Cardak

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KARDAK (KARDAK)

Composición:

Principio activo: simvastatina;

Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg, 20 mg ó 40 mg de simvastatina;
Sustancias auxiliares: ácido ascórbico (E 300), lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, ácido cítrico monohidrato (E 330), butilhidroxianisol (E 320), estearato de magnesio, Opadry rosa (20A54239 ó 20A54211 para los comprimidos recubiertos con película de 40 mg).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales:

Comprimidos de 10 mg: comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película, de color rosa claro, con impresión en relieve «SI» en un lado y «10» en el otro;

Comprimidos de 20 mg: comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película, de color rosa claro, con impresión en relieve «SI» en un lado y «20» en el otro;

Comprimidos de 40 mg: comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película, de color rosa, con impresión en relieve «SI» en un lado y «40» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes, monocomponentes. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Código ATC C10AA01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia. Tras la administración oral, la simvastatina, que es una lactona inactiva, se hidroliza en el hígado formando el correspondiente derivado beta-hidroxilácido, que posee una elevada actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa), enzima que cataliza la transformación de HMG-CoA en mevalonato, la etapa inicial y más significativa de la biosíntesis del colesterol. Se ha demostrado que Cardac reduce los niveles normales y elevados de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL). Las LDL se forman a partir de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y se catabolizan principalmente mediante receptores de alta afinidad para LDL. El mecanismo del efecto reductor de LDL del medicamento Cardac puede consistir tanto en la reducción de la concentración de C-VLDL como en la estimulación de los receptores de LDL, lo que conduce a una menor producción y mayor catabolismo del colesterol de LDL. Los niveles de apolipoproteína B también disminuyen significativamente durante el tratamiento con Cardac. Además, Cardac aumenta notablemente el C-HDL y reduce los niveles de triglicéridos en plasma. Como resultado de estos cambios, se reduce la relación entre colesterol total y C-HDL, así como la relación entre C-LDL y C-HDL.

Farmacocinética.

La simvastatina es una lactona inactiva que se hidroliza fácilmente, transformándose in vivo en el ácido beta-hidroxilácido, un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La hidrólisis ocurre principalmente en el hígado; la velocidad de hidrólisis en el plasma humano es muy baja. Las propiedades farmacocinéticas se evaluaron en adultos. No existen datos farmacocinéticos en niños y adolescentes.

Absorción. En humanos, la simvastatina se absorbe bien y sufre un extenso metabolismo hepático de primer paso. La eliminación hacia el hígado depende del flujo sanguíneo hepático. El hígado es el sitio principal de acción de la forma activa. Se ha encontrado que la disponibilidad del ácido beta-hidroxilácido en la circulación sistémica tras una dosis oral de simvastatina es inferior al 5 % de la dosis administrada. La concentración máxima de inhibidores activos en plasma se alcanza aproximadamente entre 1 y 2 horas tras la administración de simvastatina. La ingesta concomitante de alimentos no afecta la absorción. La farmacocinética de dosis únicas y múltiples de simvastatina ha demostrado que no se produce acumulación del fármaco tras la administración repetida.

Reparto. La unión de la simvastatina y su metabolito activo a las proteínas plasmáticas es > 95 %.

Eliminación. La simvastatina es sustrato del CYP3A4 (ver sección «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los metabolitos principales de la simvastatina presentes en el plasma humano son el ácido beta-hidroxilácido y cuatro metabolitos activos adicionales. Tras la administración oral de una dosis radiomarcada de simvastatina en humanos, en un período de 96 horas, el 60 % del fármaco marcado se excretó en las heces y el 13 % en la orina. La cantidad encontrada en las heces representa el fármaco absorbido equivalente excretado por la bilis, así como el fármaco no absorbido. Tras la inyección intravenosa del metabolito ácido beta-hidroxilácido, su vida media de eliminación es de aproximadamente 1,9 horas. En forma de inhibidores, se excreta en orina una media del 0,3 % de la dosis.

El ácido simvastatínico es captado activamente por los hepatocitos mediante el transportador OATP1B1.

Polimorfismo SLCO1B1

En portadores del alelo c.521T > C del gen SLCO1B1 se observa una actividad reducida de la proteína OATP1B1. La exposición media (AUC) del metabolito activo principal –ácido simvastatínico– es un 120 % mayor en portadores heterocigotos (CT) del alelo C y un 221 % mayor en portadores homocigotos (CC), en comparación con pacientes que poseen el genotipo más común (TT). El alelo C tiene una frecuencia del 18 % en la población europea, y el genotipo homocigoto CC se encuentra con una frecuencia del 1,5 %. En pacientes con polimorfismo del gen SLCO1B1 existe riesgo de exposición elevada al ácido simvastatínico, lo que puede aumentar el riesgo de desarrollar rabdomiólisis (ver sección «Precauciones de uso»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipercolesterolemia

Tratamiento de la hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta, como complemento de la dieta, cuando la respuesta a la dieta y a otras medidas no farmacológicas (por ejemplo, ejercicio físico, pérdida de peso) es insuficiente.

Tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento de la dieta y de otros tratamientos reductores de lípidos (por ejemplo, aféresis de lipoproteínas de baja densidad) o cuando tales métodos de tratamiento no son adecuados.

