Кардак

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КАРДАК (KARDAK)

Состав:

действующее вещество: simvastatin;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг, или 20 мг, или 40 мг симвастатина;
вспомогательные вещества: кислота аскорбиновая (E 300), лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, кислота лимонная моногидрат (E 330), бутилгидроксианизол (E 320), магния стеарат, опадрай розовый (20A54239 или 20A54211 для таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 40 мг).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 10 мг: светло-розовые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с одной стороны имеют тиснение «SI», а с другой — «10»;

таблетки по 20 мг: светло-розовые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с одной стороны имеют тиснение «SI», а с другой — «20»;

таблетки по 40 мг: розовые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с одной стороны имеют тиснение «SI», а с другой — «40».

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТС С10А А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. После приёма внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, гидролизуется в печени с образованием соответствующего бета-гидроксикислотного производного, обладающего высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы) — фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат, начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина. Доказано, что Кардак снижает нормальные и повышенные уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП). ЛПНП образуется из липопротеина очень низкой плотности (ЛПОНП) и катаболизируется главным образом посредством рецепторов с высоким сродством к ЛПНП. Механизм снижения уровня ЛПНП препаратом Кардак может включать как уменьшение концентрации ХС ЛПОНП, так и стимуляцию ЛПНП-рецепторов, что приводит к снижению продукции и увеличению катаболизма холестерина ЛПНП. Уровни апопротеина B также значительно снижаются при лечении препаратом Кардак. Кроме того, Кардак заметно увеличивает уровень ХС ЛПВП и снижает содержание триглицеридов в плазме. В результате этих изменений уменьшается соотношение общего ХС к ХС ЛПВП и ХС ЛПНП к ХС ЛПВП.

Фармакокинетика.

Симвастатин является неактивным лактоном, легко гидролизующимся in vivo до бета-гидроксикислоты — мощного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит главным образом в печени; скорость гидролиза в плазме человека очень мала. Фармакокинетические свойства оценивались у взрослых. Данные о фармакокинетике у детей и подростков отсутствуют.

Абсорбция. У человека симвастатин хорошо всасывается и подвергается обширному первичному печёночному метаболизму. Выведение в печень зависит от печеночного кровотока. Печень является основным местом действия активной формы. Установлено, что биодоступность бета-гидроксикислоты в системном кровообращении после пероральной дозы симвастатина составляет менее 5 % от дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме достигается примерно через 1–2 часа после приёма симвастатина. Приём пищи одновременно с препаратом не влияет на абсорбцию. Фармакокинетика однократных и многократных доз симвастатина показала, что при многократном дозировании накопления препарата не происходит.

Распределение. Связывание симвастатина и его активного метаболита с белками плазмы составляет > 95 %.

Выведение. Симвастатин является субстратом CYP3A4 (см. раздел «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Основными метаболитами симвастатина, присутствующими в плазме человека, являются бета-гидроксикислота и четыре дополнительных активных метаболита. После приёма человеком пероральной дозы радиоактивно меченного симвастатина за 96 часов 60 % препарата выделялось с калом и 13 % — с мочой. Количество, обнаруженное в кале, представляет собой эквивалент абсорбированного препарата, выделяемого с желчью, а также неабсорбированного препарата. После внутривенной инъекции метаболита бета-гидроксикислоты его период полувыведения в среднем составляет 1,9 часа. С мочой в форме ингибиторов выводится в среднем лишь 0,3 % дозы.

Симвастатиновая кислота активно захватывается гепатоцитами посредством транспортера ОАТР1В1.

Полиморфизм SLCO1B1

У носителей аллеля c.521T > C гена SLCO1B1 наблюдается снижение активности белка ОАТР1В1. Средняя экспозиция (AUC) основного активного метаболита — симвастатиновой кислоты — составляет 120 % у гетерозиготных носителей (СТ) аллеля С и 221 % у гомозиготных (СС) носителей по сравнению с пациентами, имеющими наиболее распространённый генотип (ТТ). Аллель С встречается в европейской популяции с частотой 18 %, при этом гомозиготный генотип СС выявляется с частотой 1,5 %. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что может увеличивать риск развития рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Гиперхолестеринемия

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии в качестве дополнения к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) является недостаточным.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другому липидснижающему лечению (например, аферезу липопротеидов низкой плотности) или в случае, если такие методы лечения не подходят.

