skóry (NMSC).
W dwóch badaniach epidemiologicznych przeprowadzonych na podstawie danych Duńskiego Krajowego Rejestru Nowotworów, z zwiększeniem łącznej dawki hydrochlorothiazidu obserwowano zwiększone ryzyko rozwoju NMSC (raka komórek podstawnych (BCC) i raka komórkowego (SCC)). Efekty fotosensybilizujące hydrochlorothiazidu mogą stanowić możliwy mechanizm rozwoju NMSC.

Pacjentom przyjmującym hydrochlorothiazid należy poinformować o ryzyku rozwoju NMSC i zalecić regularne sprawdzanie skóry pod kątem nowych zmian oraz natychmiastowe zgłaszanie wszelkich podejrzanych zmian. W celu zminimalizowania ryzyka rozwoju raka skóry należy zalecić pacjentom możliwe środki zapobiegawcze, takie jak ograniczenie ekspozycji na światło słoneczne i promieniowanie UV oraz odpowiednią ochronę w przypadku takiej ekspozycji. Podejrzane zmiany skóry należy natychmiast zbadać, w tym za pomocą badań histologicznych próbek uzyskanych w wyniku biopsji. U pacjentów, którzy wcześniej chorowali na NMSC, może również zaistnieć konieczność ponownego rozważenia stosowania hydrochlorothiazidu (patrz także sekcja „Działania niepożądane”).

Ostra toksyczność oddechowa.

Opisywano rzadkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej po przyjęciu hydrochlorothiazidu, w tym ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorothiazidu. Do wczesnych objawów należą: duszność, gorączka, pogorszenie stanu płuc i hipotensja. Jeśli podejrzewa się ARDS, lek Cardosal® Plus należy odstawić i rozpocząć odpowiednie leczenie. Hydrochlorothiazid nie należy przepisywać pacjentom, u których po przyjęciu hydrochlorothiazidu wystąpił ARDS.

Różnice etniczne.

Tak jak w przypadku innych blokerów receptorów angiotensyny II, działanie przeciwciśnieniowe olmesartanu medoxomilu u przedstawicieli rasy czarnej jest nieco słabsze niż u przedstawicieli innych ras (prawdopodobnie ze względu na częstsze występowanie niskiego stężenia reniny u przedstawicieli rasy czarnej).

Test antydopingowy.

Hydrochlorothiazid, składnik tego leku, może powodować fałszywie dodatni wynik w teście antydopingowym.

Ciąża.

Cardosal® Plus jest przeciwwskazany w ciąży lub u kobiet planujących zajść w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia lekiem Cardosal® Plus, leczenie należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby zastąpić lekiem dozwolonym w ciąży.

Inne środki ostrożności.

Zbyt silne obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z uogólnionym miażdżycem, chorobą niedokrwienną serca lub niedokrwieniem mózgu może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru.

Ryzyko reakcji alergicznych na hydrochlorothiazid jest wyższe u pacjentów z alergią lub astmą oskrzelową w wywiadzie, jednak reakcje te mogą wystąpić również u pacjentów bez takich chorób w wywiadzie.

Z danych literatury naukowej wynika, że diuretyki tiazydowe mogą wywoływać zaostrzenie lub aktywację toczeń rumieniowatego układowego.

Lek zawiera laktozę, dlatego nie należy go przepisywać pacjentom z wrodzoną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy lub zaburzeniem wchłaniania glukozy i galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Olmesartan medoxomil.

Stosowanie blokerów receptorów angiotensyny II jest przeciwwskazane w ciąży lub u kobiet planujących zajść w ciążę.

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego wywołanego przez stosowanie blokerów receptorów angiotensyny II w I trymestrze ciąży nie pozwalają na jednoznaczne wnioski, jednak nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. W kontrolowanych badaniach epidemiologicznych nie uzyskano danych dotyczących ryzyka działania teratogennego blokerów receptorów angiotensyny II, jednak nie można wykluczyć, że w wyniku stosowania leków tej klasy ryzyko takiego działania może wzrosnąć. Z wyjątkiem przypadków, gdy blokery receptorów angiotensyny II są stosowane z powodów życiowych, kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się przejście na inne leki przeciwciśnieniowe, których bezpieczeństwo w ciąży zostało potwierdzone. W przypadku rozpoznania ciąży należy natychmiast odstawić blokery receptorów angiotensyny II i w razie potrzeby rozpocząć leczenie innymi lekami.

Ustalono, że w przypadku stosowania blokerów receptorów angiotensyny II w II i III trymestrze ciąży nie można wykluczyć wystąpienia efektów fetotoksycznych (pogorszenie funkcji nerek, oligohydramnios, spowolnienie osifikacji kości czaszki) oraz toksyczności noworodkowej (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia).

W przypadku stosowania blokerów receptorów angiotensyny II w II trymestrze ciąży zaleca się wykonanie USG w celu oceny funkcji nerek i rozwoju czaszki u płodu.

Noworodki, których matki stosowały blokery receptorów angiotensyny II, należy dokładnie monitorować pod kątem wystąpienia hipotensji tętniczej.