Prevención cardiovascular

Reducción de la mortalidad y morbilidad cardiovasculares en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica manifiesta o diabetes mellitus, con niveles normales o elevados de colesterol, como terapia adicional para corregir otros factores de riesgo y junto con otra terapia cardioprotectora (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al simvastatina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Enfermedad hepática en fase activa o aumento inexplicable y persistente de los niveles séricos de transaminasas.
• Embarazo y período de lactancia (ver sección «Precauciones de uso»).
• Administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 (medicamentos que aumentan aproximadamente 5 veces o más el AUC), tales como itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona, y medicamentos que contienen cobicitastat (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante con gemfibrozilo, ciclosporina o danazol.
• Pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota que reciben lomitapida y Cardak en dosis superiores a 40 mg.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente con adultos.

Interacción farmacodinámica

Interacciones con medicamentos reductores de lípidos que, cuando se administran por separado, pueden provocar miopatía. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta con la administración concomitante de fibratos. Además, existe una interacción farmacocinética con el gemfibrozilo que conduce a un aumento de los niveles plasmáticos de simvastatina (ver más abajo Interacción farmacocinética y secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). Con la administración concomitante de simvastatina y fenofibrato, no hay evidencia de que el riesgo de miopatía supere la suma de los riesgos individuales de cada fármaco por separado. No existen datos suficientes de farmacovigilancia ni datos farmacocinéticos sobre otros fibratos. En ocasiones, se han asociado casos de miopatía/rabdomiólisis con la administración concomitante de simvastatina y dosis modificadoras de lípidos de niacina (≥ 1 g/día) (ver sección «Precauciones de uso»). Interacción farmacocinética

La tabla siguiente resume las recomendaciones sobre la prescripción de medicamentos con interacción (ver secciones «Vía de administración y dosis», «Contraindicaciones», «Precauciones de uso»). Interacción con otros medicamentos asociada con un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis.

Efectos de otros medicamentos sobre la simvastatina

Interacción con inhibidores de CYP3A4. La simvastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4. Los inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiólisis al elevar la concentración plasmática de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa durante la terapia con simvastatina. Entre estos inhibidores se incluyen itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona y medicamentos que contienen cobicistat. La administración concomitante de itraconazol provocó un aumento superior a 10 veces en la exposición a la forma ácida de simvastatina (metabolito activo de la beta-hidroxicarboxilácido). La telitromicina provocó un aumento de 11 veces en la exposición a la forma ácida de simvastatina. La combinación con itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona, así como con gemfibrosilo, ciclosporina y danazol está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»). Si no es posible suspender el tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4 (medicamentos que aumentan el AUC aproximadamente 5 veces o más), se debe interrumpir temporalmente la terapia con simvastatina durante el tratamiento con estos fármacos. Debe tenerse precaución al combinar simvastatina con ciertos inhibidores menos potentes de CYP3A4: fluconazol, verapamilo o diltiazem (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis», «Precauciones de uso»).

Fluconazol. Rara vez se han notificado casos de rabdomiólisis asociados con la administración concomitante de simvastatina y fluconazol (véase la sección «Precauciones de uso»). Ciclosporina. El riesgo de desarrollar miopatía/rabdomiólisis aumenta cuando se administra ciclosporina junto con simvastatina; por lo tanto, su uso combinado está contraindicado (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). Aunque el mecanismo de acción no se comprende completamente, se ha demostrado que la ciclosporina aumenta el AUC de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. El aumento del AUC para simvastatina se produce principalmente, en parte, por la inhibición de CYP3A4 y/o de la proteína OATP1B1.

Danazol. El riesgo de desarrollar miopatía y rabdomiólisis aumenta cuando se administra danazol junto con simvastatina; por lo tanto, su uso combinado está contraindicado (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Gemfibrosilo. El gemfibrosilo aumenta el AUC de la forma ácida de simvastatina en un factor de 1,9, posiblemente por inhibición de la vía de glucuronidación y/o de la proteína OATP1B1 (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). La administración concomitante con gemfibrosilo está contraindicada.

Ácido fusídico. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar durante la administración concomitante de ácido fusídico sistémico y estatinas. La administración conjunta de esta combinación puede provocar un aumento en la concentración plasmática de ambos medicamentos. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico o farmacocinético, o ambos) actualmente no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo casos fatales) en pacientes que tomaron esta combinación. Si se considera necesario el uso de ácido fusídico, durante este período se debe suspender el tratamiento con simvastatina (véase la sección «Precauciones de uso»).

Amiodarona. El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta durante la administración concomitante de simvastatina con amiodarona (véase la sección «Precauciones de uso»). En un estudio clínico, el 6 % de los pacientes que tomaban simvastatina 80 mg junto con amiodarona presentaron miopatía. Por lo tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg al día en pacientes que toman este medicamento concomitantemente con amiodarona.

Bloqueadores de canales de calcio

• Verapamilo. El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta durante la administración concomitante de verapamilo con simvastatina 40 mg o 80 mg (véase la sección «Precauciones de uso»). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante con verapamilo provocó un aumento de 2,3 veces en la exposición a la forma ácida de simvastatina, principalmente, en parte, por inhibición de CYP3A4. Por lo tanto, la dos游戏副本

Características de uso.