Сердечно-сосудистая профилактика

Снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом с нормальными или повышенными уровнями холестерина в качестве дополнительной терапии для коррекции других факторов риска и на фоне другой кардиопротективной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к симвастатину или любому компоненту препарата.
• Заболевания печени в активной фазе или неясное и стойкое повышение уровней трансаминаз сыворотки.
• Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Особенности применения»).
• Совместный прием мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, увеличивающих AUC примерно в 5 раз или более), таких как итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон, а также лекарственных средств, содержащих кобицистат (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Совместный прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола.
• Пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающим ломитапид и Кардак в дозах более 40 мг.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Фармакодинамическое взаимодействие

Взаимодействия с липидснижающими лекарственными средствами, которые при отдельном применении могут вызывать миопатию. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при совместном приеме с фибратами. Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, которое приводит к повышению уровня симвастатина в плазме (см. ниже Фармакокинетическое взаимодействие и разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). При совместном приеме симвастатина и фенофибрата нет доказательств того, что риск миопатии превышает сумму индивидуальных рисков каждого отдельного препарата. Недостаточно данных фармаконадзора и фармакокинетических данных по другим фибратам. Иногда случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с совместным приемом симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сутки) ниацина (см. раздел «Особенности применения»). Фармакокинетическое взаимодействие

Ниже в таблице обобщены рекомендации по назначению препаратов, участвующих во взаимодействии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами, ассоциируемое с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза.

Влияние других лекарственных средств на симвастатин

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4. Симвастатин является субстратом цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск миопатии и рабдомиолиза за счёт увеличения концентрации ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови при терапии симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон и лекарственные средства, содержащие кобицистат. Совместный приём итраконазола приводил к увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты (активного метаболита бета-гидроксикислоты) более чем в 10 раз. Телитромицин вызывал 11-кратное увеличение экспозиции симвастатиновой кислоты. Комбинация с итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном противопоказана, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом (см. раздел «Противопоказания»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином на время приёма этих препаратов. Следует с осторожностью применять симвастатин в комбинации с некоторыми менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

Флуконазол. Редко сообщалось о случаях рабдомиолиза, ассоциированных с одновременным приёмом симвастатина и флуконазола (см. раздел «Особые указания»). Циклоспорин. Риск развития миопатии/рабдомиолиза возрастает при одновременном назначении циклоспорина со симвастатином; поэтому применение в сочетании с циклоспорином противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). Хотя механизм действия полностью не изучен, было показано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC для симвастатина происходит, в первую очередь, частично за счёт подавления CYP3A4 и/или белка OATP1B1.

Даназол. Риск развития миопатии и рабдомиолиза возрастает при одновременном назначении даназола со симвастатином; поэтому применение в сочетании с даназолом противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Гемфиброзил. Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, за счёт подавления пути глюкуронидации и/или белка OATP1B1 (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). Совместное применение с гемфиброзилом противопоказано.

Фузидиновая кислота. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать при одновременном приёме системной фузидиновой кислоты и статинов. Совместный приём этой комбинации может привести к повышению концентрации обоих препаратов в плазме. Механизм такого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или оба механизма) в настоящее время неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая летальные случаи) у пациентов, принимавших эту комбинацию. Если считается необходимым применение фузидиновой кислоты, на время её лечения следует прекратить приём симвастатина (см. раздел «Особые указания»).

Амиодарон. Риск миопатии и рабдомиолиза возрастает при одновременном приёме симвастатина с амиодароном (см. раздел «Особые указания»). В ходе клинического исследования о миопатии сообщили 6 % пациентов, принимавших симвастатин 80 мг и амиодарон. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амиодароном.

Блокаторы кальциевых каналов

• Верапамил. Риск миопатии и рабдомиолиза возрастает при одновременном приёме верапамила со симвастатином 40 мг или 80 мг (см. раздел «Особые указания»). В ходе фармакокинетического исследования совместный приём с верапамилом привёл к 2,3-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты, в первую очередь, частично за счёт подавления CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с верапамилом.
• Дилтиазем. Риск миопатии и рабдомиолиза возрастает при одновременном приёме дилтиазема со симвастатином 80 мг (см. раздел «Особые указания»). В ходе фармакокинетического исследования совместный приём с дилтиаземом привёл к 2,7-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты, в первую очередь, частично за счёт подавления CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с дилтиаземом.
• Амлодипин. Пациенты, принимающие амлодипин одновременно со симвастатином, имеют повышенный риск развития миопатии. В ходе фармакокинетического исследования совместный приём с амлодипином привёл к 1,6-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амлодипином.
• Ломитапид. Риск миопатии и рабдомиолиза возрастает при одновременном применении ломитапида и симвастатина. Следовательно, для пациентов с ГоСГ при одновременном назначении с ломитапидом доза симвастатина не должна превышать 40 мг в сутки.

