Kandivor

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU KANDIVOR (CANDIVOR)

Skład:

substancja czynna: worykonazol (voriconazole);

1 fiolka zawiera 200 mg worykonazolu;

substancja pomocnicza: sodowa sól sulfobutylowego etersu β-cykloadekstryny.

Postać leku. Liofilizat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: liofilizat o barwie od białej do prawie białej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpasożytnicze do stosowania systemowego. Pochodne triazolu.

Kod ATC J02A C03.

Właściwości farmakologiczne

Mechanizm działania. Worykonazol jest triazolową substancją przeciwdrożdżycową. Podstawowy mechanizm działania polega na hamowaniu reakcji demetylacji 14α-lanosterolu, katalizowanej przez grzybiczy cytochrom P450, co stanowi kluczowy etap biosyntezy ergosterolu. Kumulacja 14α-metylosteroli koreluje z późniejszą utratą ergosterolu przez błony komórkowe grzybów i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe worykonazolu. Wykazano, że worykonazol wykazuje większą selektywność wobec grzybiczych enzymów cytochromu P450 niż wobec układów enzymatycznych cytochromu P450 u różnych ssaków.

Farmakokinetyka/farmakodynamika. W trakcie 10 badań terapeutycznych mediana średnich i maksymalnych stężeń we krwi osocza u poszczególnych pacjentów wynosiła odpowiednio 2425 ng/ml (międzykwartylowy zakres 1193–4380 ng/ml) oraz 3742 ng/ml (międzykwartylowy zakres 2027–6302 ng/ml). Podczas badań terapeutycznych i badań profilaktycznych nie stwierdzono pozytywnego związku między średnimi, maksymalnymi ani minimalnymi stężeniami plazmatycznymi worykonazolu a skutecznością leczenia.

Badania wykazały pozytywną korelację między stężeniami plazmatycznymi worykonazolu a zaburzeniami wyników badań wątrobowych oraz zaburzeniami ze strony narządu wzroku. Korekta dawki nie była ustalona w badaniach profilaktycznych.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne. Worykonazol in vitro wykazuje szeroki zakres działania przeciwdrożdżycowego przeciwko gatunkom Candida (w tym C. krusei opornemu na flukenazol oraz szczepom opornym C. glabrata i C. albicans) oraz działanie grzybobójcze wobec wszystkich badanych gatunków Aspergillus. Ponadto worykonazol in vitro wykazuje działanie grzybobójcze wobec nowych patogennych grzybów, w tym gatunków takich jak Scedosporium lub Fusarium, które są słabo wrażliwe na istniejące leki przeciwdrożdżycowe.

Skuteczność kliniczną (określoną jako odpowiedź częściowa lub pełna) worykonazolu wykazano wobec różnych gatunków Aspergillus, w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, różnych gatunków Candida, w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis oraz C. tropicalis, ograniczonej liczby szczepów gatunków C. dubliniensis, C. inconspicua oraz C. guilliermondii, różnych gatunków Scedosporium, w tym S. apiospermum, S. prolificans, oraz różnych gatunków Fusarium.

Inne infekcje grzybicze, wobec których worykonazol wykazuje skuteczność (często z częściową lub pełną odpowiedzią), obejmują pojedyncze przypadki infekcji wywołane różnymi gatunkami Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, różnymi gatunkami Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, różnymi gatunkami Penicillium, w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, oraz różnymi gatunkami Trichosporon, w tym infekcje wywołane przez T. beigelii.

Aktywność in vitro wobec klinicznych szczepów obserwowano dla różnych gatunków Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, przy czym hamowanie większości szczepów zachodziło przy stężeniach worykonazolu w zakresie 0,05–2 μg/ml.

Wykazano aktywność in vitro leku wobec różnych gatunków Curvularia oraz różnych gatunków Sporothrix, jednak znaczenie kliniczne tej aktywności nie zostało jeszcze ustalone.

Punkty kontrolne. Przed rozpoczęciem terapii należy pobrać próbki hodowli grzybiczej oraz przeprowadzić inne odpowiednie badania laboratoryjne (serologiczne, histopatologiczne), aby wyizolować i zidentyfikować patogenne mikroorganizmy będące przyczyną infekcji. Terapię można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań hodowlanych i laboratoryjnych; jednak gdy tylko wyniki te staną się dostępne, należy odpowiednio skorygować terapię etiologiczną.

Gatunki najczęściej powodujące choroby infekcyjne u ludzi to C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata oraz C. krusei, a dla wszystkich tych gatunków minimalne stężenie hamujące (MIC) worykonazolu wynosi mniej niż 1 mg/l.

Jednak aktywność in vitro worykonazolu wobec różnych gatunków Candida nie jest jednakowa. W szczególności dla C. glabrata wartości MIC worykonazolu są wyższe u szczepów opornych na flukenazol w porównaniu do szczepów wrażliwych na flukenazol. Dlatego należy podjąć wszelkie możliwe starania, aby zidentyfikować Candida na poziomie gatunku. Jeśli dostępne są wyniki testów wrażliwości patogenów na leki przeciwdrożdżycowe, dane dotyczące MIC mogą być interpretowane z wykorzystaniem kryteriów granic wrażliwości ustalonych przez Europejski Komitet ds. Testowania Wrażliwości na Antybiotyki (EUCAST).

Tabela 1

Granice wrażliwości EUCAST

Kliniczne doświadczenie stosowania. W ramach tego rozdziału satysfakcjonujący wynik stosowania leku określono jako pełną lub częściową odpowiedź.

Infekcje wywołane przez Aspergillus: skuteczność u pacjentów z aspergilozą z niekorzystnym rokowaniem. Worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze wobec różnych gatunków Aspergillus. Skuteczność worykonazolu oraz jego korzyści dla przeżycia pacjentów w porównaniu ze standardowym lekiem – amfoterycyną B – jako terapią pierwszego rzutu ostrego inwazyjnego aspergilozy zostały wykazane w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem 277 pacjentów z osłabionym układem odpornościowym, leczonych przez 12 tygodni. Worykonazol podawano dożylnie z dawką ładującą 6 mg/kg co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, a następnie dawkę utrzymującą 4 mg/kg co 12 godzin przez 7 dni. Droga podania mogła być następnie zmieniona na doustną w dawce 200 mg co 12 godzin. Mediana czasu trwania terapii worykonazolem dożylnie wynosiła 10 dni (2–85 dni). Po leczeniu dożylnym mediana czasu trwania doustnego stosowania worykonazolu wynosiła 76 dni (2–232 dni).

Satysfakcjonująca ogólna odpowiedź (pełne lub częściowe zniknięcie wszystkich objawów, oznak oraz zmian radiologicznych/bronchoskopijnych stwierdzonych przed rozpoczęciem leczenia) zaobserwowano u 53% pacjentów przyjmujących worykonazol, w porównaniu do 31% pacjentów przyjmujących lek porównawczy. Przeżycie pacjentów w 84-dniowym okresie przy stosowaniu worykonazolu było istotnie wyższe niż przy stosowaniu leku porównawczego, a wykazano klinicznie i statystycznie istotne korzyści worykonazolu zarówno pod względem czasu do śmierci, jak i czasu do przerwania leczenia z powodu jego toksyczności. Badanie to potwierdziło wyniki wcześniejszego badania prospektywnego, w którym uzyskano pozytywne wyniki u pacjentów z czynnikami ryzyka niekorzystnego rokowania, w tym reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” oraz szczególnie infekcji mózgu (zwykle skojarzonych ze 100% śmiertelnością). W tych badaniach lek badano w leczeniu aspergilozy zatok przynosowych, mózgu, płuc oraz rozsianej aspergilozie u pacjentów po przeszczepie szpiku kostnego i narządów miąższowych, u pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, nowotworami złośliwymi oraz AIDS.

Kandydemie u pacjentów bez neutropenii. Skuteczność worykonazolu w porównaniu ze schematem leczenia amfoterycyną B, a następnie flukenazolem, jako terapią pierwszego rzutu kandydemii została wykazana w otwartym badaniu porównawczym. W badaniu wzięło udział 370 pacjentów bez neutropenii (w wieku od 12 lat) z potwierdzoną dokumentacyjnie kandydemią, z których 248 otrzymywało terapię worykonazolem. 9 pacjentów z grupy stosującej worykonazol oraz 5 pacjentów z grupy stosującej amfoterycinę B, a następnie flukenazol, miało również mikologicznie potwierdzone infekcje tkanek głębokich. Pacjentów z niewydolnością nerek nie włączano do badania. Mediana czasu trwania leczenia w obu badanych grupach wynosiła 15 dni. W wyniku analizy pierwotnej, korzystną odpowiedź na leczenie według oceny komitetu kontroli danych badania ślepego określono jako zniknięcie/pomniejszenie wszystkich objawów i oznak klinicznych infekcji oraz eradukację Candida z krwi i zainfekowanych obszarów tkanek głębokich po 12 tygodniach od zakończenia terapii. Wynik u pacjentów nieocenionych po 12 tygodniach od zakończenia terapii uznawano za niekorzystny. Według tej analizy korzystny wynik leczenia zaobserwowano u 41% pacjentów w obu grupach terapii.