Miopatía/rabdomiólisis. Simvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, puede provocar miopatía, que se manifiesta como dolor muscular, sensibilidad o debilidad muscular y se asocia con un aumento de la actividad de la creatincinasa superior a 10 veces el límite superior de lo normal. La miopatía a veces adopta la forma de rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal aguda inducida por mioglobinuria; muy raramente se han descrito casos fatales. El riesgo de miopatía aumenta con niveles elevados de actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa en plasma. Como ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de desarrollar miopatía/rabdomiólisis depende de la dosis del fármaco. En la base de datos de estudios clínicos, en los que 41413 pacientes recibieron simvastatina, de los cuales 24747 (aproximadamente el 60 %) participaron en estudios con un período medio de observación de al menos 4 años, la frecuencia de aparición de miopatía fue aproximadamente del 0,03 %, 0,08 % y 0,61 % con dosis de 20, 40 y 80 mg/día, respectivamente. Durante estos estudios, se realizó un seguimiento riguroso de los pacientes y se excluyeron ciertos medicamentos que interactúan. En un estudio clínico en el que pacientes con antecedentes de infarto de miocardio recibieron simvastatina 80 mg/día (período medio de observación de 6,7 años), la frecuencia de miopatía fue aproximadamente del 1,0 %, en comparación con el 0,02 % en pacientes que recibieron 20 mg/día. Aproximadamente la mitad de estos casos de miopatía ocurrieron durante el primer año de tratamiento. La frecuencia de aparición de miopatía durante cada año subsiguiente de tratamiento fue aproximadamente del 0,1 % (véase la sección «Reacciones adversas», «Propiedades farmacológicas»). El riesgo de aparición de miopatía es mayor en pacientes que reciben 80 mg de simvastatina en comparación con pacientes que reciben terapia con otros estatinas con eficacia similar para reducir el colesterol LDL. Por lo tanto, la dosis de simvastatina de 80 mg debe utilizarse únicamente en pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de complicaciones cardiovasculares, que no hayan alcanzado el efecto terapéut ico con dosis más bajas, y cuando se espere que el beneficio supere los riesgos potenciales. Para pacientes que toman simvastatina 80 mg y que requieran un fármaco con interacción, se debe considerar el uso de una dosis más baja de simvastatina o un estatina alternativo con menor potencial de interacción con otros medicamentos (véase más adelante «Medidas para reducir el riesgo de miopatía inducida por interacciones con otros medicamentos»). En un estudio clínico en el que pacientes con alto riesgo de enfermedades cardiovasculares recibieron simvastatina 40 mg/día (período medio de observación de 3,9 años), la frecuencia de desarrollo de miopatía fue aproximadamente del 0,05 % entre pacientes no chinos (n = 7367), en comparación con el 0,24 % entre pacientes chinos (n = 5468). A pesar de que en este estudio clínico la población asiática estuvo representada únicamente por pacientes chinos, se debe tener precaución al administrar simvastatina a pacientes asiáticos y prescribirles la dosis más baja posible.

Función reducida de proteínas transportadoras

La función reducida de proteínas transportadoras hepáticas del grupo OATP puede aumentar la exposición sistémica al ácido simvastatínico y elevar el riesgo de miopatía y rabdomiólisis. Esta disminución puede deberse a la inhibición por fármacos interaccionantes (por ejemplo, ciclosporina) o en pacientes portadores del genotipo SLCO1B1 (c.521T > C).

En pacientes portadores del alelo genético SLCO1B1 (c.521T > C), que codifica una proteína OATP1B1 menos activa, se observa un aumento de la exposición sistémica al ácido simvastatínico y un mayor riesgo de miopatía. Independientemente de la realización de pruebas genéticas, el riesgo de desarrollar miopatía asociada con dosis altas (80 mg) de simvastatina es globalmente aproximadamente del 1 %. Los resultados del estudio SEARCH muestran que los portadores homocigotos del alelo C (denominados CC), que toman simvastatina 80 mg, tienen un riesgo del 15 % de desarrollar miopatía durante el primer año, mientras que el riesgo en portadores heterocigotos del alelo C (CT) es del 1,5 %. El riesgo correspondiente en pacientes con el genotipo más común (TT) es del 0,3 %. Esta genotipificación específica no está ampliamente disponible en la práctica clínica. Si es posible, antes de prescribir simvastatina 80 mg a pacientes individuales, se debe considerar la conveniencia de realizar genotipificación para detectar el alelo C como parte de la evaluación del balance beneficio-riesgo, y evitar el uso de dosis altas en aquellos que resulten ser portadores del genotipo CC. Sin embargo, la ausencia de este gen en las pruebas genéticas no excluye la posibilidad de que estos pacientes desarrollen miopatía.

