Cardak

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE KARDAK (KARDAK)

Composizione:

Principio attivo: simvastatina;

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg, oppure 20 mg, oppure 40 mg di simvastatina;
Eccipienti: acido ascorbico (E 300), lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, acido citrico monoidrato (E 330), butilidrossianisolo (E 320), magnesio stearato, Opadry rosa (20A54239 oppure 20A54211 per le compresse rivestite con film da 40 mg).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 10 mg: compresse rosa chiaro, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con impresso su un lato «SI» e sull'altro «10»;

compresse da 20 mg: compresse rosa chiaro, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con impresso su un lato «SI» e sull'altro «20»;

compresse da 40 mg: compresse rosa, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con impresso su un lato «SI» e sull'altro «40».

Categoria farmacoterapeutica. Agenti ipolipemizzanti, formulazioni monocomponenti. Inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi. Codice ATC C10AA01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica. Dopo somministrazione orale, il simvastatina, un lattone inattivo, viene idrolizzato nel fegato formando il corrispondente derivato beta-idrossiacido, dotato di elevata attività inibitoria nei confronti della HMG-CoA reduttasi (3-idrossi-3-metilglutaril-CoA reduttasi), enzima che catalizza la trasformazione dell'HMG-CoA in mevalonato, fase iniziale e più significativa della biosintesi del colesterolo. È stato dimostrato che Cardak riduce i livelli normali e aumentati di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C). Le LDL sono formate dalle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e sono principalmente catabolizzate da recettori ad elevata affinità per le LDL. Il meccanismo dell'effetto riduttore delle LDL del farmaco Cardak può comprendere sia una riduzione della concentrazione di VLDL-C sia una stimolazione dei recettori per le LDL, portando a una ridotta produzione e a un aumentato catabolismo del colesterolo LDL. I livelli di apolipoproteina B diminuiscono significativamente durante il trattamento con Cardak. Inoltre, Cardak aumenta in modo significativo il colesterolo HDL (HDL-C) e riduce i livelli di trigliceridi nel plasma. Come risultato di questi cambiamenti, si riduce il rapporto tra colesterolo totale e HDL-C e tra LDL-C e HDL-C.

Farmacocinetica.

La simvastatina è un lattone inattivo che si idrolizza facilmente, trasformandosi in vivo nell'acido beta-idrossiacido, un potente inibitore della HMG-CoA reduttasi. L'idrolisi avviene principalmente nel fegato; la velocità di idrolisi nel plasma umano è molto bassa. Le proprietà farmacocinetiche sono state valutate in adulti. Non sono disponibili dati farmacocinetici nei bambini e negli adolescenti.

Assorbimento. Nell'uomo la simvastatina viene ben assorbita e subisce un esteso metabolismo epatico di primo passaggio. L'eliminazione epatica dipende dal flusso ematico epatico. Il fegato è il principale sito d'azione della forma attiva. È stato osservato che la disponibilità dell'acido beta-idrossiacido alla circolazione sistemica dopo una dose orale di simvastatina è inferiore al 5% della dose somministrata. La concentrazione massima degli inibitori attivi nel plasma viene raggiunta circa 1-2 ore dopo l'assunzione della simvastatina. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza l'assorbimento. La farmacocinetica di dosi singole e ripetute di simvastatina ha dimostrato che non si verifica alcun accumulo del farmaco dopo somministrazione ripetuta.

Distribuzione. Il legame della simvastatina e del suo metabolita attivo alle proteine plasmatiche è > 95%.

Eliminazione. La simvastatina è un substrato del CYP3A4 (vedi sezione «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono l'acido beta-idrossiacido e quattro ulteriori metaboliti attivi. Dopo somministrazione orale di simvastatina marcata radioattivamente nell'uomo, entro 96 ore il 60% del farmaco marcato è stato eliminato nelle feci e il 13% nell'urina. La quantità ritrovata nelle feci rappresenta il farmaco assorbito equivalente eliminato con la bile, nonché il farmaco non assorbito. Dopo iniezione endovenosa del metabolita acido beta-idrossiacido, la sua emivita media di eliminazione è di circa 1,9 ore. Mediamente, solo lo 0,3% della dose viene escreto nelle urine sotto forma di inibitori.

L'acido simvastatinico viene attivamente captato dagli epatociti tramite il trasportatore OATP1B1.

Polimorfismo SLCO1B1

Nei portatori dell'allele c.521T > C del gene SLCO1B1 si osserva una ridotta attività della proteina OATP1B1. L'esposizione media (AUC) del principale metabolita attivo – l'acido simvastatinico – è del 120% nei portatori eterozigoti (CT) dell'allele C e del 221% nei portatori omozigoti (CC), rispetto ai pazienti con il genotipo più comune (TT). L'allele C si riscontra nella popolazione europea con una frequenza del 18%, mentre il genotipo omozigote CC viene riscontrato con una frequenza dell'1,5%. Nei pazienti con polimorfismo del gene SLCO1B1 esiste un rischio di esposizione aumentata all'acido simvastatinico, che può incrementare il rischio di sviluppare rabdomiolisi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipercolesterolemia

Trattamento dell'ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come terapia aggiuntiva alla dieta, quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è inadeguata.

Trattamento dell'ipercolesterolemia familiare omozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio afèresi delle lipoproteine a bassa densità) oppure quando tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione cardiovascolare

Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica conclamata o con diabete mellito, con livelli normali o elevati di colesterolo, come terapia aggiuntiva per la correzione di altri fattori di rischio e insieme ad altre terapie cardioprotettive (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al simvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Malattia epatica in fase attiva o aumento persistente e inspiegato dei livelli sierici delle transaminasi.
• Gravidanza e allattamento (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).
• Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (farmaci che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più), quali itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone e medicinali contenenti cobicistat (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo.
• Pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote in trattamento con lomitapide e Cardak in dosi superiori a 40 mg.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su adulti.

