Кандивор

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства каНДИВОР (CANDIVOR)

Состав:

действующее вещество: вориконазол (voriconazole);

1 флакон содержит 200 мг вориконазола;

вспомогательное вещество: бетадекса сульфобутиловый эфир натрия.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола.

Код АТХ J02A C03.

Фармакологические свойства

Механизм действия. Вориконазол — это триазольное противогрибковое вещество. Первичный механизм действия заключается в ингибировании реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, что является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14α-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола клеточными мембранами грибков и может объяснять противогрибковую активность вориконазола. Было показано, что вориконазол более селективно воздействует на ферменты цитохрома Р450 грибков, чем на ферментные системы цитохрома Р450 у различных млекопитающих.

Фармакокинетика/фармакодинамика. В ходе 10 терапевтических исследований медиана средних и максимальных концентраций в плазме крови у каждого отдельного пациента составляла 2425 нг/мл (интерквартильный диапазон 1193–4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (интерквартильный диапазон 2027–6302 нг/мл) соответственно. Положительная связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью не была установлена в ходе терапевтических исследований и исследований профилактики.

Исследования показали положительную связь между плазменными концентрациями вориконазола и отклонениями в результатах печеночных проб, а также нарушениями со стороны органов зрения. Коррекция дозы не была установлена в исследованиях профилактики.

Клиническая эффективность и безопасность. Вориконазол in vitro демонстрирует широкий спектр противогрибковой активности в отношении видов Candida (включая устойчивые к флуконазолу штаммы С. krusei и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans) и фунгицидную активность в отношении всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro проявляет фунгицидную активность в отношении новых патогенных грибков, включая такие виды, как Scedosporium или Fusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам ограничена.

Клиническая эффективность (определяемая как частичный или полный ответ) вориконазола была продемонстрирована в отношении различных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видов Candida, включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, ограниченного количества штаммов видов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, различных видов Scedosporium, включая S. apiospermum, S. prolificans, а также различных видов Fusarium.

Другие грибковые инфекции, в отношении которых вориконазол эффективен (часто с частичным или полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные различными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различными видами Penicillium, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, а также различными видами Trichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii.

In vitro активность в отношении клинических штаммов наблюдалась для различных видов Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола 0,05–2 мкг/мл.

In vitro активность препарата была продемонстрирована в отношении различных видов Curvularia и различных видов Sporothrix, однако клиническая значимость этой активности пока не установлена.

Контрольные точки. Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие соответствующие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, вызвавших инфекцию. Лечение можно начать до получения результатов культуральных и лабораторных исследований; однако, как только эти результаты станут доступны, следует соответствующим образом скорректировать этиотропную терапию.

Виды, наиболее часто вызывающие инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л.

Однако in vitro активность вориконазола в отношении различных видов Candida не является одинаковой. В частности, для С. glabrata МИК вориконазола у штаммов, устойчивых к флуконазолу, пропорционально выше, чем у штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев границ чувствительности, установленных Европейским комитетом по вопросам тестирования чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST).

Таблица 1

Границы чувствительности EUCAST

Виды Candida и Aspergillus	Граничные значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) (мг/л)
	≤ S (чувствительный)	> R (резистентный)
Candida albicans1	0,06	0,25
Candida dubliniensis1	0,06	0,25
Candida glabrata	Данные недостаточны (ДН)	ДН
Candida krusei	ДН	ДН
Candida parapsilosis1	0,125	0,25
Candida tropicalis1	0,125	0,25
Candida guilliermondii2	ДН	ДН
Граничные значения для Candida, не связанные с видом3	ДН	ДН
Aspergillus fumigatus4	1	1
Aspergillus nidulans4	1	1
Aspergillus flavus	ДН5	ДН5
Aspergillus niger	ДН5	ДН5
Aspergillus terreus	ДН5	ДН5
Граничные значения, не связанные с видом6	ДН	ДН
1 Штаммы с величинами МИК, превышающими граничные значения «чувствительный/промежуточный» (Susceptible/Intermediate — S/I), являются редкими или о них ещё не сообщалось. Идентификацию любого из таких штаммов и тестирование их чувствительности к противогрибковым средствам необходимо повторить, и в случае подтверждения полученного результата штамм следует направить в референтную лабораторию. Штамм следует считать резистентным, пока не будут получены доказательства клинического ответа подтверждённых изолятов с МИК выше текущего граничного значения резистентности. При инфекциях, вызванных перечисленными ниже видами, удавалось достичь клинического ответа в 76 % случаев, если МИК были ниже или равнялись эпидемиологическим граничным значениям. Следовательно, популяции C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis и C. tropicalis дикого типа считаются чувствительными. 2 Эпидемиологические граничные значения (epidemiological cut-off values — ECOFF) для этих видов в целом выше, чем для C. albicans. 3 Граничные значения, не связанные с видом, были установлены главным образом на основе фармакокинетических/фармакодинамических данных и не зависят от распределения МИК конкретного вида Candida. Их используют только для организмов, для которых не существуют собственные граничные значения. 4 Зона технической неопределённости (ЗТН) составляет 2. Регистрировать как «R» с примечанием: «В некоторых клинических ситуациях (неинвазивные формы инфекции) вориконазол можно применять при условии обеспечения достаточной экспозиции». 5 ECOFF для этих видов в целом выше, чем для A. fumigatus, на одно двукратное разведение. 6 Граничные значения, не связанные с видом, не установлены.

Клинический опыт применения. В рамках данного раздела удовлетворительный результат применения препарата определён как полный или частичный ответ.

Инфекции, вызванные Aspergillus: эффективность у пациентов с аспергиллёзом с неблагоприятным прогнозом. Вориконазол проявляет in vitro фунгицидную активность в отношении различных видов Aspergillus. Эффективность вориконазола и его преимущества в отношении выживаемости пациентов по сравнению со стандартным препаратом — амфотерицином В — в качестве терапии первой линии при остром инвазивном аспергиллёзе были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов со сниженным иммунитет在玩家中, получавших лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно с нагрузочной дозой 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, после чего применяли поддерживающую дозу 4 мг/кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Способ введения мог быть затем изменён на пероральный приём в дозе 200 мг каждые 12 часов. Медиана продолжительности внутривенной терапии вориконазолом составила 10 дней (от 2 до 85 дней). После внутривенной терапии медиана продолжительности перорального применения вориконазола составила 76 дней (от 2 до 232 дней).

Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных симптомов, признаков и рентгенологических/бронхоскопических изменений, присутствовавших до начала лечения) наблюдался у 53 % пациентов, получавших вориконазол, по сравнению с 31 % пациентов, получавших препарат сравнения. Выживаемость пациентов в 84-дневный период на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем при применении препарата сравнения, и были продемонстрированы клинически и статистически значимые преимущества вориконазола как по продолжительности периода до наступления летального исхода, так и по продолжительности периода до отмены препарата из-за его токсичности. Это исследование подтвердило результаты предыдущего проспективного исследования, в котором был получен положительный результат применения препарата у пациентов с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и особенно — церебральные инфекции (обычно ассоциированные со 100 % летальностью). В этих исследованиях препарат изучали при лечении аспергиллёза придаточных пазух носа, церебрального, лёгочного и диссеминированного аспергиллёза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов, у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, злокачественными опухолями и СПИДом.

Кандидемия у пациентов без нейтропении. Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином В с последующим применением флуконазола в качестве терапии первой линии при кандидемии была продемонстрирована в ходе открытого сравнительного исследования. В исследовании приняли участие 370 пациентов без нейтропении (возрастом от 12 лет) с документально подтверждённой кандидемией, из которых 248 получали терапию вориконазолом. У 9 пациентов группы применения вориконазола и у 5 пациентов группы применения амфотерицина В с последующим назначением флуконазола также имелись микологически подтверждённые инфекции глубоких тканей. Пациенты с почечной недостаточностью в исследование не включались. Медиана продолжительности лечения в обеих исследуемых группах составила 15 дней. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение по оценке комитета по контролю данных слепого исследования определяли как исчезновение/уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции вместе с эрадикацией Candida из крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 недель после завершения терапии. Результат для пациентов, не оценённых через 12 недель после завершения терапии, рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа благоприятный результат лечения наблюдался у 41 % пациентов в обеих группах терапии.

В рамках вторичного анализа, в котором использовались оценки комитета по контролю данных исследования на момент последней точки времени, поддающейся оценке (завершение терапии или через 2, 6 или 12 недель после завершения терапии), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составила 65 % и 71 % соответственно. Частота благоприятного результата лечения по оценке исследователей в каждой из этих поддающихся оценке точек времени приведена в таблице 2.

Таблица 2

Время	Вориконазол (N = 248)	Амфотерицин B → флуконазол (N = 122)
Окончание терапии	178 (72 %)	88 (72 %)
2 недели после окончания терапии	125 (50 %)	62 (51 %)
6 недель после окончания терапии	104 (42 %)	55 (45 %)
12 недель после окончания терапии	104 (42 %)	51 (42 %)

Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida. В клиническом исследовании приняли участие 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предыдущая противогрибковая терапия, включая флуконазол, оказалась неэффективной. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (у 15 — полный ответ, у 9 — частичный ответ). Среди пациентов, инфицированных штаммами, резистентными к флуконазолу, не относящимися к виду Candida albicans, благоприятный результат лечения вориконазолом наблюдался у 3 из 3 пациентов, инфицированных С. krusei (у всех — полный ответ), и у 6 из 8 пациентов, инфицированных С. glabrata (у 5 — полный ответ, у 1 — частичный ответ). Данные о клинической эффективности подтверждались ограниченными данными по определению чувствительности возбудителей к препарату.