Medición de la creatincinasa. El nivel de creatincinasa no debe medirse tras ejercicio físico intenso o en presencia de cualquier causa alternativa probable de aumento de creatincinasa, ya que esto dificulta la interpretación de los valores. Si hay un aumento significativo de los niveles de creatincinasa al inicio (más de 5 veces el límite superior normal), los niveles deben repetirse a los 5-7 días para confirmar los resultados. Antes del tratamiento. Todos los pacientes que comienzan tratamiento con simvastatina, así como aquellos a los que se ha aumentado la dosis de simvastatina, deben ser advertidos sobre la posibilidad de desarrollar miopatía y la necesidad de consultar inmediatamente al médico ante la aparición de dolor muscular no explicado, sensibilidad muscular o debilidad. Se debe tener precaución en pacientes con factores predisponentes para el desarrollo de rabdomiólisis. Con el fin de establecer un valor inicial adecuado, el nivel de creatincinasa debe medirse antes del inicio del tratamiento en las siguientes situaciones:

• edad avanzada (≥ 65 años);
• sexo femenino;
• disfunción renal;
• hipotiroidismo no controlado;
• antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios;
• antecedentes de toxicidad muscular inducida por estatinas o fibratos;
• abuso de alcohol.

En estas situaciones, el riesgo del tratamiento debe evaluarse en relación con el posible beneficio, y se recomienda el monitoreo clínico. Si previamente el paciente ha tenido alteraciones musculares con fibratos o estatinas, el tratamiento con otro fármaco de esta clase debe iniciarse con precaución. Si los niveles iniciales de creatincinasa están significativamente elevados (más de 5 veces el límite superior normal), no se debe iniciar el tratamiento.

Durante el tratamiento. Si durante la toma de estatinas aparecen dolor, debilidad o calambres musculares, se debe medir el nivel de creatincinasa. Si se detecta un aumento significativo (más de 5 veces el límite superior normal) en ausencia de esfuerzo físico intenso, se debe suspender el tratamiento. Si los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias, incluso si los niveles de creatincinasa son menos de 5 veces el límite superior normal, se debe considerar la necesidad de suspender el tratamiento. Si se sospecha miopatía por cualquier otra causa, se debe suspender el tratamiento. Si los síntomas desaparecen y los niveles de creatincinasa regresan a la normalidad, se debe considerar la reintroducción de la misma estatina o una alternativa en dosis baja y bajo estricto control. Se ha observado un mayor porcentaje de miopatía en pacientes cuya dosis se aumentó a 80 mg. Se recomienda realizar determinaciones periódicas de creatincinasa, ya que esto puede ayudar a detectar casos subclínicos de miopatía. Sin embargo, no hay datos concluyentes sobre si este monitoreo puede prevenir el desarrollo de miopatía. El tratamiento con simvastatina debe suspenderse temporalmente en pacientes unos días antes de cirugías electivas mayores, así como tras procedimientos médicos o quirúrgicos.

En casos aislados se ha informado que las estatinas pueden inducir «de novo» o empeorar una miastenia grave preexistente o miastenia ocular (véase la sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, se debe suspender la administración de Cardak. Se han reportado recurrencias tras la reintroducción de la misma o de otra estatina.

Medidas para reducir el riesgo de miopatía inducida por interacciones con otros medicamentos (véase también la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta significativamente con la administración concomitante de simvastatina con inhibidores potentes del CYP3A4, como itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona, medicamentos que contienen cobicistat, así como con gemfibrozil, ciclosporina y danazol. El uso de estos medicamentos está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»). El riesgo de miopatía y rabdomiólisis también aumenta con la administración concomitante de amiodarona, amlodipino, verapamilo o diltiazem con ciertas dosis de simvastatina (véase la sección «Posología y forma de administración», «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta con la administración concomitante de ácido fusídico con estatinas. En pacientes con hipercolesterolemia homocigota (HoFH), este riesgo aumenta con la administración concomitante de lomitapida y simvastatina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Por lo tanto, el uso concomitante de simvastatina con inhibidores potentes del CYP3A4, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona y medicamentos que contienen cobicistat está contraindicado (véase las secciones «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Si no es posible suspender el tratamiento con inhibidores potentes del CYP3A4 (fármacos que aumentan el AUC aproximadamente 5 veces o más), se debe suspender la terapia con simvastatina durante el uso de estos fármacos (y considerar un estatina alternativo). Además, se debe tener precaución al administrar simvastatina con inhibidores menos potentes del CYP3A4: fluconazol, verapamilo, diltiazem (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Se debe evitar el consumo concomitante de zumo de pomelo y simvastatina. El uso de simvastatina con gemfibrozil está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»). Debido al mayor riesgo de miopatía y rabdomiólisis, la dosis de simvastatina no debe exceder los 10 mg/día en pacientes que toman simvastatina con otros fibratos, excepto fenofibrato (véase la sección «Posología y forma de administración», «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Se debe prescribir fenofibrato con precaución junto con simvastatina, ya que cada uno de estos fármacos puede provocar miopatía cuando se toma por separado. No se debe tomar simvastatina concomitantemente con ácido fusídico. Se han reportado casos de rabdomiólisis (incluyendo varios casos fatales) en pacientes que tomaron esta combinación (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). En pacientes para quienes el tratamiento sistémico con ácido fusídico es esencial, se debe suspender el tratamiento con estatinas durante la terapia con ácido fusídico. Al paciente se le debe recomendar que consulte inmediatamente al médico si presenta síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad muscular. El tratamiento con estatinas puede reanudarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales, cuando sea necesario un tratamiento sistémico prolongado con ácido fusídico, por ejemplo para tratar infecciones graves, la necesidad de administrar simvastatina y ácido fusídico concomitantemente debe evaluarse caso por caso y bajo estricta supervisión médica. Se debe evitar la combinación de simvastatina en dosis superiores a 20 mg/día con amiodarona, amlodipino, verapamilo o diltiazem. En pacientes con HoFH, el riesgo de miopatía aumenta con la administración concomitante de lomitapida y simvastatina (véase la sección «Posología y forma de administración», «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Los pacientes que toman otros medicamentos etiquetados como inhibidores moderados del CYP3A4, junto con simvastatina, especialmente con dosis altas, pueden tener un riesgo aumentado de miopatía. Puede ser necesaria la ajuste de la dosis de simvastatina cuando se administra concomitantemente con un inhibidor moderado del CYP3A4 (fármacos que aumentan el AUC aproximadamente 2-5 veces). Con ciertos inhibidores moderados del CYP3A4, como el diltiazem, se recomienda una dosis máxima de 20 mg de simvastatina (véase la sección «Posología y forma de administración»). Casos raros de miopatía/rabdomiólisis se han asociado con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico); cada uno de estos fármacos puede provocar miopatía. En un estudio clínico (período medio de observación de 3,9 años) en pacientes con alto riesgo de enfermedades cardiovasculares y con niveles de colesterol LDL bien controlados con simvastatina 40 mg/día con o sin ezetimiba, no se observó beneficio adicional cardiovascular al añadir dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico). Los médicos que consideren la terapia combinada de simvastatina con dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) o medicamentos que contengan niacina deben sopesar cuidadosamente el beneficio potencial frente a los riesgos. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes en busca de dolor muscular, sensibilidad o debilidad, especialmente durante los primeros meses de tratamiento y al aumentar la dosis de cualquiera de estos medicamentos. En el estudio, la frecuencia de desarrollo de miopatía fue aproximadamente del 0,24 % entre pacientes chinos que tomaron simvastatina 40 mg o ezetimiba/simvastatina 10/40 mg, en comparación con el 0,24 % de pacientes chinos que recibieron simvastatina 40 mg o ezetimiba/simvastatina 10/40 mg junto con una combinación de liberación modificada de ácido nicotínico/laropipranto 2000 mg/40 mg. A pesar de que en este estudio clínico la población asiática estuvo representada únicamente por pacientes chinos, dado que la frecuencia de miopatía en pacientes chinos es mayor que en pacientes no chinos, no se recomienda la administración concomitante de simvastatina y dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) en pacientes asiáticos.