Interazione farmacodinamica

Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che, se assunti singolarmente, possono causare miopatia. Il rischio di miopatia, incluso il rischio di rabdomiolisi, aumenta con l’assunzione concomitante di fibrati. Inoltre, esiste un’interazione farmacocinetica con il gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazione farmacocinetica e le sezioni «Controindicazioni» e «Informazioni importanti sull’uso»). Con l’assunzione concomitante di simvastatina e fenofibrato, non vi è alcuna evidenza che il rischio di miopatia superi la somma dei singoli rischi individuali dei due farmaci. Non vi sono dati sufficienti di farmacovigilanza e farmacocinetici sugli altri fibrati. Talvolta sono stati riportati casi di miopatia/rabdomiolisi in seguito all’assunzione concomitante di simvastatina con dosi modificanti il profilo lipidico (≥ 1 g/giorno) di niacina (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»). Interazione farmacocinetica

Nella tabella sottostante sono riassunte le raccomandazioni per la prescrizione dei farmaci coinvolti nell’interazione (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni», «Informazioni importanti sull’uso»). Interazione con altri medicinali associata ad un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi.

Effetti di altri medicinali su simvastatina

Interazione con inibitori del CYP3A4. La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. Gli inibitori potenti del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione plasmatica dell’attività inibitoria dell’HMG-CoA reduttasi durante la terapia con simvastatina. Tra questi inibitori vi sono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat. L’assunzione concomitante di itraconazolo ha determinato un aumento superiore a 10 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico (metabolita attivo acido beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un aumento di 11 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico. La combinazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicata, così come con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedi sezione «Controindicazioni»). Se la terapia con inibitori potenti del CYP3A4 (farmaci che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più) non può essere interrotta, si deve sospendere temporaneamente la terapia con simvastatina durante il trattamento con questi farmaci. Si deve prestare cautela nell’associare la simvastatina con alcuni inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, verapamil o diltiazem (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione», «Avvertenze speciali»).

Fluconazolo. Sono stati raramente riportati casi di rabdomiolisi associati all’assunzione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Ciclosporina. Il rischio di sviluppare miopatia/rabdomiolisi aumenta quando ciclosporina viene somministrata contemporaneamente a simvastatina; pertanto l’uso concomitante con ciclosporina è controindicato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»). Sebbene il meccanismo d’azione non sia completamente compreso, è stato dimostrato che la ciclosporina aumenta l’AUC degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. L’aumento dell’AUC per la simvastatina avviene principalmente, in parte, attraverso l’inibizione del CYP3A4 e/o della proteina OATP1B1.

Danazolo. Il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi aumenta quando danazolo viene somministrato contemporaneamente a simvastatina; pertanto l’uso concomitante con danazolo è controindicato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Gemfibrozil. Il gemfibrozil aumenta l’AUC dell’acido simvastatinico di 1,9 volte, probabilmente attraverso l’inibizione del percorso di glucuronidazione e/o della proteina OATP1B1 (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»). L’assunzione concomitante con gemfibrozil è controindicata.

Acido fusidico. Il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, può aumentare durante l’assunzione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. L’assunzione concomitante di questa combinazione può causare un aumento della concentrazione plasmatica di entrambi i farmaci. Il meccanismo di tale interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) al momento non è noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi casi fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione. Se si ritiene necessario utilizzare acido fusidico, il trattamento con simvastatina deve essere interrotto per il periodo di somministrazione (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Amiodarone. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta durante l’assunzione concomitante di simvastatina e amiodarone (vedi sezione «Avvertenze speciali»). In uno studio clinico, il 6% dei pazienti che assumevano simvastatina 80 mg e amiodarone ha riportato miopatia. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono contemporaneamente questo farmaco con amiodarone.

Blocanti dei canali del calcio

• Verapamil. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta durante l’assunzione concomitante di verapamil con simvastatina 40 mg o 80 mg (vedi sezione «Avvertenze speciali»). In uno studio farmacocinetico, l’assunzione concomitante con verapamil ha causato un aumento di 2,3 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico, principalmente, in parte, attraverso l’inibizione del CYP3A4. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono contemporaneamente questo farmaco con verapamil.
• Diltiazem. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta durante l’assunzione concomitante di diltiazem con simvastatina 80 mg (vedi sezione «Avvertenze speciali»). In uno studio farmacocinetico, l’assunzione concomitante con diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico, principalmente, in parte, attraverso l’inibizione del CYP3A4. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono contemporaneamente questo farmaco con diltiazem.
• Amlodipina. I pazienti che assumono amlodipina contemporaneamente a simvastatina hanno un rischio aumentato di sviluppare miopatia. In uno studio farmacocinetico, l’assunzione concomitante con amlodipina ha causato un aumento di 1,6 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono contemporaneamente questo farmaco con amlodipina.
• Lomitapide. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l’uso concomitante di lomitapide e simvastatina. Pertanto, nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) a cui viene contemporaneamente prescritto lomitapide, la dose di simvastatina non deve superare i 40 mg al giorno.