Hydrochlorothiazid.

Doświadczenie w stosowaniu hydrochlorothiazidu w czasie ciąży, szczególnie w I trymestrze, jest ograniczone. Wyniki badań doświadczalnych na zwierzętach są niewystarczające. Hydrochlorothiazid przenika przez łożysko. Biorąc pod uwagę mechanizm działania hydrochlorothiazidu, jego stosowanie w II i III trymestrze ciąży może powodować zaburzenia przepływu krwi przez łożysko i szkodliwie wpływać na płód i noworodka, powodując żółtaczkę, zaburzenia elektrolitowe i trombocytopenię.

Hydrochlorothiazid nie jest wskazany w leczeniu obrzęków u ciężarnych, nadciśnienia tętniczego w ciąży ani eklampsji, ponieważ może powodować zmniejszenie objętości osocza i hipoperfuzję łożyska i nie przynosi odpowiedniej korzyści terapeutycznej.

Hydrochlorothiazid nie jest również zalecany w leczeniu nadciśnienia pierwotnego u ciężarnych, z wyjątkiem tych pojedynczych przypadków, gdy nie można zastosować innych leków.

Kombinowany lek olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazid.

Cardosal® Plus jest przeciwwskazany w ciąży lub u kobiet planujących zajście w ciążę.

Okres karmienia piersią.

Olmesartan medoxomil.

Brak informacji na temat stosowania leku Cardosal® Plus w czasie karmienia piersią, dlatego nie należy przepisywać go kobietom karmiącym piersią. Zamiast niego można stosować inne leki, których bezpieczeństwo w okresie karmienia piersią zostało potwierdzone, szczególnie podczas karmienia noworodków lub wcześniaków.

Hydrochlorothiazid.

Hydrochlorothiazid w niewielkich ilościach przechodzi do mleka matki. Wysokie dawki tiazydów, które powodują intensywną diurezę, mogą hamować wytwarzanie mleka. Jeśli jego stosowanie jest absolutnie konieczne, należy przerwać karmienie piersią.

Nie zaleca się stosowania leku Cardosal® Plus w okresie karmienia piersią. W przypadku stosowania leku Cardosal® Plus w czasie karmienia piersią dawka powinna być jak najniższa.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Lek Cardosal® Plus może powodować nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. U niektórych chorych stosujących leki przeciwciśnieniowe mogą występować zawroty głowy i zwiększona zmęczliwość, co może prowadzić do obniżenia reakcji.

Sposób stosowania i dawki.

Odrzuty.

Cardosal® Plus nie jest lekiem pierwszego wyboru. Jest przeznaczony dla pacjentów, u których stosowanie samego olmészartanu medoxomilu w dawce 20 mg nie zapewnia odpowiedniego poziomu ciśnienia tętniczego.

Tabletki leku Cardosal® Plus przyjmuje się 1 raz dziennie niezależnie od posiłku.

W przypadku istnienia wskazań klinicznych dopuszczalne jest bezpośrednie przejście pacjenta z monoterapii olmészartanem medoxomilem w dawce 20 mg na lek kombinowany, należy jednak wziąć pod uwagę fakt, że maksymalne działanie hipotensyjne olmészartanu medoxomilu osiąga się po 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia.

Zaleca się dobową dawkę każdego z składników.

Olmészartan medoxomil/hydrochlorothiazid w dawce 20/12,5 mg można przepisać pacjentom, u których stosowanie samego olmészartanu medoxomilu w dawce 20 mg nie zapewnia osiągnięcia odpowiedniego poziomu ciśnienia tętniczego.

Olmészartan medoxomil/hydrochlorothiazid w dawce 20/25 mg można przepisać pacjentom, u których stosowanie olmészartanu medoxomilu/hydrochlorothiazidu w dawce 20/12,5 mg nie zapewnia osiągnięcia odpowiedniego poziomu ciśnienia tętniczego.

Pacjenci w wieku podeszłym (65 lat i więcej).

Pacjentom w wieku podeszłym lek kombinowany zaleca się stosować w tej samej dawce, co pacjentom dorosłym.

Zaburzenia funkcji nerek.

W przypadku stosowania leku Cardosal® Plus pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek lekkiego i średniego stopnia nasilenia (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) zaleca się okresowe monitorowanie funkcji nerek. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lek Cardosal® Plus jest przeciwwskazany.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego i średniego stopnia nasilenia lek Cardosal® Plus należy stosować z ostrożnością. Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby średniego stopnia nasilenia olmészartan medoxomil zaleca się stosować w dawce początkowej 10 mg 1 raz dziennie, a dawka maksymalna nie powinna przekraczać 20 mg 1 raz dziennie. Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby, którzy już przyjmują leki moczopędne i/lub inne leki przeciwciśnieniowe, zaleca się dokładne monitorowanie ciśnienia tętniczego i funkcji nerek. Brak doświadczeń w stosowaniu olmészartanu medoxomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. Lek Cardosal® Plus jest przeciwwskazany pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, a także z cholestazą i obturacją przewodów żółciowych.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Cardosal® Plus u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych.