Acipimox es estructuralmente similar a la niacina. Aunque acipimox no ha sido estudiado, no se puede excluir el riesgo de efectos tóxicos musculares con este fármaco.

Un análisis intermedio de un estudio clínico en curso por parte del comité independiente de monitoreo de seguridad identificó una frecuencia mayor de lo esperado de miopatía en pacientes de origen chino que recibieron simvastatina 40 mg y ácido nicotínico/laropipranto 2000 mg/40 mg. Por lo tanto, se debe tratar con precaución a pacientes de origen chino con simvastatina (especialmente dosis de 40 mg o más) junto con dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) o medicamentos que contengan niacina. Dado que el riesgo de miopatía con estatinas depende de la dosis, no se recomienda el uso de simvastatina 80 mg con dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) o medicamentos que contengan niacina en pacientes de origen chino. No se sabe si existe un riesgo aumentado de miopatía en otros pacientes de origen asiático que toman simvastatina junto con dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) o medicamentos que contengan niacina.

Efecto sobre el hígado. En estudios clínicos, varios pacientes adultos que recibieron simvastatina presentaron un aumento persistente de las transaminasas séricas (> 3 veces el límite superior normal). Al suspender o interrumpir el tratamiento con simvastatina, la actividad de las transaminasas generalmente regresó gradualmente al nivel basal. Antes del inicio del tratamiento y posteriormente según indicaciones clínicas, se recomienda realizar pruebas funcionales hepáticas en todos los pacientes. En pacientes cuya dosis de simvastatina se aumente a 80 mg/día, se deben realizar pruebas funcionales hepáticas adicionales antes del inicio del ajuste de dosis, luego a los 3 meses tras alcanzar la dosis de 80 mg/día y posteriormente de forma periódica (por ejemplo, cada 6 meses) durante el primer año de tratamiento. Se debe prestar especial atención a los pacientes con aumento de transaminasas séricas. En estos pacientes, el control de la función hepática debe repetirse inmediatamente y con mayor frecuencia. Si los niveles de transaminasas aumentan, especialmente con un exceso persistente de 3 veces el límite superior normal, el medicamento debe suspenderse. Se debe tener en cuenta que la alanina aminotransferasa puede provenir del tejido muscular, por lo que un aumento de alanina aminotransferasa junto con creatincinasa puede indicar miopatía (véase arriba Miopatía/rabdomiólisis). En el período poscomercialización, rara vez se han notificado casos de insuficiencia hepática fatal y no fatal en pacientes que tomaron estatinas, incluyendo simvastatina. Si durante el tratamiento con Cardak aparece una lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento. Si no se encuentra una etiología alternativa, no se debe reiniciar el tratamiento con Cardak. El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con abuso de alcohol. Con el tratamiento con simvastatina, como con otros fármacos hipolipemiantes, se ha notificado un aumento moderado (menos de 3 veces el límite superior normal) de la actividad de las transaminasas séricas. Estos cambios aparecen poco después del inicio del tratamiento, suelen ser transitorios, no se asocian con síntomas y no requieren suspensión del tratamiento.