W ramach analizy wtórnej, w której wykorzystano oceny komitetu kontroli danych badania w ostatnim możliwym punkcie czasowym (zakończenie terapii lub po 2, 6 lub 12 tygodniach od zakończenia terapii), częstość korzystnej odpowiedzi na terapię worykonazolem oraz amfoteryciną B z późniejszym stosowaniem flukenazolu wyniosła odpowiednio 65% i 71%. Częstość korzystnego wyniku leczenia według oceny badaczy w każdym z tych możliwych do oceny punktów czasowych przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Trudne infekcje odporno na terapię, wywołane przez gatunki Candida. W badaniu klinicznym wzięło udział 55 pacjentów z ciężkimi, opornymi na leczenie infekcjami systemowymi wywołanymi przez gatunki Candida (w tym kandydziemię, rozsiane kandydozy i inne formy kandydozy inwazyjnej), u których wcześniejsza terapia przeciwdrożdżyciowa, w tym z zastosowaniem flukenazolu, okazała się nieskuteczna. Pozytywna odpowiedź na leczenie worykonazolem zaobserwowano u 24 pacjentów (u 15 – pełna odpowiedź, u 9 – częściowa odpowiedź). Wśród pacjentów zakażonych szczepami opornymi na flukenazol, niebędącymi Candida albicans, korzystny wynik leczenia worykonazolem zaobserwowano u 3 na 3 pacjentów zakażonych C. krusei (u wszystkich – pełna odpowiedź) oraz u 6 na 8 pacjentów zakażonych C. glabrata (u 5 – pełna odpowiedź, u 1 – częściowa odpowiedź). Dane dotyczące skuteczności klinicznej potwierdzone były ograniczonymi danymi dotyczącymi wrażliwości patogenów na lek.

Infekcje wywołane przez różne gatunki Scedosporium oraz Fusarium. Wykazano skuteczność worykonazolu wobec następujących rzadkich patogennych grzybów:

• gatunki Scedosporium: pozytywna odpowiedź na terapię worykonazolem zaobserwowano u 16 na 28 pacjentów zakażonych S. apiospermum (u 6 pacjentów – pełna odpowiedź, u 10 – częściowa), oraz u 2 na 7 pacjentów zakażonych S. prolificans (u obu – częściowa odpowiedź). Ponadto pozytywna odpowiedź zaobserwowano u 1 na 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym patogennym organizmem, w tym różnymi gatunkami Scedosporium;
• gatunki Fusarium: u 7 na 17 pacjentów terapia worykonazolem była skuteczna (3 pełne odpowiedzi, 4 częściowe). U 3 z 7 pacjentów wystąpiła infekcja oczu, u 1 – infekcja zatok przynosowych, a u 3 pacjentów stwierdzono rozsiane infekcje. Dodatkowe 4 pacjentów z fuzariozą było zakażonych wieloma patogenami; u 2 z tych pacjentów zaobserwowano korzystny wynik leczenia.

U większości pacjentów, którzy stosowali worykonazol w celu leczenia wyżej wymienionych rzadkich chorób infekcyjnych, stwierdzono nietolerancję lub oporność na wcześniej stosowane leki przeciwdrożdżyciowe.

Profilaktyka pierwotna infekcji grzybiczych inwazyjnych: skuteczność u biorców przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (HPCT) bez wcześniejszej potwierdzonej lub podejrzanej infekcji grzybiczej inwazyjnej (IGI). Worykonazol porównywano z itrakonazolem jako środek profilaktyki pierwotnej w otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu u dorosłych i dorastających biorców allogenicznego HPCT bez wcześniejszej potwierdzonej lub podejrzanej IGI. Sukces zdefiniowano jako możliwość kontynuowania profilaktyki badanym lekiem przez 100 dni po HPCT (bez przerwy > 14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonej lub podejrzanej IGI przez 180 dni po HPCT. Do zmodyfikowanej grupy „pacjenci objęci analizą leczenia” (ITT) zakwalifikowano 465 biorców allogenicznego HPCT, z których 45% pacjentów miało ostrą białaczkę szpikową (OBS). Wśród wszystkich pacjentów 58% poddano stosowaniu reżimów kondycjonujących o działaniu mieloablatywnym. Profilaktykę z wykorzystaniem badanego leku rozpoczynano bezpośrednio po HPCT: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, a 241 otrzymywało itrakonazol. Średnia długość trwania profilaktyki badanym lekiem w grupie ITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i 68 dni dla itrakonazolu.

Współczynniki skuteczności oraz inne wtórne punkty końcowe przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

* Pierwotny punkt końcowy badania.

** Różnica w stosunkach, wartość 95 % CI oraz wartość P, uzyskane po skorygowaniu na randomizację.

Wskaźniki wystąpienia inwazyjnej infekcji grzybiczej do dnia 180 oraz pierwotny punkt końcowy badania, tj. „skuteczność do dnia 180”, dla pacjentów z ostrym białaczką szpilkową i kondycjonowaniem przedstawiono odpowiednio w tabeli 4.

Tabela 4

Ostra białaczka szpilkowa

* Pierwotny punkt końcowy badania.

** Wykazano nie mniejszą skuteczność z marginesem 5 %.

*** Różnica w stosunkach i 95 % przedział ufności uzyskane po skorygowaniu pod kątem randomizacji.

Tabela 5

Reżim kondycjonujący z myeloablacją

* Pierwotny punkt końcowy badania.

** Wykazano nie mniejszą skuteczność z zapasem 5 %.

*** Różnice w stosunkach i 95 % przedział ufności (PU) uzyskane po skorygowaniu podziału losowego.

Profilaktyka wtórna IGI: skuteczność u biorców TKSZ z wcześniejszym potwierdzonym lub podejrzanym IGI. Worykonazol badano jako środek profilaktyki wtórnej w otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu dorosłych biorców allogenicznej TKSZ z wcześniejszym potwierdzonym lub podejrzanym IGI. Pierwotnym punktem końcowym była częstość wystąpienia wcześniejszych potwierdzonych lub podejrzanych IGI w ciągu pierwszego roku po TKSZ. Do grupy ITT zakwalifikowano 40 pacjentów z wcześniejszymi IGI, w tym 31 z aspergilozą, 5 z kandydozą i 4 z innymi rodzajami inwazyjnych infekcji grzybiczych. Średnia długość profilaktyki badanym lekiem w grupie ITT wyniosła 95,5 dnia.

Wcześniejsze potwierdzone lub podejrzane IGI wystąpiły u 7,5 % (3/40) pacjentów w ciągu pierwszego roku po TKSZ, w tym jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami wcześniejszego IGI) i jeden przypadek zigomikozy. Współczynnik przeżycia w dniu 180 wyniósł 80,0 % (32/40), a w ciągu 1 roku wyniósł 70,0 % (28/40).

Czas trwania leczenia. Podczas badań klinicznych 705 pacjentów stosowało worykonazol dłużej niż 12 tygodni, a 164 pacjentów — dłużej niż 6 miesięcy.

Dzieci. 53 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat otrzymywało leczenie worykonazolem w dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych. W jednym badaniu wzięło udział 31 pacjentów z możliwą, potwierdzoną lub prawdopodobną inwazyjną aspergilozą, z których u 14 stwierdzono potwierdzoną lub prawdopodobną inwazyjną aspergilozę. Pacjentów tych włączono do analiz skuteczności w zmodyfikowanej grupie pacjentów otrzymujących leczenie. W drugim badaniu wzięło udział 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią i kandydozą przełyku, wymagającą terapii podstawowej lub ratunkowej. Spośród tych pacjentów 17 włączono do analiz skuteczności w zmodyfikowanej grupie pacjentów otrzymujących leczenie. U pacjentów z inwazyjną aspergilozą ogólna częstość odpowiedzi po 6 tygodniach wyniosła 64,3 % (9 z 14); częstość odpowiedzi u pacjentów w wieku od 2 do 12 lat wyniosła 40 % (2 z 5), a u pacjentów w wieku od 12 do 18 lat — 77,8 % (7 z 9). U pacjentów z kandydemią częstość odpowiedzi w momencie zakończenia leczenia wyniosła 85,7 % (6 z 7), a u pacjentów z kandydozą przełyku — 70 % (7 z 10). Ogólna częstość odpowiedzi (u pacjentów z kandydemią i kandydozą przełyku razem) wyniosła 88,9 % (8 z 9) u pacjentów w wieku od 2 do 12 lat i 62,5 % (5 z 8) u pacjentów w wieku od 12 do 18 lat.

