INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Karboplatyna-Teva (Carboplatin-Teva)

Skład:

substancja czynna: karboplatyna;

1 ml koncentratu zawiera karboplatyny 10 mg;

substancje pomocnicze: sorbitol (E 421), woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Koncentrat do sporządzania roztworu do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: bezbarwny lub bladożółty roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Związki platyny. Kod ATC L01X A02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika .

Karboplatyna-Teva jest nieorganicznym związkiem kompleksowym metalu ciężkiego zawierającym centralny atom platyny. Jest analogiem cisplatyny. Karboplatyna wykazuje aktywność przeciwnowotworową porównywalną z aktywnością cisplatyny wobec szerokiego spektrum nowotworów niezależnie od ich lokalizacji. Badania metodą elucji DNA w środowisku zasadowym oraz analizy wiązania DNA wykazały jakościową podobieństwo mechanizmów działania karboplatyny i cisplatyny. Karboplatyna, podobnie jak cisplatyna, powoduje zmiany w konformacji supramolekularnej DNA, które są związane z „efektem skrócenia DNA”. Powoduje również powstawanie wiązań poprzecznych wewnętrznych oraz głównie międzyniciowych, które zmieniają strukturę i hamują syntezę DNA.

Farmakokinetyka.

Po wewnątrzżylnym podaniu pojedynczej dawki w ciągu godziny stężenia ogólnej platyny i wolnej platyny we krwi obniżają się dwufazowo zgodnie z kinetyką pierwszego rzędu. Okres półtrwania w wczesnej fazie dla wolnej platyny wynosi około 90 minut. Faza terminalna okresu półtrwania wynosi około 6 godzin. Eliminacja ogólnej platyny charakteryzuje się takim samym początkowym okresem półtrwania, natomiast późna faza półtrwania ogólnej platyny może przekraczać 24 godziny. Przy wielokrotnym podawaniu dawki przez 4 dni z rzędu nie obserwuje się akumulacji platyny we krwi.

Karboplatyna-Teva jest głównie wydzielana z moczem. Wydalanie leku odbywa się głównie w pierwszych 6 godzinach po podaniu, przy czym od 50 do 70% dawki wydala się w ciągu 24 godzin, a 32% dawki wydala się w niezmienionej formie. U pacjentów z obniżoną funkcją nerek zaleca się zmniejszenie dawki. Wiązanie karboplatyny-Teva z białkami jest mniejsze niż w przypadku cisplatyny.

Początkowe wiązanie z białkami jest niskie – w pierwszych 4 godzinach z białkami wiąże się do 29% karboplatyny. Po 24 godzinach wiązanie z białkami osiąga wartość 85–89%.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Jako monoterapia lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi w leczeniu raka nabłonkowego jajnika oraz raka płuc typu drobnokomórkowego.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na składniki leku lub inne związki platyny;
• uprzednie ciężkie zaburzenie funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), z wyjątkiem przypadków, w których według lekarza i pacjenta potencjalna korzyść przewyższa ryzyko;
• ciężka mielosupresja;
• niedawna znaczna utrata krwi;
• guzy krwawiące;
• jednoczesne stosowanie szczepionki przeciw żółtej gorączce;
• zaburzenia słuchu.

Środki ostrożności.

Tak jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych, rozcieńczanie Karboplatyny-Teva powinno być wykonywane przez wykwalifikowany personel. Rozcieńczanie należy przeprowadzać w specjalnie wyznaczonym miejscu (najlepiej w szafce laminarnej przeznaczonej do pracy z substancjami cytotoksycznymi).

Podczas pracy z lekiem Karboplatyna-Teva należy nosić ochronny fartuch, maskę, rękawiczki oraz ochronę oczu. W przypadku przypadkowego kontaktu roztworu z skórą lub błonami śluzowymi, dotknięte miejsce należy natychmiast dokładnie przemyć wodą z mydłem.

Zabrania się pracy z cytotoksycznymi lekami takimi jak Karboplatyna-Teva w czasie ciąży.

Odpady lub pozostałości leku należy utylizować zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

U pacjentów z chorobami nowotworowymi zwiększone jest ryzyko zakrzepicy, dlatego często stosuje się terapię antykoagulacyjną. Wysoka indywidualna zmienność układu krzepnięcia podczas choroby oraz możliwa interakcja między lekami antykoagulacyjnymi a lekami przeciwnowotworowymi mogą wymagać stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych oraz częstszego oznaczania INR (Międzynarodowego Znormalizowanego Stosunku).

Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie:

• ze szczepionką przeciw żółtej gorączce: ryzyko rozwoju uogólnionej choroby szczepionkowej prowadzącej do śmiertelnego skutku.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania:

• z żywymi osłabionymi szczepionkami (poza szczepionką przeciw żółtej gorączce): ryzyko choroby systemowej, możliwy śmiertelny skutek. Ryzyko to wzrasta u pacjentów z istniejącą immunosupresją spowodowaną chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeśli są dostępne (np. przeciwko poliomyelitis);
• z fenytoiną, fosfenytoiną: ryzyko nasilenia napadów drgawkowych z powodu zmniejszonej absorpcji fenytoiny w przewodzie pokarmowym spowodowanej stosowaniem leku cytotoksycznego, ryzyko zwiększenia toksyczności lub utraty efektu cytotoksycznego leku z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego wywołanego przez fenytoinę.

W przypadku jednoczesnego stosowania należy wziąć pod uwagę:

• cyklosporyna (może również dotyczyć tacrolymusu i sirolimusa): nadmierna immunosupresja z ryzykiem rozwoju limfoproliferacji;
• aminoglikozydy: skutki kumulacyjne nefrotoksyczne i ototoksyczne, szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek;
• moczopędniki pętlowe: skutki kumulacyjne nefrotoksyczne i ototoksyczne.

Terapia kombinowana Karboplatyną-Teva i innymi lekami mielosupresyjnymi może wymagać zmniejszenia dawki w celu zapobiegania kumulacyjnemu działaniu toksycznemu.

Stosowanie karboplatyny w połączeniu z innymi lekami nefrotoksycznymi i/lub ototoksycznymi (np. wancomycyna, kapreomycyna) zwiększa ryzyko wystąpienia skutków nefrotoksycznych i/lub ototoksycznych, ponieważ karboplatyna wpływa na zmiany klirensu nerkowego tych substancji.

Nie należy stosować karboplatyny jednocześnie z lekami zawierającymi związki chelatujące, ponieważ teoretycznie mogą one osłabiać działanie przeciwnowotworowe karboplatyny.

Karboplatyna-Teva wchodzi w interakcje z komponentami igieł, strzykawek, kaniuli, zestawów do wlewu dożylnego zawierających glin, co prowadzi do powstawania czarnego osadu; z tego powodu nie należy stosować tych materiałów do podawania Karboplatyny-Teva.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Lek Karboplatyna-Teva należy stosować wyłącznie pod stałą kontrolą lekarza onkologa mającego doświadczenie w stosowaniu leków chemioterapeutycznych, w warunkach szpitalnych. Konieczne jest posiadanie odpowiednich pomieszczeń i środków umożliwiających adekwatne leczenie możliwych powikłań.

Z ostrożnością należy stosować Karboplatynę-Teva u pacjentów z ospą wietrzaną, opryszczem, innymi ostrymi chorobami zakaźnymi, z wodobrzuszem lub z wodniakiem opłucnowym.

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu karboplatyny u pacjentów po leczeniu radioterapią.

Przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie terapii należy regularnie kontrolować czynność nerek i wątroby, morfologię krwi obwodowej, stan neurologiczny oraz przeprowadzać audiometrię. W przypadku nadmiernej mielosupresji lub istotnego zaburzenia czynności nerek lub wątroby stosowanie leku należy przerwać. Możliwe są zmiany parametrów biochemicznych: wzrost stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy krwi, obniżenie stężenia magnezu, potasu i wapnia.

Toksykologia hematologiczna

U pacjentów leczonych karboplatyną odnotowano przypadki anemii hemolitycznej z obecnością serologicznych przeciwciał lekowych; anemia ta może mieć charakter śmiertelny.

Leukopenia, neutropenia i trombocytopenia są zależne od dawki i stanowią czynniki ograniczające dawkę. Zaleca się tygodniową kontrolę liczby elementów morfotycznych we krwi obwodowej i odpowiednią korektę dawek. W przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej liczba elementów morfotycznych we krwi obwodowej powinna być regularnie kontrolowana aż do przywrócenia się tych parametrów do normy. Mediana dnia najniższego poziomu to 21 dzień u pacjentów stosujących karboplatynę w monoterapii oraz 15 dzień u pacjentów otrzymujących karboplatynę w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi.