Diabetes mellitus. Algunas evidencias indican que las estatinas como clase aumentan los niveles de glucosa en sangre y en algunos pacientes con alto riesgo futuro de diabetes mellitus pueden provocar hiperglucemia que requiera tratamiento. Sin embargo, el beneficio de la reducción del riesgo cardiovascular con estatinas supera este riesgo, por lo que no debe ser motivo para suspender el tratamiento con estatinas. El estado de pacientes con riesgo de desarrollar diabetes mellitus (glucosa en ayunas 5,6-6,9 mmol/l, índice de masa corporal > 30 kg/m², triglicéridos elevados, hipertensión arterial) debe controlarse clínica y bioquímicamente según las guías nacionales.

Enfermedad pulmonar intersticial. Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial con el uso de algunas estatinas, incluyendo simvastatina, especialmente durante tratamiento prolongado (véase la sección «Reacciones adversas»). Las manifestaciones pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro del estado general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha enfermedad pulmonar intersticial, se debe suspender el tratamiento con estatinas.

Examen oftalmológico. En ausencia de tratamiento farmacológico, el aumento del área de opacidad del cristalino se considera consecuencia del proceso de envejecimiento. Los datos actuales de ensayos clínicos prolongados no indican un efecto perjudicial de simvastatina sobre el cristalino humano.

Uso en pacientes de edad avanzada. La eficacia del uso de simvastatina en pacientes mayores de 65 años, que la recibieron durante estudios clínicos controlados, se evaluó en relación con la reducción de los niveles de colesterol total y LDL y fue similar a la de la población general. No se observó un aumento en la frecuencia de efectos adversos clínicos o de laboratorio. El medicamento contiene lactosa. Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Cardak está contraindicado en mujeres embarazadas (véase la sección «Contraindicaciones»). No se ha establecido la seguridad del uso del medicamento durante el embarazo. No se han realizado estudios clínicos controlados con simvastatina en mujeres embarazadas. Se han recibido informes raros de anomalías congénitas tras exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, un análisis de aproximadamente 200 embarazos seguidos prospectivamente, en los que hubo exposición a simvastatina 40 mg o a otro inhibidor similar de la HMG-CoA reductasa durante el primer trimestre, mostró una frecuencia de anomalías congénitas comparable a la de la población general. Este número de embarazos fue estadísticamente suficiente para descartar un aumento de 2,5 veces o más en la frecuencia de anomalías congénitas en comparación con la población general. Aunque no hay evidencia de que la frecuencia de anomalías congénitas en descendientes de pacientes que tomaron simvastatina u otro inhibidor similar de la HMG-CoA reductasa difiera de la de la población general, el tratamiento materno con simvastatina puede reducir los niveles de mevalonato en el feto, precursor de la biosíntesis del colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico, y generalmente la suspensión de fármacos hipolipemiantes durante el embarazo tiene un impacto mínimo en el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria. Por estas razones, Cardak no debe administrarse a mujeres embarazadas, ni a mujeres que intenten quedar embarazadas o en las que se sospeche embarazo. Cardak debe suspenderse durante todo el período de embarazo o hasta que se confirme que la mujer no está embarazada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Lactancia. No se sabe si simvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Debido a que una cantidad significativa de medicamentos se excreta en la leche materna y al alto riesgo de reacciones adversas graves, las mujeres que toman Cardak deben abstenerse de amamantar (véase «Contraindicaciones»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Cardak no tiene efecto o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, al conducir vehículos o trabajar con maquinaria, debe tenerse en cuenta que durante el período poscomercialización se han notificado raramente casos de mareo.

Vía de administración y dosis.

El rango de dosificación de Cardac va de 5 a 80 mg por vía oral una vez al día por la noche. La selección de la dosis de Cardac, si es necesario, debe realizarse con intervalos de no menos de 4 semanas hasta la dosis máxima diaria de 80 mg, que se toma una vez al día por la noche. La dosis de 80 mg solo se recomienda para pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de complicaciones cardiovasculares que no hayan alcanzado los objetivos terapéuticos con dosis más bajas, y cuando se espere que el beneficio supere los riesgos potenciales (véase la sección «Precauciones de uso», «Farmacodinámica»). La simvastatina en dosis de 80 mg solo puede administrarse a aquellos pacientes que hayan estado tomando simvastatina en dosis de 80 mg durante al menos los últimos 12 meses, sin manifestaciones de toxicidad.

Hipercolesterolemia. Al paciente se le debe recetar una dieta estándar reductora de colesterol, que debe seguirse durante todo el tratamiento con Cardac. La dosis habitual inicial es de 10-20 mg al día, tomada una vez al día por la noche. En pacientes que requieran una reducción considerable (más del 45 %) del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), la dosis inicial puede ser de 20-40 mg una vez al día por la noche. La selección de la dosis, si es necesario, debe realizarse según el método descrito anteriormente.

Hipercolesterolemia familiar homocigota. Basándose en los resultados de un estudio clínico controlado, la dosis inicial recomendada de simvastatina es de 40 mg al día, tomada una vez al día por la noche. Cardac debe utilizarse como complemento a otro tratamiento reductor de lípidos (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando dicho tratamiento no esté disponible.