Инфекции, вызванные различными видами Scedosporium и Fusarium. Была продемонстрирована эффективность вориконазола против следующих редких патогенных грибов:

• виды Scedosporium: благоприятный ответ на терапию вориконазолом наблюдался у 16 из 28 пациентов, инфицированных S. apiospermum (у 6 пациентов — полный ответ, у 10 — частичный), и у 2 из 7 пациентов, инфицированных S. prolificans (у обоих — частичный ответ). Кроме того, благоприятный ответ наблюдался у 1 из 3 пациентов, инфицированных более чем одним патогенным организмом, включая различные виды Scedosporium;
• виды Fusarium: у 7 из 17 пациентов терапия вориконазолом была успешной (3 полных, 4 частичных ответа). У 3 из 7 пациентов наблюдалась инфекция глаз, у 1 — инфекция придаточных пазух носа и у 3 пациентов — диссеминированная инфекция. Еще 4 пациента с фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями; у 2 из этих пациентов наблюдался благоприятный результат лечения.

У большинства пациентов, получавших вориконазол для лечения вышеуказанных редких инфекционных заболеваний, отмечалась непереносимость или резистентность к противогрибковым средствам, применявшихся ранее.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций: эффективность у реципиентов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) без подтвержденной или подозреваемой ранее инвазивной грибковой инфекции (ИГИ). Вориконазол сравнивали с итраконазолом как средство первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков — реципиентов аллогенной ТГСК, без подтвержденной или подозреваемой ранее ИГИ. Успех определяли как возможность продолжать профилактику исследуемым препаратом в течение 100 дней после ТГСК (непрерывно более 14 дней) и выживание без подтвержденной или подозреваемой ИГИ в течение 180 дней после ТГСК. В модифицированную группу «выборка пациентов, которым было назначено лечение» (группа ИТТ) вошли 465 реципиентов аллогенной ТГСК, из которых 45 % пациентов имели острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). Среди всех пациентов 58 % получали миелоаблативные режимы кондиционирования. Профилактика с применением исследуемого препарата начиналась сразу после ТГСК: 224 пациента получали вориконазол и 241 — итраконазол. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в группе ИТТ составила 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола.

Коэффициенты эффективности и другие вторичные конечные точки представлены в таблице 3.

Таблица 3

Конечные точки исследования	Вориконазол N = 224	Итраконазол N = 241	Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ)	P-значение
Эффективность на день 180*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**	0,0002**
Эффективность на день 100	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**	0,0006**
Продолжительность профилактики исследуемым препаратом не менее 100 дней	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %, 23,5 %)	0,0015
Коэффициент выживания до дня 180	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (–6,6 %, 7,4 %)	0,9107
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой ИГИ до дня 180	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)	0,5390
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой ИГИ до дня 100	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	0,8 % (–2,8 %, 1,3 %)	0,4589
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой ИГИ в период применения исследуемого препарата	0	3 (1,2 %)	1,2 % (–2,6 %, 0,2 %)	0,0813

* Первичная конечная точка исследования.

** Разница в соотношениях, значения 95 % ДИ и P-значения, полученные после коррекции на рандомизацию.

Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции до дня 180 и первичная конеч游戏副本ная точка исследования, то есть «эффективность на день 180», для пациентов с острым миелоидным лейкозом и кондиционированием соответственно представлены в таблице 4.

Таблица 4

Острый миелоидный лейкоз

Конечная точка исследования	Вориконазол (N = 98)	Итраконазол (N = 109)	Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ)
Развитие ИГИ — день 180	1 (1,0 %)	2 (1,8 %)	0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **
Эффективность на день 180*	55 (56,1 %)	45 (41,3 %)	14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Первичная конечная точка исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %.

*** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после коррекции на рандомизацию.

Таблица 5

Миелоаблативный режим кондиционирования

Конечная точка исследования	Вориконазол (N = 125)	Итраконазол (N = 143)	Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ)
Развитие ИГИ — день 180	2 (1,6 %)	3 (2,1 %)	0,5 % (–3,7 %; 2,7 %) **
Эффективность на день 180*	70 (56,0 %)	53 (37,1 %)	20,1 % (8,5 %; 31,7 %)***

* Первичная конечная точка исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %.

*** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после коррекции на рандомизацию.

Вторичная профилактика ИГИ: эффективность у реципиентов ТГСК с ранее подтвержденной или подозреваемой ИГИ. Вориконазол изучали как средство вторичной профилактики в открытом неперекрываемом многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной ТГСК с ранее подтвержденной или подозреваемой ИГИ. Первичной конечной точкой была частота развития ранее подтвержденных или подозреваемых ИГИ в течение первого года после ТГСК. В ИПП-группу вошли 40 пациентов с предшествующими ИГИ, включая 31 с аспергиллезом, 5 с кандидозом и 4 с другими видами инвазивной грибковой инфекции. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ИПП-группе составила 95,5 дня.

Ранее подтвержденные или подозреваемые ИГИ возникли у 7,5 % (3/40) пациентов в течение первого года после ТГСК, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспориоза (оба были рецидивами предшествующей ИГИ) и один случай зигомикоза. Коэффициент выживаемости на день 180 составил 80,0 % (32/40), а в течение 1 года — 70,0 % (28/40).

Продолжительность терапии. Во время клинических исследований 705 пациентов получали вориконазол дольше 12 недель, а 164 пациента — дольше 6 месяцев.

Дети. 53 пациента детского возраста от 2 до 18 лет получали лечение вориконазолом в двух проспективных, открытых, неперекрываемых, многоцентровых клинических исследованиях. В одном исследовании приняли участие 31 пациент с возможным, подтвержденным или вероятным инвазивным аспергиллезом, из которых у 14 был подтвержденный или вероятный инвазивный аспергиллез. Этих пациентов включили в анализ эффективности модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. Во втором исследовании приняли участие 22 пациента с инвазивным кандидозом, включая кандидемию и кандидоз пищевода, которым требовалось проведение основной или резервной терапии. Из этих пациентов 17 были включены в анализ эффективности модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. У пациентов с инвазивным аспергиллезом совокупная частота общей ответной реакции через 6 недель составила 64,3 % (9 из 14); частота общей ответной реакции у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет составила 40 % (2 из 5), а у пациентов в возрасте от 2 до 18 лет — 77,8 % (7 из 9). У пациентов с кандидемией частота общей ответной реакции на момент окончания лечения составила 85,7 % (6 из 7), а у пациентов с кандидозом пищевода — 70 % (7 из 10). Совокупная частота ответной реакции (у пациентов с кандидемией и кандидозом пищевода вместе) составила 88,9 % (8 из 9) у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет и 62,5 % (5 из 8) у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет.

Клинические исследования по определению интервала QTc. Для оценки влияния исследуемых средств на интервал QTc у здоровых добровольцев было проведено плацебо-контролируемое, рандомизированное перекрестное исследование с однократным применением исследуемого препарата. В ходе исследования применялись 3 дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с исходным уровнем составило 5,1, 4,8 и 8,2 мс после применения 800, 1200 и 1600 мг вориконазола соответственно и 7,0 мс после применения 800 мг кетоконазола. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не достигло ≥ 60 мс по сравнению с исходным уровнем. Превышение потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного участника исследования не наблюдалось.

Фармакокинетика

Общая фармакокинетическая характеристика

Фармакокинетика вориконазола изучалась у здоровых добровольцев, в особых группах пациентов и у больных. При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней у пациентов с повышенным риском развития аспергиллеза (в основном у пациентов с злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей) фармакокинетические характеристики, изучавшиеся, а именно: скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики — были аналогичны таким у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной из-за его интенсивного метаболизма. При повышении дозы экспозиция повышается более чем пропорционально. Рассчитано, что при пероральном применении увеличение дозы препарата с 200 мг до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (площадь под кривой «концентрация — время» [AUCτ]) в среднем в 2,5 раза. Пероральная нагрузочная доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 3 мг/кг при внутривенном применении. Пероральная нагрузочная доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 4 мг/кг при внутривенном применении. При применении нагрузочных доз вориконазола перорально или внутривенно его плазменные концентрации, близкие к равновесным, достигаются в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не использовать, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной плазменной концентрации происходит на 6-е сутки.

Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с максимальной концентрацией (Cmax) через 1–2 часа после применения. Абсолютная биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96 %. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровни Cmax и AUCτ снижались на 34 % и 24 % соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола.

Распределение. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, что свидетельствует о его значительном распределении в тканях. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58 %. Вориконазол был выявлен во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительных исследований.

Метаболизм. Исследования in vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой межсубъектной вариабельностью фармакокинетики.

