ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Carboplatino Teva (Carboplatin-Teva)

Composizione:

Principio attivo: carboplatino;

1 ml di concentrato contiene 10 mg di carboplatino;

Eccipienti: mannitolo (E 421), acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione incolore o giallo pallido.

Gruppo farmacoterapeutico.
Agenti antineoplastici. Composti del platino. Codice ATC L01X A02.

Proprietà farmacodinamiche.

Il carboplatino Teva è un composto complesso inorganico di metalli pesanti contenente un atomo centrale di platino. È un analogo del cisplatino. Il carboplatino ha dimostrato un'attività antitumorale paragonabile a quella del cisplatino nei confronti di un'ampia gamma di tumori, indipendentemente dalla loro localizzazione. Studi mediante eluizione alcalina del DNA e analisi del legame al DNA hanno dimostrato una somiglianza qualitativa tra i meccanismi d'azione del carboplatino e del cisplatino. Come il cisplatino, il carboplatino induce alterazioni nella conformazione superelicoidale del DNA, associate a un "effetto di contrazione del DNA", e provoca la formazione di legami crociati intracatena e prevalentemente intercatena che modificano la struttura e inibiscono la sintesi del DNA.

Proprietà farmacocinetiche.

Dopo somministrazione endovenosa di una dose singola nell'arco di un'ora, le concentrazioni plasmatiche di platino totale e di platino libero diminuiscono in modo bifasico, seguendo una cinetica di primo ordine. Per il platino libero, la fase iniziale di emivita è di circa 90 minuti. La fase terminale di emivita è di circa 6 ore. L'eliminazione del platino totale presenta un tempo di emivita iniziale simile, mentre la fase tardiva di emivita del platino totale può superare le 24 ore. Con somministrazioni ripetute della dose per 4 giorni consecutivi, non si osserva accumulo di platino nel plasma.

Il carboplatino Teva viene principalmente eliminato attraverso i reni. L'escrezione del farmaco avviene principalmente entro le prime 6 ore dopo la somministrazione, con un'escrezione compresa tra il 50 e il 70% della dose entro 24 ore; il 32% della dose viene escreto in forma invariata. Nei pazienti con funzionalità renale ridotta si raccomanda una riduzione della dose. Il legame del carboplatino Teva alle proteine è inferiore rispetto a quello del cisplatino.

Il legame iniziale alle proteine è basso: entro le prime 4 ore si lega alle proteine fino al 29% del carboplatino. Dopo 24 ore, il legame alle proteine raggiunge l'85–89%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Come monoterapia o in combinazione con altri agenti antineoplastici per il trattamento del carcinoma ovarico epiteliale e del carcinoma polmonare a piccole cellule.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità ai componenti del medicinale o ad altri composti del platino;
• grave compromissione della funzionalità renale pregressa (clearance della creatinina <30 ml/min), salvo nei casi in cui, a giudizio del medico e del paziente, il beneficio potenziale superi il rischio;
• grave mielosoppressione;
• recente emorragia significativa;
• tumori emorragici;
• somministrazione contemporanea con vaccino contro la febbre gialla;
• alterazioni dell'udito.

Precauzioni particolari di sicurezza.

Come tutti gli altri medicinali antineoplastici, Carboplatino Teva deve essere ricostituito da personale qualificato. La ricostituzione deve essere effettuata in un'area appositamente designata (preferibilmente all'interno di un armadio a flusso laminare per sostanze citotossiche).

Durante la manipolazione del medicinale Carboplatino Teva, è necessario indossare camice protettivo, maschera, guanti e protezioni per gli occhi. In caso di contatto accidentale della soluzione con la pelle o le membrane mucose, la zona interessata deve essere immediatamente sciacquata abbondantemente con acqua e sapone.

È vietato per le donne in stato di gravidanza manipolare farmaci citotossici come Carboplatino Teva.

I residui del medicinale o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Nei pazienti affetti da patologie oncologiche aumenta il rischio di trombosi, pertanto spesso viene somministrata una terapia anticoagulante. L'elevata variabilità individuale della coagulazione durante la malattia e la possibile interazione tra anticoagulanti e agenti antineoplastici possono richiedere l'uso di anticoagulanti orali e un aumento della frequenza del monitoraggio dell'INR (Rapporto Normalizzato Internazionale).

Somministrazione contemporanea controindicata:

• con vaccino contro la febbre gialla: rischio di malattia vaccinale generalizzata con esito fatale.