Inibitori moderati del CYP3A4. I pazienti che assumono altri medicinali etichettati come aventi un effetto inibitorio moderato sul CYP3A4 contemporaneamente a simvastatina, specialmente con dosi più elevate di simvastatina, hanno un rischio aumentato di sviluppare miopatia (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Inibitori della proteina trasportatrice OATP1B1. L’acido simvastatinico è un substrato della proteina trasportatrice OATP1B1. La prescrizione concomitante di medicinali noti come inibitori della proteina trasportatrice OATP1B1 può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica dell’acido simvastatinico e ad un aumento del rischio di sviluppare miopatia.

Niacina (acido nicotinico). Sono stati riportati rari casi di miopatia/rabdomiolisi associati all’assunzione concomitante di dosi lipidomodificanti (≥1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico). In uno studio farmacocinetico, l’assunzione concomitante di una dose singola di 2 g di acido nicotinico a rilascio prolungato con simvastatina 20 mg ha causato un aumento moderato dell’AUC di simvastatina e acido simvastatinico e delle concentrazioni Cmax dell’acido simvastatinico nel plasma.

Succo di pompelmo. Il succo di pompelmo contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare la concentrazione plasmatica di farmaci metabolizzati dal CYP3A4. L’aumento dell’attività inibitoria dell’HMG-CoA reduttasi dopo un consumo standard di 250 ml di succo al giorno è minimo (circa il 13% dell’attività inibitoria relativa all’HMG-CoA reduttasi nel plasma, misurata come area sotto la curva concentrazione-tempo) e non ha rilevanza clinica. Tuttavia, il consumo di grandi quantità di succo aumenta significativamente il livello di attività inibitoria relativa all’HMG-CoA reduttasi nel plasma; pertanto, si deve evitare l’assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina (vedi sezione «Avvertenze speciali», Miopatia/rabdomiolisi). Colchicina. Sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi in pazienti con insufficienza renale che assumevano colchicina e simvastatina contemporaneamente. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico dei pazienti che assumono questa combinazione.

Rifampicina. Poiché la rifampicina è un potente induttore del CYP3A4, nei pazienti sottoposti a terapia prolungata con rifampicina (ad esempio, per il trattamento della tubercolosi) è possibile una perdita di efficacia della simvastatina. In uno studio farmacocinetico su volontari sani, l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) per l’acido simvastatinico è diminuita del 93% con l’assunzione concomitante di rifampicina.

Effetto della simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali. La simvastatina non ha effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4; pertanto, non si prevede che la simvastatina influenzi le concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate dal citocromo P450 3A4.

Anticoagulanti orali. In due studi clinici, uno condotto su volontari sani e l’altro su pazienti con ipercolesterolemia, la simvastatina alla dose di 20-40 mg al giorno ha leggermente aumentato l’effetto degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, espresso come rapporto internazionale normalizzato (INR), è aumentato da un valore basale di 1,7 a 1,8 nei volontari sani e da 2,6 a 3,4 nei pazienti con ipercolesterolemia. Sono stati riportati molto raramente aumenti dell’INR. Nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima dell’inizio della terapia con simvastatina e frequentemente all’inizio del trattamento, per assicurarsi che non si verifichino variazioni significative del tempo di protrombina. Una volta raggiunto un valore stabile del tempo di protrombina, il controllo successivo deve essere effettuato con intervalli generalmente raccomandati per i pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. È necessario monitorare il tempo di protrombina anche in caso di modifica della dose o di interruzione della simvastatina. La terapia con simvastatina non è associata a emorragie o variazioni del tempo di protrombina nei pazienti che non assumono anticoagulanti.

Caratteristiche nell'uso.

Miopatia/rabdomiolisi. Simvastatina, come altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, può causare miopatia, manifestata da dolore muscolare, sensibilità o debolezza e accompagnata da un aumento dell’attività della creatinchinasi superiore a 10 volte rispetto al limite superiore della norma. La miopatia talvolta si presenta come rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale acuta indotta da mioglobinuria; sono stati riportati casi letali, sebbene molto raramente. Il rischio di miopatia aumenta con livelli elevati di attività inibitoria nei confronti dell’HMG-CoA reduttasi nel plasma. Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, il rischio di sviluppare miopatia/rabdomiolisi dipende dalla dose del farmaco. Nella base dati degli studi clinici, in cui 41413 pazienti hanno assunto simvastatina, di cui 24747 (circa il 60%) arruolati in studi con un periodo medio di osservazione di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata rispettivamente di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% alle dosi di 20, 40 e 80 mg/die. Durante questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati ed esclusi farmaci che interagiscono. In uno studio clinico in cui pazienti con anamnesi di infarto miocardico hanno assunto simvastatina 80 mg/die (periodo medio di osservazione di 6,7 anni), l’incidenza di miopatia è stata di circa l’1,0%, rispetto allo 0,02% nei pazienti che assumevano 20 mg/die. Circa la metà di questi casi di miopatia si è verificata entro il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia nei successivi anni di trattamento è stata di circa lo 0,1% (vedi sezione «Effetti indesiderati», «Proprietà farmacologiche»). Il rischio di miopatia è maggiore nei pazienti che assumono simvastatina 80 mg rispetto a quello nei pazienti in terapia con altri statini con simile efficacia nel ridurre il colesterolo LDL. Pertanto, la dose di simvastatina 80 mg deve essere utilizzata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e con alto rischio di complicanze cardiovascolari, che non hanno raggiunto l’effetto terapeutico con dosi più basse e nei quali si prevede che il beneficio superi i potenziali rischi. Per i pazienti che assumono simvastatina 80 mg e che necessitano di un farmaco con interazione, si deve considerare una dose inferiore di simvastatina o uno statino alternativo con minor potenziale di interazione con altri farmaci (vedi sotto «Misure per ridurre il rischio di miopatia indotta da interazioni con altri farmaci»). In uno studio clinico in cui pazienti con alto rischio cardiovascolare hanno assunto simvastatina 40 mg/die (mediana del periodo di osservazione di 3,9 anni), l’incidenza di miopatia è stata di circa lo 0,05% nei pazienti non cinesi (n = 7367), rispetto allo 0,24% nei pazienti cinesi (n = 5468). Nonostante in questo studio clinico la popolazione asiatica fosse rappresentata solo da cinesi, simvastatina deve essere usata con cautela nei pazienti asiatici e deve essere prescritta la dose minima.

