Candivor

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CANDIVOR (CANDIVOR)

Composizione:

Principio attivo: voriconazolo (voriconazole);

1 flaconcino contiene 200 mg di voriconazolo;

Sostanza ausiliaria: sodio sulfobutiletere del beta-ciclodestrina.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa liofilizzata da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo.

Codice ATC J02A C03.

Proprietà farmacologiche

Meccanismo d'azione. Voriconazolo è un agente antifungino appartenente alla classe dei triazoli. Il meccanismo d'azione primario consiste nell'inibizione della reazione di demetilazione del 14α-lanosterolo, mediata dal citocromo P450 fungino, che rappresenta un passaggio chiave nella biosintesi dell'ergosterolo. L'accumulo del 14α-metil-sterolo è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nelle membrane delle cellule fungine e potrebbe spiegare l'attività antifungina del voriconazolo. È stato dimostrato che il voriconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai sistemi enzimatici del citocromo P450 di diversi mammiferi.

Farmacocinetica/farmacodinamica. In 10 studi terapeutici, la mediana delle concentrazioni plasmatiche media e massima per singolo paziente è risultata rispettivamente di 2425 ng/ml (intervallo interquartile 1193–4380 ng/ml) e di 3742 ng/ml (intervallo interquartile 2027–6302 ng/ml). Durante gli studi terapeutici e di profilassi non è stata dimostrata una correlazione positiva tra concentrazioni plasmatiche medie, massime o minime di voriconazolo ed efficacia clinica.

Gli studi hanno mostrato una correlazione positiva tra le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e alterazioni dei test di funzionalità epatica e disturbi visivi. Nei trial di profilassi non è stata stabilita alcuna correzione posologica.

Efficacia clinica e sicurezza. In vitro, il voriconazolo dimostra un ampio spettro di attività antifungina nei confronti di specie di Candida (inclusa C. krusei resistente al fluconazolo e ceppi resistenti di C. glabrata e C. albicans) e un'attività fungicida contro tutte le specie di Aspergillus testate. Inoltre, in vitro, il voriconazolo mostra attività fungicida contro nuovi patogeni fungini, tra cui specie come Scedosporium o Fusarium, la cui sensibilità agli agenti antifungini disponibili è limitata.

L'efficacia clinica (definita come risposta parziale o completa) del voriconazolo è stata dimostrata contro diverse specie di Aspergillus, tra cui A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, diverse specie di Candida, tra cui C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis, un numero limitato di ceppi di C. dubliniensis, C. inconspicua e C. guilliermondii, diverse specie di Scedosporium, tra cui S. apiospermum, S. prolificans, e diverse specie di Fusarium.

Altre infezioni fungine contro cui il voriconazolo si è dimostrato efficace (spesso con risposta parziale o completa) includono infezioni singole causate da diverse specie di Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, diverse specie di Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, diverse specie di Penicillium, tra cui P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, e diverse specie di Trichosporon, inclusa l'infezione causata da T. beigelii.

L'attività in vitro contro ceppi clinici è stata osservata per diverse specie di Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, con inibizione della maggior parte dei ceppi a concentrazioni di voriconazolo comprese tra 0,05 e 2 µg/ml.

È stata dimostrata in vitro attività del farmaco contro diverse specie di Curvularia e diverse specie di Sporothrix, ma l'importanza clinica di tale attività non è ancora stata chiarita.

Punti di controllo. Prima di iniziare la terapia, è necessario ottenere campioni per coltura micotica ed effettuare altri esami di laboratorio appropriati (sierologici, istopatologici) al fine di isolare e identificare i microrganismi patogeni responsabili dell'infezione. La terapia può essere iniziata prima che siano disponibili i risultati delle colture e degli esami di laboratorio; tuttavia, non appena tali risultati saranno disponibili, la terapia specifica dovrà essere adeguatamente corretta.

Le specie che più comunemente causano infezioni nell'uomo includono C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. krusei, per tutte le quali la concentrazione inibitoria minima (MIC) di voriconazolo è inferiore a 1 mg/l.

Tuttavia, l'attività in vitro del voriconazolo contro le diverse specie di Candida non è uniforme. In particolare, per C. glabrata la MIC di voriconazolo è proporzionalmente più elevata nei ceppi resistenti al fluconazolo rispetto ai ceppi sensibili al fluconazolo. Pertanto, si raccomanda di effettuare ogni sforzo possibile per identificare Candida fino al livello di specie. Se disponibili, i risultati dei test di sensibilità ai farmaci antifungini possono essere interpretati utilizzando i criteri di cutoff di sensibilità stabiliti dal Comitato Europeo per i Test di Sensibilità agli Agenti Antimicrobici (EUCAST).

Tabella 1

Limiti di sensibilità EUCAST

Esperienza clinica d'uso. Nel presente paragrafo, un risultato soddisfacente dell'uso del medicinale è definito come risposta completa o parziale.

Infezioni causate da Aspergillus: efficacia nei pazienti con aspergillosi a prognosi sfavorevole. Voriconazolo mostra in vitro un'attività fungicida nei confronti di diverse specie di Aspergillus. L'efficacia di voriconazolo e i suoi vantaggi in termini di sopravvivenza dei pazienti rispetto al farmaco standard anfotericina B, come terapia di prima linea dell'aspergillosi invasiva acuta, sono stati dimostrati in uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, condotto su 277 pazienti immunocompromessi, trattati per 12 settimane. Voriconazolo è stato somministrato per via endovenosa con una dose di carico di 6 mg/kg ogni 12 ore per le prime 24 ore, seguita da una dose di mantenimento di 4 mg/kg ogni 12 ore per 7 giorni. La via di somministrazione poteva successivamente essere cambiata in orale con una dose di 200 mg ogni 12 ore. La mediana della durata della terapia endovenosa con voriconazolo è stata di 10 giorni (da 2 a 85 giorni). Dopo la terapia endovenosa, la mediana della durata della somministrazione orale di voriconazolo è stata di 76 giorni (da 2 a 232 giorni).

Una risposta complessiva soddisfacente (scomparsa completa o parziale di tutti i sintomi, segni clinici e alterazioni radiografiche/broncoscopiche associati presenti prima dell'inizio del trattamento) è stata osservata nel 53% dei pazienti trattati con voriconazolo, rispetto al 31% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto. La sopravvivenza dei pazienti durante il periodo di 84 giorni è risultata statisticamente significativa più alta con voriconazolo rispetto al farmaco di confronto, dimostrando vantaggi clinicamente e statisticamente significativi di voriconazolo sia in termini di durata del tempo fino al decesso, sia in termini di durata del tempo fino alla sospensione del farmaco a causa della sua tossicità. Questo studio ha confermato i risultati di uno studio prospettico precedente, in cui è stato ottenuto un risultato positivo nell'uso del farmaco in pazienti con fattori di rischio di prognosi sfavorevole, inclusa la malattia da trapianto contro l'ospite e, in particolare, infezioni cerebrali (solitamente associate a una mortalità del 100%). In questi studi, il farmaco è stato studiato nel trattamento dell'aspergillosi dei seni paranasali, aspergillosi cerebrale, polmonare e disseminata in pazienti dopo trapianto di midollo osseo e di organi parenchimali, in pazienti con neoplasie ematologiche maligne, tumori maligni e AIDS.

Candidemia in pazienti senza neutropenia. L'efficacia di voriconazolo rispetto allo schema terapeutico con anfotericina B seguita da fluconazolo, come terapia di prima linea della candidemia, è stata dimostrata in uno studio comparativo in aperto. Lo studio ha coinvolto 370 pazienti senza neutropenia (di età superiore ai 12 anni) con candidemia documentata, di cui 248 hanno ricevuto voriconazolo. 9 pazienti del gruppo trattato con voriconazolo e 5 del gruppo trattato con anfotericina B seguita da fluconazolo avevano anche infezioni micologicamente confermate di tessuti profondi. I pazienti con insufficienza renale non sono stati inclusi nello studio. La mediana della durata del trattamento nei due gruppi di studio è stata di 15 giorni. Secondo l'analisi primaria, una risposta favorevole al trattamento, valutata dal comitato di controllo dati dello studio in cieco, è stata definita come scomparsa/riduzione di tutti i segni e sintomi clinici dell'infezione, insieme all'eradicazione di Candida dal sangue e dalle sedi infette dei tessuti profondi, a 12 settimane dal completamento della terapia. I risultati nei pazienti non valutabili a 12 settimane dal completamento della terapia sono stati considerati sfavorevoli. Secondo questa analisi, un risultato favorevole del trattamento è stato osservato nel 41% dei pazienti in entrambi i gruppi terapeutici.