Non è raccomandata la somministrazione contemporanea:

• con vaccini vivi attenuati (ad eccezione del vaccino contro la febbre gialla): rischio di malattia sistemica con possibile esito fatale. Tale rischio è maggiore nei pazienti già affetti da immunosoppressione dovuta alla patologia di base. Si raccomanda di utilizzare un vaccino inattivato se disponibile (ad esempio, poliomielite);
• con fenitoina, fosfenitoina: rischio di peggioramento delle convulsioni dovuto alla ridotta assorbimento della fenitoina nel tratto gastrointestinale, legato all'uso del farmaco citotossico; rischio di aumento della tossicità o perdita dell'effetto citotossico del medicinale dovuto all'induzione del metabolismo epatico causata dalla fenitoina.

In caso di somministrazione contemporanea, tenere presente quanto segue:

• ciclosporina (potrebbe riguardare anche tacrolimus e sirolimus): immunosoppressione eccessiva con rischio di linfoproliferazione;
• aminoglicosidi: effetto nefrotossico e ototossico cumulativo, specialmente nei pazienti con insufficienza renale;
• diuretici dell'ansa: effetto nefrotossico e ototossico cumulativo.

La terapia combinata con Carboplatino Teva e altri farmaci mielosoppressori può richiedere una riduzione della dose al fine di prevenire l'effetto tossico cumulativo.

L'uso di carboplatino in combinazione con altri farmaci nefrotossici e/o ototossici (vancomicina, capreomicina) aumenta il rischio di effetti nefrotossici e/o ototossici, poiché il carboplatino induce alterazioni nel clearance renale di tali sostanze.

Il carboplatino non deve essere somministrato contemporaneamente a medicinali contenenti composti chelanti, poiché teoricamente potrebbero ridurre l'effetto antitumorale del carboplatino.

Carboplatino Teva interagisce con componenti di aghi, siringhe, cateteri, set per somministrazione endovenosa contenenti alluminio, formando un precipitato nero; pertanto tali dispositivi non devono essere utilizzati per la somministrazione di Carboplatino Teva.

Caratteristiche di impiego.

Il medicinale Carboplatino Teva deve essere utilizzato esclusivamente sotto il costante controllo di un medico oncologo esperto nell'uso di agenti chemioterapici, in condizioni di ricovero ospedaliero. È necessario disporre di strutture e mezzi adeguati per un trattamento appropriato di eventuali complicanze.

Carboplatino Teva deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da varicella, herpes, altre infezioni acute, ascite o pleurite essudativa.

Si deve prestare cautela nell'uso di carboplatino nei pazienti sottoposti a un ciclo di radioterapia.

Prima dell'inizio e durante il trattamento, è necessario monitorare regolarmente la funzionalità renale ed epatica, l'ematogramma periferico, lo stato neurologico e sottoporre il paziente ad audiometria. In caso di eccessiva mielosoppressione o di grave compromissione della funzionalità renale o epatica, il trattamento deve essere interrotto. Sono possibili alterazioni dei parametri biochimici: aumento dei livelli di urea e creatinina nel siero, riduzione della concentrazione di magnesio, potassio e calcio.

Ematotossicità

Nei pazienti trattati con carboplatino sono stati riportati casi di anemia emolitica associata alla presenza di anticorpi farmacologici di tipo immunologico; tale anemia può essere fatale.

Leucopenia, neutropenia e trombocitopenia sono effetti dose-dipendenti e dose-limitanti. Si raccomanda di controllare settimanalmente il numero delle cellule ematiche formate nel sangue periferico e di adeguare di conseguenza la dose. In caso di tossicità ematologica, il numero delle cellule ematiche formate nel sangue periferico deve essere monitorato regolarmente fino al ripristino dei valori normali. Il giorno mediano del punto più basso è il giorno 21 nei pazienti che assumono carboplatino come monoterapia e il giorno 15 nei pazienti che ricevono carboplatino in combinazione con altri agenti chemioterapici.

In generale, singoli cicli periodici di carboplatino non devono essere ripetuti finché leucociti, neutrofili e piastrine non siano tornati alla normalità. Il trattamento con carboplatino non deve essere ripetuto prima di 4 settimane dal ciclo precedente e/o finché il numero di neutrofili non abbia raggiunto almeno 2000 cellule/mm³ e quello delle piastrine almeno 100.000 cellule/mm³. L'anemia è comune e cumulativa e raramente richiede terapia trasfusionale.