Исследования in vivo продемонстрировали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15–20 % пациентам монголоидной расы будет присущ медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 3–5 %. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной и монголоидной (японцы) рас, продемонстрировали, что у «медленных метаболизаторов» вориконазола AUCτ препарата в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения — у гомозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза более высокую экспозицию препарата, чем в группе сравнения — у гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, который составляет 72 % всей количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее 2 % примененной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось приблизительно 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83 % — после многократного перорального применения. Большая часть (> 94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после перорального применения препарата.

Продолжительность периода полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет приблизительно 6 часов после перорального применения дозы 200 мг. Из-за нелинейной фармакокинетики период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пол. В исследовании многократного перорального применения вориконазола уровни Cmax и AUCτ у здоровых молодых женщин были соответственно на 83 % и на 113 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между этими показателями у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥ 65 лет). В клинической программе не осуществлялась коррекция дозы в зависимости от пола участников исследований. Профили безопасности и концентрации в плазме крови препарата у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, необходимости коррекции дозы препарата в зависимости от пола нет.

Пациенты пожилого возраста. В клиническом исследовании многократного применения препарата перорально уровни Cmax и AUCτ у здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет) были соответственно на 61 % и на 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых различий уровней Cmax и AUCτ у здоровых женщин пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет).

В клинических исследованиях не осуществлялась коррекция дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между плазменными концентрациями и возрастом. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были подобными, поэтому необходимость в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста отсутствует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. Рекомендуемая доза препарата для перорального применения детям основывается на фармакокинетическом анализе данных 112 детей в возрасте 2–12 лет с ослабленным иммунитетом и 26 детей в возрасте 12–17 лет с ослабленным иммунитетом. Применение многократных доз 3, 4, 6, 7 и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно и многократных доз 4 мг/кг, 6 мг/кг и 200 мг 2 раза в сутки перорально (порошок для приготовления суспензии для перорального применения) оценивалось в ходе 3 фармакокинетических исследований с участием детей. Нагрузочные дозы 6 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно в первый день с последующими дозами 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно и 300 мг 2 раза в сутки перорально (таблетки) оценивались в ходе одного фармакокинетического исследования с участием детей. У данной категории пациентов наблюдалась более выраженная индивидуальная вариабельность по сравнению с взрослыми.

Сравнение фармакокинетических параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция (AUCτ) у детей после введения нагрузочной дозы 9 мг/кг внутривенно была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения нагрузочной дозы 6 мг/кг внутривенно. AUCτ у детей после применения поддерживающих доз 4 и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения 3 и 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно. AUCτ у детей после применения поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 раза в сутки перорально была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения 200 мг 2 раза в сутки перорально. Экспозиция вориконазола после применения дозы 8 мг/кг внутривенно будет в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Более высокая, чем для взрослых, поддерживающая доза для внутривенного применения детям отражает большую способность к элиминации в связи с большей массой печени относительно массы тела. При пероральном применении биодоступность препарата может быть снижена у детей с мальабсорбцией и очень низкой относительно возраста массой тела. В таких случаях рекомендуется применять вориконазол внутривенно.

Экспозиция вориконазола у большинства детей старшего возраста была сопоставима с таковой у взрослых при одинаковом режиме дозирования. Однако у некоторых детей старшего возраста с низкой массой тела наблюдалась более низкая экспозиция вориконазола по сравнению с таковой у взрослых. По-видимому, у этих пациентов метаболизм вориконазола подобен таковому у детей, а не у взрослых. С учетом популяционного фармакокинетического анализа дети в возрасте 12–14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозы для детей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (уровень креатинина в сыворотке крови < 2,5 мг/дл) происходит накопление сульфобутилового эфира бетадекстрина натрия (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Нарушение функции печени. После однократного перорального применения препарата (200 мг) у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс А и В по классификации Child-Pugh) уровень AUC был на 233 % выше по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками крови.

В ходе исследования многократного перорального применения препарата уровень AUCτ был сопоставим у пациентов с умеренным циррозом печени (класс В по классификации Child-Pugh), получавших поддерживающую дозу 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, получавших по 200 мг препарата 2 раза в сутки. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Child-Pugh) отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Клинические характеристики

Показания

Кандивор — противогрибковое средство широкого спектра действия группы триазолов, которое назначается взрослым и детям в возрасте от 2 лет для лечения:

• инвазивного аспергиллеза;
• кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией;
• тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая С. krusei), резистентных к флуконазолу;
• тяжелых грибковых инфекций, вызванных возбудителями видов Scedosporium и Fusarium.

Препарат следует применять, прежде всего, пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, потенциально угрожающими жизни.

Применять для профилактики инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у реципиентов из группы высокого риска.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, хинидином или ивабрадином, — поскольку повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может привести к удлинению интервала QTc и редко — к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом и зверобоем, — поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрации вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг в сутки или выше, — поскольку применение эфавиренза в таких дозах значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрации эфавиренза в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; при применении более низких доз см. раздел «Особенности применения»).
• Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг или выше 2 раза в сутки), — поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; при применении более низких доз см. раздел «Особенности применения»).
• Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, — поскольку повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может привести к эрготизму (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с сиролимусом, — поскольку вориконазол может существенно повышать концентрации сиролимуса в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение вориконазола с налоксеголом, субстратом CYP3A4, — поскольку повышение концентрации налоксегола в плазме крови может спровоцировать симптомы отмены опиоидов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение вориконазола с толваптаном, — поскольку мощные ингибиторы CYP3A4, такие как вориконазол, значительно повышают концентрацию толваптана в плазме (см. раздел «Особенности применения»).
• Одновременное применение вориконазола с луразидоном, — поскольку значительное увеличение экспозиции луразидона может привести к серьезным побочным реакциям (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с венетоклаксом в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса, — поскольку вориконазол, вероятно, значительно повышает концентрацию венетоклакса в плазме крови и увеличивает риск синдрома лизиса опухоли (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Вориконазол угнетает активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут соответственно повышать или снижать плазменные концентрации вориконазола, а вориконазол имеет потенциал повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами цитохрома P450; в частности, это касается веществ, которые метаболизируются CYP3A4, поскольку вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже).

Исследования лекарственного взаимодействия проводились с участием здоровых добровольцев мужского пола, принимавших вориконазол перорально по 200 мг 2 раза в сутки многократно до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также используются для других групп пациентов и при выборе других способов применения.

Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, удлиняющие интервал QTc. В случаях, когда вориконазол также имеет потенциал повышать плазменные концентрации веществ, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид и ивабрадин), их одновременное применение противопоказано (см. ниже и раздел «Противопоказания»).

Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами представлено в таблице 6. Направление стрелки относительно каждого фармакокинетического параметра основано на 90 % доверительном интервале отношения средних геометрических и означает: «находится в пределах диапазона 80–125 %» (↔), «ниже диапазона 80–125 %» (↓), «выше диапазона 80–125 %» (↑). Звездочка (*) означает двустороннее взаимодействие. AUCτ — площадь под кривой над дозовым интервалом, AUCt — площадь под кривой от нуля до времени с определенным показателем, AUC0–∞ — площадь под кривой от нуля до бесконечности, н/з — не применимо.

Взаимодействия в таблице 6 приведены в следующем порядке: одновременное применение противопоказано, одновременное применение требует подбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения, одновременное применение не вызывает значимых фармакокинетических взаимодействий, но может представлять клинический интерес.

