ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Карбоплатин-Тева (Carboplatin-Teva)

Состав:

действующее вещество: карбоплатин;

1 мл концентрата содержит карбоплатина 0,01 г (10 мг);

вспомогательные вещества: маннитол (Е 421), вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или бледно-желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые средства. Соединения платины. Код АТХ L01X A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Карбоплатин-Тева представляет собой неорганическое комплексное соединение тяжелого металла, содержащее центральный атом платины. Он является аналогом цисплатина. Карбоплатин проявляет противоопухолевую активность, сопоставимую с активностью цисплатина, в отношении широкого спектра опухолей независимо от их локализации. Исследования методом щелочной элюции ДНК и анализы связывания ДНК продемонстрировали качественное сходство механизмов действия карбоплатина и цисплатина. Карбоплатин, как и цисплатин, вызывает изменения в суперспиральной конформации ДНК, которые ассоциируются с «эффектом укорочения ДНК». Также он вызывает образование внутриспиральных и преимущественно межспиральных сшивок, которые изменяют структуру и подавляют синтез ДНК.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения однократной дозы в течение часа концентрации общей платины и свободной платины в плазме снижаются двухфазно, следуя кинетике первого порядка. Для свободной платины величина начальной фазы периода полувыведения составляет приблизительно 90 мин. Терминальная фаза периода полувыведения — приблизительно 6 часов. Элиминация общей платины имеет такой же начальный период полувыведения, тогда как поздняя фаза полувыведения общей платины может превышать 24 часа. При повторном введении доз в течение 4 дней подряд накопления платины в плазме не наблюдается.

Карбоплатин-Тева в основном выводится почками. Экскреция препарата происходит преимущественно в первые 6 часов после введения, при этом от 50 до 70% препарата экскретируется в течение 24 часов, 32% дозы выводится в неизмененном виде. У пациентов с нарушением функции почек рекомендуется снижение дозы. Связывание Карбоплатина-Тева с белками меньше, чем в случае цисплатина.

Начальное связывание с белком низкое: в первые 4 часа с белком связывается до 29% карбоплатина. Через 24 часа связывание с белком составляет 85–89%.

Клинические характеристики.

Показания.

В качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами для лечения эпителиального рака яичников и мелкоклеточного рака легкого.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к компонентам лекарственного средства или к другим соединениям платины;
• предшествующее тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), за исключением случаев, когда, по мнению врача и пациента, потенциальная польза превышает риск;
• тяжелая миелосупрессия;
• недавно возникшее значительное кровотечение;
• опухоли, склонные к кровотечению;
• одновременное применение с вакциной против жёлтой лихорадки;
• нарушение слуха.

Особые меры предосторожности.

Как и другие противораковые лекарственные средства, Карбоплатин-Тева должен разводить подготовленный персонал. Разведение следует проводить в специально отведённой зоне (желательно в ламинарном шкафу для работы с цитотоксическими веществами).

При работе с лекарственным средством Карбоплатин-Тева необходимо надевать защитный халат, маску, перчатки и использовать средства защиты глаз. При случайном контакте раствора с кожей и слизистыми оболочками поражённый участок необходимо немедленно тщательно промыть водой с мылом.

Беременным запрещено работать с цитотоксическими препаратами, такими как Карбоплатин-Тева.

Остатки лекарственного средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

У пациентов с онкологическими заболеваниями повышен риск тромбозов, поэтому часто применяется антикоагулянтная терапия. Высокая индивидуальная вариабельность коагуляции во время болезни и возможное взаимодействие между антикоагулянтами и противоопухолевыми средствами могут требовать применения пероральных антикоагулянтов и увеличения частоты определения МНО (международного нормализованного отношения).

Одновременное применение противопоказано:

• с вакциной против жёлтой лихорадки: риск генерализованного вакцинального заболевания, приводящего к летальному исходу.