La gravità della mielosoppressione aumenta nei pazienti già sottoposti a trattamento, in particolare con cisplatino, e/o con alterazione della funzionalità renale. Le dosi iniziali di carboplatino per queste categorie di pazienti devono essere ridotte in modo appropriato e il loro effetto deve essere attentamente monitorato tramite analisi ematiche regolari tra un ciclo e l'altro. La terapia combinata con carboplatino e altri trattamenti mielosoppressivi deve essere pianificata con grande attenzione riguardo a dosi e tempistiche, al fine di minimizzare gli effetti indesiderati additivi.

Gli effetti mielosoppressivi possono essere additivi rispetto a quelli della chemioterapia concomitante. I pazienti con mielosoppressione grave e persistente hanno un elevato rischio di complicanze infettive, anche con esito fatale. In caso di comparsa di uno qualsiasi di questi eventi, il trattamento con carboplatino deve essere interrotto e si deve valutare la possibilità di adattare la dose o interrompere definitivamente la terapia con carboplatino. Per ridurre l'intensità degli effetti indesiderati sul sistema emopoietico, può essere necessaria una terapia trasfusionale.

Leucemia promielocitica acuta e sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (LMA) sono stati riportati diversi anni dopo la terapia con carboplatino e altri agenti antineoplastici.

Sindrome emolitico-uremica

La sindrome emolitico-uremica (SEU) è una reazione avversa potenzialmente letale. Il trattamento con carboplatino deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di anemia emolitica microangiopatica, come rapida riduzione dell'emoglobina associata a trombocitopenia, aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero, aumento dell'azotemia, aumento dei livelli di LDH (lattato deidrogenasi) nel sangue. L'insufficienza renale può essere irreversibile anche dopo l'interruzione della terapia e può richiedere dialisi.

Reazioni di ipersensibilità

Come per altri farmaci a base di platino, sono state riportate reazioni allergiche al carboplatino. Le reazioni allergiche si manifestano di solito durante l'infusione e richiedono l'interruzione della stessa e un'adeguata terapia sintomatica. Possono verificarsi anche reazioni simili ad anafilassi. Sono state riportate reazioni crociate con tutti i composti di platino, talvolta con esito fatale. Nei pazienti precedentemente trattati con farmaci a base di platino, il rischio di reazioni allergiche, inclusa l'anafilassi, è aumentato.

Sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità che sono progredite fino al sindrome di Kounis (spasmo coronarico allergico acuto, che può portare a infarto del miocardio, vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Tossicità renale

La mielosoppressione indotta dal carboplatino è strettamente correlata alla sua clearance renale: nei pazienti con funzionalità renale compromessa o in quelli che assumono contemporaneamente altri farmaci con potenziale nefrotossico, può verificarsi una mielotossicità più grave e prolungata. Pertanto, prima e durante il trattamento, è necessario valutare attentamente i parametri di funzionalità renale. Con dosi molto elevate di carboplatino sono stati osservati casi di danno epatotossico associato a lesioni nefrotossiche. In caso di alterazioni moderate o gravi dei parametri di funzionalità renale o epatica, è necessario ridurre la dose o sospendere il farmaco.

Negli pazienti con alterazioni della funzionalità renale, l'effetto del carboplatino sul sistema emopoietico è più marcato e prolungato rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale; pertanto, in questa categoria a rischio, il trattamento con carboplatino deve essere effettuato con particolare cautela.

Tossicità neurologica

È obbligatorio un controllo costante per possibili effetti tossici durante il trattamento con carboplatino. Prima di ogni ciclo di terapia con carboplatino, deve essere effettuato un esame neurologico al fine di rilevare segni di neurotossicità.

Sebbene la tossicità neurologica periferica sia generalmente moderata e si limiti a parestesie e riduzione dei riflessi tendinei, la sua frequenza aumenta nei pazienti di età superiore a 65 anni e/o nei pazienti precedentemente trattati con cisplatino. Il monitoraggio e l'esame neurologico devono essere effettuati regolarmente.

Disturbi visivi, inclusa la perdita della vista, sono stati riportati dopo l'uso di carboplatino in dosi superiori a quelle raccomandate, in pazienti con insufficienza renale. La vista si è ripristinata nel giro di alcune settimane, generalmente completamente o in gran parte, dopo l'interruzione della terapia con alte dosi di carboplatino.