Умеренные ингибиторы CYP3A4. Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, маркированные как имеющие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, одновременно со симвастатином, особенно в высоких дозах, имеют повышенный риск возникновения миопатии (см. раздел «Особые указания»).

Ингибиторы транспортного белка OATP1B1. Симвастатиновая кислота является субстратом транспортного белка OATP1B1. Совместное назначение лекарственных средств, известных как ингибиторы транспортного белка OATP1B1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и повышению риска развития миопатии.

Ниацин (никотиновая кислота). Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с одновременным приёмом в липидомодифицирующих дозах (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты). В ходе фармакокинетического исследования совместный приём однократной дозы 2 г пролонгированной никотиновой кислоты с симвастатином 20 мг привёл к умеренному повышению AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты, а также концентраций Cmax симвастатиновой кислоты в плазме.

Сок грейпфрута. Сок грейпфрута содержит один или несколько компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут повысить концентрацию в плазме препаратов, метаболизирующихся под влиянием CYP3A4. Увеличение ингибирующей активности после стандартного приёма 250 мл сока в день является минимальным (около 13 % ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови, измеряемой площадью под кривой «концентрация-время») и не имеет клинического значения. Однако употребление большого объёма сока значительно повышает уровень ингибирующей активности в плазме крови, поэтому следует избегать употребления сока грейпфрута при применении симвастатина (см. раздел «Особые указания», Миопатия/рабдомиолиз). Колхицин. Были сообщения о миопатии и рабдомиолизе при одновременном приёме колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов, принимающих эту комбинацию.

Рифампицин. Поскольку рифампицин является мощным индуктором CYP3A4, у пациентов, получающих длительную терапию рифампицином (например, при лечении туберкулёза), возможна потеря эффективности симвастатина. В ходе фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для симвастатиновой кислоты снизилась на 93 % при совместном введении рифампицина.

Влияние симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств. Симвастатин не оказывает ингибирующего влияния на цитохром P450 3A4, поэтому не ожидается, что симвастатин будет влиять на концентрации в плазме веществ, метаболизирующихся с участием цитохрома P450 3A4.

Пероральные антикоагулянты. В ходе двух клинических исследований, одно из которых проводилось с участием здоровых добровольцев, а другое — пациентов с гиперхолестеринемией, симвастатин в дозе 20–40 мг в сутки несколько повышал эффект кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, определяемое как международное нормализованное отношение, увеличилось у здоровых добровольцев с исходного уровня 1,7 до 1,8, а у пациентов с гиперхолестеринемией — с 2,6 до 3,4. Очень редко сообщалось о повышении международного нормализованного отношения. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время следует определять до начала терапии симвастатином, а также достаточно часто в начале лечения, чтобы убедиться, что не произошло значительных изменений протромбинового времени. Как только достигнут стабильный уровень протромбинового времени, его дальнейший контроль следует проводить с интервалами, обычно рекомендуемыми для пациентов, получающих терапию кумариновыми антикоагулянтами. При изменении дозировки или прекращении приёма симвастатина также необходимо проводить контроль протромбинового времени. Терапия симвастатином не ассоциируется с кровотечением или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.

Особенности применения.

Миопатия/рабдомиолиз. Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызывать миопатию, проявляющуюся болью в мышцах, болезненностью или слабостью мышц и сопровождающуюся повышением активности креатинкиназы более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью или без нее, обусловленной миоглобинурией; очень редко отмечались летальные случаи. Риск миопатии увеличивается при высоких уровнях ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата. В базе данных клинических исследований, в которых 41413 пациентов принимали симвастатин, из которых 24747 (около 60 %) участвовали в исследованиях со средним периодом наблюдения не менее 4 лет, частота возникновения миопатии составляла приблизительно 0,03 %, 0,08 % и 0,61 % соответственно при дозах 20, 40 и 80 мг/сут. В ходе этих исследований за пациентами тщательно наблюдали, и были исключены некоторые лекарственные средства, вступающие во взаимодействие. В ходе клинического исследования, в котором пациенты с анамнезом инфаркта миокарда принимали симвастатин в дозе 80 мг/сут (средний период наблюдения 6,7 лет), частота миопатии составляла около 1,0 % по сравнению с 0,02 % у пациентов, принимавших 20 мг/сут. Около половины этих случаев миопатии имели место в течение первого года лечения. Частота возникновения миопатии в каждый последующий год лечения составляла приблизительно 0,1 % (см. раздел «Побочные реакции», «Фармакологические свойства»). Риск возникновения миопатии выше у пациентов, принимающих симвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с пациентами, получающими терапию другими статинами с аналогичной эффективностью в отношении снижения холестерина ЛПНП. Поэтому дозу симвастатина 80 мг следует применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, у которых не достигнут терапевтический эффект на более низких дозах, и когда ожидается, что польза превышает потенциальные риски. Для пациентов, принимающих симвастатин в дозе 80 мг и которым требуется препарат, взаимодействующий с ним, следует применять более низкую дозу симвастатина или альтернативный статин с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. ниже «Меры по снижению риска миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами»). В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 40 мг/сут (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), частота развития миопатии составляла приблизительно 0,05 % среди пациентов-некитайцев (n = 7367) по сравнению с 0,24 % среди пациентов-китайцев (n = 5468). Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, симвастатин следует применять с осторожностью у пациентов-азиатов и назначать им минимальную дозу.