En pacientes que toman lomitapida simultáneamente con Cardac, la dosis de Cardac no debe exceder los 40 mg/día.

Prevención cardiovascular. La dosis habitual de Cardac en pacientes con alto riesgo de enfermedad coronaria (con o sin hiperlipidemia) es de 20-40 mg al día, tomada una vez al día por la noche. El tratamiento farmacológico puede iniciarse simultáneamente con dieta y ejercicio físico. La selección de la dosis, si es necesario, debe realizarse según el método descrito anteriormente.

Tratamiento concomitante.

Cardac es eficaz como monoterapia, así como en combinación con secuestrantes de ácidos biliares. La dosis debe tomarse o bien > 2 horas antes, o bien > 4 horas después de la toma del secuestrante de ácidos biliares. En pacientes que toman Cardac simultáneamente con fibratos, excepto gemfibrozilo (véase la sección «Contraindicaciones»), o con fenofibrato, la dosis del medicamento Cardac no debe exceder los 10 mg/día. En pacientes que toman simultáneamente con Cardac amiodarona, amlodipino, verapamilo o diltiazem, la dosis diaria de Cardac no debe exceder los 20 mg (véanse las secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Dosificación en insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal moderada no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), se debe evaluar cuidadosamente la conveniencia de prescribir el medicamento en una dosis de 10 mg al día y, si se considera necesario este régimen de dosificación, el medicamento debe administrarse con precaución.

Uso en pacientes de edad avanzada. No es necesario ajustar la dosis.

Uso en niños y adolescentes (10-17 años). Para niños y adolescentes (varones en estadio Tanner II o superior y niñas con al menos un año de ciclo menstrual establecido) de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, la dosis inicial habitual recomendada es de 10 mg una vez al día por la noche. Antes de iniciar el tratamiento con simvastatina, a los niños y adolescentes se les debe recetar una dieta estándar reductora de colesterol, que deben seguir durante el tratamiento con simvastatina. Las dosis recomendadas son de 10-40 mg al día; la dosis máxima recomendada es de 40 mg al día. La dosis debe individualizarse según el objetivo terapéutico y de acuerdo con las recomendaciones de tratamiento en pediatría (véase la sección «Precauciones de uso», «Farmacodinámica»). La selección de la dosis debe realizarse con intervalos de 4 semanas o más. La experiencia con simvastatina en niños prepuberales es limitada.

Niños.

La seguridad y eficacia de simvastatina en pacientes de 10 a 17 años con hiperlipidemia familiar heterocigota se evaluaron en un estudio clínico controlado que incluyó varones en estadio Tanner II o superior y niñas con al menos un año de ciclo menstrual establecido. El perfil de efectos adversos en pacientes que tomaron simvastatina fue generalmente similar al de aquellos que tomaron placebo. Dosis superiores a 40 mg no se han estudiado en este grupo de pacientes. En este estudio no se observó impacto de simvastatina sobre el crecimiento ni el desarrollo sexual en niños, ni sobre la duración del ciclo menstrual en niñas (véase la sección «Vía de administración y dosis», «Efectos adversos»). A las niñas se les debe aconsejar sobre los métodos anticonceptivos disponibles durante el tratamiento con simvastatina (véase la sección «Contraindicaciones», «Uso durante el embarazo y la lactancia»). En pacientes menores de 18 años, la eficacia y seguridad no se han estudiado durante periodos de tratamiento superiores a 48 semanas; los efectos a largo plazo sobre el desarrollo físico, intelectual y sexual son desconocidos. Simvastatina no ha sido estudiada en pacientes menores de 10 años, en niños prepuberales ni en niñas que aún no han comenzado la menstruación.

Sobredosis.

Hasta la fecha se conocen pocos casos de sobredosis. La dosis máxima ingerida fue de 3,6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin consecuencias. No existe un tratamiento específico para la sobredosis. En caso de sobredosis, deben aplicarse medidas sintomáticas y de soporte.

Reacciones adversas.

La frecuencia de los siguientes efectos adversos notificados durante estudios clínicos y/o durante el período poscomercialización se clasifica según su nivel de incidencia observado en grandes estudios clínicos aleatorizados, controlados con placebo y de larga duración, incluyendo los estudios HPS y 4S, con participación de 20536 y 4444 pacientes, respectivamente. En el estudio HPS solo se registraron reacciones adversas graves, así como mialgias, aumento de transaminasas séricas y creatincinasa. En el estudio 4S se registraron todos los efectos adversos indicados a continuación. Si durante estos estudios las tasas con simvastatina fueron inferiores o similares a las del placebo, y si los informes espontáneos de eventos tuvieron una relación causal razonable, dichos efectos adversos se clasificaron como raros. En el estudio HPS, con 20536 pacientes que recibieron simvastatina 40 mg/día (n = 10269) o placebo (n = 10267), los perfiles de seguridad fueron comparables entre los pacientes que tomaron simvastatina 40 mg y los que tomaron placebo durante un período medio de 5 años de seguimiento. Las tasas de abandono del estudio por efectos adversos fueron similares (4,8 % en los pacientes que tomaron simvastatina 40 mg y 5,1 % en los que tomaron placebo). La frecuencia de miopatía fue < 0,1 % en los pacientes que tomaron simvastatina 40 mg. El aumento de transaminasas (> 3 veces el límite superior normal, confirmado por análisis repetido) ocurrió en el 0,21 % (n = 21) de los pacientes que tomaron simvastatina 40 mg, en comparación con el 0,09 % (n = 9) de los que tomaron placebo. Las categorías de frecuencia de efectos adversos son: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raros (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raros (< 1/10000) y desconocidos (no puede estimarse con los datos disponibles).