Таблица 6

Лекарственное средство [механизм взаимодействия]	Взаимодействие Среднее геометрическое изменений, %		Рекомендации по одновременному применению
Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин и ивабрадин [субстраты CYP3A4]	Хотя соответствующие исследования не проводились, повышение концентраций этих веществ в плазме крови может приводить к удлинению интервала QTc и редко — к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт».		Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Карбамазепин и барбитураты длительного действия (в частности: фенобарбитал, мефобарбитал) [мощные индукторы CYP450]	Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, ожидается, что карбамазепин и барбитураты длительного действия могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола.		Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4] 400 мг 1 раз в сутки вместе с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки* 300 мг 1 раз в сутки одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки*	Cmax эфавиренза ↑ 38 %, AUCτ эфавиренза ↑ 44 %, Cmax вориконазола ↓ 61 %, AUCτ вориконазола ↓ 77 % По сравнению с 600 мг эфавиренза 1 раз в сутки: Cmax эфавиренза ↔, AUCτ эфавиренза ↑ 17 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 23 %, AUCτ вориконазола ↓ 7 %		Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг 1 раз в сутки или выше противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При одновременном применении вориконазола и эфавиренза поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а дозу эфавиренза следует уменьшить до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует вернуться к исходной дозе эфавиренза (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Алкалоиды спорыньи, (в частности: эрготамин и дигидроэрготамин [субстраты CYP3A4]	Хотя соответствующие исследования не проводились, известно, что вориконазол может повышать концентрацию алкалоидов спорыньи в плазме крови и приводить к развитию эрготизма.		Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Луразидон [субстрат CYP3A4]	Хотя исследование не проводилось, вероятно, что вориконазол может вызвать значительное повышение концентрации луразидона в плазме крови.		Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Налоксегол [субстрат CYP3A4]	Хотя исследование не проводилось, вероятно, что вориконазол может вызвать значительное повышение концентрации налоксегола в плазме крови.		Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Рифабутин [мощный индуктор CYP450] 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 350 мг 2 раза в сутки*) 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки*)	Cmax вориконазола ↓ 69 %, AUCτ вориконазола ↓ 78 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↓ 4 %, AUCτ вориконазола ↓ 32 % Cmax рифабутина ↑ 195 %, AUCτ рифабутина ↑ 331 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 104 %, AUCτ вориконазола ↑ 87 %		Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не превышает риск. Поддерживающая доза вориконазола может быть повышена до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 мг до 350 мг перорально 2 раза в сутки (с 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в сутки для пациентов с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном применении рифабутина и вориконазола рекомендуется тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с рифабутином (таких как увеит).
Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) [мощный индуктор CYP450]	Cmax вориконазола ↓ 93 %, AUCτ вориконазола ↓ 96 %		Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Ритонавир (ингибитор протеазы) [мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4] Высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) Низкие дозы (100 мг 2 раза в сутки)*	Cmax и AUCτ ритонавира ↔ Cmax вориконазола ↓ 66 %, AUCτ вориконазола ↓ 82 % Cmax ритонавира ↓ 25 %, AUCτ ритонавира ↓ 13 %, Cmax вориконазола ↓ 24 %, AUCτ вориконазола ↓ 39 %		Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) следует избегать, если только польза не превышает риск.
Препараты зверобоя [индуктор CYP450; индуктор P-гликопротеина] 300 мг трижды в сутки (одновременное применение с 400 мг вориконазола однократно)	В независимом опубликованном исследовании: AUC0–∞ вориконазола ↓ 59 %		Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Толваптан [субстрат CYP3A4]	Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, вероятно, что вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации толваптана.		Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Венетоклакс [субстрат CYP3A]	Хотя исследование не проводилось, вориконазол, вероятно, существенно повышает концентрацию венетоклакса в плазме.		Одновременное применение вориконазола противопоказано в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо снижать дозу венетоклакса, как указано в инструкции по применению венетоклакса, во время стабильного ежедневного дозирования; рекомендуется тщательный мониторинг признаков токсичности.
Флуконазол (200 мг 1 раз в сутки) [ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4]	Cmax вориконазола ↑ 57 %, AUCτ вориконазола ↑ 79 %, Cmax флуконазола — н/з, AUCτ флуконазола — н/з		Не установлено, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола необходимо для избежания этого эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом.
Фенитоин [субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450] 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки)*	Cmax вориконазола ↓ 49 %, AUCτ вориконазола ↓ 69 % Cmax фенитоина ↑ 67 %, AUCτ фенитоина ↑ 81 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 34 %, AUCτ вориконазола ↑ 39 %		Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не превышает риск. При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендован тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 мг до 400 мг перорально 2 раза в сутки (с 100 мг до 200 мг в сутки перорально 2 раза в сутки — пациентам с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Летермовир [индуктор CYP2C9 и CYP2C19]	Cmax вориконазола ↓ 39 % AUC0–12 вориконазола ↓ 44 % C12 вориконазола ↓ 51 %		Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и летермовира, необходим мониторинг на предмет возможной потери эффективности вориконазола.
Флуклоксациллин [индуктор CYP450]	Сообщалось о значительном снижении концентрации вориконазола в плазме крови.		Если без одновременного применения вориконазола с флуклоксациллином обойтись нельзя, следует проводить мониторинг на предмет потенциальной потери эффективности вориконазола (например, с помощью терапевтического мониторинга); может потребоваться увеличение дозы вориконазола.
Гласдегиб [субстрат CYP3A4]	Хотя исследование не проводилось, вероятно, вориконазол повышает концентрацию гласдегиба в плазме крови и увеличивает риск удлинения интервала QTc.		Если одновременное применение избежать невозможно, рекомендуется тщательный ЭКГ-мониторинг (см. разделы «Особенности применения»).
Ингибиторы тирозинкиназы (в частности: акситиниб, бозутиниб, кабозантиниб, церитиниб, кобиметиниб, дабрафениб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, ибрутиниб, рибоцикловир) [субстраты CYP3A4]	Хотя исследование не проводилось, вориконазол может повышать концентрацию ингибиторов тирозинкиназы, метаболизирующихся CYP3A4, в плазме крови.		Если одновременное применение избежать невозможно, рекомендовано снижение дозы ингибитора тирозинкиназы (см. разделы «Особенности применения»).
Антикоагулянты Варфарин (однократная доза 30 мг варфарина одновременно с 300 мг вориконазола 2 раза в сутки) [субстрат CYP2C9] Другие пероральные кумарины (в частности: фенпрокумон, аценокумарол) [субстраты CYP2C9 и CYP3A4]	Максимальное протромбиновое время увеличивалось примерно вдвое. Хотя соответствующие исследования не проводились, известно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов и таким образом вызывать удлинение протромбинового времени.		Рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время и другие соответствующие показатели свертывания крови и проводить соответствующую коррекцию доз антикоагулянтов.
Ивакафтор [субстрат CYP3A4]	Хотя исследование не проводилось, вероятно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации ивакафтора и при этом будет возрастать риск побочных эффектов.		Рекомендовано снижение дозы ивакафтора.
Бензодиазепины [субстрат CYP3A4] Мидазолам (0,05 мг/кг внутривенная однократная доза) Мидазолам (7,5 мг/кг пероральная однократная доза) Другие бензодиазепины (в частности: триазолам, алпразолам)	В независимом опубликованном исследовании: AUC0–∞ мидазолама ↑ в 3,7 раза. В независимом опубликованном исследовании: Cmax мидазолама ↑ в 3,8 раза. AUC0–∞ мидазолама ↑ в 10,3 раза. Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, вероятно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A4, и приводить к удлинению седативного эффекта.		Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов.
Иммунодепрессанты [субстрат CYP3A4] Сиролимус (однократная доза 2 мг) Эверолимус [также субстрат P-гликопротеина] Циклоспорин (при применении реципиентам, находящимся в стабильном состоянии после трансплантации почки и постоянно получающим циклоспорин) Такролимус (однократная доза 0,1 мг/кг)	В независимом опубликованном исследовании: Cmax сиролимуса ↑ в 6,6 раза, AUC0–∞ сиролимуса ↑ в 11 раз Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может вызвать значительное повышение плазменной концентрации эверолимуса. Cmax циклоспорина ↑ в 13 %, AUCτ циклоспорина ↑ в 70 % Cmax такролимуса ↑ в 117 %, AUCt такролимуса ↑ в 221 %	Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку вориконазол может вызывать значительное повышение концентрации эверолимуса (см. раздел «Особенности применения»). На начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют циклоспорин, рекомендуется снижение дозы циклоспорина в 2 раза и тщательное наблюдение за его уровнем. Повышенный уровень циклоспорина ассоциируется с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень циклоспорина и при необходимости повысить его дозу. На начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют такролимус, рекомендуется снижение дозы такролимуса до одной трети от исходной дозы и тщательный мониторинг уровня такролимуса. Повышенный уровень такролимуса ассоциировался с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса и при необходимости повысить его дозу.
Опиаты пролонгированного действия [субстраты CYP3A4] Оксикодон (10 мг однократно)	В независимом опубликованном исследовании: Cmax оксикодона ↑ в 1,7 раза, AUC0–∞ оксикодона ↑ в 3,6 раза	Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов пролонгированного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, гидрокодона). Рекомендуется тщательный мониторинг побочных реакций, ассоциированных с опиатами.
Метадон (32–100 мг 1 раз в сутки) [субстрат CYP3A4]	Cmax R-метадона (активного) ↑ 31 %, AUCτ R-метадона (активного) ↑ 47 %, Cmax S-метадона ↑ 65 %, AUCτ S-метадона↑ 103 %	Рекомендуется постоянный надзор за развитием побочных реакций и токсических эффектов, ассоциированных с повышенными плазменными концентрациями метадона, включая удлинение интервала QTc. Может быть необходимым снижение дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [субстраты CYP2C9] Ибупрофен (400 мг однократно) Диклофенак (50 мг однократно)	Cmax S-ибупрофена ↑ 20 %, AUC0–∞ S-ибупрофена ↑ 100 % Cmax диклофенака ↑ 114 %, AUC0–∞ диклофенака ↑ 78 %	Рекомендуется мониторинг развития побочных реакций и проявлений токсичности, связанных с НПВП. Может быть необходимо снизить дозы НПВП.
Омепразол (40 мг 1 раз в сутки)* [ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4]	Cmax омепразола ↑ 116 %, AUCτ омепразола ↑ 280 %, Cmax вориконазола ↑ 15 %, AUCτ вориконазола ↑ 41 % Метаболизм других ингибиторов протонной помпы, являющихся субстратами CYP2C19, также может подавляться вориконазолом, что может привести к повышению их плазменных концентраций.	Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. На начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют омепразол (40 мг или выше), рекомендуется снижение дозы омепразола вдвое.
Пероральные контрацептивы* [субстраты CYP3A4, ингибиторы CYP2C19] Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг / 0,035 мг 1 раз в сутки)	Cmax этинилэстрадиола ↑ 36 %, AUCτ этинилэстрадиола ↑ 61 %, Cmax норэтистерона ↑ 15 %, AUCτ норэтистерона ↑ 53 %, Cmax вориконазола ↑ 14 %, AUCτ вориконазола ↑ 46 %	Рекомендуется мониторинг развития побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.
Опиаты короткого действия [субстраты CYP3A4] Альфентанил (20 мкг/кг однократно, одновременно с налоксоном) Фентанил (5 мкг/кг однократно)	В независимом опубликованном исследовании: AUC0–∞ альфентанила ↑ в 6 раз В независимом опубликованном исследовании: AUC0–∞ фентанила ↑ в 1,34 раза	Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других структурно подобных альфентанилу опиатов короткого действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, суфентанила). Рекомендуется мониторинг состояния пациента на предмет угнетения дыхания и побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов.
Статины (например, ловастатин) [субстраты CYP3A4]	Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, известно, что вориконазол, способный повышать плазменные уровни статинов, метаболизирующихся CYP3A4, что может приводить к рабдомиолизу.	Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола со статинами, метаболизирующимися CYP3A4, рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы статинов.
Производные сульфонилмочевины (в частности: толбутамид, глипизид, глибенкламид) [субстраты CYP2C9]	Хотя соответствующие исследования не проводились, известно, что вориконазол может повышать уровень производных сульфонилмочевины в плазме крови и таким образом вызывать гипогликемию.	Необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы крови. Рекомендовано рассмотреть целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины.
Алкалоиды барвинка (в частности: винкристин и винбластин) [субстраты CYP3A4]	Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, известно, что вориконазол может повышать уровень алкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к развитию нейротоксических эффектов.	Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы алкалоидов барвинка.
Другие ингибиторы ВИЧ-протеазы (в частности: саквинавир, ампренавир и нелфинавир)* [ингибиторы CYP3A4]	Клинические исследования не проводились. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может подавлять метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы, а метаболизм вориконазола может подавляться ингибиторами ВИЧ-протеазы.	Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов на предмет любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности. Может быть целесообразной коррекция дозы.
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (в частности: делавирдин, невирапин)* [субстраты и ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450]	Клинические исследования не проводились. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что метаболизм вориконазола может подавляться ННИОТ, а вориконазол может подавлять метаболизм ННИОТ. По результатам исследований влияния эфавиренза на вориконазол можно предположить, что метаболизм вориконазола может быть индуцирован ННИОТ.	Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов на предмет любых проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности. Может быть целесообразной коррекция дозы.
Третиноин [субстрат CYP3A4]	Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, вориконазол, вероятно, способен увеличить концентрацию третиноина и увеличить риск побочных реакций (псевдоопухоли головного мозга, гиперкальциемия).	Рекомендуется коррекция дозы третиноина во время лечения вориконазолом и после его прекращения.
Циметидин (400 мг 2 раза в сутки) [неспецифический ингибитор CYP450, повышает рН желудочного сока]	Cmax вориконазола ↑ 18 %, AUCτ вориконазола ↑ 23 %	Не требует коррекции дозы.
Дигоксин (0,25 мг 1 раз в сутки) [субстрат P-гликопротеина]	Cmax дигоксина ↔, AUCτ дигоксина ↔	Не требует коррекции дозы.
Индинавир (800 мг 3 раза в сутки) [ингибитор и субстрат CYP3A4]	Cmax вориконазола ↔ AUCτ вориконазола ↔ Cmax индинавира ↔ AUCτ индинавира ↔	Не требует коррекции дозы.
Антибиотики группы макролидов: Эритромицин (1 г 2 раза в сутки) [ингибитор CYP3A4] Азитромицин (500 мг 1 раз в сутки)	Cmax и AUCτ вориконазола ↔ Cmax и AUCτ вориконазола ↔ Действие вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно.	Не требует коррекции дозы.
Микофеноловая кислота (1 г однократно) [субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы]	Cmax и AUCt микофеноловой кислоты ↔	Не требует коррекции дозы.
Кортикостероиды Преднизолон (60 мг однократно) [субстрат CYP3A4]	Cmax преднизолона ↑ 11 %, AUC0–∞ преднизолона ↑ 34 %	Не требует коррекции дозы. За состоянием пациентов, проходящих длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (в том числе ингаляционными, например будесонидом и интраназальными кортикостероидами), следует внимательно наблюдать на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения вориконазолом, так и после его завершения (см. раздел «Особенности применения»)
Ранитидин (150 мг 2 раза в сутки) (повышает рН желудочного сока)	Cmax и AUCτ вориконазола ↔	Не требует коррекции дозы.