Сниженная функция белков-переносчиков

При снижении функции печеночных белков-переносчиков семейства ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолиза. Снижение функции может быть вызвано ингибированием взаимодействующих средств (например, циклоспорином) или у пациентов, являющихся носителями генотипа SLCO1B1 (c.521T > C).

У пациентов, несущих аллель гена SLCO1B1 (c.521T > C), кодирующего менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличение системной экспозиции симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Независимо от генетического тестирования, риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет в целом около 1 %. Результаты исследования SEARCH показывают, что у гомозиготных носителей аллеля С (обозначаемых как СС), принимающих симвастатин в дозе 80 мг, риск развития миопатии в течение года составляет 15 %, тогда как у гетерозиготных носителей аллеля С (СТ) — 1,5 %. Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0,3 %. Подобное специфическое генотипирование не распространено в клинической практике. По возможности, перед назначением симвастатина в дозе 80 мг отдельным пациентам следует рассмотреть целесообразность проведения у них генотипирования на наличие аллеля С в рамках оценки соотношения польза-риск и избегать назначения высоких доз тем, кто окажется носителем генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов.

Определение креатинкиназы. Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любой другой вероятной альтернативной причины повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет интерпретацию имеющихся значений. При значительном повышении уровней креатинкиназы в начале (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) уровни следует повторно определить через 5–7 дней для подтверждения результатов. Перед началом лечения. Всех пациентов, начинающих терапию симвастатином, а также пациентов, которым была увеличена доза симвастатина, необходимо предупредить о возможности возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу при появлении любого мышечного болевого синдрома неясного происхождения, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Следует соблюдать осторожность у пациентов с факторами, способствующими развитию рабдомиолиза. С целью установления соответствующего исходного значения уровень креатинкиназы следует определить до начала лечения в следующих ситуациях:

• пожилой возраст (возраст ≥ 65 лет);
• женский пол;
• нарушение функции почек;
• неконтролируемый гипотиреоз;
• наличие в анамнезе или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статином или фибратом;
• злоупотребление алкоголем.

В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, а также рекомендуется клинический мониторинг. Если у пациента ранее были нарушения со стороны мышц при приеме фибрата или статина, лечение другим средством этого класса следует начинать с осторожностью. При значительном исходном повышении уровней креатинкиназы (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) лечение начинать не следует.

Во время лечения. При возникновении боли, слабости или спазмов во время приема пациентом статина следует определить уровни креатинкиназы. Если выявлено, что эти уровни, при отсутствии серьезных физических нагрузок, значительно повышены (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни креатинкиназы менее чем в 5 раз выше верхней границы нормы, следует рассмотреть необходимость прекращения лечения. Если подозревается миопатия по любой другой причине, лечение следует прекратить. Если симптомы исчезли и уровни креатинкиназы вернулись к норме, следует рассмотреть повторный прием того же статина или альтернативного статина в низкой дозе и под тщательным контролем. Более высокий процент миопатии наблюдался у пациентов, которым увеличивали дозу до 80 мг. Рекомендуется проводить периодическое определение уровня креатинкиназы, поскольку это помогает выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии. Терапию симвастатином следует временно прекратить у пациентов за несколько дней до плановых крупных хирургических вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.