Uso nei pazienti di età avanzata

Durante la terapia combinata con carboplatino e ciclofosfamide, i pazienti di età avanzata sono risultati più soggetti a sviluppare trombocitopenia grave rispetto ai pazienti più giovani. Nella scelta della dose, si devono considerare i parametri di funzionalità renale, poiché con l'avanzare dell'età la funzionalità renale tende a diminuire.

Sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (SEPR)

Sono stati riportati casi di SEPR in pazienti trattati con carboplatino in combinazione con chemioterapia. La SEPR è rara e regredisce dopo l'interruzione del trattamento con carboplatino. È caratterizzata da comparsa rapida di sintomi neurologici, che possono includere convulsioni, ipertensione arteriosa, cefalea, confusione mentale, cecità e altri disturbi visivi e neurologici. La diagnosi di SEPR si basa sull'imaging cerebrale, preferibilmente risonanza magnetica (RM).

Malattia epatica da ostruzione venosa (VOD)

Sono stati riportati casi di malattia epatica da ostruzione venosa (sindrome da ostruzione sinusoidale), alcuni dei quali con esito fatale. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di alterazione della funzionalità epatica o di ipertensione portale non correlati a metastasi epatiche.

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di SLT in pazienti dopo somministrazione di carboplatino come monoterapia o in combinazione con altri agenti chemioterapici. I pazienti con alta velocità proliferativa tumorale, alto carico tumorale e alta sensibilità agli agenti citotossici devono essere attentamente monitorati e devono essere adottate adeguate misure preventive.

Altro

Sono stati riportati disturbi dell'udito durante il trattamento con carboplatino. L'ototossicità può essere più marcata nei bambini. Sono stati riportati casi di perdita dell'udito ritardata in questa fascia d'età. In questo gruppo si raccomandano controlli audiometrici a lungo termine.

L'uso di vaccini vivi attenuati in pazienti con immunosoppressione indotta dalla chemioterapia, in particolare dal carboplatino, può causare infezioni gravi o letali. Pertanto, si deve evitare la vaccinazione con vaccini vivi durante il trattamento con carboplatino. Vaccini inattivati o uccisi possono essere somministrati, ma la risposta a tali vaccini può essere ridotta.

Carboplatino può causare nausea e vomito. È stato riportato che la somministrazione preventiva di agenti antiemetici riduce la frequenza e l'intensità di queste reazioni. Il vomito è più probabile quando le iniezioni di carboplatino sono somministrate in combinazione con altre sostanze emetogene.

Durante il trattamento con carboplatino è possibile un'alterazione della funzionalità renale. Sebbene non vi siano prove cliniche di nefrotossicità sinergica, si deve evitare la combinazione di carboplatino con aminoglicosidi o altre sostanze nefrotossiche.

È stato riportato un legame tra disturbi visivi transitori e dosi eccessivamente elevate in pazienti con alterazione della funzionalità renale.

Studi hanno dimostrato che il carboplatino è mutageno in vitro e in vivo. Il potenziale cancerogeno del carboplatino non è stato studiato, ma altri composti con meccanismo d'azione e mutagenicità simili sono cancerogeni.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Contraccezione negli uomini e nelle donne

A causa del potenziale genotossico del carboplatino, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con carboplatino e per 6 mesi dopo la fine del trattamento. Si raccomanda agli uomini di utilizzare metodi contraccettivi efficaci ed evitare il concepimento durante il trattamento con carboplatino e per 3 mesi dopo la fine del trattamento.

Gravidanza

Le iniezioni di carboplatino in donne in gravidanza possono essere dannose per il feto. Il carboplatino ha dimostrato effetti embriotossici e teratogeni negli studi sugli animali. Non sono stati condotti studi controllati su donne in gravidanza. Se il farmaco viene somministrato durante la gravidanza o se si verifica una gravidanza durante il trattamento, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto. Alle donne in età fertile si raccomanda di evitare la gravidanza durante il trattamento con carboplatino.

Allattamento

Il carboplatino è stato riscontrato nel latte materno di una madre in trattamento. Se necessario il trattamento con carboplatino durante l'allattamento, l'allattamento al seno deve essere interrotto. Il carboplatino è controindicato durante l'allattamento.