Ogólnie pojedyncze okresowe cykle karboplatyny nie powinny być powtarzane, dopóki liczba leukocytów, neutrofili i trombocytów nie powróci do normy. Stosowanie karboplatyny nie powinno być powtarzane wcześniej niż po 4 tygodniach od poprzedniego cyklu i/lub dopóki liczba neutrofili nie osiągnie co najmniej 2000 komórek/mm³, a trombocytów – co najmniej 100000 komórek/mm³. Anemia jest częsta i kumulatywna, bardzo rzadko wymaga leczenia transfuzyjnego.

Ciężkość mielosupresji wzrasta u pacjentów, którzy wcześniej byli leczeni, w szczególności cisplatyną, i/lub którzy mają zaburzoną czynność nerek. Początkowe dawki wstrzyknięć karboplatyny dla tych grup pacjentów należy odpowiednio zmniejszyć, a ich wpływ należy dokładnie monitorować za pomocą regularnych badań krwi między cyklami. Leczenie połączone wstrzyknięciami karboplatyny z innymi lekami mielosupresyjnymi należy bardzo starannie zaplanować pod względem dawek i terminów, aby zminimalizować niepożądane efekty addytywne.

Efekty mielosupresyjne mogą być addytywne w stosunku do efektów współistniejącej chemioterapii. Pacjenci z ciężką i trwałą mielosupresją są narażeni na wysokie ryzyko powikłań infekcyjnych, również zakończonych śmiercią. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych zjawisk leczenie karboplatyną należy przerwać i rozważyć możliwość korekty dawki lub odstawienia terapii karboplatyną. Aby zmniejszyć nasilenie niepożądanych działań ze strony układu krwiotwórczego, może być konieczne leczenie transfuzyjne.

Ostry białaczka promielocytarna oraz zespół mielodysplastyczny (ZMD) / ostra białaczka mieloidalna (OBM) były odnotowane kilka lat po terapii karboplatyną i innymi lekami przeciwnowotworowymi.

Zespół hemolityczno-uremiczny

Zespół hemolityczno-uremiczny (ZHU) jest poważną, zagrażającą życiu niepożądaną reakcją. Stosowanie karboplatyny należy przerwać przy pierwszych objawach rozwoju mikroangiopatycznej anemii hemolitycznej, takich jak szybki spadek stężenia hemoglobiny towarzyszący trombocytopenii, wzrost stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi, wzrost stężenia azotu mocznikowego we krwi, wzrost stężenia LDH (dehydrogenazy mleczanowej) we krwi. Niewydolność nerek może być nieodwracalna po przerwaniu terapii i może wymagać przeprowadzenia dializy.

Reakcje nadwrażliwości

Tak jak w przypadku innych leków platynowych, zgłaszano reakcje alergiczne na karboplatynę. Reakcje alergiczne zazwyczaj pojawiały się podczas przetaczania i wymagały jego przerwania oraz odpowiedniego leczenia objawowego. Mogą również występować reakcje przypominające anafilaksję. Zgłoszono reakcje krzyżowe ze wszystkimi związkami platyny, czasem zakończone śmiercią. U pacjentów wcześniej leczonych lekami zawierającymi platynę, zwiększa się ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych, w tym anafilaksji.

Zgłoszono przypadki reakcji nadwrażliwości, które postępowały do zespołu Kouniusa (ostry alergiczny skurcz tętnic wieńcowych, który może prowadzić do zawału mięśnia sercowego, patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Toksykologia nerek

Mielosupresja karboplatyny jest ściśle związana z jej kliremsem nerkowym: u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek lub u tych, którzy jednocześnie przyjmują inne leki o potencjale nefrotoksycznym, może wystąpić cięższa i dłuższa mielotoksyczność. Dlatego przed i w trakcie terapii należy dokładnie oceniać parametry czynności nerek. W przypadku leczenia bardzo wysokimi dawkami karboplatyny odnotowano przypadki uszkodzeń hepatotoksycznych powiązanych z uszkodzeniami nefrotoksycznymi. W przypadku umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności nerek lub wątroby należy zmniejszyć dawkę lub odstawić lek.