Diminuita funzione delle proteine trasportatrici

Una ridotta funzione delle proteine trasportatrici epatiche del gruppo OATP può aumentare l’esposizione sistemica all’acido simvastatinico e aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una funzione ridotta può verificarsi a causa dell’inibizione da parte di farmaci interagenti (ad esempio ciclosporina) o nei pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 (c.521T > C).

Nei pazienti portatori dell’allele genico SLCO1B1 (c.521T > C), che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, si osserva un aumento dell’esposizione sistemica all’acido simvastatinico e un rischio maggiore di miopatia. Indipendentemente dal test genetico, il rischio di sviluppare miopatia legata a dosi elevate (80 mg) di simvastatina è complessivamente di circa l’1%. I risultati dello studio SEARCH mostrano che i portatori omozigoti dell’allele C (indicati come CC), che assumono simvastatina 80 mg, hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell’allele C (CT) è dell’1,5%. Il corrispondente rischio nei pazienti con il genotipo più comune (TT) è dello 0,3%. Tale genotipizzazione specifica non è diffusa nella pratica clinica. Ove possibile, prima di prescrivere simvastatina 80 mg a singoli pazienti, si raccomanda di considerare la genotipizzazione per la presenza dell’allele C al fine di valutare il rapporto beneficio/rischio, evitando dosi elevate nei soggetti risultati portatori del genotipo CC. Tuttavia, l’assenza di questo gene in base ai risultati della genotipizzazione non esclude la possibilità di sviluppare miopatia in questi pazienti.

Misurazione della creatinchinasi. Il livello di creatinchinasi non deve essere misurato dopo esercizio fisico intenso o in presenza di qualsiasi altra causa probabile di aumento della creatinchinasi, poiché ciò complica l’interpretazione dei valori. In caso di significativo aumento dei livelli di creatinchinasi all’inizio (oltre 5 volte il limite superiore della norma), i livelli devono essere misurati nuovamente dopo 5-7 giorni per confermare i risultati. Prima del trattamento. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina, nonché quelli a cui è stata aumentata la dose di simvastatina, devono essere informati sulla possibilità di sviluppare miopatia e sulla necessità di consultare immediatamente il medico in caso di dolore muscolare inspiegabile, sensibilità muscolare o debolezza muscolare. Si deve usare cautela nei pazienti con fattori predisponenti allo sviluppo di rabdomiolisi. Al fine di stabilire un valore iniziale appropriato, il livello di creatinchinasi deve essere misurato prima dell’inizio del trattamento nelle seguenti situazioni:

• età avanzata (età ≥ 65 anni);
• sesso femminile;
• compromissione della funzione renale;
• ipotiroidismo non controllato;
• anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari;
• anamnesi di tossicità muscolare indotta da statina o fibrate;
• abuso di alcol.

In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere valutato rispetto al possibile beneficio, e si raccomanda un monitoraggio clinico. Se in precedenza il paziente ha avuto disturbi muscolari durante l’assunzione di un fibrate o di una statina, il trattamento con un altro farmaco della stessa classe deve essere iniziato con cautela. Se i livelli iniziali di creatinchinasi sono significativamente elevati (oltre 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento. In caso di dolore, debolezza o crampi durante l’assunzione di statine, i livelli di creatinchinasi devono essere misurati. Se si riscontra un aumento significativo di questi livelli (oltre 5 volte il limite superiore della norma), in assenza di sforzi fisici intensi, il trattamento deve essere interrotto. Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano, anche se i livelli di creatinchinasi sono inferiori a 5 volte il limite superiore della norma, si deve considerare l’opportunità di interrompere il trattamento. Se si sospetta miopatia per qualsiasi altra ragione, il trattamento deve essere interrotto. Se i sintomi scompaiono e i livelli di creatinchinasi tornano alla normalità, si può considerare la ripresa della stessa statina o di una statina alternativa a bassa dose e con stretto controllo. Un’incidenza maggiore di miopatia è stata osservata nei pazienti a cui è stata aumentata la dose a 80 mg. Si raccomanda di effettuare periodicamente la determinazione del livello di creatinchinasi, poiché ciò può aiutare a individuare casi subclinici di miopatia. Tuttavia, non ci sono dati affidabili che dimostrino che tale monitoraggio possa prevenire lo sviluppo di miopatia. La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente sospesa nei pazienti alcuni giorni prima di interventi chirurgici elettivi, nonché dopo procedure mediche o chirurgiche.

In rari casi, è stato riportato che le statine inducono una miastenia grave de novo o ne aggravano una preesistente o una miastenia oculare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, l’assunzione del medicinale Cardak deve essere interrotta. Sono stati riportati recidive con il ripetuto utilizzo dello stesso o di un altro statina.