Fertilità

Nei pazienti sottoposti a terapia antineoplastica può verificarsi soppressione gonadica, manifestata come amenorrea o azoospermia. Questi effetti dipendono dalla dose e dalla durata del trattamento e possono essere irreversibili. La previsione del grado di deterioramento della funzione testicolare o ovarica è complicata dall'uso frequente di combinazioni di più agenti antineoplastici, rendendo difficile valutare l'effetto di singoli farmaci.

Ai giovani adulti in trattamento con carboplatino si raccomanda di considerare la possibilità di criopreservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento, a causa del rischio di infertilità irreversibile.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del carboplatino sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari. Il carboplatino può causare nausea, vomito, disturbi visivi e ototossicità; pertanto, durante il trattamento non è raccomandato guidare veicoli a motore né usare macchinari. A seconda della sensibilità individuale, il carboplatino può alterare la capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il medicinale deve essere diluito con soluzione glucosata al 5% per iniezione o con soluzione fisiologica (0,9% di sodio cloruro) per iniezione, fino a una concentrazione finale di 0,5 mg/ml.

Carboplatino Teva deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa.

Nella preparazione e nell'uso del medicinale devono essere adottate misure di sicurezza previste per le sostanze pericolose. La preparazione deve essere effettuata solo da personale esperto nell'uso sicuro di tali sostanze, che indossi guanti protettivi, maschera facciale e abbigliamento protettivo.

Per la preparazione e la somministrazione del medicinale non devono essere utilizzati aghi o sistemi per infusione endovenosa contenenti parti in alluminio. L'alluminio reagisce con il carboplatino formando un precipitato, con conseguente perdita di efficacia.

Il dosaggio deve essere stabilito individualmente in base all'indicazione, alla tollerabilità di Carboplatino Teva e allo schema terapeutico citotossico scelto.

La dose raccomandata per adulti non precedentemente trattati, con normale funzionalità renale, è di 400 mg/m² in somministrazione singola, mediante infusione endovenosa breve (da 15 a 60 minuti).

Il ciclo deve essere ripetuto non prima di quattro settimane dopo la somministrazione precedente e/o finché il conteggio dei neutrofili non raggiunga almeno 2000 cellule/mm³ e quello delle piastrine non sia di almeno 100000 cellule/mm³.

Nei pazienti con fattori di rischio, ad esempio dopo terapia mielosoppressiva o con ridotto stato funzionale (ECOG-Zubrod 2–4 o indice di Karnofsky inferiore all'80%), si raccomanda una riduzione della dose iniziale del 20–25%.

Durante i cicli iniziali di trattamento con carboplatino, è necessario determinare settimanalmente il conteggio degli elementi figurati del sangue per poter adeguare la dose nei cicli successivi.

Alterazioni della funzionalità renale

I pazienti con clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min appartengono al gruppo a rischio elevato di sviluppare mielosoppressione grave.

La frequenza di casi di leucopenia grave, neutropenia o trombocitopenia è di circa il 25% con le seguenti dosi:

Clearance della creatinina iniziale Dose iniziale (giorno 1)

41–59 ml/min 250 mg/m² endovena

16–40 ml/min 200 mg/m² endovena

I dati disponibili sull'uso del carboplatino nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min sono insufficienti per formulare raccomandazioni terapeutiche.

Tutte le raccomandazioni dosarie sopra indicate si riferiscono al ciclo iniziale di trattamento. Le dosi successive devono essere adattate in base alla tollerabilità del medicinale da parte del paziente e all'entità desiderata di soppressione mieloide.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, le dosi di carboplatino devono essere ridotte in base alla velocità di filtrazione glomerulare (VFG), e devono essere effettuati controlli frequenti degli esami ematologici e della funzionalità renale.

Le dosi di carboplatino possono essere calcolate anche mediante la formula di Calvert, sulla base della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) del paziente e dell'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) desiderata. Si deve prestare attenzione al fatto che le dosi calcolate con la formula di Calvert sono espresse in mg, non in mg/m².

Dosaggio (mg) = valore desiderato AUC (mg/ml×min) × [ clearance renale (ml/min) + 25]
Valore desiderato AUC	Chemioterapia prevista	Stato del paziente
5–7 mg/ml×min	Monoterapia con Carboplatino Teva	Non precedentemente trattato
4–6 mg/ml×min	Monoterapia con Carboplatino Teva	Precedentemente trattato
4–6 mg/ml×min	Carboplatino Teva + ciclofosfamide	Non precedentemente trattato

La formula di Calvert non deve essere utilizzata per calcolare la dose se il paziente ha ricevuto un trattamento intensivo precedente (mitomicina C, nitrosourea, combinazione di doxorubicina/ciclofosfamide/cisplatino, combinazione di 5 o più farmaci, radioterapia ≥4500 rad, focalizzata su un campo di 20×20 cm o applicata su più di un'area).