Działanie karboplatyny na układ krwiotwórczy u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek jest bardziej nasilone i dłuższe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, dlatego leczenie karboplatyną u tej grupy ryzyka należy prowadzić z szczególną ostrożnością.

Toksykologia neurologiczna

Stałe monitorowanie możliwych efektów toksycznych w trakcie leczenia karboplatyną jest obowiązkowe. Przed rozpoczęciem każdego cyklu terapii karboplatyną należy przeprowadzić badanie neurologiczne w celu wykrycia objawów neurotoksyczności.

Chociaż neurotoksyczność obwodowa jest zazwyczaj umiarkowana i ogranicza się do parestezji i obniżenia odruchów ścięgnistych, jej częstość wzrasta u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i/lub u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cisplatynę. Monitorowanie i badania neurologiczne należy przeprowadzać regularnie.

Zaburzenia wzroku, w tym utrata wzroku, były odnotowane po stosowaniu wstrzyknięć karboplatyny w dawkach wyższych niż zalecane, u pacjentów z niewydolnością nerek. Wzrok wracał w ciągu kilku tygodni, zazwyczaj całkowicie lub w dużym stopniu, po przerwaniu terapii wysokimi dawkami karboplatyny.

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym

Podczas stosowania terapii połączonej karboplatyną i cyklofosfamidem pacjenci w wieku podeszłym byli bardziej narażeni na rozwój ciężkiej trombocytopenii niż młodszy pacjenci. Przy doborze dawki należy uwzględnić parametry czynności nerek, ponieważ w wieku podeszłym czynność nerek często jest obniżona.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (ZOT)

Zgłoszono przypadki ZOT u pacjentów otrzymujących karboplatynę w połączeniu z chemioterapią. ZOT występuje rzadko i ustępuje po przerwaniu leczenia karboplatyną. Charakteryzuje się szybkim pojawieniem się objawów neurologicznych, które mogą obejmować drgawki, nadciśnienie tętnicze, ból głowy, dezorientację, ślepotę oraz inne zaburzenia wzroku i neurologiczne. Rozpoznanie ZOT stawia się na podstawie obrazowania mózgu, najlepiej MRI.

Choroba zatokowa wątroby

Zgłoszono przypadki choroby zatokowej wątroby (zespół obturacji zatok), niektóre zakończone śmiercią. Pacjentów należy kontrolować pod kątem objawów i oznak zaburzonej czynności wątroby lub nadciśnienia wrotnej, niezwiązanych z przerzutami do wątroby.

Zespół lizy nowotworu (ZLN)

W okresie postmarketingowym zgłaszano rozwój zespołu lizy nowotworu (ZLN) u pacjentów po zastosowaniu karboplatyny w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. Pacjentów z wysoką szybkością proliferacji nowotworu, dużym obciążeniem nowotworowym i wysoką wrażliwością na agenty cytotoksyczne należy dokładnie monitorować i stosować odpowiednie środki zapobiegawcze.

Inne

Zgłoszono zaburzenia słuchu podczas stosowania karboplatyny. Ototoxiczność może być bardziej nasilona u dzieci. Zgłoszono przypadki późnej utraty słuchu w tej grupie wiekowej. W tej grupie zaleca się długoterminowe obserwacje audiometryczne.

Stosowanie szczepionek żywych lub osłabionych u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym w wyniku chemioterapii, w szczególności karboplatyny, może prowadzić do rozwoju ciężkich lub śmiertelnych infekcji. Dlatego należy unikać szczepienia pacjentów żywą szczepionką w trakcie leczenia karboplatyną. Szczepionki inaktywowane lub zabite można podawać, jednak odpowiedź na te szczepionki może być obniżona.

Karboplatyna może powodować nudności i wymioty. Zgłaszano, że wcześniejsze stosowanie leków przeciwwymiotnych zmniejsza częstość i nasilenie tych reakcji. Wymioty są bardziej prawdopodobne, gdy wstrzyknięcia karboplatyny stosuje się w połączeniu z innymi substancjami emetogennymi.

Podczas stosowania karboplatyny możliwe jest zaburzenie czynności nerek. Chociaż nie ma dowodów klinicznych na wystąpienie synergistycznej nefrotoksyczności, należy unikać połączenia karboplatyny z aminoglikozydami lub innymi substancjami nefrotoksycznymi.

Zgłoszono związek między krótkotrwałymi zaburzeniami wzroku a zbyt wysokimi dawkami u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.