Misure per ridurre il rischio di miopatia indotta da interazioni con altri farmaci (vedi anche sezione «Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione»). Il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi aumenta significativamente con l’uso concomitante di simvastatina con potenti inibitori del CYP3A4, come itraconazolo, chetoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, farmaci contenenti cobicistat, nonché con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo. L’uso di questi farmaci è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). Il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi aumenta anche con l’uso concomitante di amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem con determinate dosi di simvastatina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi», «Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione»). Il rischio di sviluppare miopatia, inclusa rabdomiolisi, aumenta con l’uso concomitante di acido fusidico con statine. Nei pazienti con malattia epatica cronica (HCV), il rischio aumenta con l’uso concomitante di lomitapide e simvastatina (vedi sezione «Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione»). Pertanto, l’uso concomitante di simvastatina con inibitori del CYP3A4, itraconazolo, chetoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e farmaci contenenti cobicistat è controindicato (vedi sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione»). Se non è possibile sospendere la terapia con potenti inibitori del CYP3A4 (farmaci che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più), si deve interrompere la terapia con simvastatina durante l’assunzione di tali farmaci (e si deve considerare l’uso di uno statino alternativo). Inoltre, si deve usare cautela nell’uso concomitante di simvastatina con determinati inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedi sezione «Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione»). Si deve evitare l’assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina. L’uso concomitante di simvastatina con gemfibrozil è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). A causa del rischio aumentato di sviluppare miopatia e rabdomiolisi, la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg al giorno nei pazienti che assumono simvastatina con altri fibrati, eccetto fenofibrato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi», «Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione»). Si deve prescrivere con cautela fenofibrato con simvastatina, poiché ciascuno di questi farmaci può causare miopatia se assunto singolarmente. Simvastatina non deve essere assunta contemporaneamente ad acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi letali) in pazienti che hanno assunto questa combinazione (vedi sezione «Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione»). Nei pazienti per i quali l’uso di acido fusidico sistemico è essenziale, la terapia con statine deve essere interrotta durante il trattamento con acido fusidico. Al paziente deve essere raccomandato di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza muscolare, dolore o sensibilità. La terapia con statine può essere ripresa sette giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessario un trattamento sistemico prolungato con acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di assumere concomitantemente simvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e sotto stretto monitoraggio medico. Si deve evitare l’uso concomitante di simvastatina in dosi superiori a 20 mg/die con amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem. Nei pazienti con malattia epatica cronica (HCV), il rischio di miopatia aumenta con l’uso concomitante di lomitapide e simvastatina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi», «Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione»). I pazienti che assumono altri farmaci classificati come moderatamente inibitori del CYP3A4, in associazione con simvastatina, specialmente con dosi elevate di simvastatina, possono avere un rischio aumentato di sviluppare miopatia. Con l’assunzione concomitante di simvastatina con un inibitore moderato del CYP3A4 (farmaci che aumentano l’AUC di circa 2-5 volte), può essere necessario un aggiustamento della dose di simvastatina. Con l’uso concomitante di determinati inibitori moderati del CYP3A4, ad esempio diltiazem, si raccomanda una dose massima di 20 mg di simvastatina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Casi rari di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati all’assunzione concomitante di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi e dosi modificanti i lipidi (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico); ciascuno di questi farmaci può causare miopatia. In uno studio clinico (mediana del periodo di osservazione di 3,9 anni), in cui pazienti con alto rischio cardiovascolare assumevano simvastatina 40 mg/die con o senza ezetimibe 10 mg, non è stato osservato un ulteriore beneficio cardiovascolare aggiungendo dosi modificanti i lipidi (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico). I medici che considerano l’opzione di una terapia combinata di simvastatina con dosi modificanti i lipidi (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o farmaci contenenti niacina devono attentamente valutare il beneficio potenziale e i rischi. È necessario monitorare attentamente i pazienti per la comparsa di dolore muscolare, sensibilità o debolezza, specialmente nei primi mesi di terapia e con l’aumento della dose di uno qualsiasi di questi farmaci. Nello studio, l’incidenza di miopatia è stata di circa lo 0,24% nei pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg, rispetto allo 0,24% nei pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg insieme a un farmaco combinato a rilascio modificato di acido nicotinico/laropipranto 2000 mg/40 mg. Nonostante in questo studio clinico la popolazione asiatica fosse rappresentata solo da cinesi, poiché l’incidenza di miopatia nei pazienti cinesi è più alta rispetto ai pazienti non cinesi, non si raccomanda l’assunzione concomitante di simvastatina e dosi modificanti i lipidi (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) nei pazienti asiatici.

Acipimox è strutturalmente simile alla niacina. Nonostante acipimox non sia stato studiato, il rischio di effetti tossici muscolari con questo farmaco non può essere escluso.

Un’analisi intermedia del comitato indipendente di monitoraggio della sicurezza di uno studio clinico in corso ha rilevato un’incidenza maggiore del previsto di miopatia nei pazienti di nazionalità cinese che assumevano simvastatina 40 mg e acido nicotinico/laropipranto 2000 mg/40 mg. Pertanto, si deve trattare con cautela i pazienti di nazionalità cinese con simvastatina (in particolare dosi di 40 mg o superiori) in associazione con dosi modificanti i lipidi (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o farmaci contenenti niacina. Poiché il rischio di miopatia con l’assunzione di statine dipende dalla dose, nei pazienti di nazionalità cinese non si raccomanda l’uso di simvastatina 80 mg con dosi modificanti i lipidi (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o farmaci contenenti niacina. Non è noto se esista un rischio aumentato di miopatia in altri pazienti di origine asiatica che assumono simvastatina in associazione con dosi modificanti i lipidi (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o farmaci contenenti niacina.