В отдельных случаях сообщалось, что статины индуцируют «de novo» или усугубляют уже существующую миастению gravis или офтальмоплегическую миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При усугублении симптомов следует прекратить прием лекарственного средства Кардак. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Меры по снижению риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно увеличивается при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, лекарственные средства, содержащие кобицитстат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Риск развития миопатии и рабдомиолиза также увеличивается при одновременном применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при одновременном применении фузидиновой кислоты со статинами. У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина этот риск возрастает (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Таким образом, применение симвастатина с ингибиторами CYP3A4, итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими кобицитстат, противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время приема этих препаратов (и рассмотреть вариант применения альтернативного статина). Кроме того, следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с определенными менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного приема грейпфрутового сока и симвастатина. Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки для пациентов, которые принимают симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует с осторожностью назначать фенофибрат вместе с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может вызывать миопатию при отдельном применении. Симвастатин не следует принимать одновременно с фузидиновой кислотой. Были сообщения о рабдомиолизе (включая несколько летальных случаев) у пациентов, принимавших эту комбинацию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам, для которых применение системной фузидиновой кислоты является жизненно важным, лечение статином следует прекратить на время лечения фузидиновой кислотой. Пациенту следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу при появлении любых симптомов слабости в мышцах, боли или болезненности. Лечение статином можно возобновить через семь дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиновой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного приема симвастатина и фузидиновой кислоты следует рассматривать только в каждом отдельном случае и под тщательным медицинским наблюдением. Следует избегать комбинированного применения симвастатина в дозах более 20 мг в сутки одновременно с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом. У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина риск миопатии возрастает (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, маркированные как имеющие умеренный ингибиторный эффект на CYP3A4, одновременно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При одновременном приеме симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препараты, увеличивающие AUC примерно в 2–5 раз) может потребоваться корректировка дозы симвастатина. При одновременном применении определенных умеренных ингибиторов CYP3A4, например дилтиазема, рекомендуется максимальная доза 20 мг симвастатина (см. раздел «Способ применения и дозы»). Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с одновременным приемом ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты); каждый из этих препаратов может вызывать миопатию. В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), в котором участвовали пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемым уровнем холестерина ЛПНП на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг/сут с эзетимибом в дозе 10 мг или без него, дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) не отмечалась. Врачи, рассматривающие вариант комбинированной терапии симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, должны тщательно взвесить потенциальную пользу и риски. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет появления боли в мышцах, болезненности или слабости, особенно в первые месяцы терапии и при увеличении дозы любого из этих лекарственных препаратов. В исследовании частота развития миопатии составляла приблизительно 0,24 % среди пациентов-китайцев, принимавших симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг, по сравнению с 0,24 % пациентов-китайцев, которым назначали симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг одновременно с комбинированным препаратом модифицированного высвобождения никотиновой кислоты/ларопипранта 2000 мг/40 мг. Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, поскольку частота развития миопатии у пациентов-китайцев выше, чем у пациентов-некитайцев, не рекомендуется назначать пациентам-азиатам одновременный прием симвастатина и липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты).

Аципимокс структурно схож с ниацином. Несмотря на то, что аципимокс не изучался, риск развития мышечных токсических эффектов при приеме этого препарата не исключен.

Промежуточный анализ текущего исследования клинических результатов независимым комитетом по мониторингу безопасности выявил более высокую, чем ожидалось, частоту развития миопатии у пациентов китайской национальности, принимавших симвастатин 40 мг и никотиновую кислоту/ларопипрант 2000 мг/40 мг. Поэтому следует с осторожностью лечить пациентов китайской национальности симвастатином (особенно дозами 40 мг и выше) одновременно с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин. Поскольку риск миопатии при приеме статинов зависит от дозы, пациентам китайской национальности не рекомендуется применение симвастатина 80 мг с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин. Неизвестно, существует ли повышенный риск миопатии у других пациентов азиатского происхождения, принимающих симвастатин одновременно с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин. Влияние на печень. В ходе клинических исследований у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось стойкое повышение уровня трансаминаз сыворотки (в > 3 раза выше верхней границы нормы). При прекращении приема симвастатина или отмене препарата у этих пациентов активность трансаминаз обычно постепенно возвращалась к исходному уровню. Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам, которым планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг в сутки, дополнительные функциональные печеночные пробы следует проводить до начала титрования, затем через 3 месяца после достижения дозы 80 мг в сутки, после чего периодически повторять (например, 1 раз в полгода) в течение первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повышается уровень сывороточных трансаминаз. Эти пациенты должны проходить контроль функции печени немедленно и чаще в дальнейшем. В случае, когда уровень трансаминаз повышается, особенно при стойком превышении в 3 раза верхней границы нормы, препарат необходимо отменить. Следует отметить, что аланинаминотрансфераза может выходить из мышечной ткани, поэтому повышение аланинаминотрансферазы с креатинкиназой может указывать на миопатию (см. выше Миопатия/рабдомиолиз). В постмаркетинговый период редко сообщалось о фатальной и нефатальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, включая симвастатин. При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время лечения препаратом Кардак следует немедленно прекратить терапию. Если не найдена альтернативная этиология, не следует снова начинать прием препарата Кардак. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов, злоупотребляющих алкоголем. При лечении симвастатином, как и другими липидоснижающими средствами, сообщалось о умеренном (менее чем в 3 раза выше верхней границы нормы) увеличении активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто носили преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали отмены терапии.