Badania wykazały, że karboplatyna jest mutagenna in vitro i in vivo. Potencjał kancerogenny karboplatyny nie był badany, jednak inne związki o podobnym mechanizmie działania i mutagenności są kancerogenne.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Ze względu na potencjał genotoksyczny karboplatyny kobiety zdolne do prokreacji powinny stosować skuteczne środki antykoncepcji w trakcie leczenia karboplatyną oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Mężczyźni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcji i unikać poczęcia w trakcie stosowania karboplatyny oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Wstrzyknięcia karboplatyny u kobiet w ciąży mogą być szkodliwe dla płodu. Karboplatyna wykazała działanie embriotoksyczne i teratogenne w badaniach na zwierzętach. Kontrolowanych badań u kobiet w ciąży nie przeprowadzono. W przypadku stosowania leku w czasie ciąży lub zajścia w ciążę podczas terapii pacjentka powinna zostać poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się unikanie ciąży w okresie leczenia karboplatyną.

Karmienie piersią

Karboplatynę wykryto w mleku matki, która otrzymywała leczenie. W razie potrzeby leczenia karboplatyną w okresie laktacji karmienie piersią należy przerwać. Karboplatyna jest przeciwwskazana w okresie karmienia piersią.

Płodność

U pacjentów stosujących terapię antyneoplastyczną może wystąpić supresja gonad, objawiająca się brakiem miesiączki lub azoospermią. Efekty te zależą od dawki i długości terapii i mogą być nieodwracalne. Prognoza co do stopnia pogorszenia funkcji jąder lub jajników jest utrudniona z powodu częstego stosowania kombinacji kilku leków antyneoplastycznych, dlatego trudno ocenić wpływ poszczególnych leków.

Mężczyznom dorosłym, którzy poddają się leczeniu karboplatyną, zaleca się rozważenie możliwości kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem terapii karboplatyną, ze względu na możliwość rozwoju nieodwracalnego bezpłodzia.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu na szybkość reakcji podczas kierowania pojazdami i obsługi maszyn. Karboplatyna może powodować nudności, wymioty, zaburzenia wzroku i ototoksyczność, dlatego w okresie leczenia lekiem nie zaleca się kierowania pojazdami i maszynami. W zależności od indywidualnej wrażliwości karboplatyna może wpływać na zdolność kierowania pojazdami i maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek należy rozcieńczyć 5% roztworem glukozy do wstrzykiwań lub 0,9% roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań do końcowej stężenia 0,5 mg/ml.

Karboplatyna-Teva stosowana jest wyłącznie dożylnie.

Podczas przygotowywania i stosowania środka należy zachować środki ostrożności dotyczące substancji niebezpiecznych. Przygotowanie może być wykonywane wyłącznie przez personel zapoznany z bezpiecznym stosowaniem takich środków, wymagane są rękawice ochronne, maseczka na twarz oraz odzież ochronna.

Do przygotowania i stosowania środka leczniczego nie należy używać igieł ani systemów do wlewów dożylnych zawierających części aluminiowe. Aluminium reaguje z karboplatyną, tworząc osad, co prowadzi do utraty skuteczności.

Dawkowanie należy ustalać indywidualnie, w zależności od wskazań, tolerancji Karboplatyny-Teva oraz wybranego schematu terapii cytotoksycznej.

Zalecana dawka leku dla dorosłych, którzy wcześniej nie byli leczeni, z normalną funkcją nerek, wynosi 400 mg/m² jednorazowo, podawaną w formie krótkich wlewu dożylne (od 15 do 60 minut).

Cykl należy powtarzać nie wcześniej niż po czterech tygodniach od poprzedniego podania i/lub dopóki liczba neutrofili nie osiągnie 2000 komórek/mm³, a liczba płytek krwi – 100000 komórek/mm³.

U pacjentów z czynnikami ryzyka, np. po przeprowadzonej terapii mielosupresyjnej lub przy niskim statusie czynnościowym (ECOG-Zubrod 2–4 lub indeks Karnofskiego poniżej 80%), zaleca się obniżenie dawki wyjściowej o 20–25%.

Podczas przeprowadzania wstępnych cykli leczenia karboplatyną konieczne jest cotygodniowe oznaczanie liczby elementów morfotycznych krwi w celu korekty dawki w kolejnych cyklach leczenia.