Trastornos oculares. Desconocido: miastenia ocular.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático. Raros: anemia.

Trastornos psiquiátricos. Muy raros: insomnio. Desconocido: depresión.

Trastornos del sistema nervioso. Raros: cefalea, parestesia, vértigo, neuropatía periférica. Muy raros: alteraciones de la memoria. Desconocido: miastenia grave.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos. Desconocido: enfermedad pulmonar intersticial (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos gastrointestinales. Raros: estreñimiento, dolor abdominal, meteorismo, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos, pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares. Raros: hepatitis/ictericia. Muy raros: insuficiencia hepática fatal y no fatal.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Raros: erupción cutánea, prurito, alopecia.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo. Raros: miopatía* (incluyendo miositis), rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda (ver sección «Precauciones de uso»), mialgias, calambres musculares.

* Durante los estudios clínicos, la miopatía ocurrió principalmente en pacientes que recibieron simvastatina a una dosis de 80 mg/día en comparación con aquellos que recibieron 20 mg/día (0,1 % frente a 0,02 %, respectivamente).

Desconocido: tendinopatía, a veces complicada con rotura; miopatía necrotizante inmuno-mediada**.

** Se han observado muy raramente casos de miopatía necrotizante inmuno-mediada (MNIM), una miopatía autoinmune, durante o después del tratamiento con estatinas. La MNIM se caracteriza clínicamente por debilidad muscular proximal persistente y aumento de la creatincinasa sérica que no desaparece a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas, hallazgos de miopatía necrótica en la biopsia muscular sin inflamación significativa, y mejoría con el uso de inmunosupresores (ver sección «Precauciones de uso. Miopatía/rabdomiólisis»).

Trastornos del sistema reproductor y de las glándulas mamarias. Desconocido: disfunción eréctil.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: Raros: astenia. Se han notificado raramente casos de síndrome de hipersensibilidad que incluyen algunos de los siguientes síntomas: angioedema, síndrome lúpico, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, velocidad de sedimentación globular elevada, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, sofocos, disnea y debilidad.

En estudios clínicos: Raros: aumento de los niveles séricos de transaminasas (alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y gamma-glutamil transferasa) (ver secciones «Precauciones de uso» y «Efectos sobre el hígado»); aumento de la fosfatasa alcalina; aumento de los niveles séricos de creatincinasa (ver sección «Precauciones de uso»). Con el uso de estatinas, incluyendo simvastatina, se han notificado aumentos de HbA1c y de glucosa sérica en ayunas. Durante el período poscomercialización, se han notificado raramente alteraciones de la función cognitiva (por ejemplo, pérdida de memoria, olvidos, confusión) asociadas al uso de estatinas, incluyendo simvastatina. En general, estos casos no fueron graves y fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento; el tiempo hasta la aparición de los síntomas (desde 1 día hasta años) y la desaparición de los mismos (de media 3 semanas) fue variable.

Con el uso de ciertas estatinas se han notificado efectos adversos adicionales: trastornos del sueño, incluyendo pesadillas; disfunción sexual; diabetes mellitus: la frecuencia de aparición dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, índice de masa corporal > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, antecedentes de hipertensión arterial).

Niños y adolescentes (de 10 a 17 años)

En un estudio de 48 semanas con participación de niños y adolescentes (varones en estadio de Tanner II o superior y niñas con al menos un año de ciclo menstrual) de 10 a 17 años con hiperlipidemia familiar heterocigota (n = 175), el perfil de seguridad y tolerabilidad en pacientes que tomaron simvastatina fue generalmente comparable al de aquellos que tomaron placebo. Los efectos a largo plazo sobre el desarrollo físico, intelectual y sexual son desconocidos. No hay datos suficientes tras un año de tratamiento (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Periodo de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños, a temperatura no superior a 25 °C.

Envase.

Tabletas recubiertas con película, 10 mg, 10 tabletas por blíster, 3 blísteres por caja de cartón.

Tabletas recubiertas con película, 20 mg, 10 tabletas por blíster, 3 blísteres por caja de cartón.

Tabletas recubiertas con película, 40 mg, 10 tabletas por blíster, 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

1. Aurobindo Pharma Limited - Unit III / Aurobindo Pharma Limited - Unit III.
2. Aurobindo Pharma Ltd, Formulation Unit XV / Aurobindo Pharma Ltd, Formulation Unit XV.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

1. Survey no.: 313, 314 - Block I, II, III, IV, Bachupally, Bachupally Mandal, Medchal-Malkajgiri District, Telangana State, 500090, India.
2. Plot No 17A, E.Bonangi (Village), Parawada (Mandal), Visakhapatnam, Andhra Pradesh, 531021, India.