Nell'ambito di un'analisi secondaria, che ha utilizzato le valutazioni del comitato di controllo dati dello studio al momento dell'ultima osservazione valutabile (fine della terapia o a 2, 6 o 12 settimane dopo la fine della terapia), la frequenza di risposta favorevole al trattamento con voriconazolo e con anfotericina B seguita da fluconazolo è stata rispettivamente del 65% e del 71%. La frequenza di risultato favorevole del trattamento secondo la valutazione degli sperimentatori in ciascuno di questi momenti temporali valutabili è riportata nella Tabella 2.

Tabella 2

Infezioni gravi da Candida resistenti al trattamento. In uno studio clinico sono stati inclusi 55 pazienti con infezioni sistemiche gravi e resistenti da Candida (compresa candidemia, candidiasi disseminata e altre forme di candidiasi invasiva), in cui il trattamento antifungino precedente, incluso il fluconazolo, si era dimostrato inefficace. Una risposta favorevole al trattamento con voriconazolo è stata osservata in 24 pazienti (15 con risposta completa e 9 con risposta parziale). Nei pazienti infettati da ceppi resistenti al fluconazolo non appartenenti alla specie Candida albicans, l'esito favorevole del trattamento con voriconazolo è stato osservato in 3 su 3 pazienti infettati da C. krusei (risposta completa in tutti i casi) e in 6 su 8 pazienti infettati da C. glabrata (risposta completa in 5 pazienti, parziale in 1).

I dati sulla efficacia clinica sono stati confermati da dati limitati sulla sensibilità degli agenti eziologici al farmaco.

Infezioni da Scedosporium e Fusarium. È stata dimostrata l'efficacia del voriconazolo nei confronti di questi rari funghi patogeni:

• specie di Scedosporium: una risposta favorevole al trattamento con voriconazolo è stata osservata in 16 su 28 pazienti infettati da S. apiospermum (risposta completa in 6 pazienti, parziale in 10) e in 2 su 7 pazienti infettati da S. prolificans (risposta parziale in entrambi). Inoltre, una risposta favorevole è stata osservata in 1 su 3 pazienti infettati da più di un agente patogeno, inclusi diversi tipi di Scedosporium;
• specie di Fusarium: il trattamento con voriconazolo è stato efficace in 7 su 17 pazienti (3 risposte complete, 4 parziali). In 3 su 7 pazienti era presente un'infezione oculare, in 1 un'infezione dei seni paranasali e in 3 pazienti era presente un'infezione disseminata. Altri 4 pazienti con fusariosi erano infettati da più agenti eziologici; in 2 di questi pazienti si è osservato un esito favorevole del trattamento.

La maggior parte dei pazienti che hanno ricevuto voriconazolo per il trattamento di queste infezioni rare aveva mostrato intolleranza o resistenza ai farmaci antifungini precedentemente utilizzati.

Profilassi primaria di infezioni fungine invasive: efficacia nei riceventi di trapianto di cellule staminali ematopoietiche (SCT) senza infezione fungina invasiva (IFI) precedentemente confermata o sospettata. Il voriconazolo è stato confrontato con l'itraconazolo come trattamento profilattico in uno studio aperto, multicentrico e randomizzato, condotto su adulti e adolescenti riceventi un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (SCT), senza IFI precedentemente confermata o sospettata. Il successo è stato definito come la capacità di proseguire la profilassi con il farmaco in studio per 100 giorni dopo il trapianto SCT (senza interruzioni per più di 14 giorni consecutivi) e la sopravvivenza senza IFI confermata o sospettata entro 180 giorni dal trapianto SCT. Alla popolazione modificata per l'analisi di intenzione di trattamento (ITT) hanno partecipato 465 riceventi di trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, di cui il 45% affetti da leucemia mieloide acuta (LMA). Tra tutti i pazienti, il 58% aveva ricevuto un regime mieloablativo di condizionamento. La profilassi con il farmaco in studio è stata iniziata immediatamente dopo il trapianto SCT: 224 pazienti hanno ricevuto voriconazolo e 241 itraconazolo. La durata media della profilassi con il farmaco in studio nel gruppo ITT è stata di 96 giorni per voriconazolo e di 68 giorni per itraconazolo.

I tassi di efficacia e altre endpoint secondarie sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

* Primary endpoint of the study.

** Difference in proportions, 95 % CI values and P-values, adjusted for randomization.

Incidence of invasive fungal infection up to day 180 and the primary endpoint of the study, i.e. "efficacy on day 180", for patients with acute myeloid leukemia and conditioning, respectively, are presented in Table 4.

Table 4

Acute Myeloid Leukemia

* End point primario dello studio.

** Efficacia non inferiore dimostrata con un margine del 5%.

*** Differenza nei rapporti e IC 95% ottenuti dopo aggiustamento per randomizzazione.

Tabella 5

Regime di condizionamento mieloablativo

* End point primaria dello studio.

** Non-inferiorità dimostrata con un margine del 5%.

*** Differenze nei rapporti e IC 95% ottenuti dopo aggiustamento per randomizzazione.

Prevenzione secondaria delle IFI: efficacia nei riceventi di SCTA con IFI pregresse o sospette. Voriconazolo è stato studiato come agente per la prevenzione secondaria in uno studio aperto, non comparativo, multicentrico, condotto su adulti riceventi di SCTA allogenica con IFI pregresse o sospette. L’endpoint primario era l’incidenza di IFI probabili o confermate entro il primo anno dopo SCTA. Il gruppo ITT comprendeva 40 pazienti con IFI pregresse, di cui 31 con aspergillosi, 5 con candidiasi e 4 con altre infezioni fungine invasive. La durata media della profilassi con il farmaco in studio nel gruppo ITT è stata di 95,5 giorni.

IFI probabili o sospette si sono verificate nel 7,5% (3/40) dei pazienti entro il primo anno dopo SCTA, compreso un caso di candidemia, un caso di scedosporiosi (entrambi recidive di IFI pregresse) e un caso di zigomicosi. La sopravvivenza al giorno 180 è stata dell’80,0% (32/40) e a un anno è stata del 70,0% (28/40).

Durata del trattamento. Durante gli studi clinici, 705 pazienti hanno assunto voriconazolo per oltre 12 settimane e 164 pazienti per oltre 6 mesi.

Popolazione pediatrica. 53 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 18 anni hanno ricevuto trattamento con voriconazolo in due studi clinici prospettici, aperti, non comparativi e multicentrici. In uno studio hanno partecipato 31 pazienti con aspergillosi invasiva possibile, probabile o confermata, di cui 14 con aspergillosi invasiva probabile o confermata. Questi pazienti sono stati inclusi nell’analisi di efficacia della popolazione modificata per il trattamento. Nel secondo studio hanno partecipato 22 pazienti con candidiasi invasiva, inclusa candidemia ed esofagite da Candida, che richiedevano terapia primaria o di riserva. Di questi pazienti, 17 sono stati inclusi nell’analisi di efficacia della popolazione modificata per il trattamento. Nei pazienti con aspergillosi invasiva, la frequenza di risposta globale a 6 settimane è stata del 64,3% (9 su 14); la frequenza di risposta globale nei pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni è stata del 40% (2 su 5) e nei pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni è stata del 77,8% (7 su 9). Nei pazienti con candidemia, la frequenza di risposta globale al termine del trattamento è stata dell’85,7% (6 su 7), e nei pazienti con esofagite da Candida è stata del 70% (7 su 10). La frequenza di risposta globale combinata (nei pazienti con candidemia ed esofagite da Candida) è stata dell’88,9% (8 su 9) nei pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni e del 62,5% (5 su 8) nei pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni.