Sposób stosowania.

Tabletki należy połykać całe, popijając odpowiednią ilością płynu (np. szklanką wody). Nie należy żuć tabletek. Lek zaleca się przyjmować codziennie o tej samej porze dnia.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Cardosal® Plus u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Brak szczegółowych informacji dotyczących objawów lub leczenia przedawkowania leku Cardosal® Plus.

Należy dokładnie obserwować pacjenta i przeprowadzić leczenie objawowe wspierające. Leczenie jest objawowe i zależy od czasu, który upłynął od momentu przyjęcia leku, oraz od stopnia nasilenia objawów. Może być zalecane wywołanie wymiotów i/lub przepłukanie żołądka. W leczeniu przedawkowania czasem zaleca się węgiel aktywowany. Należy regularnie kontrolować poziom elektrolitów i kreatyniny w surowicy krwi. W przypadku hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji poziomej i szybko przeprowadzić wlewanie dożylne izotonicznego roztworu chlorku sodu.

Najbardziej prawdopodobnymi objawami przedawkowania olmészartanu medoxomilu są hipotensja tętnicza i tachykardia, a ponadto może wystąpić bradykardia. Przedawkowanie hydrochlorothiazidu wiąże się z zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemia, hipochloremia) i odwodnieniem spowodowanym nadmiernym działaniem moczopędnym. Najczęstsze objawy przedawkowania to nudności i senność. Hipokaliemia może powodować skurcze mięśni i/lub nasilać zaburzenia rytmu serca, które mogą wystąpić w wyniku stosowania leków współistniejących (glikozydów nasierdziowych lub niektórych leków przeciwarytmicznych).

Nie wiadomo, czy olmészartan lub hydrochlorothiazid są usuwane podczas hemodializy.

Efekty uboczne.

Najczęściej występujące efekty uboczne podczas stosowania leku to ból głowy (2,9%), zawroty głowy (1,9%), nasilone zmęczenie (1,0%).

Hydrochlorothiazid może powodować lub nasilać hipowolmię, co może prowadzić do zaburzeń równowagi elektrolitowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

W badaniach klinicznych, w których uczestniczyło 1155 pacjentów przyjmujących olmészartanu medoxomil/hydrochlorothiazid w dawkach 20/12,5 mg lub 20/25 mg oraz 466 pacjentów otrzymujących placebo (okres stosowania leków wynosił do 21 miesięcy), ogólna częstość występowania efektów ubocznych podczas terapii kombinowanej olmészartanu medoxomil/hydrochlorothiazid była zbliżona do tej obserwowanej w grupie placebo. Częstość odstawiania leku z powodu efektów ubocznych była również podobna w grupie olmészartanu medoxomil/hydrochlorothiazid 20/12,5 mg–20/25 mg (2%) i w grupie placebo (3%). Ogólnie częstość efektów ubocznych podczas terapii kombinowanej olmészartanu medoxomil/hydrochlorothiazid (w porównaniu z placebo) nie zależała od wieku (pacjenci poniżej 65 roku życia w porównaniu z pacjentami w wieku 65 lat i starszymi), płci ani rasy pacjentów, choć zawroty głowy występowały nieco częściej u pacjentów w wieku 75 lat i starszych.

Dodatkowo bezpieczeństwo leku przy stosowaniu wysokich dawek badano w badaniach klinicznych, w których uczestniczyło 3709 pacjentów przyjmujących olmészartanu medoxomil w połączeniu z hydrochlorothiazidem w dawkach 40 mg/12,5 mg oraz 40 mg/25 mg. Efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych, badań pozarejestrowych lub zgłoszone dobrowolnie, a także efekty uboczne obserwowane przy stosowaniu pojedynczych składników leku – olmészartanu medoxomil i hydrochlorothiazidu – przedstawiono w poniższej tabeli.

Do klasyfikacji częstości występowania efektów ubocznych zastosowano następującą terminologię: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

* W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki autoimmunologicznego zapalenia wątroby z okresem wczesnego ukrycia od kilku miesięcy do lat, które ustępowało po odstawieniu olmesartanu.

Zgłoszono przypadki rabdomiolizy występującej w związku czasowym z leczeniem lekami z grupy inhibitorów receptora angiotensyny II.

Niemelanocytowy rak skóry (NMSC): na podstawie dostępnych danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek pomiędzy skumulowaną dawką hydrochlorotiazydu a NMSC (patrz także punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Farmakodynamika”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Bardzo ważne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka. Pracownicy opieki zdrowotnej powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane.

Okres ważności.

5 lat. Nie stosować leku po upływie okresu ważności wskazanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Nie wymagane są specjalne warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

14 tabletek powlekanych, w blisterze; 1 lub 2 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

BERLIN-CHEMIE AG.

Menarini von Heyden GmbH.

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Glinkicker Weg 125, 12489 Berlin, Niemcy.

Leipziger Strasse 7-13, 01097 Dresden, Niemcy.

Właściciel pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Siedziba właściciela pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luksemburg, Luksemburg.