Diminuzione dei livelli di piastrine e neutrofili

Per i pazienti in cui con la dose precedente del medicinale non si sono osservati segni di tossicità ematologica (ad esempio, i livelli di piastrine e neutrofili rimangono superiori a 100000 cellule/mm³ e 2000 cellule/mm³ rispettivamente), la dose di carboplatino come monoterapia o in combinazione (ad esempio, con ciclofosfamide) può essere aumentata del 25%. Per i pazienti in cui con la dose precedente si è verificata solo una tossicità ematologica lieve o moderata (livello di piastrine e neutrofili compreso tra 50000–100000 cellule/mm³ o 500–2000 cellule/mm³ rispettivamente), non è necessaria alcuna modifica della dose di carboplatino come monoterapia o in terapia combinata. Per i pazienti in cui con la dose precedente si è verificata una tossicità ematologica moderata o grave (livelli di piastrine e neutrofili inferiori a 50000 cellule/mm³ o 500 cellule/mm³ rispettivamente), si deve considerare l'opportunità di ridurre la dose di carboplatino come monoterapia o in terapia combinata del 25%.

Plaquettes, cellule/mm3	Neutrofili, cellule/mm3	Dose corretta (rispetto al ciclo precedente)
Più di 100000	Più di 2000	125%
50000–100000	500–2000	Immutata
Meno di 50000	Meno di 500	75%

Terapia combinata

L'uso ottimale del carboplatino con altri farmaci mielosoppressivi richiede un aggiustamento della dose in base allo schema di somministrazione e al regime terapeutico impiegato.

Nel trattamento dei pazienti anziani (oltre i 65 anni), le dosi di carboplatino devono essere aggiustate durante il primo e i successivi cicli di terapia in base alle condizioni generali di salute del paziente.

Bambini.

Non esiste esperienza clinica sull'uso del medicinale nei bambini.

Sovradosaggio.

Non esiste un antidoto specifico per il carboplatino. In caso di sovradosaggio, si può prevedere una grave mielosoppressione, alterazioni dell'udito, nonché disfunzione epatica e renale. L'uso di dosi di carboplatino superiori a quelle raccomandate è stato associato a perdita della vista. La terapia è di tipo sintomatico e di supporto. Trasfusioni ematiche e trapianto di midollo osseo possono essere efficaci in caso di effetti indesiderati ematologici.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati è stata determinata sulla base dei dati provenienti da 1893 pazienti che avevano ricevuto carboplatino per via iniettabile come terapia monoterapica e dai dati provenienti dall'esperienza post-commercializzazione.

Gli effetti indesiderati sono elencati per classi di sistemi/organismi secondo MedDRA, e la frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥1/10), frequente (≥1/100, <1/10), non frequente (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000) e non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Classi di sistemi e organi	Frequenza	Disturbi
Neoplasie, benigne e maligne (inclusi cisti e polipi)	Sconosciuta	Neoplasie maligne secondarie correlate al trattamento
Infezioni e infestazioni	Comune	Infezioni*
	Sconosciuta	Pneumonia
Ematologico e sistema linfatico	Molto comune	Trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, anemia
	Comune	Sanguinamento*
	Sconosciuta	Mielosoppressione, neutropenia febbrile, sindrome emolitico-uremica
Sistema immunitario	Comune	Ipersensibilità, reazioni di tipo anafilattoide
Metabolismo e nutrizione	Sconosciuta	Disidratazione, anoressia, iponatriemia, sindrome da lisi tumorale
Sistema nervoso	Comune	Neuropatia periferica, parestesia, riduzione dei riflessi tendinei profondi, disturbi sensoriali, disgeusia
	Sconosciuta	Emorragia cerebrale*, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)#
Organi della vista	Comune	Disturbi della vista, rari casi di perdita della vista
Organi dell'udito e dell'orecchio interno	Comune	Otossicità
Apparato cardiaco	Comune	Disturbo cardiovascolare*
	Non comune	Scompenso cardiaco*
	Sconosciuta	Sindrome di Koilin
Disturbi vascolari	Sconosciuta	Embolia*, ipertensione, ipotensione
Apparato respiratorio, torace e mediastino	Comune	Disturbi respiratori, malattia interstiziale polmonare, broncospasmo
Apparato gastrointestinale	Molto comune	Nausea, vomito, dolore addominale
	Comune	Diarrea, stitichezza
	Sconosciuta	Stomatite, pancreatite#
Pelle e tessuto sottocutaneo	Comune	Alopecia, disturbi cutanei
	Sconosciuta	Orticaria, eruzioni cutanee, eritema, prurito
Apparato muscoloscheletrico e connettivo	Comune	Disturbo muscoloscheletrico
Renale e delle vie urinarie	Comune	Disturbi urogenitali
Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione	Comune	Astenia
	Sconosciuta	Necrosi in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione, extravasazione in sede di iniezione, eritema in sede di iniezione, malessere
Esami diagnostici	Molto comune	Riduzione della clearance renale della creatinina (inferiore a 60 ml/min), aumento dell'azotemia, aumento del livello di fosfatasi alcalina, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi, alterazioni della funzionalità epatica, aumento del sodio ematico, riduzione del potassio ematico, riduzione del calcio ematico, riduzione del magnesio ematico
	Comune	Aumento della bilirubina ematica, aumento della creatinina ematica, aumento dell'acido urico ematico