Studi clinici per la valutazione dell’intervallo QTc. Per valutare l’effetto del farmaco in studio sull’intervallo QTc in volontari sani, è stato condotto uno studio randomizzato, controllato con placebo, cross-over, con somministrazione singola del farmaco. Sono state utilizzate 3 dosi di voriconazolo e di chetocanozolo per via orale. L’allungamento medio massimo corretto rispetto al placebo dell’intervallo QTc rispetto al basale è stato di 5,1, 4,8 e 8,2 ms dopo somministrazione di 800, 1200 e 1600 mg di voriconazolo rispettivamente, e di 7,0 ms dopo somministrazione di 800 mg di chetocanozolo. In nessun partecipante si è verificato un allungamento dell’intervallo QTc ≥ 60 ms rispetto al basale. Nessun partecipante ha mostrato superamento della soglia potenzialmente clinicamente significativa di 500 ms.

Farmacocinetica

Caratteristiche farmacocinetiche generali

La farmacocinetica di voriconazolo è stata studiata in volontari sani, gruppi speciali di pazienti e pazienti affetti da malattia. Dopo somministrazione orale di dosi di 200 mg o 300 mg due volte al giorno per 14 giorni in pazienti ad alto rischio di sviluppare aspergillosi (principalmente pazienti con neoplasie ematologiche e linfatiche maligne), le caratteristiche farmacocinetiche studiate, ovvero velocità e uniformità di assorbimento, cumulo e farmacocinetica non lineare, sono state analoghe a quelle osservate in volontari sani.

La farmacocinetica di voriconazolo è non lineare a causa del suo intenso metabolismo. Con l’aumento della dose, l’esposizione aumenta in misura maggiore rispetto alla proporzione. Si è calcolato che, dopo somministrazione orale, l’aumento della dose da 200 mg a 300 mg due volte al giorno determina un aumento dell’esposizione (area sotto la curva concentrazione-tempo [AUCτ]) mediamente di 2,5 volte. Una dose orale di carico di 200 mg (o 100 mg per pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg) raggiunge un’esposizione corrispondente a 3 mg/kg con somministrazione endovenosa. Una dose orale di carico di 300 mg (o 150 mg per pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg) raggiunge un’esposizione corrispondente a 4 mg/kg con somministrazione endovenosa. Con l’uso di dosi di carico orali o endovenose di voriconazolo, le concentrazioni plasmatiche prossime allo steady-state si raggiungono entro le prime 24 ore di terapia. Se non si utilizza un regime di dose di carico, con la somministrazione ripetuta di voriconazolo due volte al giorno, la sua cumulazione con raggiungimento della concentrazione plasmatica allo steady-state avviene generalmente entro il 6° giorno nella maggior parte dei pazienti.

Assorbimento. Voriconazolo viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale, con concentrazione massima (Cmax) raggiunta 1–2 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta di voriconazolo dopo somministrazione orale è del 96%. Con la somministrazione ripetuta di voriconazolo con un pasto ricco di grassi, i livelli di Cmax e AUCτ diminuiscono rispettivamente del 34% e del 24%. La variazione del pH del succo gastrico non influenza l’assorbimento di voriconazolo.

Distribuzione. Il volume di distribuzione allo steady-state di voriconazolo è stimato pari a 4,6 l/kg, indicando una significativa distribuzione nei tessuti. Il legame di voriconazolo alle proteine plasmatiche è stimato al 58%. Voriconazolo è stato rilevato in tutti i campioni di liquido cerebrospinale prelevati da 8 pazienti nell’ambito di un programma di ricerca compassionevole.

Metabolismo. Studi in vitro hanno dimostrato che voriconazolo è metabolizzato dagli isoenzimi CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 del citocromo P450. Voriconazolo è caratterizzato da elevata variabilità farmacocinetica interindividuale.

Studi in vivo hanno dimostrato che CYP2C19 svolge un ruolo significativo nel metabolismo di voriconazolo. Questo enzima presenta polimorfismo genetico. Ad esempio, si prevede che il 15–20% dei pazienti di razza mongoloide siano metabolizzatori lenti del farmaco. Tra i soggetti di razza caucasica e africana, la percentuale di metabolizzatori lenti è del 3–5%. Studi condotti su volontari sani di razza caucasica e mongoloide (giapponesi) hanno dimostrato che nei “metabolizzatori lenti” di voriconazolo, l’AUCτ del farmaco è mediamente 4 volte superiore rispetto al gruppo di confronto, ovvero gli “omozigoti metabolizzatori rapidi”. Gli “eterozigoti metabolizzatori rapidi” di voriconazolo presentano un’esposizione media al farmaco 2 volte superiore rispetto al gruppo di confronto, ovvero gli “omozigoti metabolizzatori rapidi”.

Il principale metabolita di voriconazolo è l’N-ossido, che rappresenta il 72% della quota totale di metaboliti marcati radioattivamente circolanti nel plasma. Questo metabolita ha attività antifungina minima e non influenza l’efficacia complessiva di voriconazolo.

Eliminazione. Voriconazolo viene eliminato attraverso il metabolismo epatico; meno del 2% della dose somministrata viene escreto nelle urine in forma immodificata.

Dopo somministrazione di voriconazolo marcato radioattivamente, nelle urine è stata rilevata circa l’80% della radioattività dopo somministrazione endovenosa ripetuta e l’83% dopo somministrazione orale ripetuta. La maggior parte (>94%) delle sostanze radioattive è stata eliminata entro le prime 96 ore sia dopo somministrazione endovenosa che orale.

La durata della semivita di eliminazione di voriconazolo dipende dalla dose ed è di circa 6 ore dopo somministrazione orale di 200 mg. A causa della farmacocinetica non lineare, la semivita non viene utilizzata per valutare la cumulazione o l’eliminazione di voriconazolo.

Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti

Sesso. In uno studio di somministrazione orale ripetuta di voriconazolo, i livelli di Cmax e AUCτ in giovani donne sane erano rispettivamente dell’83% e del 113% superiori rispetto a quelli in giovani uomini sani (18–45 anni). In questo stesso studio, non sono state osservate differenze statisticamente significative tra questi parametri in uomini e donne anziani (≥65 anni). Nel programma clinico non è stata effettuata alcuna correzione della dose in base al sesso dei partecipanti. I profili di sicurezza e le concentrazioni plasmatiche del farmaco in donne e uomini sono stati analoghi. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose in base al sesso.

Pazienti anziani. In uno studio clinico di somministrazione ripetuta del farmaco per via orale, i livelli di Cmax e AUCτ in uomini anziani sani (≥65 anni) erano rispettivamente del 61% e dell’86% superiori rispetto a quelli in giovani uomini sani (18–45 anni). Non sono state osservate differenze statisticamente significative nei livelli di Cmax e AUCτ tra donne anziane sane (≥65 anni) e giovani donne sane (18–45 anni).

Negli studi clinici non è stata effettuata alcuna correzione della dose in base all’età. È stata osservata una correlazione tra concentrazioni plasmatiche e età. I profili di sicurezza di voriconazolo in pazienti giovani e anziani sono stati simili; pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti anziani (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Popolazione pediatrica. La dose raccomandata del farmaco per somministrazione orale nei bambini si basa sull’analisi farmacocinetica di dati provenienti da 112 bambini di età compresa tra 2 e 12 anni con immunosoppressione e da 26 bambini di età compresa tra 12 e 17 anni con immunosoppressione. L’uso di dosi ripetute di 3, 4, 6, 7 e 8 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa e dosi ripetute di 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg due volte al giorno per via orale (polvere per sospensione orale) è stato valutato in 3 studi farmacocinetici su bambini. Dosi di carico di 6 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa nel primo giorno, seguite da dosi di mantenimento di 4 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa e 300 mg due volte al giorno per via orale (compresse) sono state valutate in uno studio farmacocinetico su bambini. In questa categoria di pazienti è stata osservata una maggiore variabilità individuale rispetto agli adulti.

Il confronto dei parametri farmacocinetici tra bambini e adulti ha mostrato che l’esposizione totale attesa (AUCτ) nei bambini dopo somministrazione di una dose di carico di 9 mg/kg endovenosa era paragonabile all’AUCτ negli adulti dopo somministrazione di una dose di carico di 6 mg/kg endovenosa. L’AUCτ nei bambini dopo somministrazione di dosi di mantenimento di 4 e 8 mg/kg due volte al giorno endovenosa era paragonabile all’AUCτ negli adulti dopo somministrazione di 3 e 4 mg/kg due volte al giorno endovenosa. L’AUCτ nei bambini dopo somministrazione di una dose di mantenimento di 9 mg/kg (massimo 350 mg) due volte al giorno per via orale era paragonabile all’AUCτ negli adulti dopo somministrazione di 200 mg due volte al giorno per via orale. L’esposizione a voriconazolo dopo somministrazione di 8 mg/kg endovenosa sarà due volte superiore rispetto alla somministrazione di 9 mg/kg per via orale.