Badania kliniczne oceniające interwał QTc. W celu oceny wpływu badanych środków na interwał QTc u zdrowych ochotników przeprowadzono badanie randomizowane, placebo-kontrolowane, krzyżowe, z jednorazowym podaniem badanego leku. W trakcie badania stosowano 3 dawki worykonazolu i ketokonazolu doustnie. Skorygowane względem placebo średnie maksymalne wydłużenie interwału QTc w porównaniu z poziomem wyjściowym wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 ms po podaniu 800, 1200 i 1600 mg worykonazolu oraz 7,0 ms po podaniu 800 mg ketokonazolu. U żadnego uczestnika badania wydłużenie interwału QTc nie osiągnęło ≥ 60 ms w stosunku do poziomu wyjściowego. Przekroczenia potencjalnie klinicznie istotnego progu 500 ms nie zaobserwowano u żadnego uczestnika badania.

Farmakokinetyka

Ogólna charakterystyka farmakokinetyczna

Farmakokinetykę worykonazolu badano u zdrowych ochotników, w specjalnych grupach pacjentów oraz u chorych. Po doustnym podaniu leku w dawkach 200 mg lub 300 mg 2 razy na dobę przez 14 dni u pacjentów z podwyższonym ryzykiem rozwoju aspergilozy (głównie u pacjentów z nowotworami złośliwymi tkanek limfatycznych i krwiotwórczych) badane parametry farmakokinetyczne, tj. szybkość i jednolitość absorpcji, kumulacja oraz nieliniowy charakter farmakokinetyki, były podobne do takich u zdrowych ochotników.

Farmakokinetyka worykonazolu ma charakter nieliniowy z powodu intensywnego metabolizmu. Wraz ze wzrostem dawki ekspozycja wzrasta bardziej niż proporcjonalnie. Obliczono, że po doustnym podaniu zwiększenie dawki leku z 200 mg do 300 mg 2 razy na dobę prowadzi do wzrostu ekspozycji (pole pod krzywą „stężenie–czas” [AUCτ]) średnio 2,5-krotnie. Dawkę doustną ładującą 200 mg (lub 100 mg u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) osiąga ekspozycję odpowiadającą 3 mg/kg po podaniu dożylnym. Dawkę doustną ładującą 300 mg (lub 150 mg u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) osiąga ekspozycję odpowiadającą 4 mg/kg po podaniu dożylnym. Po podaniu dawek ładujących worykonazolem doustnie lub dożylnie stężenia w osoczu zbliżone do stanu równowagi osiągane są w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia. Jeśli nie stosuje się trybu dawek ładujących, przy wielokrotnym podawaniu worykonazolu 2 razy na dobę u większości pacjentów jego kumulacja z osiągnięciem stężenia równowagowego osiągana jest w 6. dobie.

Absorpcja. Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po doustnym podaniu, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w ciągu 1–2 godzin po podaniu. Bezpośrednia biodostępność worykonazolu po doustnym podaniu wynosi 96 %. Przy wielokrotnym podawaniu worykonazolu z pożywieniem o wysokiej zawartości tłuszczu stężenia Cmax i AUCτ obniżały się odpowiednio o 34 % i 24 %. Zmiana pH soku żołądkowego nie wpływa na absorpcję worykonazolu.

Rozkład. Objętość rozkładu worykonazolu w stanie równowagi szacowana jest na poziomie 4,6 l/kg, co wskazuje na znaczny rozkład w tkankach. Wiązanie worykonazolu z białkami osocza krwi szacowane jest na poziomie 58 %. Worykonazol wykryto we wszystkich próbkach płynu mózgowo-rdzeniowego pobranych od 8 pacjentów w ramach programu badawczo-błagodziejnego.

Metabolizm. Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4 cytochromu P450. Worykonazol charakteryzuje się dużą międzyosobniczą zmiennością farmakokinetyczną.

Badania in vivo wykazały, że CYP2C19 odgrywa istotną rolę w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten charakteryzuje się polimorfizmem genetycznym. Można oczekiwać, że 15–20 % pacjentów rasy mongolskiej będzie charakteryzować się wolnym metabolizmem tego leku. U przedstawicieli rasy europejskiej i czarnoskórej odsetek osób o wolnym metabolizmie wynosi 3–5 %. Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników rasy europejskiej i mongolskiej (Japończycy) wykazały, że u „wolnych metabolizatorów” worykonazolu AUCτ leku była średnio 4-krotnie wyższa niż w grupie porównawczej – u homozigotycznych „szybkich metabolizatorów” worykonazolu. Heterozygotyczni „szybcy metabolizatorzy” worykonazolu mają średnio 2-krotnie wyższą ekspozycję leku niż w grupie porównawczej – u homozigotycznych „szybkich metabolizatorów”.

Głównym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72 % całkowitej ilości znakowanych radioizotopem metabolitów krążących we krwi. Ten metabolit charakteryzuje się minimalną aktywnością przeciwdrożdżyczą i nie wpływa na ogólną skuteczność worykonazolu.

Wydalenie. Worykonazol jest wydalany z organizmu drogą wątrobowego metabolizmu, mniej niż 2 % podanej dawki wydala się z moczem w niezmienionej postaci.

Po zastosowaniu znakowanego radioizotopem worykonazolu w moczach stwierdzono około 80 % radioaktywności po wielokrotnym dożylnym podaniu leku i 83 % — po wielokrotnym doustnym podaniu. Większość (> 94 %) substancji radioaktywnych wydalała się z organizmu w ciągu pierwszych 96 godzin zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym.

Czas trwania okresu półtrwania worykonazolu zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po doustnym podaniu dawki 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę okres półtrwania nie jest stosowany do oceny kumulacji lub eliminacji worykonazolu.

Farmakokinetyka u specjalnych grup pacjentów

Płeć. W badaniu wielokrotnego doustnego podawania worykonazolu stężenia Cmax i AUCτ u zdrowych młodych kobiet były odpowiednio o 83 % i 113 % wyższe niż u zdrowych młodych mężczyzn (18–45 lat). W tym samym badaniu nie zaobserwowano żadnych statystycznie istotnych różnic między tymi parametrami u zdrowych mężczyzn i kobiet starszych (≥ 65 lat). W programie klinicznym nie stosowano korekty dawki w zależności od płci uczestników badań. Profile bezpieczeństwa i stężenia leku w osoczu krwi u kobiet i mężczyzn były podobne. W związku z tym nie ma potrzeby korekty dawki leku w zależności od płci.

Pacjenci starsi. W klinicznym badaniu wielokrotnego doustnego podawania leku stężenia Cmax i AUCτ u zdrowych mężczyzn starszych (≥ 65 lat) były odpowiednio o 61 % i 86 % wyższe niż u zdrowych młodych mężczyzn (18–45 lat). Nie zaobserwowano żadnych statystycznie istotnych różnic stężeń Cmax i A combust w osoczu krwi u zdrowych kobiet starszych (≥ 65 lat) i zdrowych młodych kobiet (18–45 lat).

W badaniach klinicznych nie stosowano korekty dawki w zależności od wieku. Obserwowano związek między stężeniami w osoczu a wiekiem. Profile bezpieczeństwa worykonazolu u młodszych pacjentów i pacjentów starszych były podobne, dlatego nie ma potrzeby korekty dawki u pacjentów starszych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci. Zalecana dawka leku do stosowania doustnego u dzieci oparta jest na analizie farmakokinetycznej danych 112 dzieci w wieku 2–12 lat z obniżoną odpornością i 26 dzieci w wieku 12–17 lat z obniżoną odpornością. Oceny wielokrotnych dawek 3, 4, 6, 7 i 8 mg/kg 2 razy na dobę dożylne oraz wielokrotnych dawek 4 mg/kg, 6 mg/kg i 200 mg 2 razy na dobę doustnie (proszek do sporządzenia zawiesiny do stosowania doustnego) przeprowadzono w trzech badaniach farmakokinetycznych z udziałem dzieci. Oceny dawek ładujących 6 mg/kg 2 razy na dobę dożylnie w pierwszym dniu z następującymi dawkami 4 mg/kg 2 razy na dobę dożylnie oraz 300 mg 2 razy na dobę doustnie (tabletki) przeprowadzono w jednym badaniu farmakokinetycznym z udziałem dzieci. U tej kategorii pacjentów obserwowano większą indywidualną zmienność w porównaniu z dorosłymi.

Porównanie parametrów farmakokinetycznych u dzieci i dorosłych wykazało, że oczekiwana całkowita ekspozycja (AUCτ) u dzieci po podaniu dawki ładującej 9 mg/kg dożylnej była porównywalna z AUCτ u dorosłych po podaniu dawki ładującej 6 mg/kg dożylnej. AUCτ u dzieci po podaniu dawek utrzymujących 4 i 8 mg/kg 2 razy na dobę dożylnie była porównywalna z AUCτ u dorosłych po podaniu 3 i 4 mg/kg 2 razy na dobę dożylnie. AUCτ u dzieci po podaniu dawki utrzymującej 9 mg/kg (maksymalnie 350 mg) 2 razy na dobę doustnie była porównywalna z AUCτ u dorosłych po podaniu 200 mg 2 razy na dobę doustnie. Ekspozycja worykonazolu po podaniu dawki 8 mg/kg dożylnej będzie 2-krotnie wyższa niż po podaniu dawki 9 mg/kg doustnie.