* Esito letale in <1%, eventi cardiovascolari fatali in <1%, inclusi insufficienza cardiaca, embolia e ictus.

Da dati post-commercializzazione.

Disturbi ematologici

La mielosoppressione è un effetto tossico dose-limitante del trattamento con carboplatino e può essere accentuata quando somministrato in combinazione con altre sostanze mielosoppressive o trattamenti. Nei pazienti con valori ematici basali normali, la trombocitopenia con conteggio piastrinico inferiore a 50.000 cellule/mm³ si verifica nel 25% dei pazienti, la neutropenia con conteggio dei granulociti inferiore a 1.000 cellule/mm³ nel 18% dei pazienti e la leucopenia con conteggio dei leucociti inferiore a 2.000 cellule/mm³ nel 14% dei pazienti. La mediana del giorno del valore minimo nei pazienti trattati con carboplatino è il giorno 21.

Nei pazienti precedentemente sottoposti a trattamenti intensivi (in particolare con cisplatino) o nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, la mielotossicità è più marcata. Nei pazienti in cattive condizioni generali che ricevono iniezioni di carboplatino si osserva un aumento della frequenza di leucopenia e trombocitopenia. Questi effetti indesiderati, sebbene generalmente reversibili, hanno causato complicanze infettive ed emorragiche rispettivamente nel 4% e nel 5% dei pazienti trattati con iniezione di carboplatino. Tali complicanze hanno portato alla morte in meno dell'1% dei pazienti.

Anemia con emoglobina inferiore a 8 g/dl è stata osservata nel 15% dei pazienti con valori basali normali. La frequenza di anemia aumenta con l’aumento del dosaggio delle iniezioni di carboplatino.

Disturbi gastrointestinali

Il carboplatino può causare vomito nel 65% dei pazienti (grave in un terzo di essi) e nausea in un ulteriore 15%. Questi sintomi di solito scompaiono entro 24 ore dall’amministrazione del carboplatino e possono essere prevenuti o trattati con antiemetici. Il vomito si verifica più frequentemente nei pazienti precedentemente trattati con cisplatino o sottoposti a terapia combinata con carboplatino e altre sostanze ematogene.

Altri disturbi gastrointestinali includono dolore (8% dei pazienti), diarrea e costipazione (6%) e alterazioni delle mucose.

Disturbi neurologici

Neuropatia periferica (principalmente parestesia e riduzione dei riflessi tendinei profondi) si è verificata nel 4% dei pazienti trattati con iniezioni di carboplatino. I pazienti con età ≥65 anni, quelli precedentemente trattati con cisplatino o sottoposti a trattamento prolungato con iniezioni di carboplatino appartengono al gruppo ad alto rischio di complicanze neurologiche. Disturbi sensoriali clinicamente significativi (ad esempio alterazioni visive e del gusto) si sono verificati nell’1% dei pazienti; sono stati riportati casi di neurite ottica. La frequenza degli effetti indesiderati neurologici è maggiore nei pazienti trattati con carboplatino in regime di terapia combinata, probabilmente a causa di un effetto cumulativo.