Zaburzenia funkcji nerek

Pacjenci z wartościami klirensu kreatyniny poniżej 60 ml/min należą do grupy zwiększonych ryzyka wystąpienia ciężkiej mielosupresji.

Częstość występowania ciężkiej leukopenii, neutropenii lub trombocytopenii – około 25% – ustalono przy stosowaniu następujących dawek:

Wartość wyjściowa klirensu kreatyniny Dawkowanie wyjściowe (dzień 1)

41–59 ml/min 250 mg/m² dożylnie

16–40 ml/min 200 mg/m² dożylnie

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania karboplatyny u pacjentów z klirensen kreatyniny poniżej 15 ml/min, aby zalecić leczenie.

Wszystkie powyższe zalecenia dotyczące dawek dotyczą pierwszego cyklu leczenia. Kolejne dawki należy dostosować w zależności od tolerancji leku przez pacjenta oraz dopuszczalnego efektu mielosupresji.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek dawki karboplatyny należy zmniejszać zgodnie ze stopniem filtracji kłębuszkowej, a także przeprowadzać częste monitorowanie parametrów hematologicznych i funkcji nerek.

Dawki karboplatyny można również obliczyć za pomocą wzoru Calverta, w oparciu o szybkość filtracji kłębuszkowej (GFR) pacjenta oraz pożądaną powierzchnię pod krzywą farmakokinetyczną (AUC). Należy zwrócić uwagę, że dawki obliczone według wzoru Calverta są podawane w mg, a nie w mg/m².

Nie należy stosować wzoru Calvert do obliczania dawki, jeśli pacjent otrzymał intensywną wcześniejszą terapię (mitomycyna C, nitrozomocznik, kombinacja doksorubicyny/cyklofosfamidu/cysplatyny, kombinacja składająca się z 5 lub więcej leków, terapia promieniowaniem jonizującym ≥4500 rad, skoncentrowana na polu 20×20 cm lub zastosowana na więcej niż jednym obszarze).

Zmniejszenie poziomów płytek krwi i neutrofili

U pacjentów, u których po poprzedniej dawce leku nie zaobserwowano objawów toksyczności hematologicznej (np. poziomy płytek krwi i neutrofili pozostają powyżej 100000 komórek/mm³ i 2000 komórek/mm³ odpowiednio), dawkę karboplatyny stosowanej jako monoterapię lub w połączeniu (np. z cyklofosfamidem) można zwiększyć o 25%. U pacjentów, u których po poprzedniej dawce wystąpiła jedynie łagodna lub umiarkowana toksyczność hematologiczna (poziom płytek krwi i neutrofili wynosi 50000–100000 komórek/mm³ lub 500–2000 komórek/mm³ odpowiednio), nie jest wymagana korekta dawki karboplatyny stosowanej jako monoterapię lub w terapii kombinowanej. U pacjentów, u których po poprzedniej dawce wystąpiła umiarkowana lub ciężka toksyczność hematologiczna (poziomy płytek krwi i neutrofili poniżej 50000 komórek/mm³ lub 500 komórek/mm³ odpowiednio), należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki karboplatyny stosowanej jako monoterapię lub w terapii kombinowanej o 25%.

Terapia łączona

Optymalne stosowanie karboplatyny w połączeniu z innymi lekami mielosupresyjnymi wymaga dostosowania dawek w zależności od zastosowanego schematu dawkowania i trybu leczenia.

W leczeniu pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia) dawki karboplatyny w trakcie pierwszego i kolejnych cykli terapii należy dostosować w zależności od ogólnego stanu zdrowia pacjenta.

Dzieci.

Brak doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania leku u dzieci.

Przedawkowanie.

Nieznany jest specyficzny antydotum karboplatyny. W przypadku przedawkowania można spodziewać się ciężkiej mielosupresji, zaburzeń słuchu, a także zaburzeń funkcji wątroby i nerek. Stosowanie karboplatyny w dawkach przekraczających zalecane wiązało się z utratą wzroku. Leczenie jest objawowe i wspierające. Transfuzje krwi i przeszczep szpiku kostnego będą skuteczne w przypadku hematologicznych działań niepożądanych.

Efekty uboczne.

Częstotliwość działań niepożądanych określono na podstawie danych dotyczących 1893 pacjentów otrzymujących wlewki karboplatyny jako leczenie jednostanowiskowe oraz danych z doświadczenia pozarejestrowego.