Особенности применения

Повышенная чувствительность. Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с повышенной чувствительностью к другим азолам (см. раздел «Побочные реакции»).

Продолжительность применения. Не следует применять вориконазол внутривенно более 6 месяцев.

Сердечно-сосудистая система. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTc. При применении вориконазола редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с такими факторами риска, как кардиотоксическая химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременное применение лекарственных средств, способных вызвать развитие указанного состояния. Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с потенциально приступообразными состояниями, такими как:

• врождённое или приобретённое удлинение интервала QTc;
• кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности;
• синусовая брадикардия;
• наличие симптоматических аритмий;
• одновременное применение лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QTc.

Следует проводить мониторинг таких электролитных нарушений, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости корректировать их до начала применения вориконазола и в течение лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). У здоровых добровольцев было проведено исследование влияния на интервал QTc однократного применения вориконазола в дозах, превышающих обычную суточную дозу в 4 раза. Ни у одного участника исследования этот интервал не превысил потенциально клинически значимый порог в 500 мс (см. раздел «Фармакодинамика»).

Реакции, связанные с введением препарата путём инфузии. При введении препарата путём инфузии наблюдались реакции, связанные с введением препарата, в основном приливы и тошнота. В зависимости от тяжести симптомов следует рассмотреть возможность прекращения терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Гепатотоксичность. В ходе клинических исследований при применении вориконазола редко наблюдались серьёзные реакции со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе со смертельным исходом). Реакции со стороны печени наблюдались в первую очередь у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями (особенно при злокачественных заболеваниях крови). Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов при отсутствии других идентифицированных факторов риска. Нарушения функции печени были обратимыми и обычно исчезали после отмены терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Мониторинг функции печени. Пациентов, которые применяют вориконазол, следует регулярно обследовать на предмет гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности уровней аспартатаминотрансферазы [АСТ] и аланинаминотрансферазы [АЛТ]) в начале применения препарата и не реже 1 раза в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако, если с учётом оценки соотношения риска/пользы лечение продолжается (см. раздел «Способ применения и дозы»), частота обследований может быть уменьшена до 1 раза в месяц при отсутствии изменений результатов печеночных проб.

Если результаты печеночных проб демонстрируют значительное повышение, применение препарата следует прекратить, за исключением случаев, когда по медицинской оценке соотношение риска/пользы оправдывает продолжение применения препарата.

Контроль функционального состояния печени следует проводить как у детей, так и у взрослых.

Серьёзные побочные реакции со стороны кожи

• Фототоксичность. Применение препарата дополнительно ассоциировалось с появлением таких реакций фототоксичности, как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Существует потенциальный повышенный риск кожных реакций/токсичности при одновременном применении фотосенсибилизирующих средств (например, метотрексата и т.д.). Всем пациентам, включая детей, во время применения препарата рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей, носить защитную одежду и пользоваться солнцезащитным средством с высоким фактором защиты (SPF).
• Плоскоклеточный рак кожи. Среди пациентов, у которых был зафиксирован плоскоклеточный рак кожи (ПКР) (в частности ПКР in situ или болезнь Боуэна), были пациенты, которые ранее имели проявления реакций фототоксичности. При возникновении реакций фототоксичности необходима консультация различных специалистов, и пациента следует направить к дерматологу. Следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата и назначить альтернативные противогрибковые средства. Если применение препарата продолжается, несмотря на возникновение поражений, связанных с фототоксичностью, пациентам следует проходить системное и регулярное дерматологическое обследование для раннего выявления и лечения предраковых поражений. При выявлении предраковых поражений кожи или плоскоклеточного рака применение препарата следует прекратить (см. подраздел «Длительное лечение» ниже).
• Тяжёлые побочные реакции со стороны кожи. При применении препарата сообщалось о случаях тяжёлых побочных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса — Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. За пациентами с проявлениями сыпи необходимо тщательно наблюдать и прекратить применение препарата при наличии признаков прогрессирования заболевания.

Явления со стороны надпочечников

Сообщалось об обратимых случаях надпочечниковой недостаточности у пациентов, получавших азолы, включая вориконазол. Сообщалось о недостаточности надпочечников у пациентов, получавших азолы с сопутствующими кортикостероидами или без них. У пациентов, получающих азолы без кортикостероидов, недостаточность надпочечников связана с прямым ингибированием стероидогенеза азолами. У пациентов, принимающих кортикостероиды, связанное с вориконазолом ингибирование их метаболизма CYP3A4 может привести к избытку кортикостероидов и подавлению функции надпочечников (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Также сообщалось о синдроме Кушинга с последующей надпочечниковой недостаточностью и без неё у пациентов, получавших вориконазол одновременно с кортикостероидами.

За пациентами, проходящими длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (в частности ингаляционными, например будесонидом, и интраназальными кортикостероидами), следует внимательно наблюдать на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения вориконазолом, так и после его завершения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты должны быть проинформированы о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью, если у них развиваются признаки и симптомы синдрома Кушинга или надпочечниковой недостаточности.