La dose di mantenimento endovenosa più alta nei bambini rispetto agli adulti riflette una maggiore capacità di eliminazione dovuta alla maggiore massa epatica relativa al peso corporeo. Per via orale, la biodisponibilità del farmaco può essere ridotta nei bambini con malassorbimento e peso corporeo molto basso rispetto all’età. In tali casi, si raccomanda l’uso di voriconazolo per via endovenosa.

L’esposizione a voriconazolo nella maggior parte dei bambini più grandi è stata paragonabile a quella negli adulti con lo stesso regime posologico. Tuttavia, in alcuni bambini più grandi con basso peso corporeo, è stata osservata un’esposizione inferiore rispetto a quella negli adulti. Sembra che in questi pazienti il metabolismo di voriconazolo sia simile a quello dei bambini piuttosto che degli adulti. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, i bambini di età compresa tra 12 e 14 anni con peso corporeo inferiore a 50 kg devono ricevere le dosi pediatriche (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (livello di creatinina nel siero < 2,5 mg/dl) si verifica un accumulo di sodio sulfobutil etere beta-ciclodestrina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Alterazioni della funzionalità epatica. Dopo somministrazione singola orale del farmaco (200 mg) in pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata (classe A e B secondo Child-Pugh), il livello di AUC è stato del 233% superiore rispetto a quello in pazienti con funzionalità epatica normale. Le alterazioni della funzionalità epatica non influenzano il legame di voriconazolo alle proteine plasmatiche.

In uno studio di somministrazione ripetuta orale del farmaco, il livello di AUCτ è risultato simile in pazienti con cirrosi epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh) che ricevevano una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno e in pazienti con funzionalità epatica normale che ricevevano 200 mg del farmaco due volte al giorno. Non sono disponibili dati farmacocinetici su pazienti con cirrosi epatica grave (classe C secondo Child-Pugh) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Candivor è un agente antifungino a spettro ampio del gruppo dei triazoli, indicato negli adulti e nei bambini a partire dai 2 anni di età per il trattamento di:

• aspergillosi invasiva;
• candidemia non associata a neutropenia;
• infezioni invasive gravi causate da Candida (inclusa C. krusei) resistenti al fluconazolo;
• infezioni fungine gravi causate da patogeni del genere Scedosporium e Fusarium.

Il medicinale deve essere utilizzato principalmente in pazienti con infezioni in evoluzione e infezioni potenzialmente letali.

Indicato per la profilassi delle infezioni fungine invasive nel trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche nei riceventi ad alto rischio.

Controindicazioni

• Ipersensibilità all’ingrediente attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Associazione concomitante con substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina o ivabradina, poiché l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare allungamento dell’intervallo QTc e raramente lo sviluppo di tachicardia ventricolare torsione de pointes (torsades de pointes) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione concomitante con rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale e Hypericum perforatum (erba di San Giovanni), poiché questi medicinali possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione concomitante con dosi standard di voriconazolo ed efavirenz in dosi di 400 mg al giorno o superiori, poiché l’uso di efavirenz a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in volontari sani. Voriconazolo aumenta inoltre significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»; per dosi inferiori, vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).
• Associazione concomitante con alte dosi di ritonavir (400 mg o più due volte al giorno), poiché dosi di ritonavir di questo tipo determinano una riduzione significativa della concentrazione plasmatica di voriconazolo in volontari sani (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»; per dosi inferiori, vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).
• Associazione concomitante con alcaloidi dell’ergotamina (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, poiché l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare ergotismo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione concomitante con sirolimus, poiché voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione concomitante di voriconazolo con naloxegol, substrato del CYP3A4, poiché l’aumento della concentrazione plasmatica di naloxegol può indurre sintomi da astinenza da oppioidi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione concomitante di voriconazolo con tolvaptan, poiché inibitori potenti del CYP3A4 come voriconazolo aumentano significativamente la concentrazione plasmatica di tolvaptan (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).
• Associazione concomitante di voriconazolo con lurasidone, poiché un aumento significativo dell’esposizione a lurasidone può causare reazioni avverse gravi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione concomitante con venetoclax all’inizio del trattamento e durante la fase di titolazione della dose di venetoclax, poiché voriconazolo probabilmente aumenta significativamente la concentrazione plasmatica di venetoclax e il rischio di sindrome da lisi tumorale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Voriconazolo inibisce l’attività e viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450: CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono aumentare o ridurre rispettivamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo, e voriconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del citocromo P450; in particolare ciò riguarda le sostanze metabolizzate dal CYP3A4, poiché voriconazolo è un potente inibitore del CYP3A4, anche se l’aumento dell’AUC dipende dal substrato (vedi tabella sottostante).

Gli studi di interazione farmacologica sono stati condotti su volontari sani di sesso maschile che assumevano voriconazolo 200 mg due volte al giorno per via orale in modo ripetuto fino al raggiungimento dello stato stazionario. I risultati ottenuti sono applicabili anche ad altri gruppi di pazienti e ad altre modalità di somministrazione.

Voriconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono contemporaneamente altri medicinali che prolungano l’intervallo QTc. Nei casi in cui voriconazolo possa anche aumentare le concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate dagli isoenzimi CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide e ivabradina), l’associazione concomitante è controindicata (vedi sotto e sezione «Controindicazioni»).

Le interazioni di voriconazolo con altri medicinali sono riportate nella tabella 6. La direzione della freccia per ciascun parametro farmacocinetico si basa sull’intervallo di confidenza del 90% del rapporto tra le medie geometriche e indica: «compreso nell’intervallo 80–125%» (↔), «al di sotto dell’intervallo 80–125%» (↓), «al di sopra dell’intervallo 80–125%» (↑). L’asterisco (*) indica un’interazione bidirezionale. AUCτ — area sotto la curva nel periodo di somministrazione, AUCt — area sotto la curva da zero al tempo determinato, AUC0–∞ — area sotto la curva da zero all’infinito, n/d — non applicabile.

Le interazioni riportate nella tabella 6 sono elencate nell’ordine seguente: associazione concomitante controindicata, associazione concomitante che richiede aggiustamento della dose e monitoraggio clinico e biologico attento, associazione concomitante che non determina interazioni farmacocinetiche significative ma può avere rilevanza clinica.

Tabella 6

Caratteristiche particolari di utilizzo

Ipersensibilità. Voriconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con ipersensibilità ad altri azoli (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Durata dell'utilizzo. Non si deve somministrare voriconazolo per via endovenosa per più di 6 mesi.

Sistema cardiovascolare. Voriconazolo è associato all'allungamento dell'intervallo QTc. Raramente sono stati osservati casi di tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta in pazienti con fattori di rischio quali chemioterapia cardiotoxica in anamnesi, cardiomiopatia, ipokaliemia e terapia concomitante con farmaci che possono causare tale condizione. Voriconazolo deve essere usato con cautela in pazienti con condizioni potenzialmente proaritmiche, come:

• QTc congenito o acquisito prolungato;
• cardiomiopatia, specialmente in presenza di insufficienza cardiaca;
• bradicardia sinusale;
• presenza di aritmie sintomatiche;
• terapia concomitante con farmaci che possono prolungare l'intervallo QTc.

È necessario monitorare squilibri elettrolitici come ipokaliemia, ipomagnesemia e ipocalcemia e, se necessario, correggerli prima dell'inizio e durante il trattamento con voriconazolo (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Uno studio condotto su volontari sani ha valutato l'effetto di una singola dose di voriconazolo, fino a 4 volte superiore alla dose giornaliera raccomandata, sull'intervallo QTc. In nessun partecipante tale intervallo ha superato la soglia potenzialmente clinicamente rilevante di 500 ms (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Reazioni legate all'infusione. Durante l'infusione del medicinale sono state osservate reazioni legate all'infusione, principalmente vampate e nausea. In base alla gravità dei sintomi, si deve considerare la possibilità di interrompere la terapia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Epatotossicità. Negli studi clinici con voriconazolo sono stati osservati raramente gravi effetti epatici (inclusi epatite clinicamente evidente, colestasi e insufficienza epatica fulminante, anche con esito fatale). Le reazioni epatiche si sono verificate principalmente in pazienti con gravi malattie concomitanti (in particolare neoplasie ematologiche). Reazioni epatiche transitorie, comprese epatite e ittero, sono state osservate anche in assenza di altri fattori di rischio identificati. I disturbi della funzionalità epatica sono stati reversibili e di solito si sono risolti dopo l'interruzione della terapia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti che assumono voriconazolo devono essere regolarmente monitorati per epatotossicità. Il monitoraggio deve includere valutazioni di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare livelli di aspartato aminotransferasi [AST] e alanina aminotransferasi [ALT]) all'inizio del trattamento e almeno una volta alla settimana durante il primo mese. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile; tuttavia, se il trattamento prosegue sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), la frequenza dei controlli può essere ridotta a una volta al mese in assenza di alterazioni nei test epatici.