Działania niepożądane są wymienione według klas układów/organów zgodnie z MedDRA, a częstotliwość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1000, <1/100); bardzo rzadko (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000) oraz nieznana (niemożliwe oszacowanie na podstawie dostępnych danych).

* Lethalne skutki u <1%, śmiertelne zdarzenia sercowo-naczyniowe u <1%, w tym niewydolność serca, zatorowość i udar.

Dane po rejestracji.

Zaburzenia hematologiczne

Mielosupresja jest dawką ograniczającą toksyczność leczenia karboplatyną i może nasilać się w przypadku stosowania w połączeniu z innymi związkami mielosupresyjnymi lub innymi formami terapii. U pacjentów z normalnymi wartościami wyjściowymi trombocytopenia z liczbą płytek krwi poniżej 50 000 komórek/mm³ występuje u 25% pacjentów, neutropenia z liczbą granulocytów poniżej 1000 komórek/mm³ u 18% pacjentów, a leukopenia z liczbą leukocytów poniżej 2000 komórek/mm³ – u 14% pacjentów. Mediana dnia najniższego poziomu u pacjentów stosujących karboplatynę to 21 dzień.

U pacjentów z intensywnym wcześniejszym leczeniem (szczególnie z zastosowaniem cisplatyny) lub u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek mielotoksyczność jest bardziej nasilona. U pacjentów w ciężkim stanie ogólnym, którzy otrzymywali wstrzykiwania karboplatyny, obserwowano wzrost częstości występowania leukopenii i trombocytopenii. Wymienione działania niepożądane, choć zazwyczaj odwracalne, prowadziły do powikłań infekcyjnych i krwotocznych u odpowiednio 4% i 5% pacjentów otrzymujących wstrzykiwanie karboplatyny. Powikłania te prowadziły do śmierci u mniej niż 1% pacjentów.

Anemia z poziomem hemoglobiny poniżej 8 g/dl obserwowana była u 15% pacjentów z normalnymi wartościami wyjściowymi. Częstość występowania anemii wzrastała wraz ze zwiększaniem dawki wstrzykiwań karboplatyny.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Karboplatyna może powodować wymiotowanie u 65% pacjentów (u jednej trzeciej z nich jest ono ciężkie) oraz nudności – dodatkowo u 15%. Wymienione objawy zazwyczaj ustępują w ciągu 24 godzin po podaniu karboplatyny, można je złagodzić lub zapobiec za pomocą leków przeciwwymiotnych. U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cisplatynę lub kombinowaną terapię karboplatyną z innymi substancjami emetogennymi, wymiotowanie występuje częściej.

Inne dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego – ból u 8% pacjentów, biegunka i zaparcia (6%), zaburzenia błon śluzowych.

Zaburzenia neurologiczne

Neuropatia obwodowa (głównie parestezje i obniżenie odruchów ścięgnistych) występowała u 4% pacjentów otrzymujących wstrzykiwania karboplatyny. Do grupy zwiększonych ryzykiem powikłań neurologicznych należą pacjenci w wieku powyżej 65 lat, pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali leczenie cisplatyną lub długotrwałą terapię wstrzykiwaniami karboplatyny. Klinicznie istotne zaburzenia czuciowe (tzn. zaburzenia wzroku i smaku) występowały u 1% pacjentów, donoszono o zapaleniu nerwu wzrokowego. Częstość występowania działań niepożądanych neurologicznych była wyższa u pacjentów, którzy otrzymywali karboplatynę w ramach terapii skojarzonej – może to być związane z działaniem kumulatywnym.

Otoksykcyjność

Preparat może powodować działanie ototoksyczne, obniżenie ostrości słuchu w wysokich zakresach częstotliwości (4000–8000 Hz) z częstością 15% wykryto w seriach badań audiometrycznych. Donoszono o szumie w uszach, utracie słuchu oraz bardzo rzadkich przypadkach hipokuzji.

U pacjentów z wcześniejszym pogorszeniem słuchu spowodowanym cisplatyną czasem występuje dalsze pogorszenie funkcji słuchowych podczas leczenia karboplatyną.