Длительное лечение. Длительное применение препарата (в целях лечения или профилактики) более чем 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска; врачам следует рассмотреть возможность ограничения экспозиции препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Сообщалось о случаях плоскоклеточного рака кожи (ПКР) (включая ПКР in situ или болезнь Боуэна), связанные с длительным применением вориконазола.

У пациентов, перенесших операции по трансплантации, наблюдался неинфекционный периостит с повышенными уровнями фтора и щелочной фосфатазы. Если у пациента развивается скелетная боль, а рентгенологические признаки указывают на наличие периостита, следует провести междисциплинарные консультации врачей и рассмотреть необходимость прекращения применения препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечёткость зрения, неврит зрительного нерва и отёк диска зрительного нерва (см. раздел «Побочные реакции»).

Побочные реакции со стороны почек. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности при применении препарата пациентам с тяжёлыми заболеваниями. У пациентов, применяющих вориконазол, возможно снижение функции почек при одновременном применении с нефротоксичными лекарственными средствами и/или при сопутствующих состояниях (см. раздел «Побочные реакции»).

Мониторинг функции почек. Следует проводить мониторинг состояния пациентов на предмет возможного нарушения функции почек. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови.

Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении лекарственного средства следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, особенно детского возраста, с факторами риска развития острого панкреатита (такими как недавно проведённая химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток [ТГСК]). Может быть необходимым наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 2 лет не установлены (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Вориконазол рекомендуется применять детям в возрасте от 2 лет. У детей повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще (см. раздел «Побочные реакции»). Как взрослым, так и детям необходим мониторинг функции печени. У пациентов в возрасте 2–12 лет пероральная биодоступность препарата может быть ограничена из-за мальабсорбции и очень низкой массы тела. Таким пациентам рекомендуется применять препарат внутривенно.

• Серьёзные побочные реакции со стороны кожи (включая ПКР). У детей частота возникновения реакций фототоксичности выше. Если у пациентов этой группы наблюдается прогрессирование поражений в сторону плоскоклеточного рака кожи, необходимо принять усиленные меры для защиты от солнечных лучей. Детям, имеющим признаки фотостарения, например веснушки или лентиго, рекомендуется наблюдение врача-дерматолога и избегание воздействия солнечных лучей даже после прекращения применения препарата.

Профилактика. В случае возникновения связанных с лечением побочных реакций (гепатотоксичности, тяжёлых кожных реакций, включая фототоксичность и плоскоклеточный рак, тяжёлых или длительных расстройств зрения и периостита) необходимо рассмотреть возможность прекращения использования вориконазола и применения альтернативных противогрибковых препаратов.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450). При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови. Одновременного применения вориконазола и фенитоина следует избегать, если только польза не превышает риска (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). При одновременном применении вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует повысить до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренза — снизить до 300 мг каждые 24 часа (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гласдегиб (субстрат CYP3A4)

Вероятно, одновременное применение вориконазола повышает концентрацию гласдегиба в плазме крови и увеличивает риск удлинения интервала QTc (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется тщательный ЭКГ-мониторинг.

Ингибиторы тирозинкиназы (субстрат CYP3A4)

Ожидается, что одновременное применение вориконазола с ингибиторами тирозинкиназы, метаболизирующимися CYP3A4, будет увеличивать концентрацию ингибиторов тирозинкиназы в плазме крови и риск побочных реакций. Если одновременного применения избежать не удаётся, рекомендуется снижение дозы ингибитора тирозинкиназы и тщательное клиническое наблюдение (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рифабутин (мощный индуктор CYP450). При одновременном применении вориконазола и рифабутина необходим тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с применением рифабутина (таких как увеит). Одновременного применения вориконазола и рифабутина следует избегать, если только польза не превышает риска (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). Следует избегать одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), если только польза для пациента от применения вориконазола не превышает риска (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат Р-гликопротеина). Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол вызывает значительное повышение концентрации эверолимуса. На данный момент информации о режиме дозирования недостаточно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метадон (субстрат CYP3A4). При одновременном применении метадона и вориконазола рекомендуется проводить тщательное обследование на предмет развития побочных реакций и проявлений токсичности, которые может вызвать метадон, включая удлинение интервала QTc, поскольку уровни метадона повышаются при одновременном применении вориконазола. Может возникнуть необходимость в снижении дозы метадона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов короткого действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, схожих по структуре с алфентанилом и метаболизирующихся CYP3A4 (таких как суфентанил) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Может быть необходимым тщательный мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (включая более длительный мониторинг дыхательных функций), поскольку при одновременном применении опиатов короткого действия с вориконазолом период полувыведения алфентанила увеличивается в 4 раза, а также с учётом того, что согласно независимо опубликованным данным одного исследования одновременное применение фентанила и вориконазола привело к повышению среднего уровня AUC0–∞ фентанила.

Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов длительного действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, гидрокодона). Может быть необходимым тщательный мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводит к значительному повышению значений Сmax и AUCτ вориконазола у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола обеспечило бы избежание данного эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется мониторинг побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества

Содержание натрия. Каждый флакон препарата содержит 217,6 мг натрия, что следует учитывать при применении лекарственного средства пациентам, которым необходимо контролировать потребление натрия.

Циклодекстрины. Лиофилизат для раствора для инфузий содержит циклодекстрины: 3200 мг циклодекстринов в каждом флаконе, что эквивалентно 160 мг/мл при восстановлении в 20 мл растворителя (см. раздел «Состав»). Это может влиять на свойства (например, токсичность) действующего вещества и других лекарственных средств. Аспекты безопасности циклодекстринов изучались в ходе разработки и оценки безопасности лекарственного средства.

Поскольку циклодекстрины выводятся почками, у пациентов с умеренной или тяжёлой почечной дисфункцией возможно накопление циклодекстрина.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Недостаточно данных по применению вориконазола у беременных женщин.

Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск при применении препарата для человека неизвестен.

Вориконазол не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, во время применения лекарственного средства следует применять эффективные противозачаточные средства.

Период кормления грудью. Экскреция вориконазола в грудное молоко не исследовалась, поэтому кормление грудью следует прекратить на период терапии препаратом.

Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали ухудшения фертильности у самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Вориконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Применение препарата может вызывать обратимые нарушения зрения, включая нечёткость зрения, изменённое/усиленное зрительное восприятие и/или фотофобию. При возникновении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной деятельности, например управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Перед началом применения лекарственного средства и в течение его применения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости провести их коррекцию (см. раздел «Особенности применения»).

Рекомендуется вводить препарат с максимальной скоростью 3 мг/кг/ч в течение 1–3 часов.

Кандивор, лиофилизат для раствора для инфузий, 200 мг предназначен только для внутривенного применения. Пероральные лекарственные формы вориконазола доступны у других производителей.

Лечение

Взрослые

Для достижения в первый день концентраций в плазме крови, близких к равновесным, терапию препаратом следует начинать с соответствующего режима нагрузочных доз перорально или внутривенно. В связи с высокой биодоступностью препарата при пероральном применении (96 %; см. раздел «Фармакокинетика») при наличии клинических показаний можно изменять путь введения с внутривенного на пероральный и наоборот. Подробные рекомендации по дозированию приведены в таблице 7.

Таблица 7

	Внутривенно	Перорально
		Пациенты с массой тела 40 кг или более*	Пациенты с массой тела менее 40 кг*
Нагрузочные дозы (в течение первых 24 часов лечения)	6 мг/кг каждые 12 часов	400 мг каждые 12 часов	200 мг каждые 12 часов
Поддерживающие дозы (через 24 часа после начала лечения)	4 мг/кг 2 раза в сутки	200 мг 2 раза в сутки	100 мг 2 раза в сутки

* В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет.

** Пероральные лекарственные формы вориконазола доступны у других производителей.

Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно более короткой, в зависимости от клинической и микологической реакции пациента. При необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует тщательно оценить соотношение пользы и риска (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Коррекция дозы для взрослых. Если пациенты не способны переносить внутривенное введение препарата в дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки, дозу препарата следует снизить до 3 мг/кг 2 раза в сутки.

Если у пациента отсутствует адекватный ответ на лечение, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в сутки перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу препарата можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально.

Пациентам с непереносимостью применения повышенных доз препарата следует постепенно снижать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (или 100 мг 2 раза в сутки перорально для пациентов с массой тела менее 40 кг).

О применении лекарственного средства для профилактики см. ниже.

Дети в возрасте 2–12 лет и подростки в возрасте 12–14 лет с массой тела < 50 кг

Поскольку метаболизм вориконазола у подростков может быть более схож с таковым у детей, чем у взрослых, им следует назначать дозы, как детям.

Рекомендуемый режим дозирования:

Таблица 8

	Внутривенно	Перорально*
Нагрузочная доза (в течение первых 24 часов)	9 мг/кг каждые 12 часов	Не рекомендуется
Поддерживающая доза (после первых 24 часов)	8 мг/кг 2 раза в сутки	9 мг/кг 2 раза в сутки (максимальная доза составляет 350 мг 2 раза в сутки)

* Пероральные лекарственные формы вориконазола доступны от других производителей.