Сахарный диабет. Определенные доказательства указывают на то, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызывать уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако польза от снижения статинами сосудистого риска превышает этот риск, и поэтому он не должен быть причиной прекращения лечения статинами. Состояние пациентов с риском развития сахарного диабета (глюкоза натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенные триглицериды, артериальная гипертензия) следует контролировать как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными рекомендациями.

Интерстициальное заболевание легких. О случаях интерстициального заболевания легких сообщалось при приеме некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Соответствующие проявления могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, потеря массы тела и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, терапию статином следует прекратить.

Офтальмологическое обследование. При отсутствии какого-либо медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. На сегодняшний день данные длительных клинических испытаний не указывают на наличие вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.

Применение у пожилых пациентов. Эффективность применения симвастатина для лечения пациентов в возрасте старше 65 лет, получавших его во время контролируемых клинических исследований, оценивалась относительно снижения уровней общего и холестерина ЛПНП и оказалась такой же, как и для общей популяции. Увеличения частоты побочных эффектов, которые проявлялись клинически или по лабораторным показателям, не отмечено. Препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными расстройствами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны принимать этот препарат.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Кардак противопоказан при беременности (см. раздел «Противопоказания»). Безопасность применения препарата при беременности не установлена. Не проводилось никаких контролируемых клинических исследований симвастатина с участием беременных. Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Однако анализ приблизительно 200 беременностей, за которыми наблюдали проспективно и при которых в первом триместре была экспозиция к симвастатину 40 мг или другому аналогичному ингибитору ГМГ-КоА-редуктазы, показал частоту врожденных аномалий, сопоставимую с частотой в общей популяции. Такого количества случаев беременности было статистически достаточно для исключения увеличения количества врожденных аномалий в 2,5 раза и более по сравнению с частотой в общей популяции. Хотя нет никаких доказательств того, что частота появления врожденных аномалий у потомства пациентов, принимавших симвастатин или другой аналогичный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, отличается от той, что наблюдается в общей популяции, лечение матери симвастатином может снизить у плода уровень мевалоната, который является предшественником биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение приема липидоснижающих средств во время беременности оказывает незначительное влияние на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам Кардак нельзя назначать беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть, или у которых есть подозрение на беременность. Кардак следует приостановить на весь срок беременности или до тех пор, пока не будет подтверждено, что женщина не беременна (см. раздел «Противопоказания»).

Лактация. Неизвестно, выделяется ли симвастатин или его метаболиты в молоко матери. Поскольку значительное количество лекарств выделяется в грудное молоко, а также из-за высокого риска серьезных побочных реакций, женщинам, принимающим Кардак, следует воздержаться от грудного вскармливания (см. «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Кардак не оказывает никакого или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами. Однако при управлении автомобилями или работе с другими механическими средствами следует учитывать, что в период постмаркетингового применения редко поступали сообщения о головокружении.

Способ применения и дозы.

Диапазон дозировки Кардака — от 5 до 80 мг перорально один раз в сутки вечером. Подбор дозы Кардака, при необходимости, следует проводить с интервалами не менее 4 недель до максимальной суточной дозы 80 мг, принимаемой один раз в сутки вечером. Доза 80 мг рекомендуется только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли целей лечения более низкими дозами, и когда ожидается, что польза превышает потенциальные риски (см. раздел «Особенности применения», «Фармакодинамика»). Симвастатин в дозе 80 мг может применяться только у пациентов, которые уже не менее 12 месяцев принимали симвастатин в дозе 80 мг, при отсутствии признаков токсичности.

Гиперхолестеринемия. Пациенту следует назначить стандартную холестеринопонижающую диету, которой он должен придерживаться на протяжении всего курса лечения Кардаком. Обычно начальная доза составляет 10–20 мг в сутки, принимаемая однократно вечером. Пациентам, которым необходимо значительное (более чем на 45 %) снижение уровня ХС-ЛПНП, начальная доза может составлять 20–40 мг один раз в сутки вечером. Подбор доз, при необходимости, следует проводить способом, изложенным выше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. С учетом результатов контролируемого клинического исследования рекомендуемая начальная доза симвастатина — 40 мг в сутки однократно вечером. Кардак следует применять в качестве дополнения к другому липидопонижающему лечению (например, аферез ЛПНП) или если такое лечение недоступно.