Zaburzenia nerek

Przy stosowaniu standardowych dawek zaburzenia funkcji nerek występują rzadko, mimo że karboplatyna jest stosowana bez hiperhydratacji i/lub wymuszonego moczowania. Podwyższenie stężenia kreatyniny surowicy występowało u 6% pacjentów, podwyższenie azotu moczanego we krwi – u 14% oraz kwasu moczowego – u 5% pacjentów. Zjawiska te były zazwyczaj łagodne i odwracalne u około połowy pacjentów. Klirens kreatyniny okazał się najbardziej czułym wskaźnikiem funkcji nerek u pacjentów otrzymujących wstrzykiwania karboplatyny: u 27% pacjentów z wartością wyjściową 60 ml/min lub wyższą występowało obniżenie klirensu kreatyniny podczas terapii karboplatyną.

Donoszono o przypadkach hematurii i obrzęków.

Elektrolity

U pacjentów występowało obniżenie stężenia sodu (29%), potasu (20%), wapnia (22%) i magnezu (29%) w surowicy krwi. Donoszono również o przypadkach hiponatremii w wczesnym okresie. Utrata elektrolitów była nieznaczna, a stan odnawiał się bez objawów klinicznych.

Zaburzenia hepatobilinarne

Obserwowano zaburzenia funkcji wątroby u pacjentów z normalnymi wartościami wyjściowymi, w szczególności wzrost stężenia bilirubiny całkowitej u 5% pacjentów, glutaminianowej oksaloacetatowej transaminazy surowicy (SGOT) – u 15% oraz fosfatazy zasadowej – u 24% pacjentów. Większość odchyleń była zazwyczaj nieznaczna i odwracalna u około połowy pacjentów.

U ograniczonej liczby pacjentów, którzy otrzymywali bardzo wysokie dawki karboplatyny i u których przeprowadzono autologiczną transplantację szpiku kostnego, występowały istotne odchylenia wskaźników funkcji wątroby.

Po podaniu wysokich dawek karboplatyny wystąpiły przypadki ostrego, fulminującego martwicy wątroby.

Reakcje alergiczne

W pierwszych minutach po wstrzyknięciu środka mogą wystąpić reakcje typu anafilaktycznego, czasem śmiertelne: obrzęk twarzy, duszność, tachykardia, niskie ciśnienie tętnicze, pokrzywka, szok anafilaktyczny, skurcz oskrzeli, duszność.

Inne reakcje niepożądane

Donoszono o ostrych wtórnych nowotworach złośliwych po terapii skojarzonej cytotoksycznymi zawierającymi karboplatynę. Czasem obserwowano łysienie, gorączkę i dreszcze, mukozytę, osłabienie, niedyspozycję, objawy grypopodobne oraz dysgezję.

W pojedynczych przypadkach obserwowano zespół hemolityczno-mocznicowy.

Donoszono o pojedynczych przypadkach niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (niewydolność serca, zatorowość), powikłań krwotocznych, a także pojedynczych przypadkach udaru i nadciśnienia.

Reakcje miejscowe

Donoszono o przypadkach reakcji w miejscu wstrzyknięcia (palenie, ból, zaczerwienienie, obrzęk, pokrzywka i martwica związane z ekstrawazacją).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. O wszystkich przypadkach podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku należy zgłaszać pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 2 lata.

Po rozcieńczeniu 5% roztworem glukozy lub 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań, roztwór do wlewu jest fizycznie i chemicznie stabilny przez 24 godziny, jeśli przechowywany jest w temperaturze 2–8 °C (w lodówce) oraz przez 3 godziny, jeśli przechowywany jest w temperaturze pokojowej (15–25 °C) w miejscu chronionym przed światłem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, rozcieńczony roztwór należy stosować natychmiast. Jeśli roztwór nie został natychmiast użyty, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania, które nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, jeśli rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpyłowych.

Fiolka z gotowym roztworem przeznaczona jest do jednorazowego użytku.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Ponieważ glin może reagować z karboplatyną, prowadząc do wytrącania się osadu lub utraty aktywności leku, nie zaleca się stosowania igieł i innego sprzętu do wstrzykiwań dożylnych zawierającego części z glinu przy przygotowywaniu i podawaniu roztworu Karboplatyna-Teva. Nie mieszać w jednym pojemniku z innymi lekami.

Opakowanie.

Po 5 ml, 15 ml, 45 ml lub 60 ml w fiolce; po 1 fiolce w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Farmahem B.V.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

ul. Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Holandia.