Примечание: режим дозирования основан на выводах популяционного фармакокинетического анализа данных по 112 детям в возрасте от 2 до < 12 лет с ослабленным иммунитетом и 26 подросткам в возрасте от 12*–* 17 лет с ослабленным иммунитет在玩家中.

Рекомендуется начинать терапию с внутривенного применения, а пероральное применение следует рассматривать только после значительного клинического улучшения состояния. Внутривенная доза 8 мг/кг обеспечивает экспозицию вориконазола примерно в 2 раза большую, чем пероральная доза 9 мг/кг.

Подросткам в возрасте 12 –14 лет с массой тела ≥ 50 кг и в возрасте 15–17 лет независимо от массы тела следует применять такие же дозы вориконазола, как и для взрослых.

Коррекция дозы для детей в возрасте 2–12 лет и подростков в возрасте 12–14 лет с массой тела < 50 кг. Если ответ пациента на лечение является недостаточным, дозу можно увеличивать по 1 мг/кг. Если пациент не переносит лечение, дозу препарата необходимо снижать по 1 мг/кг.

Применение препарата детям в возрасте 2–12 лет с печеночной или почечной недостаточностью не изучалось (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Профилактика для взрослых и детей

Профилактику следует начинать в день трансплантации и можно проводить до 100 дней. Профилактика должна быть максимально короткой в зависимости от риска развития инвазивной грибковой инфекции (ИГИ), определяемого нейтропенией или иммуносупрессией. Продолжить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только при продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина» (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дозирование

Рекомендуемый режим дозирования для профилактики такой же, как и для лечения в соответствующих возрастных группах (см. таблицы выше).

Длительность профилактики

Безопасность и эффективность применения вориконазола в течение более чем 180 дней не были должным образом изучены в клинических исследованиях.

Применение вориконазола для профилактики в течение более чем 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения польза/риск (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Нижеуказанное относится как к лечению, так и к профилактике

Коррекция дозы. Коррекция дозы при отсутствии эффективности или при развитии побочных реакций не рекомендуется при использовании лекарственного средства в целях профилактики.

При появлении побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и начала применения альтернативных противогрибковых средств (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами

Одновременно с вориконазолом можно применять рифабутин или фенитоин при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижения дозы эфавиренза на 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять исходную дозу эфавиренза (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50 мл/мин) происходит накопление бетадекса сульфобутилового эфира натрия. Таким пациентам следует применять вориконазол перорально, за исключением случаев, когда польза от применения вориконазола внутривенно превышает риски. В этом случае необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке крови. При его повышении следует рассмотреть целесообразность изменения пути применения вориконазола на пероральный (см. раздел «Фармакокинетика»).

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, выводимое в течение сеанса гемодиализа продолжительностью 4 часа, недостаточно для необходимости коррекции дозы препарата.

Клиренс бетадекса сульфобутилового эфира натрия при гемодиализе составляет 55 мл/мин.

Нарушение функции печени

Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлда — Пью) рекомендуется применять обычные режимы нагрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое (см. раздел «Фармакокинетика»).

Исследования применения препарата пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлда — Пью) не проводились.

Информация о безопасности вориконазола при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб (когда уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы и общего билирубина превышают верхнюю границу нормы более чем в 5 раз) ограничена.

Применение препарата ассоциировалось с повышением уровня показателей функции печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени следует только тогда, когда польза превышает потенциальный риск. Следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами с нарушением функции печени в отношении развития токсических эффектов препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения

Перед применением в виде внутривенной инфузии препарат следует восстановить и развести. Лекарственное средство не предназначено для болюсного введения.

Для получения 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазола, лиофилизат следует растворить в 19 мл воды для инъекций или в 19 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий. Не следует использовать флакон с препаратом, если растворитель не всасывается во флакон под действием вакуума. Рекомендуется использовать стандартный (не автоматический) шприц емкостью 20 мл для обеспечения внесения точного объема (19 мл) воды для инъекций или раствора натрия хлорида для инфузий 9 мг/мл (0,9 %).

Лекарственное средство предназначено только для одноразового применения; использовать можно только прозрачный раствор, свободный от механических примесей.

Для получения раствора, пригодного для инфузии, необходимый объем полученного после растворения концентрата следует добавить к совместимому с препаратом рекомендованному раствору для инфузий (подробная информация приведена ниже) для получения раствора вориконазола с концентрацией 0,5–5 мг/мл.

Таблица 9

Необходимые объемы концентрата лекарственного средства (10 мг/мл)

Масса тела (кг)	Объем концентрата лекарственного средства Кандивор (10 мг/мл), необходимый для получения:
	дозы 3 мг/кг (количество флаконов)	дозы 4 мг/кг (количество флаконов)	дозы 6 мг/кг (количество флаконов)	дозы 8 мг/кг (количество флаконов)	дозы 9 мг/кг (количество флаконов)
10		4,0 мл (1)		8,0 мл (1)	9,0 мл (1)
15		6,0 мл (1)		12,0 мл (1)	13,5 мл (1)
20		8,0 мл (1)		16,0 мл (1)	18,0 мл (1)
25		10,0 мл (1)		20,0 мл (1)	22,5 мл (1)
30	9,0 мл (1)	12,0 мл (1)	18,0 мл (1)	24,0 мл (2)	27,0 мл (2)
35	10,5 мл (1)	14,0 мл (1)	21,0 мл (2)	28,0 мл (2)	31,5 мл (2)
40	12,0 мл (1)	16,0 мл (1)	24,0 мл (2)	32,0 мл (2)	36,0 мл (2)
45	13,5 мл (1)	18,0 мл (1)	27,0 мл (2)	36,0 мл (2)	40,5 мл (3)
50	15,0 мл (1)	20,0 мл (1)	30,0 мл (2)	40,0 мл (2)	45,0 мл (3)
55	16,5 мл (1)	22,0 мл (2)	33,0 мл (2)	44,0 мл (3)	49,5 мл (3)
60	18,0 мл (1)	24,0 мл (2)	36,0 мл (2)	48,0 мл (3)	54,0 мл (3)
65	19,5 мл (1)	26,0 мл (2)	39,0 мл (2)	52,0 мл (3)	58,5 мл (3)
70	21,0 мл (2)	28,0 мл (2)	42,0 мл (3)
75	22,5 мл (2)	30,0 мл (2)	45,0 мл (3)
80	24,0 мл (2)	32,0 мл (2)	48,0 мл (3)
85	25,5 мл (2)	34,0 мл (2)	51,0 мл (3)
90	27,0 мл (2)	36,0 мл (2)	54,0 мл (3)
95	28,5 мл (2)	38,0 мл (2)	57,0 мл (3)
100	30,0 мл (2)	40,0 мл (2)	60,0 мл (3)

Раствор, восстановленный после лиофилизации, можно разводить следующими растворами:

• 0,9 % (9 мг/мл) раствором натрия хлорида для инъекций;
• комбинированным раствором натрия лактата для внутривенных инфузий;
• 5 % раствором глюкозы и лактатным раствором Рингера для внутривенных инфузий;
• 5 % раствором глюкозы и 0,45 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;
• 5 % раствором глюкозы для внутривенных инфузий;
• 5 % раствором глюкозы с 20 мэкв хлорида калия для внутривенных инфузий;
• 0,45 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;
• 5 % раствором глюкозы и 0,9 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий.

Совместимость вориконазола с другими растворителями неизвестна.

Остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Рекомендации по хранению лекарственного средства

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно после растворения. Если препарат не был использован сразу, пользователь несет ответственность за условия и срок хранения до использования; в обычных условиях хранение препарата до его использования не должно превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C (в холодильнике), за исключением случаев, когда растворение проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Физическая и химическая стабильность раствора была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C.

Дети

Препарат можно применять детям от 2 лет.

Безопасность и эффективность применения вориконазола у детей в возрасте до 2 лет не установлены. Доступные на сегодняшний день данные приведены в разделах «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства», однако рекомендации по дозировке дать невозможно.

Передозировка

Сообщалось о 3 случаях непреднамеренной передозировки. Все эти случаи наблюдались у детей при внутривенном введении препарата в дозе, почти в 5 раз превышающей рекомендованную. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось, была фотофобия продолжительностью 10 минут.

Антидот к вориконазолу неизвестен.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Клиренс сульфобутилового эфира бетадекстрина натрия при гемодиализе составляет 55 мл/мин.

При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и сульфобутилового эфира бетадекстрина натрия из организма.

Побочные реакции

Профиль безопасности вориконазола у взрослых основан на данных интегрированной базы данных по безопасности, включающей более 2000 человек (в том числе 1603 взрослых пациента, участвовавших в терапевтических исследованиях), а также еще 270 взрослых пациентов из исследований профилактики. Эта группа пациентов была достаточно разнообразной и включала пациентов с онкогематологическими заболеваниями, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациентов без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровых добровольцев.

К наиболее часто сообщавшимся побочным реакциям относились нарушения зрения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, аномальные результаты печеночных проб, нарушения дыхания и боль в животе.

В целом побочные реакции были легкой или умеренной степени тяжести. Анализ данных по безопасности не выявил клинически значимых различий в зависимости от возраста, расы или пола.