Se i test epatici mostrano un aumento significativo, il trattamento deve essere interrotto, salvo nei casi in cui, secondo la valutazione medica, il rapporto rischio/beneficio giustifichi la prosecuzione.

Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti.

Gravi reazioni cutanee

• Fototossicità. L'uso del medicinale è stato associato a reazioni fototossiche come efelidi, lentigo, cheratosi attinica e pseudoporfiria. Esiste un potenziale rischio aumentato di reazioni/tossicità cutanee con l'uso concomitante di agenti fotosensibilizzanti (ad esempio metotrexato, ecc.). A tutti i pazienti, inclusi i bambini, si raccomanda di evitare l'esposizione diretta ai raggi solari, indossare abbigliamento protettivo e utilizzare prodotti solari con alto fattore di protezione (SPF).
• Carcinoma a cellule squamose della pelle. Tra i pazienti nei quali è stato diagnosticato carcinoma a cellule squamose della pelle (CSCC) (incluso CSCC in situ o malattia di Bowen) vi erano pazienti che precedentemente avevano manifestato reazioni fototossiche. In caso di comparsa di reazioni fototossiche, è necessaria una consulenza specialistica e il paziente deve essere indirizzato a un dermatologo. Si deve considerare l'interruzione del trattamento e la prescrizione di alternative antifungine. Se il trattamento prosegue nonostante la comparsa di lesioni fototossiche, il paziente deve sottoporsi a controlli dermatologici sistematici e regolari per la diagnosi precoce e il trattamento di lesioni precancerose. In caso di lesioni precancerose o carcinoma a cellule squamose, il trattamento deve essere interrotto (vedere il paragrafo «Trattamento a lungo termine» più avanti).
• Gravi reazioni cutanee. Durante il trattamento sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee, come la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), necrolisi epidermica tossica (NET) e reazioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o fatali. I pazienti con eruzioni cutanee devono essere attentamente monitorati e il trattamento deve essere interrotto in caso di segni di peggioramento.

Effetti sulle ghiandole surrenali

Sono stati riportati casi reversibili di insufficienza surrenalica in pazienti trattati con azoli, inclusi voriconazolo. L'insufficienza surrenalica è stata riportata in pazienti che assumevano azoli con o senza corticosteroidi concomitanti. Nei pazienti che assumono azoli senza corticosteroidi, l'insufficienza surrenalica è legata all'inibizione diretta della steroidogenesi da parte degli azoli. Nei pazienti che assumono corticosteroidi, l'inibizione da parte di voriconazolo del loro metabolismo mediato dal CYP3A4 può portare a un eccesso di corticosteroidi e al successivo soppressione della funzione surrenalica (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). È stato inoltre riportato il sindromo di Cushing, con o senza successiva insufficienza surrenalica, in pazienti che assumevano voriconazolo contemporaneamente a corticosteroidi.

I pazienti sottoposti a trattamento prolungato con voriconazolo e corticosteroidi (inclusi corticosteroidi inalatori, come il budesonide, e corticosteroidi nasali) devono essere attentamente monitorati per la disfunzione del surrene sia durante che dopo il trattamento con voriconazolo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). I pazienti devono essere istruiti a cercare immediatamente assistenza medica se sviluppano segni e sintomi del sindromo di Cushing o di insufficienza surrenalica.

Trattamento a lungo termine. Il trattamento prolungato con il medicinale (a scopo terapeutico o profilattico) per oltre 180 giorni (6 mesi) richiede una valutazione accurata del rapporto beneficio/rischio; i medici devono considerare la possibilità di limitare l'esposizione al farmaco (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacodinamica»).

Sono stati riportati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle (CSCC) (incluso CSCC in situ o malattia di Bowen) associati all'uso prolungato di voriconazolo.

Nei pazienti sottoposti a trapianto è stato osservato un periostite non infettiva con livelli elevati di fluoro e fosfatasi alcalina. Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e i reperti radiologici indicano periostite, si devono effettuare consultazioni interdisciplinari e si deve considerare l'interruzione del trattamento (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati sugli organi della vista. Sono stati riportati effetti indesiderati prolungati sugli organi della vista, inclusa visione offuscata, nevrite ottica e edema del disco ottico (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati renali. È stato riportato lo sviluppo di insufficienza renale acuta in pazienti con gravi malattie. Nei pazienti che assumono voriconazolo, è possibile un peggioramento della funzionalità renale con l'uso concomitante di farmaci nefrotossici e/o in presenza di condizioni concomitanti (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio della funzionalità renale. Si deve monitorare la possibile compromissione della funzionalità renale. Il monitoraggio deve includere la valutazione di parametri di laboratorio, in particolare il livello di creatinina nel siero.

Monitoraggio della funzionalità del pancreas. Durante il trattamento con il medicinale si deve effettuare un attento monitoraggio dei pazienti, specialmente nei bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta (come chemioterapia recente, trapianto di cellule staminali emopoietiche [TCSH]). Potrebbe essere necessario monitorare i livelli di amilasi o lipasi nel siero.

Bambini. La sicurezza ed efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»). Voriconazolo è raccomandato per l'uso nei bambini a partire dai 2 anni. Nei bambini si osserva più frequentemente un aumento degli enzimi epatici (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Il monitoraggio della funzionalità epatica è necessario sia per adulti che per bambini. Nei pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni, la biodisponibilità orale del farmaco può essere limitata a causa di malassorbimento e peso corporeo molto basso. A questi pazienti si raccomanda la somministrazione endovenosa.

• Gravi reazioni cutanee (incluso CSCC). Nei bambini la frequenza di reazioni fototossiche è più elevata. Se nei pazienti di questo gruppo si verifica un peggioramento verso il carcinoma a cellule squamose della pelle, si devono adottare misure rafforzate per la protezione dai raggi solari. Ai bambini con segni di invecchiamento cutaneo, come efelidi o lentigo, si raccomanda un monitoraggio dermatologico e di evitare l'esposizione ai raggi solari anche dopo l'interruzione del trattamento.

Prevenzione. In caso di effetti indesiderati correlati al trattamento (epatotossicità, gravi reazioni cutanee, inclusa fototossicità e carcinoma a cellule squamose, disturbi visivi gravi o prolungati e periostite), si deve considerare l'interruzione di voriconazolo e l'uso di antifungini alternativi.

Fenitoina (substrato CYP2C9 e potente induttore del CYP450). Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina quando somministrata concomitantemente a voriconazolo. L'uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato, salvo quando il beneficio supera il rischio (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Efavirenz (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4). Quando voriconazolo ed efavirenz sono somministrati concomitantemente, la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Glasdegib (substrato del CYP3A4)

È probabile che l'uso concomitante di voriconazolo aumenti la concentrazione plasmatica di glasdegib e il rischio di allungamento dell'intervallo QTc (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Se l'uso concomitante non può essere evitato, si raccomanda un attento monitoraggio ECG.