Одновременное применение не рекомендуется:

• с живыми ослабленными вакцинами (кроме вакцины против жёлтой лихорадки): риск системного заболевания, возможен летальный исход. Этот риск возрастает у пациентов, у которых уже имеется иммуносупрессия вследствие основного заболевания. Следует применять инактивированную вакцину, если она доступна (например, против полиомиелита);
• с фенитоином, фосфенитоином: риск обострения судорог вследствие снижения абсорбции фенитоина в желудочно-кишечном тракте, связанного с применением цитотоксического препарата, риск повышения токсичности или потери цитотоксического эффекта лекарственного средства вследствие усиления печеночного метаболизма, вызванного фенитоином.

При одновременном применении следует учитывать следующее:

• циклоспорин (также может касаться такролимуса и сиролимуса): чрезмерная иммуносупрессия с риском развития лимфопролиферативных заболеваний;
• аминогликозиды: кумулятивное нефротоксическое и ототоксическое действие, особенно у пациентов с почечной недостаточностью;
• петлевые диуретики: кумулятивное нефротоксическое и ототоксическое действие.

Комбинированная терапия Карбоплатином-Тева и другими миелосупрессивными препаратами может потребовать снижения дозы для предотвращения кумулятивного токсического эффекта.

Применение карбоплатина в комбинации с другими нефротоксичными и/или ототоксичными препаратами (ванкомицином, капреомицином) увеличивает риск возникновения нефротоксических и/или ототоксических эффектов, поскольку карбоплатин вызывает изменения в почечном клиренсе этих веществ.

Карбоплатин не следует назначать одновременно с препаратами, содержащими хелатные соединения, поскольку они теоретически могут ослаблять противоопухолевое действие карбоплатина.

Карбоплатин-Тева взаимодействует с компонентами игл, шприцов, катетеров, наборов для внутривенного введения препаратов, содержащих алюминий, с образованием чёрного осадка, поэтому такие предметы не следует использовать для введения Карбоплатина-Тева.

Особенности применения.

Лекарственное средство Карбоплатин-Тева следует применять только под постоянным контролем врача-онколога, имеющего опыт применения химиотерапевтических препаратов, в условиях стационара. Необходимо иметь в наличии соответствующие помещения и средства для адекватного лечения возможных осложнений.

С осторожностью применяют Карбоплатин-Тева пациентам с ветряной оспой, герпесом, другими острыми инфекционными заболеваниями, с асцитом или экссудативным плевритом.

Следует соблюдать осторожность при применении карбоплатина пациентам после курса лучевой терапии.

Перед началом лечения и в течение лечения необходимо регулярно контролировать функцию почек и печени, картину периферической крови, неврологический статус, проводить аудиометрию. При чрезмерной миелосупрессии или значительном нарушении функции почек или печени применение препарата следует прекратить. Возможны изменения биохимических показателей: повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови, снижение концентрации магния, калия, кальция.

Гематологическая токсичность

У пациентов, получавших карбоплатин, были зарегистрированы случаи гемолитической анемии с наличием серологических медикаментозных антител; такая анемия может быть летальной.

Лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения являются дозозависимыми и дозолимитирующими факторами. Рекомендуется еженедельно контролировать количество форменных элементов в периферической крови и соответствующим образом корректировать дозы. При появлении гематологической токсичности количество форменных элементов в периферической крови следует регулярно контролировать до восстановления этих показателей. Медиана-день нижней точки составляет 21 день у пациентов, получающих карбоплатин в качестве монотерапии, и 15 день у пациентов, получающих карбоплатин в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами.

В целом отдельные периодические курсы карбоплатина не следует повторять, пока лейкоциты, нейтрофилы и тромбоциты не вернутся к норме. Применение карбоплатина не следует повторять ранее чем через 4 недели после предыдущего курса и/или пока количество нейтрофилов не достигнет по меньшей мере 2000 клеток/мм³, а тромбоцитов — по меньшей мере 100 000 клеток/мм³. Анемия является частой и кумулятивной и очень редко требует трансфузионной терапии.