Wyższa niż u dorosłych dawka utrzymująca do stosowania dożylnego u dzieci odzwierciedla większą zdolność do eliminacji z powodu większej masy wątroby w stosunku do masy ciała. Po doustnym podaniu biodostępność leku może być obniżona u dzieci z maldigestią i bardzo niską masą ciała w stosunku do wieku. W takich przypadkach zaleca się stosowanie worykonazolu dożylne.

Ekspozycja worykonazolu u większości starszych dzieci była porównywalna z ekspozycją u dorosłych przy tym samym schemacie dawkowania. Jednak u niektórych starszych dzieci o niskiej masie ciała obserwowano niższą ekspozycję worykonazolu w porównaniu z dorosłymi. Wydaje się, że metabolizm worykonazolu u tych pacjentów jest podobny do dzieci, a nie dorosłych. Ze względu na analizę farmakokinetyki populacyjnej dzieci w wieku 12–14 lat o masie ciała poniżej 50 kg powinny otrzymywać dawki przeznaczone dla dzieci (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Upośledzenie funkcji nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek od umiarkowanej do ciężkiej (poziom kreatyniny w surowicy < 2,5 mg/dl) dochodzi do akumulacji sulfobutylowego etersu sodowego betadekstryny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Upośledzenie funkcji wątroby. Po jednorazowym doustnym podaniu leku (200 mg) u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym marskością wątroby (klasa A i B wg klasyfikacji Childa-Pugh) poziom AUC był o 233 % wyższy niż u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby. Upośledzenie funkcji wątroby nie wpływa na wiązanie worykonazolu z białkami krwi.

W trakcie badania wielokrotnego doustnego podawania leku poziom AUCτ był podobny u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugh), którzy otrzymywali dawkę utrzymującą 100 mg 2 razy na dobę, oraz u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby, którzy otrzymywali 200 mg leku 2 razy na dobę. Dane dotyczące farmakokinetyki leku u pacjentów z ciężką marskością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugh) są niedostępne (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Kandivor – lek przeciwpłochowy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli, stosowany u dorosłych i dzieci od 2. roku życia w leczeniu:

• grzybicy inwazyjnej spowodowanej przez Aspergillus;
• kandydemii nie towarzyszącej neutropenii;
• ciężkich inwazyjnych infekcji spowodowanych przez Candida (w tym C. krusei), opornych na flukenazol;
• ciężkich infekcji grzybiczych spowodowanych przez patogeny z rodzajów Scedosporium i Fusarium.

Lek należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi infekcjami oraz infekcjami potencjalnie zagrażającymi życiu.

Stosowanie w celu zapobiegania inwazyjnym infekcjom grzybiczym u biorców po allogenicznej transplantacji komórek macierzystych hematopoezy z grupy wysokiego ryzyka.

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek ze składników pomocniczych leku.
• Jednoczesne stosowanie z substancjami będącymi substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzapyrydą, pimozydem, chinidyną lub iwabrydyną – ponieważ zwiększenie stężenia tych leków we krwi może prowadzić do wydłużenia interwału QTc i rzadko – do wystąpienia tachykardii komorowej typu „torsades de pointes” (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).
• Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, karbamazepinem, fenobarbitalem i dziurawcem zwyczajnym – ponieważ te leki mogą istotnie obniżać stężenie worykonazolu we krwi (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).
• Jednoczesne stosowanie standardowych dawek worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg dziennie lub wyższej – ponieważ stosowanie efawirenzu w takich dawkach istotnie obniża stężenie worykonazolu we krwi u zdrowych ochotników. Worykonazol znacząco zwiększa również stężenie efawirenzu we krwi (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”; w przypadku stosowania niższych dawek patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).
• Jednoczesne stosowanie z wysokimi dawkami rytonawiru (400 mg lub więcej 2 razy dziennie) – ponieważ stosowanie takich dawek rytonawiru prowadzi do istotnego obniżenia stężenia worykonazolu we krwi u zdrowych ochotników (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”; w przypadku stosowania niższych dawek patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).
• Jednoczesne stosowanie z alkaloidami sporzyka (ergotamina, dihydroergotamina), które są substratami CYP3A4 – ponieważ zwiększenie stężenia tych leków we krwi może prowadzić do ergotyzmu (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).
• Jednoczesne stosowanie z sirolimusem – ponieważ worykonazol może istotnie zwiększać stężenie sirolimusu we krwi (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).
• Jednoczesne stosowanie worykonazolu z naloksegolem, będącym substratem CYP3A4 – ponieważ zwiększenie stężenia naloksegolu we krwi może sprowokować objawy odstawienia opioidów (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).
• Jednoczesne stosowanie worykonazolu z tolvaptanem – ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, istotnie zwiększają stężenie tolvaptanu we krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).
• Jednoczesne stosowanie worykonazolu z lurasydonom – ponieważ istotne zwiększenie ekspozycji na lurasydona może prowadzić do poważnych działań niepożądanych (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).
• Jednoczesne stosowanie worykonazolu z wenetoklaksem na początku leczenia i w trakcie fazy dobowania dawki wenetoklaksu – ponieważ worykonazol najprawdopodobniej istotnie zwiększa stężenie wenetoklaksu we krwi i zwiększa ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań

Worykonazol hamuje aktywność oraz jest metabolizowany przez izoenzymy cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub obniżać stężenia worykonazolu we krwi, a worykonazol może zwiększać stężenia substancji, które są metabolizowane przez te izoenzymy cytochromu P450; dotyczy to szczególnie substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, choć wzrost AUC zależy od substratu (patrz tabela poniżej).

Badania interakcji lekowych przeprowadzono na zdrowych ochotnikach płci męskiej przyjmujących worykonazol doustnie 200 mg 2 razy dziennie wielokrotnie do osiągnięcia stanu równowagi. Otrzymane wyniki stosuje się również do innych grup pacjentów oraz przy wyborze innych sposobów podania.

Worykonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki wydłużające interwał QTc. W przypadkach, gdy worykonazol może również zwiększać stężenia we krwi substancji metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapyryda, pimozyd i iwabrydyna), ich jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz poniżej i sekcja „Przeciwwskazania”).

Interakcje worykonazolu z innymi lekami przedstawiono w tabeli 6. Kierunek strzałki w odniesieniu do każdego parametru farmakokinetycznego oparty jest na 90% przedziale ufności stosunku średnich geometrycznych i oznacza: „mieści się w zakresie 80–125%” (↔), „poniżej zakresu 80–125%” (↓), „powyżej zakresu 80–125%” (↑). Gwiazdka (*) oznacza dwukierunkową interakcję. AUCτ – pole pod krzywą stężenie-czas w okresie dawkowania, AUCt – pole pod krzywą stężenie-czas od zera do czasu określonego, AUC0–∞ – pole pod krzywą stężenie-czas od zera do nieskończoności, n/w – nie dotyczy.

Interakcje w tabeli 6 przedstawiono w następującej kolejności: jednoczesne stosowanie przeciwwskazane, jednoczesne stosowanie wymaga doboru dawki i dokładnego obserwowania klinicznego i biologicznego, jednoczesne stosowanie nie powoduje istotnych interakcji farmakokinetycznych, ale może mieć znaczenie kliniczne.

Tabela 6

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności

Wrażliwość. Worykonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z nadwrażliwością na inne azole (patrz dział „Działania niepożądane”).

Czas trwania stosowania. Nie należy stosować worykonazolu dożylnie dłużej niż przez 6 miesięcy.

Układ sercowo-naczyniowy. Worykonazol wiązany jest z wydłużeniem interwału QTc. Podczas stosowania worykonazolu rzadko obserwowano przypadki komorowego typu tachykardii „torsade de pointes” u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak: kardiotoksyczna chemioterapia w wywiadzie, kardiomiopatia, hipokaliemia oraz jednoczesne stosowanie leków mogących wywołać ten stan. Worykonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z potencjalnie proarytmicznymi stanami, takimi jak:

• wrodzone lub nabyte wydłużenie interwału QTc;
• kardiomiopatia, szczególnie w przypadku niewydolności serca;
• bradykardia zatokowa;
• obecność objawowych arytmii;
• jednoczesne stosowanie leków mogących wydłużać interwał QTc.

Należy monitorować zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, i w razie potrzeby korygować je przed rozpoczęciem stosowania worykonazolu oraz w trakcie leczenia (patrz dział „Sposób dawkowania i stosowania”). Badano wpływ jednorazowego podania worykonazolu w dawkach do 4-krotnie przekraczających standardową dawkę dobową na interwał QTc u zdrowych ochotników. U żadnego z uczestników badania interwał ten nie przekroczył potencjalnie klinicznie istotnego progu 500 ms (patrz dział „Farmakodynamika”).