Пациентам, одновременно принимающим Кардак и ломитапид, доза Кардака не должна превышать 40 мг/сут.

Сердечно-сосудистая профилактика. Обычная доза Кардака для пациентов с высоким риском развития ИБС (с гиперлипидемией или без нее) составляет 20–40 мг в сутки однократно вечером. Медикаментозную терапию можно начинать одновременно с диетой и физическими упражнениями. Подбор доз, при необходимости, следует проводить способом, изложенным выше.

Сопутствующая терапия

Кардак эффективен как монотерапия, а также в комбинации с секвестрантами желчных кислот. Дозу следует принимать либо за > 2 часа до, либо через > 4 часа после приема секвестранта желчных кислот. Пациентам, которые одновременно принимают Кардак и фибраты, кроме гемфиброзила (см. раздел «Противопоказания»), или фенофибрат, доза препарата Кардак не должна превышать 10 мг/сут. Пациентам, одновременно принимающим Кардак и амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, суточная доза Кардака не должна превышать 20 мг (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).

Дозировка при почечной недостаточности. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости изменения дозировки. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) следует тщательно оценить целесообразность назначения препарата в дозе 10 мг в сутки и, если такая дозировка считается необходимой, препарат следует назначать с осторожностью.

Применение у пожилых пациентов. Коррекция дозы не требуется.

Применение детям и подросткам (10–17 лет). Детям и подросткам (юношам с возрастной стадией Таннера II и старше и девочкам, у которых уже как минимум один год наблюдается менструальный цикл) в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендуемая обычная начальная доза составляет 10 мг один раз в сутки вечером. Перед началом лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестеринопонижающую диету, которой следует придерживаться во время лечения симвастатином. Рекомендуемые дозы — 10–40 мг в сутки; максимальная рекомендуемая доза составляет 40 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально в соответствии с целью лечения и рекомендациями по лечению в педиатрии (см. раздел «Особенности применения», «Фармакодинамика»). Подбор дозы следует проводить с интервалами не менее 4 недель. Опыт применения симвастатина детям препубертатного возраста ограничен.

Дети.

Безопасность и эффективность симвастатина у пациентов в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивались в ходе контролируемого клинического исследования с участием юношей с возрастной стадией Таннера II и старше и девочек, у которых уже как минимум один год наблюдается менструальный цикл. Профиль побочных эффектов у пациентов, принимавших симвастатин, в целом был схож с таковым у пациентов, принимавших плацебо. Дозы выше 40 мг не изучались в данной группе пациентов. В этом исследовании не было зафиксировано влияния симвастатина на рост и половое развитие детей, а также на продолжительность менструального цикла у девочек (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные эффекты»). Девочек следует проконсультировать по поводу доступных методов контрацепции при применении симвастатина (см. раздел «Противопоказания», «Применение в период беременности и лактации»). У пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность не изучались в течение периодов лечения продолжительностью более 48 недель; отдаленные эффекты на физическое, умственное и половое развитие неизвестны. Симвастатин не изучался у пациентов младше 10 лет, у детей препубертатного возраста, а также у девочек, у которых еще не начались менструации.

Передозировка.

На сегодняшний день известно несколько случаев передозировки. Максимальная принятая доза составляла 3,6 г. Все пациенты выздоровели без последствий. Специфического лечения передозировки не существует. В случае передозировки следует применять симптоматические и поддерживающие мероприятия.

Побочные реакции.

Частота нижеперечисленных побочных явлений, о которых сообщалось во время клинических исследований и/или в период постмаркетингового применения, классифицирована на основании оценки их уровней в ходе крупных длительных плацебо-контролируемых клинических исследований, включая HPS и 4S, с участием соответственно 20536 и 4444 пациентов. В исследовании HPS фиксировались только серьезные побочные явления, а также миалгия, повышение трансаминаз сыворотки и креатинкиназы. В исследовании 4S регистрировались все нижеперечисленные побочные явления. Если в ходе этих исследований частота случаев при приеме симвастатина была ниже или сопоставима с таковой при приеме плацебо, а также имелись аналогичные спонтанные сообщения о явлениях, имевших обоснованную причинную связь, такие побочные эффекты классифицировались как редкие. В ходе исследования HPS с участием 20536 пациентов, принимавших 40 мг/сут симвастатина (n = 10269) или плацебо (n = 10267), профили безопасности были сопоставимы у пациентов, принимавших симвастатин 40 мг, и пациентов, принимавших плацебо, в среднем в течение 5 лет исследования. Частота прекращения участия из-за побочных эффектов была сопоставимой (4,8 % у пациентов, принимавших симвастатин 40 мг, и 5,1 % у пациентов, принимавших плацебо). Частота миопатии составляла < 0,1 % у пациентов, принимавших симвастатин 40 мг. Повышение трансаминаз (> 3-кратное превышение верхней границы нормы, подтверждённое повторным анализом) наблюдалось у 0,21 % (n = 21) пациентов, принимавших симвастатин 40 мг, по сравнению с 0,09 % (n = 9) пациентов, принимавших плацебо. Категории частоты побочных явлений: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным).