Inibitori della tirosina chinasi (substrati del CYP3A4)

Si prevede che l'uso concomitante di voriconazolo con inibitori della tirosina chinasi metabolizzati dal CYP3A4 aumenti la concentrazione plasmatica degli inibitori della tirosina chinasi e il rischio di effetti indesiderati. Se l'uso concomitante non può essere evitato, si raccomanda una riduzione della dose dell'inibitore della tirosina chinasi e un attento monitoraggio clinico (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Rifabutina (potente induttore del CYP450). Quando voriconazolo e rifabutina sono somministrati concomitantemente, è necessario un attento monitoraggio degli emogrammi e degli effetti indesiderati legati alla rifabutina (come uveite). L'uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato, salvo quando il beneficio supera il rischio (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Ritonavir (potente induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4). Si deve evitare l'uso concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno), salvo quando il beneficio per il paziente supera il rischio (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Everolimus (substrato del CYP3A4, substrato della glicoproteina-P). L'uso concomitante di everolimus e voriconazolo non è raccomandato poiché si prevede che voriconazolo causi un significativo aumento della concentrazione di everolimus. Attualmente non ci sono informazioni sufficienti sul regime posologico (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Metadone (substrato del CYP3A4). Quando metadone e voriconazolo sono somministrati concomitantemente, si raccomanda un attento monitoraggio per effetti indesiderati e segni di tossicità da metadone, inclusi l'allungamento dell'intervallo QTc, poiché i livelli di metadone aumentano con l'uso concomitante di voriconazolo. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Oppioidi a breve durata (substrati del CYP3A4). Quando si somministrano concomitantemente oppioidi a breve durata e voriconazolo, si deve considerare una riduzione della dose di alfentanil, fentanil e altri oppioidi a breve durata strutturalmente simili all'alfentanil e metabolizzati dal CYP3A4 (come il sufentanil) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Potrebbe essere necessario un attento monitoraggio degli effetti indesiderati legati agli oppioidi (incluso un monitoraggio prolungato della funzione respiratoria), poiché l'uso concomitante di oppioidi a breve durata con voriconazolo prolunga di 4 volte l'emivita dell'alfentanil e, secondo dati pubblicati indipendentemente, l'uso concomitante di fentanil e voriconazolo ha portato a un aumento della AUC0–∞ media del fentanil.

Oppioidi a lunga durata (substrati del CYP3A4). Quando si somministrano concomitantemente oppioidi a lunga durata e voriconazolo, si deve considerare una riduzione della dose di ossicodone e di altri oppioidi a lunga durata metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio idrocodone). Potrebbe essere necessario un attento monitoraggio degli effetti indesiderati legati agli oppioidi (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Fluconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4). L'uso concomitante orale di voriconazolo e fluconazolo determina un aumento significativo dei valori di Cmax e AUCτ di voriconazolo in volontari sani. Non è noto quale riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo e fluconazolo eviterebbe tale effetto. Quando voriconazolo viene somministrato immediatamente dopo fluconazolo, si raccomanda il monitoraggio degli effetti indesiderati associati a voriconazolo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Sostanze ausiliarie

Contenuto di sodio. Ogni flaconcino contiene 217,6 mg di sodio, da considerare nell'uso del medicinale in pazienti che devono controllare l'assunzione di sodio.

Ciclodestrine. Il liofilizzato per soluzione per infusione contiene ciclodestrine: 3200 mg di ciclodestrine in ogni flaconcino, equivalenti a 160 mg/ml se ricostituito con 20 ml di solvente (vedere la sezione «Composizione»). Questo può influenzare le proprietà (ad esempio la tossicità) del principio attivo e di altri medicinali. Gli aspetti di sicurezza delle ciclodestrine sono stati studiati durante lo sviluppo e la valutazione della sicurezza del medicinale.

Poiché le ciclodestrine sono eliminate dai reni, nei pazienti con disfunzione renale moderata o grave è possibile un accumulo di ciclodestrina.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza. Non esistono dati sufficienti sull'uso di voriconazolo in donne in gravidanza.

Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell'uomo non è noto.

Voriconazolo non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio per la madre supera il rischio potenziale per il feto.

Donne in età fertile. Le donne in età fertile che possono rimanere incinte devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con il medicinale.

Allattamento. L'escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata studiata; pertanto l'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con il medicinale.

Fertilità. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato alterazioni della fertilità nei maschi e nelle femmine di ratto.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Voriconazolo ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Il trattamento può causare disturbi visivi reversibili, inclusa visione offuscata, percezione visiva alterata/potenziata e/o fotofobia. In caso di comparsa di tali sintomi, i pazienti devono evitare attività potenzialmente pericolose, come guidare veicoli o lavorare con macchinari.

Mode di somministrazione e dosi

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale e durante la sua somministrazione, è necessario monitorare eventuali alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, come ipokaliemia, ipomagnesemia e ipocalcemia, e correggerle se necessario (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Si raccomanda di somministrare il medicinale con una velocità massima di 3 mg/kg/ora per un periodo di 1-3 ore.

Candivor, liofilizzato per soluzione per infusione, 200 mg è indicato esclusivamente per somministrazione endovenosa. Formulazioni farmaceutiche orali di voriconazolo sono disponibili presso altri produttori.

Trattamento

Adulti

Per raggiungere già nel primo giorno concentrazioni plasmatiche prossime allo stato stazionario, il trattamento con il medicinale deve iniziare con un appropriato regime di dosaggio di carico, per via orale o endovenosa. Data l'elevata biodisponibilità del principio attivo dopo somministrazione orale (96%; vedere il paragrafo «Farmacocinetica»), in presenza di indicazioni cliniche è possibile passare dalla somministrazione endovenosa a quella orale e viceversa. Le raccomandazioni dettagliate sul dosaggio sono riportate nella tabella 7.

Tabella 7

* Compresi i pazienti di età pari o superiore a 15 anni.

** Formulazioni farmaceutiche orali di voriconazolo sono disponibili presso altri produttori.

Durata del trattamento. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile, in base alla risposta clinica e micologica del paziente. Se necessario, in caso di trattamento superiore a 180 giorni (6 mesi), si raccomanda una valutazione accurata del rapporto beneficio/rischio (vedere sezione «Proprietà particolari» e «Farmacodinamica»).

Aggiustamento del dosaggio negli adulti. Se i pazienti non tollerano l’assunzione endovenosa del farmaco alla dose di 4 mg/kg due volte al giorno, la dose deve essere ridotta a 3 mg/kg due volte al giorno.

Se non si ottiene una risposta terapeutica adeguata, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg due volte al giorno per via orale. Nei pazienti con un peso corporeo inferiore a 40 kg, la dose del farmaco può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno per via orale.

Nei pazienti che non tollerano dosi aumentate del farmaco, la dose deve essere ridotta gradualmente di 50 mg fino a raggiungere la dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno per via orale (o 100 mg due volte al giorno per via orale nei pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg).

Per l’uso del medicinale a scopo profilattico, vedere di seguito.

Bambini di età compresa tra 2 e 12 anni e adolescenti di età compresa tra 12 e 14 anni con peso corporeo < 50 kg

Poiché il metabolismo del voriconazolo negli adolescenti può essere più simile a quello dei bambini che a quello degli adulti, essi devono ricevere dosi come nei bambini.

Il seguente schema posologico è raccomandato:

Tabella 8

* Formulazioni farmaceutiche orali di voriconazolo sono disponibili da altri produttori.

Nota: il regime posologico si basa sui risultati di un’analisi farmacocinetica di popolazione effettuata su 112 bambini di età compresa tra 2 e < 12 anni con immunosoppressione e 26 adolescenti di età compresa tra 12*–*17 anni con immunosoppressione.

Si raccomanda di iniziare il trattamento con somministrazione endovenosa, considerando la somministrazione orale solo dopo un significativo miglioramento clinico. La dose endovenosa di 8 mg/kg determina un’esposizione al voriconazolo approssimativamente doppia rispetto alla dose orale di 9 mg/kg.

Adolescenti di età compresa tra 12 –14 anni con peso corporeo ≥ 50 kg e di età compresa tra 15 e 17 anni indipendentemente dal peso corporeo devono ricevere le stesse dosi di voriconazolo previste per gli adulti.

Aggiustamento della dose per bambini di età compresa tra 2 e 12 anni e adolescenti di età compresa tra 12 e 14 anni con peso corporeo < 50 kg. Se la risposta del paziente al trattamento non è adeguata, la dose può essere aumentata di 1 mg/kg alla volta. Se il paziente non tollera il trattamento, la dose del farmaco deve essere ridotta di 1 mg/kg alla volta.