Effetto sul fegato. Durante studi clinici, in alcuni adulti che assumevano simvastatina è stato osservato un aumento persistente dei livelli sierici delle transaminasi (in > 3 volte rispetto al limite superiore della norma). Interruttendo temporaneamente o sospendendo simvastatina, l’attività delle transaminasi di solito tornava gradualmente ai livelli iniziali. Prima dell’inizio del trattamento e successivamente in base alle indicazioni cliniche, a tutti i pazienti si raccomanda di effettuare test funzionali epatici. Ai pazienti che devono aumentare la dose di simvastatina a 80 mg/die, si devono effettuare ulteriori test funzionali epatici prima dell’inizio della titolazione, poi a 3 mesi dall’assunzione della dose di 80 mg/die e successivamente periodicamente (ad esempio ogni 6 mesi) durante il primo anno di trattamento. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con livelli elevati di transaminasi sieriche. In questi pazienti, il controllo della funzionalità epatica deve essere ripetuto immediatamente e più frequentemente in seguito. Se i livelli di transaminasi aumentano, specialmente con superamento persistente di 3 volte il limite superiore della norma, il farmaco deve essere sospeso. Si deve notare che l’alanina aminotransferasi può provenire dal tessuto muscolare, quindi un aumento di alanina aminotransferasi insieme a creatinchinasi può indicare miopatia (vedi sopra Miopatia/rabdomiolisi). Nel periodo post-marketing, sono stati raramente riportati casi di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, inclusa simvastatina. In caso di grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con Cardak, la terapia deve essere immediatamente interrotta. Se non si trova un’eziologia alternativa, non si deve riprendere l’assunzione di Cardak. Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti che abusano di alcol. Con il trattamento con simvastatina, come con altri farmaci ipolipemizzanti, sono stati riportati aumenti moderati (meno di 3 volte il limite superiore della norma) dell’attività delle transaminasi sieriche. Questi cambiamenti si manifestano presto dopo l’inizio del trattamento, spesso sono transitori, non sono accompagnati da sintomi e non richiedono l’interruzione della terapia.

Diabete mellito. Alcune evidenze indicano che le statine, come classe, aumentano i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti con alto rischio futuro di sviluppare diabete mellito possono causare livelli di iperglicemia che richiedono l’inizio del trattamento per il diabete. Tuttavia, il beneficio derivante dalla riduzione del rischio vascolare con le statine supera questo rischio, che quindi non deve essere motivo per interrompere il trattamento con statine. Lo stato dei pazienti con rischio di sviluppare diabete mellito (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol/l, indice di massa corporea > 30 kg/m², trigliceridi elevati, ipertensione arteriosa) deve essere monitorato clinicamente e biochimicamente in base alle linee guida nazionali.

Malattia polmonare interstiziale. Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale con l’assunzione di alcune statine, inclusa simvastatina, specialmente durante terapie prolungate (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato generale di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, la terapia con statine deve essere interrotta.

Esame oculistico. In assenza di trattamento farmacologico, l’aumento dell’estensione dell’opacizzazione del cristallino è considerato un effetto del processo di invecchiamento. I dati attuali di lunghi studi clinici non indicano un effetto dannoso di simvastatina sul cristallino dell’occhio umano.

Uso nei pazienti anziani. L’efficacia dell’uso di simvastatina nel trattamento di pazienti di età superiore a 65 anni, che l’hanno assunta durante studi clinici controllati, è stata valutata in base alla riduzione dei livelli di colesterolo totale e LDL ed è risultata paragonabile a quella dell’intera popolazione. Non è stato osservato un aumento della frequenza di effetti indesiderati clinicamente o di laboratorio. Il farmaco contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o sindrome da malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Cardak è controindicato in gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»). La sicurezza dell’uso del farmaco in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina su donne in gravidanza. Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina a inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, l’analisi di circa 200 gravidanze seguite in modo prospettico, in cui durante il primo trimestre vi è stata esposizione a simvastatina 40 mg o a un altro inibitore simile dell’HMG-CoA reduttasi, ha mostrato un’incidenza di anomalie congenite paragonabile a quella della popolazione generale. Questo numero di gravidanze è statisticamente sufficiente per escludere un aumento di 2,5 volte o più del numero di anomalie congenite rispetto alla frequenza nella popolazione generale. Sebbene non ci siano prove che l’incidenza di anomalie congenite nei figli di pazienti che hanno assunto simvastatina o un altro inibitore simile dell’HMG-CoA reduttasi differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento materno con simvastatina può ridurre nel feto i livelli di mevalonato, precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e di solito l’interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza ha un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, Cardak non deve essere prescritto a donne in gravidanza, né a donne che cercano di rimanere incinte o in cui vi è il sospetto di gravidanza. Cardak deve essere sospeso per tutta la durata della gravidanza o fino a quando non sia confermato che la donna non è incinta (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento. Non è noto se simvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Poiché un numero significativo di farmaci è escretto nel latte materno e a causa del rischio elevato di gravi effetti indesiderati, le donne che assumono Cardak devono astenersi dall’allattamento (vedi «Controindicazioni»).

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Cardak non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari. Tuttavia, nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari, si deve considerare che nel periodo post-marketing sono stati riportati raramente casi di capogiri.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il range di dosaggio di Cardak è da 5 a 80 mg per via orale una volta al giorno la sera. La titolazione della dose di Cardak, se necessario, deve essere effettuata a intervalli di almeno 4 settimane fino alla dose massima giornaliera di 80 mg, assunta una volta al giorno la sera. La dose di 80 mg è raccomandata soltanto per pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di complicanze cardiovascolari, che non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici con dosi inferiori e quando si prevede che il beneficio superi i potenziali rischi (vedi sezione «Particolari avvertenze nell’uso», «Farmacodinamica»). La somministrazione di simvastatina alla dose di 80 mg può essere utilizzata esclusivamente in pazienti che abbiano già assunto per almeno gli ultimi 12 mesi simvastatina alla dose di 80 mg, in assenza di manifestazioni di tossicità.