Тяжесть миелосупрессии возрастает у пациентов, ранее проходивших лечение, в частности цисплатином, и/или имеющих нарушение функции почек. Начальные дозы инъекций карбоплатина для этих групп пациентов должны быть соответствующим образом уменьшены, а их влияние следует тщательно контролировать с помощью регулярных анализов крови между курсами. Комбинированная терапия инъекциями карбоплатина с другими миелосупрессивными видами лечения должна быть тщательно спланирована по дозам и срокам, чтобы свести к минимуму нежелательные аддитивные эффекты.

Миелосупрессивные эффекты могут быть аддитивными к эффектам сопутствующей химиотерапии. Пациенты с тяжелой и стойкой миелосупрессией имеют высокий риск развития инфекционных осложнений, вплоть до летальных исходов. При возникновении любого из этих явлений лечение карбоплатином следует прекратить и рассмотреть возможность коррекции дозы или отмены терапии карбоплатином. Для уменьшения выраженности побочных эффектов со стороны системы крови может потребоваться трансфузионная терапия.

Острый промиелоцитарный лейкоз и миелодиспластический синдром (МДС) / острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) регистрировались через несколько лет после терапии карбоплатином и другими противоопухолевыми препаратами.

Гемолитико-уремический синдром

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является жизнеугрожающей побочной реакцией. Применение карбоплатина следует прекратить при первых признаках развития микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение уровня гемоглобина, сопровождающееся тромбоцитопенией, повышение уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови, повышение уровня азота мочевины крови, повышение уровня ЛДГ (лактатдегидрогеназы) крови. Почечная недостаточность может быть необратимой после прекращения терапии и может потребовать проведения диализа.

Реакции гиперчувствительности

Как и при применении других препаратов платины, сообщалось об аллергических реакциях на карбоплатин. Аллергические реакции обычно возникали во время инфузии и требовали её прекращения и соответствующей симптоматической терапии. Также могут наблюдаться реакции, подобные анафилактическим. Были зарегистрированы перекрестные реакции со всеми соединениями платины, иногда с летальными исходами. У пациентов, ранее леченных лекарственными препаратами, содержащими платину, повышается риск возникновения аллергических реакций, включая анафилаксию.

Были сообщения о реакциях гиперчувствительности, прогрессирующих до синдрома Коуниса (острый аллергический коронарный артериоспазм, который может привести к инфаркту миокарда, см. раздел «Побочные реакции»).

Почечная токсичность

Миелосупрессия карбоплатина тесно связана с его почечным клиренсом: у пациентов с нарушением функции почек или у тех, кто одновременно получает другие препараты с нефротоксическим потенциалом, может возникнуть более тяжелая и продолжительная миелотоксичность. Следовательно, до и во время терапии необходимо внимательно оценивать параметры функции почек. При лечении очень высокими дозами карбоплатина отмечались случаи гепатотоксических поражений, ассоциированных с нефротоксическими поражениями. При наличии умеренных и тяжелых изменений показателей почечной или печеночной функции необходимо снизить дозу или отменить препарат.

У пациентов с нарушениями функции почек действие карбоплатина на систему кроветворения является более выраженным и продолжительным, чем у пациентов с нормальной функцией почек, поэтому для этой группы риска терапию карбоплатином следует проводить с особой осторожностью.

Неврологическая токсичность

Постоянный контроль за возможными токсическими эффектами при лечении карбоплатином обязателен. Перед началом каждого цикла терапии карбоплатином следует проводить неврологическое обследование с целью выявления признаков нейротоксичности.

Хотя периферическая неврологическая токсичность обычно является умеренной и ограничивается парестезией и снижением сухожильных рефлексов, её частота возрастает у пациентов в возрасте от 65 лет и/или у пациентов, ранее получавших цисплатин. Мониторинг и неврологическое обследование следует проводить регулярно.

Нарушения зрения, включая потерю зрения, регистрировались после применения инъекций карбоплатина в дозах выше рекомендуемых у пациентов с почечной недостаточностью. Зрение восстанавливалось в течение нескольких недель, обычно полностью или в значительной степени, после прекращения терапии с применением высоких доз карбоплатина.