L’uso del farmaco nei bambini di età compresa tra 2 e 12 anni con insufficienza epatica o renale non è stato studiato (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Prevenzione negli adulti e nei bambini

La profilassi deve essere iniziata il giorno del trapianto e può essere continuata fino a 100 giorni. La durata della profilassi deve essere la più breve possibile, in base al rischio di infezione fungina invasiva (IFI) determinato da neutropenia o immunosoppressione. La prosecuzione della profilassi fino a 180 giorni dopo il trapianto può essere considerata solo in caso di persistente immunosoppressione o di malattia da trapianto contro ospite (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Posologia

Il regime posologico raccomandato per la profilassi è lo stesso previsto per il trattamento nelle corrispondenti fasce d’età (vedere le tabelle sopra).

Durata della profilassi

La sicurezza ed efficacia dell’uso di voriconazolo per oltre 180 giorni non sono state adeguatamente studiate negli studi clinici.

L’uso di voriconazolo per la profilassi per oltre 180 giorni (6 mesi) richiede una valutazione attenta del rapporto rischio/beneficio (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Proprietà farmacologiche»).

Quanto segue si applica sia al trattamento che alla profilassi

Aggiustamento della dose. L’aggiustamento della dose in caso di mancata efficacia o di comparsa di effetti indesiderati non è raccomandato quando il medicinale viene utilizzato a scopo profilattico.

In caso di comparsa di effetti indesiderati correlati al trattamento, si deve considerare la possibilità di interrompere il voriconazolo e iniziare un trattamento alternativo con agenti antifungini (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Adattamento della dose in caso di co-somministrazione con altri farmaci

Il rifabutino o la fenitoina possono essere somministrati contemporaneamente al voriconazolo a condizione che la dose di mantenimento di voriconazolo sia aumentata a 5 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’efavirenz può essere somministrato contemporaneamente al voriconazolo a condizione che la dose di mantenimento di voriconazolo sia aumentata a 400 mg ogni 12 ore e che la dose di efavirenz sia ridotta del 50%, cioè a 300 mg una volta al giorno. Dopo la sospensione del voriconazolo, si deve riprendere la dose iniziale di efavirenz (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani. Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (clearance della creatinina < 50 ml/min) si verifica un accumulo di sodio sulfobutil etere beta-ciclodestrina. Tali pazienti devono ricevere voriconazolo per via orale, salvo nei casi in cui il beneficio derivante dall’uso endovenoso superi i rischi. In tal caso, è necessario effettuare un attento monitoraggio dei livelli sierici di creatinina. In caso di aumento di questi livelli, si deve considerare la possibilità di passare alla somministrazione orale di voriconazolo (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Il clearance del voriconazolo durante emodialisi è di 121 ml/min. La quantità di voriconazolo eliminata durante una sessione di emodialisi di 4 ore è insufficiente a richiedere un aggiustamento della dose.

Il clearance della sodio sulfobutil etere beta-ciclodestrina durante emodialisi è di 55 ml/min.

Alterazioni della funzionalità epatica

Ai pazienti con cirrosi epatica di grado lieve o moderato (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh) si raccomanda di utilizzare i normali regimi di dose di carico, mentre la dose di mantenimento deve essere dimezzata (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Non sono stati condotti studi sull’uso del farmaco nei pazienti con cirrosi epatica cronica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh).

Le informazioni sulla sicurezza del voriconazolo nei pazienti con alterazioni dei test epatici (quando i livelli di aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), fosfatasi alcalina e bilirubina totale superano di oltre 5 volte il limite superiore della norma) sono limitate.

L’uso del farmaco è stato associato ad aumento dei parametri di funzionalità epatica e a segni clinici di danno epatico, come ittero; pertanto, il farmaco deve essere utilizzato nei pazienti con compromissione epatica grave solo quando il beneficio supera il rischio potenziale. È necessario effettuare un attento monitoraggio dei pazienti con compromissione epatica per la comparsa di effetti tossici del farmaco (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità di somministrazione

Prima dell’uso come infusione endovenosa, il farmaco deve essere ricostituito e diluito. Il medicinale non è destinato alla somministrazione in bolo.

Per ottenere 20 ml di soluzione concentrata trasparente contenente 10 mg/ml di voriconazolo, il liofilizzato deve essere disciolto in 19 ml di acqua per preparazioni iniettabili o in 19 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) per infusione. Non si deve utilizzare il flaconcino se il solvente non viene assorbito nel flaconcino per effetto del vuoto. Si raccomanda di utilizzare una siringa standard (non automatica) da 20 ml per garantire l’aggiunta del volume esatto (19 ml) di acqua per preparazioni iniettabili o di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) per infusione.

Il medicinale è destinato all’uso monouso; si può utilizzare solo una soluzione limpida, priva di particelle estranee.

Per ottenere una soluzione adatta all’infusione, il volume necessario della soluzione concentrata ottenuta dopo ricostituzione deve essere aggiunto a una soluzione per infusione raccomandata e compatibile con il farmaco (informazioni dettagliate riportate di seguito) per ottenere una soluzione di voriconazolo con concentrazione compresa tra 0,5 e 5 mg/ml.

Tabella 9

Volumi necessari della soluzione concentrata del medicinale (10 mg/ml)

Il solvente ricostituito può essere diluito con le seguenti soluzioni:

• soluzione iniettabile di sodio cloruro 0,9 % (9 mg/ml);
• soluzione per infusione endovenosa di lattato di sodio complesso;
• soluzione di glucosio 5 % e soluzione lattata di Ringer per infusione endovenosa;
• soluzione di glucosio 5 % e sodio cloruro 0,45 % per infusione endovenosa;
• soluzione di glucosio 5 % per infusione endovenosa;
• soluzione di glucosio 5 % con cloruro di potassio 20 mEq per infusione endovenosa;
• soluzione di sodio cloruro 0,45 % per infusione endovenosa;
• soluzione di glucosio 5 % e sodio cloruro 0,9 % per infusione endovenosa.

La compatibilità del voriconazolo con altri solventi non è nota.

Eventuali scarti di soluzione non utilizzata devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Raccomandazioni per la conservazione del medicinale

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. Se non utilizzato immediatamente, il responsabile dell'utilizzo è tenuto a garantire il tempo e le condizioni di conservazione prima dell'uso; normalmente, la conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C (in frigorifero), salvo che la ricostituzione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

La stabilità fisica e chimica della soluzione è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Bambini

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini a partire dai 2 anni di età.

La sicurezza e l'efficacia del voriconazolo nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono riportati nelle sezioni «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche», ma non è possibile fornire raccomandazioni relative al dosaggio.

Sovradosaggio

Sono stati riportati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti i casi si sono verificati in bambini ai quali il medicinale era stato somministrato per via endovenosa a un dosaggio quasi 5 volte superiore a quello raccomandato. L'unico effetto indesiderato riportato è stata una fotofobia della durata di 10 minuti.

Non esiste un antidoto specifico per il voriconazolo.

Il clearance del voriconazolo durante l'emodialisi è di 121 ml/min. Il clearance del beta-ciclodestrina solfobutilato sodico durante l'emodialisi è di 55 ml/min.

In caso di sovradosaggio, l'emodialisi può favorire l'eliminazione del voriconazolo e del beta-ciclodestrina solfobutilato sodico dall'organismo.

Reazioni avverse

Il profilo di sicurezza di voriconazolo negli adulti si basa su informazioni provenienti da una base dati integrata sulla sicurezza che comprende oltre 2000 persone (inclusi 1603 pazienti adulti che hanno partecipato a studi terapeutici) e altri 270 pazienti adulti provenienti da studi di prevenzione. Questo gruppo di pazienti è sufficientemente eterogeneo e comprende pazienti con neoplasie ematologiche maligne, pazienti con infezione da HIV e candidosi esofagea, pazienti con infezioni fungine resistenti, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani.

Le reazioni avverse più comuni segnalate sono state alterazioni della vista, piressia, eruzioni cutanee, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, alterazioni degli esami epatici, disturbi respiratori e dolore addominale.

In generale, le reazioni avverse erano da lievi a moderate per gravità. L'analisi dei dati sulla sicurezza non ha evidenziato differenze clinicamente significative in base all'età, alla razza o al sesso.

Elenco sintetico delle reazioni avverse

Poiché la maggior parte degli studi era in aperto, di seguito sono riportate tutte le reazioni avverse che potrebbero essere correlate causalmente all'uso del medicinale. Le reazioni avverse sono definite in base ai dati combinati di 1873 pazienti adulti che hanno partecipato a studi terapeutici (1603) e studi di prevenzione (270).

Le reazioni avverse sono elencate per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000) e non noto (non può essere stimato sulla base delle informazioni disponibili).