Ipercolesterolemia. Al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere seguita per tutta la durata del trattamento con Cardak. La dose iniziale abituale è di 10-20 mg al giorno, assunta una volta al giorno la sera. Per i pazienti che necessitano di una riduzione significativa (superiore al 45%) del colesterolo LDL, la dose iniziale può essere di 20-40 mg una volta al giorno la sera. La titolazione della dose, se necessario, deve essere effettuata come descritto sopra.

Ipercolesterolemia familiare omozigote. Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, la dose iniziale raccomandata di simvastatina è di 40 mg al giorno, assunti una volta al giorno la sera. Cardak deve essere utilizzato come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.

Nei pazienti che assumono contemporaneamente lomitapide, la dose di Cardak non deve superare i 40 mg/giorno.

Prevenzione cardiovascolare. La dose abituale di Cardak nei pazienti con alto rischio di sviluppare malattia coronarica (con o senza iperlipidemia) è di 20-40 mg al giorno, assunti una volta al giorno la sera. La terapia farmacologica può essere iniziata contemporaneamente alla dieta e all’attività fisica. La titolazione della dose, se necessario, deve essere effettuata come descritto sopra.

Terapia concomitante

Cardak è efficace come monoterapia, nonché in associazione con sequestranti degli acidi biliari. La dose deve essere assunta o almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo l’assunzione di un sequestrante degli acidi biliari. Per i pazienti che assumono Cardak contemporaneamente a fibrati, eccetto gemfibrozil (vedi sezione «Controindicazioni»), o a fenofibrato, la dose di Cardak non deve superare i 10 mg/giorno. Per i pazienti che assumono contemporaneamente Cardak con amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem, la dose giornaliera di Cardak non deve superare i 20 mg (vedi sezioni «Particolari avvertenze nell’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Dosaggio nell’insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale moderata non è necessario modificare il dosaggio. Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) si deve valutare attentamente l’opportunità di prescrivere il farmaco alla dose di 10 mg al giorno e, qualora si ritenga necessario tale dosaggio, il farmaco deve essere somministrato con cautela.

Uso nei pazienti anziani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Uso nei bambini e negli adolescenti (10-17 anni). Per bambini e adolescenti (ragazzi allo stadio puberale di Tanner II o superiore e ragazze con almeno un anno di cicli mestruali presenti) di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale raccomandata è di 10 mg una volta al giorno la sera. Prima di iniziare il trattamento con simvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire durante il trattamento con simvastatina. Le dosi raccomandate sono da 10 a 40 mg al giorno; la dose massima raccomandata è di 40 mg al giorno. La dose deve essere scelta individualmente, in base all’obiettivo terapeutico, seguendo le raccomandazioni per il trattamento in pediatria (vedi sezione «Particolari avvertenze nell’uso», «Farmacodinamica»). La titolazione della dose deve essere effettuata a intervalli di 4 settimane o più. L’esperienza con simvastatina nei bambini prepuberi è limitata.

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia di simvastatina nei pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni con iperlipidemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato che ha coinvolto ragazzi allo stadio puberale di Tanner II o superiore e ragazze con almeno un anno di cicli mestruali presenti. Il profilo degli effetti indesiderati nei pazienti trattati con simvastatina è stato in generale simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Dosi superiori a 40 mg non sono state studiate in questo gruppo di pazienti. In questo studio non sono stati osservati effetti di simvastatina sulla crescita e sullo sviluppo sessuale dei bambini, né sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione», «Effetti indesiderati»). Le ragazze devono essere informate sui metodi contraccettivi disponibili durante il trattamento con simvastatina (vedi sezione «Controindicazioni», «Uso durante la gravidanza e l’allattamento»). Per i pazienti di età inferiore a 18 anni, l’efficacia e la sicurezza non sono state studiate per periodi di trattamento superiori a 48 settimane; gli effetti a lungo termine sullo sviluppo fisico, mentale e sessuale sono sconosciuti. Simvastatina non è stata studiata in pazienti di età inferiore a 10 anni, nei bambini prepuberi e nelle ragazze che non hanno ancora avuto le mestruazioni.

Sovradosaggio.

Ad oggi sono noti alcuni casi di sovradosaggio. La dose massima assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti sono guariti senza conseguenze. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati riportati di seguito, osservati durante studi clinici e/o nel periodo post-marketing, è stata classificata in base alla valutazione delle loro incidenze durante ampi studi clinici randomizzati, controllati con placebo e di lunga durata, inclusi lo studio HPS e lo studio 4S, con la partecipazione di 20536 e 4444 pazienti rispettivamente. Nello studio HPS sono stati registrati soltanto effetti indesiderati gravi, nonché mialgia, aumento delle transaminasi sieriche e della creatinchinasi. Nello studio 4S sono stati registrati tutti gli effetti indesiderati elencati di seguito. Se durante questi studi le incidenze con somministrazione di simvastatina erano inferiori o simili a quelle osservate con placebo e se i rapporti spontanei di eventi erano simili e presentavano una relazione causale plausibile, tali effetti indesiderati sono stati classificati come rari. Nello studio HPS, che ha coinvolto 20536 pazienti trattati con 40 mg/giorno di simvastatina (n = 10269) o con placebo (n = 10267), i profili di sicurezza sono risultati comparabili nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg e in quelli trattati con placebo, per un periodo medio di studio di 5 anni. Le percentuali di interruzione per effetti indesiderati sono risultate comparabili (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg e 5,1% in quelli trattati con placebo). L'incidenza di miopatia è stata < 0,1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg. L'aumento delle transaminasi (> 3 volte il limite superiore della norma, confermato da un secondo esame) si è verificato nello 0,21% (n = 21) dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg, rispetto allo 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo. Le categorie di frequenza degli effetti indesiderati sono: molto frequente (> 1/10), frequente (≥ 1/100, < 1/10), non frequente (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Disturbi dell'occhio. Non noto: miastenia oculare.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Raro: anemia.