Reakcje związane z podaniem leku dożylne. Podczas wstrzykiwania leku dożylne obserwowano reakcje związane z podaniem, głównie zawroty głowy i nudności. W zależności od nasilenia objawów należy rozważyć możliwość przerwania terapii (patrz dział „Działania niepożądane”).

Hepatotoksyczność. W trakcie badań klinicznych stosowanie worykonazolu wiązano z rzadkimi, poważnymi reakcjami ze strony wątroby (w tym wyraźny klinicznie zapalenie wątroby, cholestazę i fulminantną niewydolność wątroby, również zakończoną zgonem). Reakcje ze strony wątroby obserwowano głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi (szczególnie z nowotworami układu krwiotwórczego). Przejściowe reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczkę, obserwowano u pacjentów bez innych zidentyfikowanych czynników ryzyka. Zaburzenia funkcji wątroby były odwracalne i zwykle ustępowały po odstawieniu leku (patrz dział „Działania niepożądane”).

Monitorowanie funkcji wątroby. Pacjentów stosujących worykonazol należy regularnie badać pod kątem hepatotoksyczności. Obserwacja pacjentów powinna obejmować laboratoryjną ocenę funkcji wątroby (w szczególności poziomów aspартaminotransferazy [AST] i alaninaminotransferazy [ALT]) na początku stosowania leku i co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy, jednak jeśli z oceny stosunku ryzyka do korzyści wynika konieczność kontynuowania leczenia (patrz dział „Sposób dawkowania i stosowania”), częstotliwość badań może być zmniejszona do razu na miesiąc, pod warunkiem braku zmian wyników badań wątrobowych.

Jeśli wyniki badań wątrobowych wykazują istotne podwyższenie, stosowanie leku należy przerwać, z wyjątkiem przypadków, gdy z medycznego punktu widzenia stosunek ryzyka do korzyści uzasadnia kontynuację leczenia.

Kontrolę funkcji wątroby należy przeprowadzać zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.

Poważne działania niepożądane ze strony skóry

• Fototoksyczność. Stosowanie leku wiązano dodatkowo z występowaniem reakcji fototoksycznych, takich jak piegi, lentigo, keratoza aktyniczna i pseudoporfiria. Istnieje potencjalnie zwiększony ryzyko reakcji/ toksyczności skóry przy jednoczesnym stosowaniu środków fotosensybilizujących (np. metotreksatu itp.). Wszystkim pacjentom, w tym dzieciom, zaleca się unikanie bezpośredniego oddziaływania promieni słonecznych, noszenie ochronnego ubrania oraz stosowanie kremów z wysokim współczynnikiem ochrony przed słońcem (SPF).
• Płaskonabłonkowy rak skóry. Spośród pacjentów, u których stwierdzono płaskonabłonkowy rak skóry (PNS) (w tym PNS in situ lub chorobę Bowena), byli pacjenci, którzy wcześniej mieli objawy reakcji fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznych konieczna jest konsultacja specjalistów, a pacjent powinien zostać skierowany do dermatologa. Należy rozważyć możliwość przerwania stosowania leku i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Jeśli stosowanie leku jest kontynuowane pomimo wystąpienia zmian związanych z fototoksycznością, pacjenci powinni poddawać się systematycznym i regularnym badaniom dermatologicznym w celu wczesnego wykrycia i leczenia zmian przedrakowych. W przypadku wykrycia zmian przedrakowych skóry lub płaskonabłonkowego raka skóry stosowanie leku należy przerwać (patrz podrozdział „Długotrwałe leczenie” poniżej).
• Ciężkie działania niepożądane ze strony skóry. Podczas stosowania leku zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony skóry, takich jak zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczny epidermalny nekroliz (TEN) i reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), które mogą być zagrażające życiu lub śmiertelne. Pacjentów z objawami wysypki należy dokładnie monitorować i przerwać stosowanie leku w przypadku objawów progresji choroby.

Zjawiska ze strony nadnerczy

Zgłaszano odwracalne przypadki niewydolności nadnerczy u pacjentów stosujących azole, w tym worykonazol. Zgłaszano niewydolność nadnerczy u pacjentów stosujących azole, zarówno z kortykosteroidami, jak i bez nich. U pacjentów stosujących azole bez kortykosteroidów niewydolność nadnerczy wiązana jest z bezpośrednim hamowaniem przez azole steroideogenezy. U pacjentów stosujących kortykosteroidy hamowanie przez worykonazol ich metabolizmu przez CYP3A4 może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i przygniecenia funkcji nadnerczy (patrz dział „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Zgłaszano również zespół Cushinga z późniejszą niewydolnością nadnerczy lub bez niej u pacjentów stosujących worykonazol jednocześnie z kortykosteroidami.

Pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu worykonazolem i kortykosteroidami (w tym inhalacyjnymi, np. budesonidem i kortykosteroidami wstrzykiwanymi do nosa) należy dokładnie monitorować pod kątem dysfunkcji kory nadnerczy zarówno podczas leczenia worykonazolem, jak i po jego zakończeniu (patrz dział „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjentów należy poinstruować o natychmiastowym skierowaniu się po pomoc medyczną, jeśli u nich pojawią się objawy i znaki zespołu Cushinga lub niewydolności nadnerczy.

Długotrwałe leczenie. Długotrwałe stosowanie leku (w celu leczenia lub profilaktyki) dłużej niż 180 dni (6 miesięcy) wymaga starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka; lekarze powinni rozważyć możliwość ograniczenia ekspozycji na lek (patrz działy „Sposób dawkowania i stosowania” i „Farmakodynamika”).

Zgłaszano przypadki płaskonabłonkowego raka skóry (PNS) (w tym PNS in situ lub chorobę Bowena) związane z długotrwałym stosowaniem worykonazolu.

U pacjentów, którzy przeszli operacje przeszczepienia, obserwowano nieinfekcyjny periostyt z podwyższonymi poziomami fluoru i fosfatazy alkalicznej. Jeśli u pacjenta rozwija się ból szkieletu, a objawy rentgenologiczne wskazują na periostyt, należy przeprowadzić konsultacje międzydyscyplinarne i rozważyć konieczność przerwania stosowania leku (patrz dział „Działania niepożądane”).

Działania niepożądane ze strony narządu wzroku. Zgłaszano długotrwałe działania niepożądane ze strony narządu wzroku, w tym nieostre widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (patrz dział „Działania niepożądane”).

Działania niepożądane ze strony nerek. Zgłaszano rozwój ostrej niewydolności nerek podczas stosowania leku u pacjentów z ciężkimi chorobami. U pacjentów stosujących worykonazol możliwe jest obniżenie funkcji nerek przy jednoczesnym stosowaniu z lekami nefrotoksycznymi i/lub przy współistniejących stanach (patrz dział „Działania niepożądane”).

Monitorowanie funkcji nerek. Należy monitorować pacjentów pod kątem możliwego zaburzenia funkcji nerek. Monitorowanie powinno obejmować ocenę wskaźników laboratoryjnych, szczególnie poziomu kreatyniny w surowicy.

Monitorowanie funkcji trzustki. Podczas stosowania leku należy dokładnie monitorować stan pacjentów, szczególnie dzieci, z czynnikami ryzyka rozwoju ostrego zapalenia trzustki (takimi jak niedawno przeprowadzona chemioterapia, przeszczepienie komórek macierzystych krwi [PKMK]). Może być konieczne monitorowanie poziomu amylazy lub lipazy w surowicy.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci poniżej 2. roku życia nie zostały ustalone (patrz działy „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”). Worykonazol zaleca się stosować dzieciom od 2. roku życia. U dzieci częściej obserwowano podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (patrz dział „Działania niepożądane”). U dzieci i dorosłych konieczne jest monitorowanie funkcji wątroby. U pacjentów w wieku 2–12 lat biodostępność doustna leku może być ograniczona z powodu małego wchłaniania i bardzo niskiej masy ciała. Takim pacjentom zaleca się stosowanie leku dożylne.

• Ciężkie działania niepożądane ze strony skóry (w tym PNS). U dzieci częstotliwość występowania reakcji fototoksycznych jest wyższa. Jeśli u pacjentów z tej grupy zmiany postępują w kierunku płaskonabłonkowego raka skóry, należy podjąć wzmocnione środki ochrony przed promieniami słonecznymi. Dzieciom, które mają objawy fotostarzenia, np. piegi lub lentigo, zaleca się obserwację przez dermatologa i unikanie oddziaływania promieni słonecznych nawet po odstawieniu leku.

Profilaktyka. W przypadku wystąpienia powiązanych z leczeniem działań niepożądanych (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i płaskonabłonkowego raka, ciężkich lub długotrwałych zaburzeń wzroku oraz periostytu) należy rozważyć możliwość przerwania stosowania worykonazolu i zastosowania alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.