Применение пациентам пожилого возраста

При применении комбинированной терапии карбоплатином и циклофосфамидом пациенты пожилого возраста были более склонны к развитию тяжелой тромбоцитопении, чем более молодые пациенты. При назначении дозы следует учитывать показатели функции почек, поскольку в пожилом возрасте функция почек часто снижается.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

Сообщалось о случаях СОЗЛ у пациентов, получавших карбоплатин в комбинации с химиотерапией. СОЗЛ возникает редко и проходит после прекращения лечения карбоплатином. Характеризуется быстрым появлением неврологической симптоматики, которая может включать судороги, артериальную гипертензию, головную боль, спутанность сознания, слепоту и другие зрительные и неврологические расстройства. Диагноз СОЗЛ устанавливается на основании рентгенографии мозга, предпочтительно МРТ.

Окклюзионное заболевание печени

Сообщалось о случаях окклюзионного заболевания печени (синдром синусоидальной обструкции), некоторые из которых завершились летально. Пациентов необходимо контролировать на наличие признаков и симптомов нарушения функции печени или портальной гипертензии, не связанных с метастатическим поражением печени.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

В постмаркетинговый период сообщалось о развитии синдрома лизиса опухоли (СЛО) у пациентов после применения карбоплатина как монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Пациентов с высокой пролиферативной скоростью опухоли, высокой опухолевой нагрузкой и высокой чувствительностью к цитотоксическим агентам следует тщательно контролировать и применять соответствующие профилактические меры.

Другое

Сообщалось о нарушениях слуха при применении карбоплатина. Ототоксичность может быть более выраженной у детей. Сообщалось о случаях отсроченной потери слуха в данной возрастной категории. В этой группе рекомендуется проводить долгосрочные аудиометрические наблюдения.

Применение живых или аттенуированных вакцин у пациентов со сниженным иммунитетом вследствие применения химиотерапии, в частности карбоплатина, может привести к развитию тяжелых или летальных инфекций. Поэтому следует избегать вакцинации пациентов живой вакциной во время лечения карбоплатином. Инактивированные или убитые вакцины можно вводить, однако реакция на такие вакцины может быть снижена.

Карбоплатин может вызывать тошноту и рвоту. Сообщалось, что предварительный прием противорвотных средств снижает частоту и интенсивность этих реакций. Рвота более вероятна, когда инъекции карбоплатина применяют в комбинации с другими эметогенными соединениями.

При применении карбоплатина возможны нарушения функции почек. Хотя клинических доказательств синергической нефротоксичности нет, следует избегать комбинации карбоплатина с аминогликозидами или другими нефротоксичными соединениями.

Сообщалось о связи между кратковременными нарушениями зрения и слишком высокими дозами у пациентов с нарушением функции почек.

Исследования показали, что карбоплатин является мутагенным in vitro и in vivo. Канцерогенный потенциал карбоплатина не изучался, однако другие соединения с аналогичным механизмом действия и мутагенностью являются канцерогенными.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у мужчин и женщин

В связи с генотоксическим потенциалом карбоплатина женщины, способные к деторождению, должны применять эффективные средства контрацепции в период лечения карбоплатином и в течение 6 месяцев после завершения лечения. Мужчинам рекомендуется применять эффективные средства контрацепции и избегать зачатия в период применения карбоплатина и в течение 3 месяцев после завершения лечения.

Беременность

Инъекции карбоплатина беременным женщинам могут быть вредны для плода. Карбоплатин продемонстрировал наличие эмбриотоксического и тератогенного действия в исследованиях на животных. Контролируемые исследования с участием беременных женщин не проводились. При применении препарата во время беременности или в случае наступления беременности во время применения препарата пациентка должна быть информирована о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется избегать беременности в период лечения карбоплатином.

Кормление грудью

Карбоплатин был обнаружен в грудном молоке матери, получавшей лечение. В случае необходимости лечения карбоплатином в период лактации кормление грудью необходимо прекратить. Карбоплатин противопоказан в период кормления грудью.