Ototossicità

Il medicinale può causare ototossicità. Una riduzione dell’udito nell’intervallo ad alta frequenza (4000–8000 Hz) con una frequenza del 15% è stata rilevata in studi audiometrici seriati. Sono stati riportati casi di acufeni, perdita dell’udito e casi molto rari di ipoacusia.

Nei pazienti con precedente compromissione dell’udito indotta da cisplatino, può verificarsi un ulteriore peggioramento della funzione uditiva durante il trattamento con carboplatino.

Disturbi renali

Con dosi usuali, le alterazioni della funzione renale sono rare, nonostante il carboplatino venga somministrato senza idratazione forzata o diuresi indotta. Un aumento dei livelli di creatinina sierica si verifica nel 6% dei pazienti, un aumento dell’azotemia nel 14% e un aumento dell’acido urico nel 5%. Tali eventi sono generalmente lievi e si risolvono in circa la metà dei pazienti. La clearance della creatinina si è dimostrata l’indicatore più sensibile della funzione renale nei pazienti trattati con iniezioni di carboplatino: nel 27% dei pazienti con valore basale ≥60 ml/min si è verificata una riduzione della clearance della creatinina durante la terapia con carboplatino.

Sono stati riportati casi di ematuria ed edema.

Elettroliti

Nei pazienti si osserva una riduzione dei livelli sierici di sodio (29%), potassio (20%), calcio (22%) e magnesio (29%). Sono stati riportati anche casi di iponatriemia nelle fasi iniziali del trattamento. Le perdite elettrolitiche sono state di entità modesta e lo stato si è normalizzato senza sintomi clinici.

Disturbi epatobiliari

Sono stati osservati alterazioni della funzionalità epatica in pazienti con valori basali normali, in particolare un aumento della bilirubina totale nel 5% dei pazienti, della transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) nel 15% e della fosfatasi alcalina nel 24%. La maggior parte delle alterazioni è stata di entità modesta e si è risolta in circa la metà dei pazienti.

In un numero limitato di pazienti trattati con dosi molto elevate di carboplatino e sottoposti a trapianto autologo di midollo osseo, si sono verificate significative alterazioni dei parametri epatici.

Dopo somministrazione di alte dosi di carboplatino, sono stati riportati casi di necrosi epatica acuta fulminante.

Reazioni allergiche

Nei minuti successivi all’iniezione possono verificarsi reazioni di tipo anafilattico, talvolta fatali: edema facciale, dispnea, tachicardia, ipotensione, orticaria, shock anafilattico, broncospasmo, angioedema.

Altre reazioni indesiderate

Sono stati riportati casi di neoplasie secondarie maligne acute dopo terapia combinata con agenti citostatici contenenti carboplatino. Talvolta si sono osservati alopecia, febbre e brividi, mucosite, astenia, malessere generale e sindrome simil-influenzale, nonché disgeusia.

In casi isolati è stato osservato il sindromo emolitico-uremico.

Sono stati riportati casi isolati di eventi indesiderati cardiovascolari (insufficienza cardiaca, embolia), complicanze emorragiche, nonché casi isolati di ictus e ipertensione.

Reazioni locali

Sono stati riportati casi di reazioni nel sito di iniezione (bruciore, dolore, arrossamento, gonfiore, orticaria e necrosi associata a extravasazione).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. Tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale devono essere segnalati al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 2 anni.

Dopo diluizione con soluzione glucosata al 5% o soluzione fisiologica allo 0,9% per uso endovenoso, la soluzione per infusione è chimicamente e fisicamente stabile per 24 ore se conservata a 2–8 °C (in frigorifero) e per 3 ore se conservata a temperatura ambiente (15–25 °C) al riparo dalla luce. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, l’utilizzatore è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione, che non devono superare 24 ore a 2–8 °C, purché la diluizione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Il flacone con soluzione pronta all’uso è destinato a un solo utilizzo.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Poiché l’alluminio può reagire con il carboplatino causando la formazione di un precipitato o la perdita di attività del medicinale, non è raccomandato l’uso di aghi o altri dispositivi per somministrazione endovenosa contenenti parti in alluminio per la preparazione e l’infusione della soluzione di Carboplatino Teva. Non mescolare in un unico contenitore con altri medicinali.

Confezione.

5 ml, 15 ml, 45 ml o 60 ml in flacone; 1 flacone per confezione.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Farmahem B.V.

Indirizzo del produttore e sede legale.

Svensweg 5, 2031 GA Haarlem, Paesi Bassi.