Fenytoina (substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450). Podczas jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu zaleca się staranne monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu. Jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny należy unikać, chyba że korzyść przewyższa ryzyko (patrz dział „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

EfawiRENZ (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i efawiRENZu dawkę worykonazolu należy zwiększyć do 400 mg co 12 godzin, a dawkę efawiRENZu zmniejszyć do 300 mg co 24 godziny (patrz działy „Sposób dawkowania i stosowania”, „Przeciwwskazania” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Glasdegib (substrat CYP3A4)

Prawdopodobne jest, że jednoczesne stosowanie worykonazolu zwiększa stężenie glasdegibu w osoczu i zwiększa ryzyko wydłużenia interwału QTc (patrz dział „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się staranne monitorowanie EKG.

Inhibitory tyrozynokinazy (substrat CYP3A4)

Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami tyrozynokinazy metabolizowanymi przez CYP3A4 będzie zwiększać stężenie inhibitorów tyrozynokinazy w osoczu i ryzyko działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora tyrozynokinazy i staranne monitorowanie kliniczne (patrz dział „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ryfabutyna (silny induktor CYP450). Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest staranne monitorowanie wskaźników morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (takich jak zapalenie ucha środkowego). Jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny należy unikać, chyba że korzyść przewyższa ryzyko (patrz dział „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4). Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i niskich dawek rytonawiru (100 mg 2 razy dziennie), chyba że korzyść dla pacjenta ze stosowania worykonazolu przewyższa ryzyko (patrz działy „Przeciwwskazania” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Everolimus (substrat CYP3A4, substrat białka P-glikoproteiny). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania everolimusu i worykonazolu, ponieważ przewiduje się, że worykonazol powoduje znaczące zwiększenie stężenia everolimusu. Obecnie brakuje informacji dotyczących dawkowania (patrz dział „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Metadon (substrat CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się staranne badanie pod kątem rozwoju działań niepożądanych i objawów toksyczności, które może spowodować metadon, w tym wydłużenia interwału QTc, ponieważ stężenia metadonu wzrastają podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu. Może być konieczne zmniejszenie dawki metadonu (patrz dział „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Opioidy krótkodziałające (substraty CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania opioidów krótkodziałających i worykonazolu należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki alfentanilu, fentanylu i innych opioidów krótkodziałających strukturalnie podobnych do alfentanilu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanilu) (patrz dział „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Może być konieczne staranne monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów (w tym dłuższy czas monitorowania funkcji oddechowych), ponieważ jednoczesne stosowanie opioidów krótkodziałających z worykonazolem wydłuża okres półtrwania alfentanilu 4-krotnie, a także ze względu na to, że zgodnie z niezależnie opublikowanymi danymi jednego badania jednoczesne stosowanie fentanylu i worykonazolu prowadziło do podwyższenia średniego poziomu AUC0–∞ fentanylu.

Opioidy długodziałające (substraty CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania opioidów długodziałających i worykonazolu należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki oksykodonu i innych opioidów długodziałających metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodonu). Może być konieczne staranne monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów (patrz dział „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4). Jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu i flukonazolu prowadzi do istotnego wzrostu wartości Cmax i AUCτ worykonazolu u zdrowych ochotników. Nie wiadomo, jakie zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu i flukonazolu zapobiegłoby temu efektowi. Podczas stosowania worykonazolu bezpośrednio po flukonazolu zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem (patrz dział „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Składniki pomocnicze

Zawartość sodu. Każda fiolka leku zawiera 217,6 mg sodu, co należy uwzględnić przy stosowaniu leku u pacjentów, którzy muszą kontrolować spożycie sodu.

Cyklodekstryny. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera cyklodekstryny: 3200 mg cyklodekstryn w każdej fiolce, co odpowiada 160 mg/ml po rozcieńczeniu w 20 ml rozpuszczalnika (patrz dział „Skład”). Może to wpływać na właściwości (np. toksyczność) substancji czynnej i innych leków. Aspekty bezpieczeństwa cyklodekstryn badano w trakcie opracowywania i oceny bezpieczeństwa leku.

Ponieważ cyklodekstryny wydalane są z moczem, u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką dysfunkcją nerek możliwe jest ich nagromadzenie.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża. Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania worykonazolu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały występowanie toksyczności reprodukcyjnej. Potencjalne ryzyko stosowania leku u człowieka jest nieznane.

Worykonazol nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym, które mogą zajść w ciążę, powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas stosowania leku.

Karmienie piersią. Wydzielanie worykonazolu do mleka matki nie zostało zbadane, dlatego karmienie piersią należy przerwać na czas terapii lekiem.

Fekundacja. Badania na zwierzętach nie wykazały pogorszenia płodności u samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn

Worykonazol ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Stosowanie leku może powodować odwracalne zaburzenia wzroku, w tym nieostre widzenie, zmienione/ nasilone postrzeganie wzrokowe i/lub fotofobię. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjenci powinni unikać potencjalnie niebezpiecznej działalności, takiej jak prowadzenie pojazdów i praca z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki

Przed rozpoczęciem stosowania leku oraz w trakcie jego stosowania należy monitorować zaburzenia równowagi elektrolitowej, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, oraz w razie potrzeby korygować te zaburzenia (patrz dział «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania»).

Zaleca się podawanie leku z maksymalną szybkością 3 mg/kg/godz. w ciągu 1–3 godzin.

Kandivor, proszek do sporządzenia roztworu do wlewania dożylnego, 200 mg przeznaczony jest wyłącznie do stosowania dożylnego. Dostępne są doustne postacie lecznicze worykonazolu innych producentów.

Leczenie

Dorośli

W celu osiągnięcia w pierwszym dniu stężenia w osoczu krwi bliskiego stężeniu w stanie stacjonarnym, terapię lekiem należy rozpocząć od odpowiedniego trybu dawkowania ładunkowego doustnego lub dożylnego. Ze względu na wysoką biodostępność leku po podaniu doustnym (96 %; patrz dział «Farmakokinetyka»), w przypadku wskazań klinicznych można zmieniać drogę podania z dożylnego na doustny i odwrotnie. Szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w tabeli 7.

Tabela 7

* W tym числе dla pacjentów w wieku od 15 lat.

** Postacie doustne worykozolu są dostępne u innych producentów.

Trwanie leczenia. Czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy, w zależności od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej pacjenta. W przypadku konieczności stosowania leku dłużej niż 180 dni (6 miesięcy) należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Farmakodynamika”).

Korekta dawki dla dorosłych. Jeśli pacjenci nie tolerują leku w dawce 4 mg/kg 2 razy na dobę w trybie dożylnej, należy zmniejszyć dawkę leku do 3 mg/kg 2 razy na dobę.

Jeśli u pacjenta nie wystąpiła adekwatna odpowiedź na leczenie, dawkę utrzymującą można zwiększyć do 300 mg 2 razy na dobę doustnie. U pacjentów o masie ciała mniejszej niż 40 kg dawkę leku można zwiększyć do 150 mg 2 razy na dobę doustnie.

Pacjentom, którzy nie tolerują zwiększonej dawki leku, należy stopniowo zmniejszać dawkę o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki utrzymującej 200 mg 2 razy na dobę doustnie (lub 100 mg 2 razy na dobę doustnie u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 40 kg).

Informacje dotyczące stosowania leku w profilaktyce znajdują się poniżej.

Dzieci w wieku 2–12 lat i nastolatkowie w wieku 12–14 lat o masie ciała < 50 kg

Ponieważ metabolizm worykozolu u nastolatków może przypominać raczej metabolizm dzieci niż dorosłych, należy im przepisać dawki przeznaczone dla dzieci.

Zalecany schemat dawkowania:

Tabela 8

* Dostępne są doustne postaci farmaceutyczne worykonazolu od innych producentów.

Uwaga: dawkowanie oparte jest na wynikach analizy populacyjnej farmakokinetyki danych dotyczących 112 dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z osłabionym układem odpornościowym oraz 26 dorosłych młodych w wieku od 12*–* 17 lat z osłabionym układem odpornościowym.

Zaleca się rozpoczęcie terapii od podania dożylnego, a podanie doustne należy rozważyć dopiero po istotnym poprawie stanu klinicznego. Dawka dożylna 8 mg/kg zapewnia ekspozycję worykonazolu około dwukrotnie wyższą niż dawka doustna 9 mg/kg.

Dorosłym młodym w wieku 12 –14 lat z masą ciała ≥ 50 kg oraz osobom w wieku 15–17 lat niezależnie od masy ciała należy podawać takie same dawki worykonazolu jak dorosłym.

Dostosowanie dawki u dzieci w wieku 2–12 lat oraz u dorosłych młodych w wieku 12–14 lat z masą ciała < 50 kg. Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, dawkę można zwiększać o 1 mg/kg. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę leku należy zmniejszać o 1 mg/kg.

Zastosowanie leku u dzieci w wieku 2–12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty «Działania niepożądane» i «Farmakokinetyka»).