Фертильность

У пациентов, получающих антинеопластическую терапию, может возникнуть гонадная супрессия, проявляющаяся аменореей или азооспермией. Эти эффекты зависят от дозы и продолжительности терапии и могут быть необратимыми. Прогноз относительно степени ухудшения функции яичек или яичников осложняется из-за частого использования комбинаций нескольких антинеопластических препаратов, поэтому трудно оценить влияние отдельных лекарственных средств.

Половозрелым мужчинам, проходящим лечение карбоплатином, рекомендуется рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала лечения карбоплатином, учитывая возможность развития необратимого бесплодия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом и использовании других механизмов не проводилось. Карбоплатин может вызывать тошноту, рвоту, нарушения зрения и ототоксичность, поэтому в период лечения препаратом не рекомендуется управлять транспортными средствами и механизмами. В зависимости от индивидуальной чувствительности карбоплатин может нарушать способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство развести 5% раствором глюкозы для инъекций или 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций до конечной концентрации 0,5 мг/мл.

Карбоплатин-Тева применять только внутривенно.

При приготовлении и применении следует соблюдать меры безопасности при работе с опасными веществами. Приготовление должен осуществлять только персонал, ознакомленный с безопасным использованием таких средств; требуются защитные перчатки, маска для лица и защитная одежда.

Для приготовления и применения лекарственного средства не следует использовать иглы или системы для внутривенной инфузии, содержащие алюминиевые детали. Алюминий вступает в реакцию с карбоплатином, образуя осадок, что приводит к потере эффективности.

Режим дозирования устанавливать индивидуально в зависимости от показаний, переносимости Карбоплатина-Тева и выбранной схемы цитотоксической терапии.

Рекомендуемая доза препарата для взрослых, ранее не получавших лечения, с нормальной функцией почек составляет 400 мг/м² однократно, вводить методом коротких внутривенных инфузий (от 15 до 60 минут).

Курс следует повторять не ранее чем через четыре недели после предыдущего введения и/или до тех пор, пока содержание нейтрофилов не составит 2000 клеток/мм³, а содержание тромбоцитов — 100000 клеток/мм³.

Пациентам с факторами риска, например после проведения миелосупрессивной терапии или при низком функциональном статусе (ECOG-Zubrod 2–4 или индекс Карновского ниже 80%), рекомендуется снижать исходную дозу на 20–25%.

При проведении начальных курсов лечения карбоплатином необходимо еженедельно определять содержание форменных элементов крови для коррекции дозы в последующих курсах лечения.

Нарушения функции почек

Пациенты со значениями клиренса креатинина менее 60 мл/мин относятся к группе повышенного риска развития тяжелой миелосупрессии.

Частота случаев тяжелой лейкопении, нейтропении или тромбоцитопении — приблизительно 25% — установлена при применении следующих доз:

Исходное значение клиренса креатинина Исходная доза (день 1)

41–59 мл/мин 250 мг/м² внутривенно

16–40 мл/мин 200 мг/м² внутривенно

Данных по применению карбоплатина у пациентов с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин недостаточно для рекомендаций по лечению.

Все приведённые выше рекомендации по дозам относятся к исходному курсу лечения. Последующие дозы следует корректировать в зависимости от переносимости препарата пациентами и допустимого эффекта миелосупрессии.

При наличии у пациентов нарушений функции почек дозы карбоплатина необходимо уменьшать в соответствии со скоростью клубочковой фильтрации, а также проводить частый контроль гематологических показателей и функции почек.

Дозы карбоплатина можно также рассчитать по формуле Кальверта, исходя из скорости клубочковой фильтрации (СКФ) пациента и желаемой площади под фармакокинетической кривой (AUC). Следует обратить внимание на то, что дозы по формуле Кальверта рассчитываются в мг, а не мг/м².