Поражения со стороны органов зрения. Неизвестно: глазная миастения.

Поражения со стороны крови и лимфатической системы. Редко: анемия.

Психические расстройства. Очень редко: бессонница. Неизвестно: депрессия.

Поражения со стороны нервной системы. Редко: головная боль, парестезия, головокружение, периферическая нейропатия. Очень редко: нарушения памяти. Неизвестно: миастения гравис.

Респираторные, торакальные и медиастинальные поражения. Неизвестно: интерстициальное заболевание лёгких (см. раздел «Особенности применения»).

Поражения со стороны желудочно-кишечного тракта. Редко: запор, боли в животе, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.

Гепатобилиарные поражения. Редко: гепатит/желтуха. Очень редко: летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Поражения со стороны кожи и подкожных тканей. Редко: сыпь, зуд, алопеция.

Поражения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Редко: миопатия* (включая миозит), рабдомиолиз с или без острой почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»), миалгия, мышечные спазмы.

* В ходе клинических исследований миопатия возникала преимущественно у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг в сутки, по сравнению с пациентами, принимавшими 20 мг в сутки (0,1 % против 0,02 % соответственно).

Неизвестно: тендинопатия, иногда осложнявшаяся разрывом, иммуноопосредованная некротическая миопатия** ** Очень редко наблюдались случаи иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов, признаками некротической миопатии при биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммуносупрессивных средств (см. раздел «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»).

Поражения со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Неизвестно: эректильная дисфункция.

Общие поражения и нарушения в месте введения: Редко: астения. Редко сообщали о синдроме гиперчувствительности, включающем некоторые из следующих проявлений: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышение СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, фоточувствительность, лихорадка, приливы, одышка и слабость.

По данным исследований

Редко: повышение уровней сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтранспептидазы) (см. раздел «Особенности применения», «Влияние на печень»); повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение уровней сывороточной креатинкиназы (см. раздел «Особенности применения»). При приеме статинов, включая симвастатин, сообщали о повышении HbA1c и уровней глюкозы в сыворотке натощак. В постмаркетинговый период редко поступали сообщения о нарушениях когнитивной функции (например, потеря памяти, забывчивость, нарушения памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов, включая симвастатин. В целом, случаи были несерьезными и обратимыми после прекращения приема статина; время до начала симптомов (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптомов (в среднем 3 недели) было различным.

При приеме некоторых статинов сообщали о дополнительных побочных явлениях: нарушения сна, включая ночные кошмары; сексуальная дисфункция; сахарный диабет: частота возникновения будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Дети и подростки (в возрасте 10–17 лет)

В ходе 48-недельного исследования с участием детей и подростков (мальчики в стадии Таннера II и выше и девочки, у которых менструальный цикл присутствует не менее одного года) в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией (n = 175) профиль безопасности и переносимости у пациентов, принимавших симвастатин, был в целом схож с таковым у пациентов, принимавших плацебо. Длительные эффекты на физическое, умственное и половое развитие неизвестны. Недостаточно данных после одного года лечения (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.

Упаковка.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг, по 10 таблеток в блистере, 3 блистера в картонной пачке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 20 мг, по 10 таблеток в блистере, 3 блистера в картонной пачке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 40 мг, по 10 таблеток в блистере, 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

1. Ауробиндо Фарма Лимитед — Юнит III / Aurobindo Pharma Limited — Unit III.
2. Ауробиндо Фарма Лтд, Формулейшн Юнит XV / Aurobindo Pharma Ltd, Formulation Unit XV.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1. Сурвей № 313, 314 — Блоки I, II, III, IV, Бачупалли, Бачупалли Мандал, Медчал-Малкаджирский район, штат Телангана, 500090, Индия / Survey no.: 313, 314 — Block I, II, III, IV, Bachupally, Bachupally Mandal, Medchal-Malkajgiri District, Telangana State, 500090, India
2. Участок № 17А, Э.Бонанги (деревня), Паравада (Мандал), Висакхапатнам, Андхра-Прадеш, 531021, Индия / Plot No 17A, E.Bonangi (Village), Parawada (Mandal), Visakhapatnam, Andhra Pradesh, 531021, India.