Profilaktyka u dorosłych i dzieci

Profilaktykę należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może być kontynuowana do 100 dnia. Profilaktyka powinna być jak najkrótsza, w zależności od ryzyka wystąpienia inwazyjnej infekcji grzybiczej (IIG), które zależy od neutropenii lub immunosupresji. Kontynuowanie profilaktyki do 180 dnia po przeszczepieniu jest możliwe wyłącznie w przypadku trwającej immunosupresji lub choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (patrz punkt «Właściwości farmakologiczne»).

Dawkowanie

Zalecane dawkowanie profilaktyczne jest takie samo jak w leczeniu, w odpowiednich grupach wiekowych (patrz tabele powyżej).

Trwanie profilaktyki

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania worykonazolu przez okres dłuższy niż 180 dni nie zostały odpowiednio zbadane w badaniach klinicznych.

Zastosowanie worykonazolu w profilaktyce przez okres dłuższy niż 180 dni (6 miesięcy) wymaga starannego ocenienia stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania» i «Właściwości farmakologiczne»).

Niniejsze dotyczy zarówno leczenia, jak i profilaktyki

Dostosowanie dawki. Dostosowanie dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych nie jest zalecane przy stosowaniu leku w celach profilaktycznych.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem, należy rozważyć możliwość przerwania stosowania worykonazolu i rozpoczęcia leczenia alternatywnymi lekami przeciwdrożdżycowymi (patrz punkty «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania» i «Działania niepożądane»).

Dobór dawki przy współdziałaniu z innymi lekami

Rifabutynę lub fenytoinę można stosować jednocześnie z worykonazolem pod warunkiem zwiększenia dawki utrzymującej worykonazolu do 5 mg/kg 2 razy na dobę dożylnie (patrz punkty «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania» i «Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań»).

Efawirenz można stosować jednocześnie z worykonazolem pod warunkiem zwiększenia dawki utrzymującej worykonazolu do 400 mg co 12 godzin oraz zmniejszenia dawki efawirenzu o 50 %, czyli do 300 mg 1 raz na dobę. Po odstawieniu worykonazolu należy stosować początkową dawkę efawirenzu (patrz punkty «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania» i «Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań»).

Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt «Farmakokinetyka»).

Naruszenie funkcji nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek od umiarkowanej do ciężkiej (klirens kreatyniny < 50 ml/min) dochodzi do gromadzenia się sodu sulfobutylobetadekstrynu. Takim pacjentom należy podawać worykonazol doustnie, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyść z podania dożylnego worykonazolu przewyższa ryzyko. W takim przypadku konieczny jest staranny monitoring stężenia kreatyniny w surowicy. W przypadku jej wzrostu należy rozważyć zmianę drogi podania worykonazolu na doustną (patrz punkt «Farmakokinetyka»).

Klirens worykonazolu podczas hemodializy wynosi 121 ml/min. Ilość worykonazolu wydalana podczas sesji hemodializy trwającej 4 godziny jest niewystarczająca, aby konieczna była korekta dawki leku.

Klirens sodu sulfobutylobetadekstrynu podczas hemodializy wynosi 55 ml/min.

Naruszenie funkcji wątroby

Pacjentom z marskością wątroby łagodnego i umiarkowanego stopnia nasilenia (klasa A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaleca się podawanie standardowych dawek ładujących, natomiast dawkę utrzymującą należy zmniejszyć o połowę (patrz punkt «Farmakokinetyka»).

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha).

Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentów z odchyleniami wyników badań wątrobowych (gdy stężenia aspARTaminazy (AST), alaninotransaminazy (ALT), fosfatazy alkalicznej i bilirubiny całkowitej przekraczają górny limit normy więcej niż 5-krotnie) są ograniczone.

Stosowanie leku wiązało się ze wzrostem wskaźników czynności wątroby i objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka, dlatego należy stosować lek u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby tylko wtedy, gdy korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby należy starannie monitorować rozwój efektów toksycznych leku (patrz punkt «Działania niepożądane»).

Sposób podania

Przed podaniem w formie infuzji dożylnej lek należy rozpuścić i rozcieńczyć. Lek nie jest przeznaczony do podania bolusowego.

Aby uzyskać 20 ml przejrzystego roztworu koncentratu zawierającego 10 mg/ml worykonazolu, liofilizat należy rozpuścić w 19 ml wody do wstrzykiwań lub w 19 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do wlewu. Nie należy używać fiolki z lekiem, jeśli rozpuszczalnik nie zostanie wciągnięty do fiolki siłą próżni. Zaleca się użycie standardowej (nie automatycznej) strzykawki o pojemności 20 ml w celu zapewnienia dokładnej objętości (19 ml) wody do wstrzykiwań lub roztworu chlorku sodu do wlewu 9 mg/ml (0,9 %).

Lek przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku; można stosować wyłącznie przejrzysty roztwór wolny od zanieczyszczeń mechanicznych.

Aby uzyskać roztwór nadający się do infuzji, należy dodać niezbędną objętość otrzymanego po rozpuszczeniu koncentratu do zalecanego roztworu do wlewu, zgodnego z lekiem (szczegółowe informacje podano poniżej), w celu uzyskania roztworu worykonazolu o stężeniu 0,5–5 mg/ml.

Tabela 9

Wymagane objętości koncentratu leku (10 mg/ml)

Odtworzony roztwór można rozcieńczyć następującymi roztworami:

• 0,9 % (9 mg/ml) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań;
• roztworem laktanu sodu do wlewów dożylnych;
• 5 % roztworem glukozy i roztworem laktanu Ringera do wlewów dożylnych;
• 5 % roztworem glukozy i 0,45 % roztworem chlorku sodu do wlewów dożylnych;
• 5 % roztworem glukozy do wlewów dożylnych;
• 5 % roztworem glukozy z 20 mEq chlorku potasu do wlewów dożylnych;
• 0,45 % roztworem chlorku sodu do wlewów dożylnych;
• 5 % roztworem glukozy i 0,9 % roztworem chlorku sodu do wlewów dożylnych.

Zgodność worykonazolu z innymi rozpuszczalnikami jest nieznana.

Wszelkie pozostałości niewykorzystanego roztworu należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Zalecenia dotyczące przechowywania leku

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy stosować natychmiast po rozcieńczeniu. Jeżeli lek nie został natychmiast użyty, użytkownik ponosi odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania przed użyciem; zazwyczaj przechowywanie leku przed użyciem nie powinno przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C (w lodówce), z wyjątkiem przypadków, gdy rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpylnych.

Stabilność fizyczna i chemiczna roztworu została potwierdzona przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C.

Dzieci

Lek można stosować dzieciom od 2. roku życia.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania worykonazolu u dzieci poniżej 2. roku życia nie zostały ustalone. Obecnie dostępne dane przedstawiono w sekcjach „Działania niepożądane” i „Właściwości farmakologiczne”, jednak nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Przedawkowanie

Zgłoszono 3 przypadki przypadkowego przedawkowania. Wszystkie te przypadki dotyczyły dzieci, którym podano lek dożylne w dawce niemal pięciokrotnie przekraczającej zalecaną. Jedynym zgłoszonym działaniem niepożądanym była fotofobia trwająca 10 minut.

Antydota na worykonazol nie jest znane.

Clearance worykonazolu podczas hemodializy wynosi 121 ml/min. Clearance sulfobutylowego etersu sodu betadekstryny podczas hemodializy wynosi 55 ml/min.

W przypadku przedawkowania hemodializa może wspomagać wydalanie worykonazolu i sulfobutylowego etersu sodu betadekstryny z organizmu.

Efekty uboczne

Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych opiera się na informacjach z zintegrowanej bazy danych bezpieczeństwa obejmującej ponad 2000 osób (w tym 1603 dorosłych pacjentów uczestniczących w badaniach terapeutycznych) oraz dodatkowo 270 dorosłych pacjentów z badań profilaktycznych. Grupa ta była wystarczająco zróżnicowana i obejmowała pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego, zakażonymi HIV z kandydozą przełyku oraz z opornymi infekcjami grzybiczymi, pacjentów bez neutropenii z kandydemią lub aspergilozą oraz zdrowych ochotników.

Do najczęściej zgłaszanych efektów ubocznych należały zaburzenia wzroku, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych, zaburzenia oddychania oraz ból brzucha.

Ogólnie rzecz biorąc, efekty uboczne były łagodne lub umiarkowane co do nasilenia. Analiza danych bezpieczeństwa nie wykazała żadnych klinicznie istotnych różnic w zależności od wieku, rasy lub płci.

Zestawienie skutków ubocznych

Ponieważ większość badań była otwarta, poniżej wymieniono wszystkie efekty uboczne, które mogą mieć związek przyczynowo-skutkowy z zastosowaniem leku. Efekty uboczne określono na podstawie połączonych danych dotyczących 1873 dorosłych pacjentów uczestniczących w badaniach terapeutycznych (1603) i badaniach profilaktycznych (270).