Доза (мг) = желаемое значение ППК (мг/мл×мин) × [СКФ (мл/мин) + 25]
Желаемое значение ППК	Планируемая химиотерапия	Статус пациента
5–7 мг/мл×мин	Монотерапия карбоплатином	Ранее не лечился
4–6 мг/мл×мин	Монотерапия карбоплатином	Ранее лечился
4–6 мг/мл×мин	Карбоплатин + циклофосфамид	Ранее не лечился

Формулу Кальверта не следует использовать для расчета дозы, если пациент получал интенсивное предыдущее лечение (митомицин С, нитрозомочевину, комбинацию доксорубицин/циклофосфамид/цисплатин, комбинацию из 5 или более препаратов, лучевую терапию ≥4500 рад, сконцентрированную на поле 20×20 см или применённую более чем на одном участке).

Снижение уровней тромбоцитов и нейтрофилов

Для пациентов, у которых при предыдущей дозе препарата не наблюдалось признаков гематологической токсичности (например, уровни тромбоцитов и нейтрофилов остаются выше 100000 клеток/мм³ и 2000 клеток/мм³ соответственно), доза карбоплатина в качестве монотерапии или в комбинации (например, с циклофосфамидом) может быть увеличена на 25%. Для пациентов, у которых при предыдущей дозе наблюдалась только лёгкая или умеренная гематологическая токсичность (уровень тромбоцитов и нейтрофилов составляет 50000–100000 клеток/мм³ или 500–2000 клеток/мм³ соответственно), коррекция дозы карбоплатина при монотерапии или комбинированной терапии не требуется. Для пациентов, у которых при предыдущей дозе наблюдалась умеренная или тяжёлая гематологическая токсичность (уровни тромбоцитов и нейтрофилов ниже чем 50000 клеток/мм³ или 500 клеток/мм³ соответственно), следует рассмотреть целесообразность снижения дозы карбоплатина при монотерапии или комбинированной терапии на 25%.

Тромбоциты, клеток/мм3	Нейтрофилы, клеток/мм3	Скорректированная доза (по сравнению с предыдущим курсом)
Более 100000	Более 2000	125%
50000–100000	500–2000	Без изменений
Менее 50000	Менее 500	75%

Комбинированная терапия

Оптимальное применение карбоплатина с другими миелосупрессивными препаратами требует коррекции доз в зависимости от режима дозирования и схемы лечения, которые применяются.

При лечении пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) дозы карбоплатина в ходе первого и последующих курсов терапии следует корректировать в зависимости от общего состояния здоровья пациента.

Дети.

Клинический опыт применения препарата детям отсутствует.

Передозировка.

Специфический антидот карбоплатина неизвестен. При передозировке возможно развитие тяжелой миелосупрессии, нарушений слуха, а также нарушений функции печени и почек. Применение карбоплатина в дозах, превышающих рекомендованные, ассоциировалось с потерей зрения. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Гемотрансфузии и трансплантация костного мозга могут быть эффективны при гематологических побочных эффектах.

Побочные реакции.

Частота побочных эффектов определялась на основе данных по 1893 пациентам, получавшим инъекции карбоплатина в качестве монотерапии, а также данных пострегистрационного опыта.

Побочные реакции приведены по классам систем органов в соответствии с MedDRA, а частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Классы систем и органов	Частота	Расстройства
Новообразования, доброкачественные и злокачественные (включая кисты и полипы)	Неизвестно	Вторичные злокачественные новообразования, связанные с лечением
Инфекции и инвазии	Часто	Инфекции*
	Неизвестно	Пневмония
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, анемия
	Часто	Кровотечение*
	Неизвестно	Миелосупрессия, фебрильная нейтропения, гемолитико-уремический синдром
Со стороны иммунной системы	Часто	Повышенная чувствительность, реакции анафилактоидного типа
Со стороны метаболизма и питания	Неизвестно	Дегидратация, анорексия, гипонатриемия, синдром лизиса опухоли
Со стороны нервной системы	Часто	Периферическая нейропатия, парестезия, снижение глубоких сухожильных рефлексов, сенсорные нарушения, дисгевзия
	Неизвестно	Инсульт*, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)#
Со стороны органов зрения	Часто	Нарушения зрения, редкие случаи потери зрения
Со стороны органов слуха и лабиринта	Часто	Ототоксичность
Со стороны сердца	Часто	Сердечно-сосудистое расстройство*
	Нечасто	Сердечная недостаточность*
	Неизвестно	Синдром Коуниса
Сосудистые расстройства	Неизвестно	Эмболия*, гипертензия, гипотензия
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения	Часто	Респираторные нарушения, интерстициальное заболевание легких, бронхоспазм
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота, рвота, боли в животе
	Часто	Диарея, запор
	Неизвестно	Стоматит, панкреатит#
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Алопеция, нарушения со стороны кожи
	Неизвестно	Крапивница, сыпь, эритема, зуд
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Часто	Мышечно-скелетное расстройство
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Часто	Урогенитальные нарушения
Нарушения общего состояния и расстройства в месте применения	Часто	Астения
	Неизвестно	Некроз в месте инъекции, реакция в месте инъекции, экстравазация в месте инъекции, эритема в месте инъекции, недомогание
Исследования	Очень часто	Снижение клиренса креатинина почек (ниже 60 мл/мин), повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровней аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, нарушения показателей функции печени, повышение уровня натрия в крови, снижение уровня калия в крови, снижение уровня кальция в крови, снижение уровня магния в крови
	Часто	Повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевой кислоты в крови