Disturbi psichiatrici. Molto raro: insonnia. Non noto: depressione.

Disturbi del sistema nervoso. Raro: cefalea, parestesia, capogiri, neuropatia periferica. Molto raro: disturbi della memoria. Non noto: miastenia grave.

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici. Non noto: malattia interstiziale polmonare (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Disturbi gastrointestinali. Raro: stitichezza, dolore addominale, meteorismo, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite.

Disturbi epatobiliari. Raro: epatite/ittero. Molto raro: insufficienza epatica fatale e non fatale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Raro: eruzioni cutanee, prurito, alopecia.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Raro: miopatia* (incluso miosite), rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»), mialgia, crampi muscolari.

* Negli studi clinici, la miopatia si è verificata principalmente nei pazienti trattati con simvastatina alla dose di 80 mg al giorno, rispetto ai pazienti trattati con 20 mg al giorno (0,1% contro 0,02%, rispettivamente).

Non noto: tendinopatia, talvolta complicata da rottura, miopatia necrotizzante immune-mediata** ** Sono stati osservati molto raramente casi di miopatia necrotizzante immune-mediata (MNI), una miopatia autoimmune, durante o dopo il trattamento con le statine. La MNI si caratterizza clinicamente per una persistente debolezza muscolare prossimale e un aumento persistente della creatinchinasi sierica, che non regredisce nonostante l’interruzione delle statine, segni di miopatia necrotizzante all’esame bioptico del muscolo senza un significativo processo infiammatorio, e miglioramento con l’uso di agenti immunosoppressori (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso. Miopatia/rabdomiolisi»).

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie. Non noto: disfunzione erettile.

Disturbi generali e alterazioni del sito di somministrazione: Raro: astenia. Sono stati segnalati raramente casi di sindrome da ipersensibilità, che includeva alcuni dei seguenti sintomi: angioedema, sindrome tipo lupus, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e debolezza.

Esami di laboratorio

Raro: aumento dei livelli sierici delle transaminasi (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi e gamma-glutamil transferasi) (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Effetti sul fegato»); aumento del livello della fosfatasi alcalina; aumento dei livelli sierici della creatinchinasi (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Durante il trattamento con le statine, inclusa la simvastatina, sono stati riportati aumenti dell’HbA1c e dei livelli di glucosio sierico a digiuno. Nel periodo post-marketing sono state segnalate raramente alterazioni della funzione cognitiva (ad esempio perdita di memoria, amnesie, disturbi della memoria, confusione), associate all’uso delle statine, inclusa la simvastatina. Nel complesso, tali casi sono stati non gravi e reversibili dopo l’interruzione della statina; il tempo di insorgenza dei sintomi (da 1 giorno a anni) e la scomparsa dei sintomi (in media 3 settimane) è stato variabile.

Con l’uso di alcune statine sono stati riportati ulteriori effetti indesiderati: disturbi del sonno, inclusi incubi notturni; disfunzione sessuale; diabete mellito: l’incidenza di insorgenza dipenderà dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, indice di massa corporea > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, anamnesi di ipertensione arteriosa).

Bambini e adolescenti (età 10-17 anni)

In uno studio di 48 settimane condotto su bambini e adolescenti (ragazzi allo stadio Tanner II o superiore e ragazze con almeno un anno di cicli mestruali) di età compresa tra 10 e 17 anni, affetti da iperlipidemia familiare eterozigote (n = 175), il profilo di sicurezza e tollerabilità nei pazienti trattati con simvastatina è risultato in generale simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Gli effetti a lungo termine sullo sviluppo fisico, mentale e sessuale non sono noti. Non sono disponibili dati sufficienti dopo un anno di trattamento (vedere sezione «Modalità e dosi di somministrazione», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare al riparo dalla luce e dall’umidità, in luogo inaccessibile ai bambini, a temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento.

Compresse rivestite con film, 10 mg, 10 compresse in blister, 3 blister in confezione cartonata.

Compresse rivestite con film, 20 mg, 10 compresse in blister, 3 blister in confezione cartonata.

Compresse rivestite con film, 40 mg, 10 compresse in blister, 3 blister in confezione cartonata.

Categoria farmaceutica. Prescrivibile solo con ricetta medica.

Produttore.

1. Aurobindo Pharma Limited - Unit III / Aurobindo Pharma Limited - Unit III.
2. Aurobindo Pharma Ltd, Formulation Unit XV / Aurobindo Pharma Ltd, Formulation Unit XV.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

1. Survey no.: 313, 314 - Block I, II, III, IV, Bachupally, Bachupally Mandal, Medchal-Malkajgiri District, Telangana State, 500090, India.
2. Plot No 17A, E.Bonangi (Village), Parawada (Mandal), Visakhapatnam, Andhra Pradesh, 531021, India.