Efekty uboczne są wymienione według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) oraz nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

W ramach każdej grupy efekty uboczne są wymienione według malejącego nasilenia.

Efekty uboczne obserwowane u pacjentów przyjmujących worykonazol

* Niepożądane reakcje wykryte po wprowadzeniu leku na rynek.

** Kategoria częstości oparta na danych z badania obserwacyjnego.

1 W tym gorączkową neutropenię i neutropenię.

2 W tym immunologiczną małopłytkowość samoistną.

3 W tym sztywność mięśni potylicznych i tężec.

4 W tym hipoksykno-izchemiczną encefalopatię i metaboliczną encefalopatię.

5 W tym akatyzję i parkinsonizm.

6 Zob. „Opis poszczególnych niepożądanych reakcji. Ze strony narządów wzroku” poniżej.

7 Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano długotrwałe zapalenie nerwu wzrokowego (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

8 Zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

9 W tym duszność i duszność podczas wysiłku fizycznego.

10 W tym uszkodzenie wątroby lekowe, toksyczny zapalenienie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność.

11 W tym obrzęk wokół oczu, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej.

Opis poszczególnych niepożądanych reakcji

Ze strony narządów wzroku. W trakcie badań klinicznych i terapeutycznych bardzo często obserwowano zaburzenia wzroku (w szczególności nieostre widzenie, fotofobię, chloropsję, chromatopsję, ślepotę barwną, cyjanopsję, zaburzenia ze strony narządów wzroku, obecność tęczowych pierścieni halo w polu widzenia, ślepotę kurzą, oscillopsję, fotopsje, migotliwe skotomy, obniżenie ostrości wzroku, jasność wzrokową, wypadanie pola widzenia, unoszące się zacieńczenia ciała szklistego i ksantopsję), związane z zastosowaniem worykonazolu. Takie zaburzenia wzroku miały charakter odwracalny i w większości przypadków ustępowały spontanicznie w ciągu 60 minut; nie obserwowano klinicznie istotnych długotrwałych reakcji ze strony wzroku. Po wielokrotnym stosowaniu worykonazolu zgłaszano osłabienie objawów. Przypadki pogorszenia wzroku były ogólnie łagodne, rzadko prowadziły do odstawienia leku i nie były związane z trwałymi ostatecznymi reakcjami. Pogorszenie wzroku może być związane z wysokimi stężeniami we krwi i/lub dawkami leku.

Mechanizm powstawania zaburzeń wzroku jest nieznany, choć najprawdopodobniej lek wpływa na siatkówkę. Stosowanie worykonazolu powodowało obniżenie amplitudy fal w elektroretynogramie podczas badania klinicznego wpływu worykonazolu na funkcję siatkówki z udziałem zdrowych ochotników. Elektroretynografia mierzy potencjały elektryczne siatkówki oka. Zmiany w elektroretynogramie nie postępowały przez 29 dni leczenia i całkowicie ustępowały po odstawieniu worykonazolu.

Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano długotrwałe niepożądane reakcje ze strony narządów wzroku (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Reakcje ze strony skóry. U pacjentów stosujących worykonazol w trakcie badań klinicznych bardzo często obserwowano reakcje ze strony skóry, jednak tacy pacjenci jednocześnie stosowali wiele innych leków w celu leczenia podstawowego ciężkiego schorzenia. Większość wysypek była łagodna lub umiarkowana pod względem ciężkości. Podczas stosowania leku występowały ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (nieczęsto), toksyczny epidermalny nekroliz (rzadko), lekową reakcję z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS) (rzadko) oraz ziańczycę wielopostaciową (rzadko) (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

W przypadku rozwoju wysypek należy dokładnie obserwować stan pacjenta, a w przypadku postępującego zaangażowania należy przerwać stosowanie leku.

Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju poważnych reakcji fotouczulenia, takich jak piegi, plamy starcze i rogowacenie aktyniczne, szczególnie podczas długotrwałego stosowania leku (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zgłaszano przypadki raka płaskokomórkowego skóry (RPC) (w tym RPC in situ lub chorobę Bowena) u pacjentów, którzy otrzymywali worykonazol przez dłuższy czas; mechanizm tego zjawiska nie został ustalony (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Próby czynnościowe wątroby. Podczas stosowania worykonazolu w ramach programu klinicznego ogólna częstość przypadków wzrostu poziomu transaminaz powyżej 3-krotnej górnej granicy normy (niekoniecznie uznawana za niepożądane działanie) wynosiła 18,0 % (319/1768) u dorosłych i 25,8 % (73/283) u dzieci stosujących worykonazol w celu terapii i profilaktyki.

Odchylenia od normy wskazań funkcji wątroby mogą być związane z wysokimi stężeniami w osoczu i/lub dawkami leku. Większość odchyleń od normy wskazań funkcji wątroby ustępowała podczas dalszego stosowania leku bez korekty dawki lub po korekcie dawki, w tym po odstawieniu leku.

U pacjentów z innymi ciężkimi chorobami współistniejącymi stosowanie worykonazolu wiązano z przypadkami poważnych reakcji hepatotoksycznych. Takie reakcje obejmowały żółtaczkę, zapalenienie wątroby i niewydolność wątroby zakończoną śmiercią (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Reakcje związane z podaniem leku dożylne. Zgłaszano rozwój reakcji anafilaktycznych, w tym rumień, pokrzywkę, nadmierne pocenie się, tachykardię, uczucie ucisku za mostkiem, duszność, omdlenie, nudności, świąd i wysypkę. Objawy pojawiały się natychmiast po rozpoczęciu infuzji (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Profilaktyka. W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu stosowania worykonazolu i itrakonazolu w celu pierwotnej profilaktyki u dorosłych i nastolatków będących biorcami allogennego przeszczepu komórek macierzystych hematopoezy, bez wcześniejszego potwierdzonego lub podejrzanego inwazyjnego grzybicy, całkowite odstawienie worykonazolu z powodu niepożądanych reakcji miało miejsce u 39,3 % pacjentów w porównaniu do 39,6 % pacjentów w grupie stosującej itrakonazol. Powiązane z leczeniem niepożądane reakcje ze strony wątroby doprowadziły do całkowitego odstawienia badanego leku u 50 pacjentów (21,4 %) otrzymujących worykonazol i u 18 pacjentów (7,1 %) otrzymujących itrakonazol.

Dzieci. Bezpieczeństwo worykonazolu badano u 288 dzieci w wieku 2–12 lat (169) i w wieku od 12 do 18 lat (119), które otrzymywały worykonazol w celu profilaktyki (183) i terapii (105) w trakcie badań klinicznych. Bezpieczeństwo worykonazolu badano również u 158 dzieci w wieku od 2 do 12 lat w ramach programów badawczo-bienialnych. Ogólnie profil bezpieczeństwa worykonazolu u dzieci był podobny do profilu u dorosłych.

Doświadczenie pozarejestrowe wskazuje, że u dzieci częstość występowania niepożądanych reakcji ze strony skóry (szczególnie rumienia) może być nieco wyższa niż u dorosłych. U 22 pacjentów w wieku do 2 lat, stosujących worykonazol w ramach programu badawczo-bienialnego, obserwowano następujące niepożądane reakcje, których związek przyczynowo-skutkowy z worykonazolem nie może być wykluczony: reakcje fotouczulenia (1), arytmia (1), zapalenie trzustki (1), podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi (1), podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (1), wysypka (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Zarejestrowano również rozwój zapalenia trzustki u dzieci podczas stosowania worykonazolu w okresie pozarejestrowym.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych reakcji i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność

Infuzji leku nie można przeprowadzać jednocześnie z innymi środkami do wstrzykiwania dożylnego, korzystając z tej samej kroplówki lub kaniuli. Naczynie należy sprawdzić, aby upewnić się, że infuzja została zakończona. Po zakończeniu infuzji leku kroplówkę można wykorzystać do podania innych leków dożylnie.

Przeprowadzanie krwi i krótkotrwałe infuzje stężonych roztworów elektrolitów: zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, należy skorygować przed rozpoczęciem terapii worykonazolem. Worykonazolu nie należy stosować jednocześnie z żadnym preparatem krwi ani żadną krótkotrwałą infuzją stężonych roztworów elektrolitów, nawet jeśli infuzja obu roztworów odbywa się przez osobne kroplówki.

Całkowite żywienie dożylne (CŻD): CŻD nie należy przerywać podczas stosowania leku, ale należy podawać przez osobne kroplówki. Podczas infuzji przez wielokanałowy kaniul CŻD należy podawać przez osobny port, a nie przez port, przez który prowadzona jest infuzja leku. Leku nie można rozpuszczać w 4,2 % roztworze sodu wodorowęglanu do wstrzykiwania dożylnego. Zgodność z tym roztworem w innych stężeniach jest nieznana.

Niniejszego środka leczniczego nie można mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie. 1 butelka z liofilizatem w pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Aspiro Pharma Limited / Aspiro Pharma Limited.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności

Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.

Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.

Data ostatniego przeglądu.