* Летальный исход у <1%, смертельные сердечно-сосудистые явления у <1%, включая сердечную недостаточность, эмболию и инсульт.

Из послерегистрационных данных.

Гематологические нарушения

Миелосупрессия является дозолимитирующим токсическим эффектом при лечении карбоплатином и может усиливаться при комбинации с другими миелосупрессивными соединениями или формами лечения. У пациентов с нормальными исходными показателями тромбоцитопения с количеством тромбоцитов ниже 50000 клеток/мм³ возникает у 25% пациентов, нейтропения с количеством гранулоцитов ниже 1000 клеток/мм³ — у 18% пациентов, а лейкопения с количеством лейкоцитов ниже 2000 клеток/мм³ — у 14% пациентов. Медиана дня достижения нижней точки у пациентов, получающих карбоплатин, составляет 21 день.

У пациентов, ранее подвергавшихся интенсивной терапии (особенно с применением цисплатина), или у пациентов с нарушением функции почек миелотоксичность выражена более явно. У пациентов с тяжелым общим состоянием здоровья, получавших инъекции карбоплатина, наблюдалось увеличение частоты случаев лейкопении и тромбоцитопении. Указанные побочные эффекты, хотя обычно и были обратимыми, приводили к инфекционным и геморрагическим осложнениям у 4% и 5% пациентов соответственно. Эти осложнения приводили к смерти менее чем у 1% пациентов.

Анемия с уровнем гемоглобина ниже 8 г/дл наблюдалась у 15% пациентов с нормальными исходными показателями. Частота возникновения анемии возрастала при увеличении воздействия инъекций карбоплатина.

Желудочно-кишечные расстройства

Карбоплатин может вызывать рвоту у 65% пациентов (у одной трети из них она является серьезной) и тошноту — у дополнительных 15%. Указанные симптомы обычно исчезают в течение 24 часов после введения карбоплатина; их можно устранить или предотвратить с помощью противорвотных средств. У пациентов, ранее получавших цисплатин или комбинированную терапию карбоплатином с другими эметогенными соединениями, рвота возникает чаще.

Другие жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта — боль у 8% пациентов, диарея и запор (6%), поражения слизистых оболочек.

Неврологические расстройства

Периферическая нейропатия (преимущественно парестезия и снижение глубоких сухожильных рефлексов) возникала у 4% пациентов, получавших инъекции карбоплатина. В группу повышенного риска неврологических осложнений входят пациенты в возрасте 65 лет и старше, пациенты, ранее получавшие лечение цисплатином или длительную терапию инъекциями карбоплатина. Клинически значимые сенсорные нарушения (т.е. нарушения зрения и вкуса) возникали у 1% пациентов, сообщалось о неврите зрительного нерва. Частота возникновения неврологических побочных эффектов была выше у пациентов, получавших карбоплатин в составе комбинированной терапии — это может быть связано с кумулятивным воздействием.