Сводный перечень побочных реакций

Поскольку большинство исследований были открытыми, ниже перечислены все побочные реакции, которые могут быть причинно связаны с применением препарата. Побочные реакции определены на основе объединенных данных по 1873 взрослым пациентам, участвовавшим в терапевтических (1603) и профилактических (270) исследованиях.

Побочные реакции приведены по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить по имеющейся информации).

В пределах каждой группы побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, принимавших вориконазол

Системы органов	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Частота неизвестна
Инфекции и инвазии		синусит	псевдомембранозный колит
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)		плоскоклеточный рак кожи (в т.ч. ПКР in situ или болезнь Боуэна)*, **
Расстройства системы крови и лимфатической системы		агранулоцитоз1, панцитопения, тромбоцитопения2, лейкопения, анемия	недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия	диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови
Расстройства иммунной системы			повышенная чувствительность	анафилактоидная реакция
Эндокринные нарушения			недостаточность надпочечников, гипотиреоз	гипертиреоз
Расстройства обмена веществ и питания	периферический отёк	гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия
Психические расстройства		депрессия, галлюцинации, тревога, бессонница, возбуждение, спутанность сознания
Расстройства нервной системы	головная боль	судороги, синкопе, тремор, гипертония3, парестезии, сонливость, головокружение	отёк мозга, энцефалопатия4, экстрапирамидное расстройство5, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия	печеночная энцефалопатия, синдром Гийена — Барре, нистагм
Нарушения зрения	нарушение зрения6	кровоизлияние в сетчатку	нарушение зрительного нерва7, отёк диска зрительного нерва8, окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит	атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы
Расстройства слуха и лабиринта			гипоакузия, головокружение, шум в ушах
Сердечные расстройства		наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия	фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия	желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм
Сосудистые расстройства		гипотония, флебит	тромбофлебит, лимфангит
Респираторные, торакальные и средостенные расстройства	респираторный дистресс9	острый респираторный дистресс-синдром, отёк лёгких
Желудочно-кишечные расстройства	диарея, рвота, боль в животе, тошнота	хейлит, диспепсия, запор, гингивит	перитонит, панкреатит, отёк языка, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит
Печёночные и желчевыводящие нарушения	нарушение функции печени	желтуха, холестатическая желтуха, гепатит10	печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь
Расстройства кожи и подкожной клетчатки	сыпь	эксфолиативный дерматит, алопеция, макулопапулёзная сыпь, зуд, эритема, фототоксичность**	синдром Стивенса — Джонсона8, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулёзная сыпь, макулярная сыпь, экзема	токсический эпидермальный некролиз8, лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)8, ангионевротический отёк, актинический кератоз*, псевдопорфирия, многоформная эритема, псориаз, лекарственная сыпь	кожный красный волчаночный*, веснушки*, лентиго*
Расстройства костно-мышечной системы и соединительной ткани		боль в спине	артрит, периостит*,**
Расстройства почек и мочевыводящих путей		острая почечная недостаточность, гематурия	некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит
Общие расстройства и реакции в месте введения	лихорадка	боль в груди, отёк лица11, астения, озноб	реакция в месте инфузии, гриппоподобное заболевание
Лабораторные исследования		повышенный креатинин в крови	повышение мочевины в крови, повышение холестерина в крови

* Побочные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок.

** Категория частоты основана на данных наблюдательного исследования.

1 Включая фебрильную нейтропению и нейтропению.

2 Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру.

3 Включая ригидность затылочных мышц и тетанию.

4 Включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию.

5 Включая акатизию и паркинсонизм.

6 См. раздел «Описание отдельных побочных реакций. Со стороны органов зрения» ниже.

7 После выхода препарата на рынок сообщалось о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»).

8 См. раздел «Особенности применения».

9 Включая одышку и одышку при физической нагрузке.

10 Включая медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность.

11 Включая отек вокруг глаз, отек губ и отек рта.

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны органов зрения. В ходе клинических и терапевтических исследований очень часто наблюдалось ухудшение зрения (в частности, нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, нарушения со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных колец гало, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия), связанное с применением вориконазола. Такие нарушения зрения носили обратимый характер и в большинстве случаев исчезали спонтанно в течение 60 минут; клинически значимых длительных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазола сообщалось о снижении выраженности симптомов. Случаи ухудшения зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными окончательными реакциями. Ухудшение зрения может быть связано с высокими концентрациями в плазме крови и/или дозами препарата.

Механизм возникновения нарушений зрения неизвестен, хотя, вероятнее всего, препарат влияет на сетчатку. Применение вориконазола приводило к снижению амплитуды волн на электроретинограмме во время клинического исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Электроретинография измеряет электрические потенциалы сетчатки глаза. Изменения на электроретинограмме не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола.

После выхода препарата на рынок сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции со стороны кожи. У пациентов, принимавших вориконазол в ходе клинических исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, однако такие пациенты одновременно принимали множество других лекарственных средств для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство высыпаний были легкими или умеренными по степени тяжести. При применении препарата возникали тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (редко), лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) (редко) и мультиформную эритему (редко) (см. раздел «Особенности применения»).

При развитии высыпаний необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента, а в случае прогрессирования поражений применение препарата следует прекратить.

Сообщалось о редких случаях развития серьезных реакций фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно при длительном применении препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях плоскоклеточного рака кожи (ПКР) (включая ПКР in situ или болезнь Боуэна) у пациентов, получавших вориконазол в течение длительного времени; механизм этого явления не установлен (см. раздел «Особенности применения»).

Функциональные пробы печени. При применении вориконазола в ходе клинической программы общая частота случаев повышения уровня трансаминаз более чем в 3 раза от верхней границы нормы (не обязательно считалось побочной реакцией) составляла 18,0 % (319/1768) у взрослых и 25,8 % (73/283) у детей, получавших вориконазол для терапии и профилактики.

Отклонения от нормы показателей функции печени могут быть связаны с высокими плазменными концентрациями и/или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали при дальнейшем применении препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применение вориконазола было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, гепатит и печеночную недостаточность со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции, связанные с введением препарата путем инфузии. Сообщалось о развитии реакций анафилактоидного типа, включая приливы, озноб, повышенное потоотделение, тахикардию, ощущение стеснения за грудиной, диспноэ, обморок, тошноту, зуд и высыпания. Симптомы возникали сразу после начала инфузии (см. раздел «Особенности применения»).

Профилактика. В открытом сравнительном многоцентровом исследовании применения вориконазола и итраконазола с целью первичной профилактики у взрослых и подростков — реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции — применение вориконазола полностью прекратили у 39,3 % пациентов в связи с побочными реакциями по сравнению с 39,6 % пациентов в группе приема итраконазола. Связанные с лечением побочные реакции со стороны печени привели к полному прекращению применения исследуемого препарата у 50 пациентов (21,4 %), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1 %), получавших итраконазол.

Дети. Безопасность вориконазола изучали у 288 детей в возрасте от 2 до 12 лет (169) и от 12 до 18 лет (119), которые получали вориконазол для профилактики (183) и терапии (105) в ходе клинических исследований. Безопасность вориконазола также изучали у 158 детей в возрасте от 2 до 12 лет в рамках благотворительных исследовательских программ. В целом профиль безопасности вориконазола у детей был аналогичен таковому у взрослых.

Постмаркетинговый опыт указывает на то, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритемы) может быть несколько выше по сравнению со взрослыми. У 22 пациентов в возрасте до 2 лет при применении вориконазола в рамках благотворительной исследовательской программы наблюдались такие побочные реакции, причинно-следственная связь которых с вориконазолом не может быть исключена: реакции фоточувствительности (1), аритмия (1), панкреатит (1), повышение уровня билирубина в крови (1), повышение уровня печеночных ферментов (1), высыпания (1) и отек диска зрительного нерва (1). Также зафиксировано развитие панкреатита у детей при применении вориконазола в постмаркетинговый период.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Инфузию препарата нельзя проводить одновременно с другими средствами для внутривенного введения, используя общую капельницу или канюлю. Емкость необходимо проверить, чтобы убедиться в том, что инфузия завершена. После окончания инфузии препарата капельницу можно использовать для внутривенного введения других лекарственных средств.

Препараты крови и кратковременные инфузии концентрированных растворов электролитов: электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует корректировать до начала терапии вориконазолом. Вориконазол не следует применять одновременно с любым препаратом крови или любой кратковременной инфузией концентрированных растворов электролитов, даже если инфузия обоих растворов осуществляется через отдельные капельницы.

Полное парентеральное питание (ППП): ППП не следует прекращать при применении препарата, но следует вводить через отдельные капельницы. При инфузии через многоканальный катетер ППП следует вводить через отдельный порт, а не через порт, через который осуществляется инфузия препарата. Препарат нельзя разводить 4,2 % раствором натрия бикарбоната для инфузий. Совместимость с этим раствором в других концентрациях неизвестна.

Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. 1 флакон с лиофилизатом в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Аспиро Фарма Лимитед / Aspiro Pharma Limited.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Сі.№321, Биотех парк, Фейз-ІІІ, Каркапатла Виледж, Маркук Мандал, Сиддипет Дист-502281, Телангана Стейт, Индия.

Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.

Дата последнего обзора.