All'interno di ciascuna categoria, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Reazioni avverse osservate nei pazienti che assumevano voriconazolo

* Reazioni avverse osservate dopo l'immissione in commercio del medicinale.

** La categoria di frequenza si basa sui dati di uno studio osservazionale.

1 Compresi neutropenia febbrile e neutropenia.

2 Compresa porpora trombocitopenica immune.

3 Compresi rigidità dei muscoli nuccali e tetania.

4 Compresi encefalopatia ipossico-ischemica ed encefalopatia metabolica.

5 Compresi acatisia e parkinsonismo.

6 Vedi «Descrizione di specifiche reazioni avverse. Sistema visivo» di seguito.

7 Dopo l'immissione in commercio sono state riportate casi di neurite ottica prolungata (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

8 Vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche».

9 Compresi dispnea e dispnea da sforzo.

10 Compresi danno epatico da farmaco, epatite tossica, danno alle cellule epatiche e epatotossicità.

11 Compresi edema periorbitale, edema delle labbra ed edema orale.

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Sistema visivo. Durante studi clinici e terapeutici sono stati osservati molto comunemente disturbi visivi (in particolare offuscamento della vista, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, cecità ai colori, cianopsia, disturbi visivi, aloni colorati nell'ambito visivo, emeralopia, scotoma lampeggiante, riduzione dell'acuità visiva, luminosità visiva, perdita del campo visivo, corpi mobili nel corpo vitreo e xantopsia), associati all'uso di voriconazolo. Tali disturbi visivi erano reversibili e nella maggior parte dei casi scomparivano spontaneamente entro 60 minuti; non sono state osservate reazioni visive clinicamente significative a lungo termine. Con l'uso ripetuto di voriconazolo è stato riportato un attenuarsi dei sintomi. Gli episodi di alterazione visiva erano generalmente lievi, raramente portavano all'interruzione del trattamento e non erano associati a reazioni permanenti prolungate. I disturbi visivi possono essere correlati a elevate concentrazioni plasmatiche e/o dosi del farmaco.

Il meccanismo alla base dei disturbi visivi non è noto, anche se è probabile che il farmaco agisca sulla retina. L'uso di voriconazolo ha causato una riduzione dell'ampiezza delle onde nell'elettroretinogramma durante uno studio clinico sull'effetto del voriconazolo sulla funzione retinica condotto su volontari sani. L'elettroretinografia misura i potenziali elettrici della retina oculare. Le alterazioni dell'elettroretinogramma non sono progredite durante 29 giorni di terapia e sono scomparse completamente dopo l'interruzione del voriconazolo.

Dopo l'immissione in commercio sono state riportate reazioni avverse prolungate a carico del sistema visivo (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Reazioni cutanee. Nei pazienti che assumevano voriconazolo durante studi clinici sono state osservate molto comunemente reazioni cutanee, ma tali pazienti assumevano contemporaneamente molti altri farmaci per il trattamento della patologia di base grave. La maggior parte degli eritemi era di gravità lieve o moderata. Sono state osservate reazioni cutanee gravi, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson (non comune), la necrolisi epidermica tossica (raro), la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (raro) e l'eritema multiforme (raro) (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

In caso di comparsa di eruzioni cutanee, il paziente deve essere attentamente monitorato e, in caso di peggioramento delle lesioni, il trattamento deve essere interrotto.

Sono stati riportati casi rari di gravi reazioni di fotosensibilità, come efelidi, lentigo e cheratosi attinica, specialmente durante un trattamento prolungato (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Sono stati riportati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle (CSCP) (incluso CSCP in situ o malattia di Bowen) in pazienti sottoposti a trattamento prolungato con voriconazolo; il meccanismo di questo fenomeno non è stato chiarito (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Test di funzionalità epatica. Durante il programma clinico, l'incidenza complessiva di aumenti superiori a 3 volte il limite superiore della norma dei livelli di transaminasi (non necessariamente considerati reazioni avverse) è stata del 18,0 % (319/1768) negli adulti e del 25,8 % (73/283) nei bambini che assumevano voriconazolo per scopi terapeutici e profilattici.

Le alterazioni della funzionalità epatica possono essere correlate a elevate concentrazioni plasmatiche e/o dosi del farmaco. La maggior parte delle alterazioni si risolveva durante il proseguimento del trattamento senza aggiustamento della dose o dopo aggiustamento della dose, compresa l'interruzione del farmaco.

Nei pazienti con altre gravi patologie di base, l'uso di voriconazolo è stato associato a casi di gravi reazioni epatotossiche. Tali reazioni includevano ittero, epatite e insufficienza epatica con esito fatale (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Reazioni correlate all'infusione del farmaco. Sono state riportate reazioni di tipo anafilattoide, compresi vampate, orticaria, sudorazione eccessiva, tachicardia, sensazione di costrizione toracica, dispnea, sincope, nausea, prurito ed eruzioni cutanee. I sintomi si manifestavano immediatamente dopo l'inizio dell'infusione (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Prevenzione. In uno studio clinico aperto, comparativo, multicentrico sull'uso di voriconazolo e itraconazolo per la profilassi primaria in adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, senza infezione fungina invasiva preesistente o sospetta, il 39,3 % dei pazienti ha interrotto completamente il voriconazolo a causa di reazioni avverse, rispetto al 39,6 % dei pazienti nel gruppo itraconazolo. Le reazioni avverse epatiche correlate al trattamento hanno portato all'interruzione completa del farmaco in 50 pazienti (21,4 %) che assumevano voriconazolo e in 18 pazienti (7,1 %) che assumevano itraconazolo.

Bambini. La sicurezza del voriconazolo è stata valutata in 288 bambini di età compresa tra 2 e 12 anni (169) e tra 12 e 18 anni (119), che assumevano voriconazolo per scopi profilattici (183) e terapeutici (105) durante studi clinici. La sicurezza del voriconazolo è stata inoltre valutata in 158 bambini di età compresa tra 2 e 12 anni nell'ambito di programmi di ricerca compassionevole. In generale, il profilo di sicurezza del voriconazolo nei bambini era simile a quello degli adulti.

L'esperienza post-marketing indica che nei bambini la frequenza di reazioni avverse cutanee (in particolare eritema) può essere leggermente superiore rispetto agli adulti. In 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni, trattati con voriconazolo nell'ambito di un programma di ricerca compassionevole, sono state osservate reazioni avverse la cui relazione causale con voriconazolo non può essere esclusa: reazioni di fotosensibilità (1), aritmia (1), pancreatite (1), aumento della bilirubina ematica (1), aumento degli enzimi epatici (1), eruzione cutanea (1) ed edema del disco ottico (1). È stata inoltre segnalata pancreatite in bambini durante il periodo post-marketing.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità

L'infusione del medicinale non deve essere somministrata contemporaneamente ad altri medicinali per via endovenosa utilizzando lo stesso fleboclisi o ago. È necessario verificare il contenitore per assicurarsi che l'infusione sia terminata. Dopo il completamento dell'infusione del medicinale, il fleboclisi può essere utilizzato per somministrare altri medicinali per via endovenosa.

Trasfusioni di sangue e infusioni rapide di soluzioni concentrate di elettroliti: gli squilibri elettrolitici, come ipokaliemia, ipomagnesemia e ipocalcemia, devono essere corretti prima dell'inizio della terapia con voriconazolo. Il voriconazolo non deve essere somministrato contemporaneamente a qualsiasi trasfusione di sangue o a qualsiasi infusione rapida di soluzioni concentrate di elettroliti, anche se le infusioni vengono somministrate attraverso flebo separati.

Nutrizione parenterale totale (NPT): La NPT non deve essere interrotta durante il trattamento con il medicinale, ma deve essere somministrata attraverso un fleboclisi separato. Se si utilizza un catetere multicanale, la NPT deve essere somministrata attraverso un porto separato, non attraverso il porto utilizzato per l'infusione del medicinale. Il medicinale non deve essere diluito con soluzione di sodio bicarbonato 4,2 % per infusione. La compatibilità con tale soluzione a concentrazioni diverse non è nota.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezionamento. 1 flacone con liofilizzato in una scatola.

Categoria di prescrizione. Dietro presentazione di ricetta medica.

Produttore. Aspiro Pharma Limited / Aspiro Pharma Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa

Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.

Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.

Data dell'ultima revisione.