Ототоксичность

Препарат может вызывать ототоксическое действие, снижение остроты слуха в высокочастотном диапазоне (4000–8000 Гц) с частотой 15% было выявлено при серии аудиометрических исследований. Сообщалось о звоне в ушах, потере слуха и очень редких случаях гипоакузии.

У пациентов с предшествующим ухудшением слуха вследствие цисплатина иногда возникает дальнейшее ухудшение слуховой функции во время лечения карбоплатином.

Почки

При применении обычных доз нарушения функции почек возникают редко, несмотря на то, что карбоплатин применяют без гидратации с использованием большого объема жидкости и/или форсированного диуреза. Повышение уровня креатинина сыворотки возникало у 6% пациентов, повышение уровня азота мочевины крови — у 14% и мочевой кислоты — у 5% пациентов. Эти явления обычно были легкой степени и обратимы примерно у половины пациентов. Клиренс креатинина оказался наиболее чувствительным показателем функции почек у пациентов, получавших инъекции карбоплатина: у 27% пациентов с исходным показателем 60 мл/мин или выше возникало снижение клиренса креатинина во время терапии карбоплатином.

Сообщалось о случаях гематурии, отеков.

Электролиты

У пациентов возникало снижение уровня натрия (29%), калия (20%), кальция (22%) и магния (29%) сыворотки крови. Также сообщалось о случаях гипонатриемии на ранних этапах. Потери электролитов были незначительными, и состояние восстанавливалось без клинических симптомов.

Печеночно-желчные расстройства

Наблюдались нарушения функции печени у пациентов с нормальными исходными показателями, в частности повышение уровня общего билирубина у 5% пациентов, сывороточной глутаминовой оксалоацетатной трансаминазы (SGOT) — у 15% и щелочной фосфатазы — у 24% пациентов. Большинство отклонений были, как правило, незначительными и обратимыми примерно у половины пациентов.

У ограниченного числа пациентов, получавших очень высокие дозы карбоплатина и которым проводили аутологичную трансплантацию костного мозга, возникали значительные отклонения в функциональных показателях печени.

После применения высоких доз карбоплатина возникали случаи острого фульминантного некроза печени.

Аллергические реакции

В первые минуты после инъекции препарата могут возникать реакции анафилактического типа, иногда с летальным исходом: отек лица, одышка, тахикардия, низкое артериальное давление, крапивница, анафилактический шок, бронхоспазм, ангионевротический отек.

Другие нежелательные реакции

Сообщалось о случаях острых вторичных злокачественных новообразований после комбинированной терапии цитостатиками, содержащими карбоплатин. Иногда наблюдались алопеция, лихорадка и озноб, мукозит, астения, недомогание, гриппоподобный синдром, а также дисгевзия.

В отдельных случаях наблюдался гемолитико-уремический синдром.

Сообщалось о единичных случаях сердечно-сосудистых нежелательных явлений (сердечная недостаточность, эмболия), геморрагических осложнений, а также единичных случаях инсульта и гипертензии.

Местные реакции

Сообщалось о случаях реакций в месте инъекции (жжение, боль, покраснение, отек, крапивница и некроз, связанный с экстравазацией).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. О всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности препарата следует сообщать по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 2 года.

После разведения 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций раствор для инфузий физически и химически стабилен в течение 24 часов при хранении при температуре 2–8 °C (в холодильнике) и в течение 3 часов при хранении при комнатной температуре (15–25 °C) в защищенном от света месте. С микробиологической точки зрения разведенный раствор следует применять немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения, которые не должны превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если разведение проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Флакон с готовым раствором предназначен для одноразового использования.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Поскольку алюминий может реагировать с карбоплатином, приводя к образованию осадка или потере активности препарата, для приготовления и введения раствора Карбоплатин-Тева не рекомендуется использовать иглы и другое оборудование для внутривенного введения, содержащее детали из алюминия. Не смешивать в одном сосуде с другими препаратами.

Упаковка.

По 5 мл, 15 мл, 45 мл или 60 мл во флаконе; по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Фармахеми Б.В.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нидерланды.