Кадсила®: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Кадсіла® (Kadcyla®)

Состав:

действующее вещество: трастузумаб эмтанзин;

1 флакон содержит трастузумаба эмтанзина 100 мг или 160 мг для приготовления 5 мл или 8 мл концентрата для инфузий с содержанием трастузумаба эмтанзина 20 мг/мл;

вспомогательные вещества: сахароза, натрия гидроксид, кислота янтарная, полисорбат 20.

Лекарственная форма. Порошок для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная таблетка от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антител с лекарственным средством. Ингибиторы HER2 (рецепторов 2 эпидермального фактора роста человека).

Код АТХ L01F D03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Кадсила®, трастузумаб эмтансин, представляет собой конъюгат антитела с препаратом, в котором антитело представлено трастузумабом — гуманизированным моноклональным антителом к рецепторам 2-го эпидермального фактора роста человека (HER2) класса IgG1, ковалентно связанным с микротрубочным ингибитором DM1 (производным майтансина) посредством стабильного тиоэфирного связывающего агента MCC (4-[N-малеимидометил] циклогексан-1-карбоксилат). Эмтансин входит в состав комплекса MCC-DM1. К каждой молекуле трастузумаба присоединено в среднем 3,5 молекулы DM1. Трастузумаб эмтансин специфически связывается с HER2.

Конъюгация DM1 с трастузумабом обеспечивает селективность цитотоксического агента, действие которого направлено на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2, тем самым увеличивая внутриклеточную доставку DM1 непосредственно в злокачественные клетки. После связывания с HER2 трастузумаб эмтансин подвергается рецептор-опосредованной интернализации и последующей деградации лизосомами, что приводит к высвобождению цитотоксических катаболитов, содержащих DM1 (в первую очередь лизин-MCC-DM1).

Кадсила® сочетает механизмы действия трастузумаба и DM1:

Трастузумаб эмтансин, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2 (ECD), а также с Fcγ-рецепторами и комплементом C1q. Кроме того, Кадсила®, как и трастузумаб, подавляет высвобождение ECD HER2, ингибирует передачу сигнала через PI3-K (фосфатидилинозитол-3-киназа)-зависимый путь и опосредует антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) в клетках рака молочной железы человека, которые избыточно экспрессируют HER2.
DM1, цитотоксический компонент лекарственного средства Кадсила®, связывается с тубулином. Путем ингибирования полимеризации тубулина DM1 и трастузумаб эмтансин задерживают клетки в фазе G2/M клеточного цикла, приводя к гибели клеток в результате апоптоза. Результаты анализов цитотоксичности in vitro показали, что активность DM1 в 20–200 раз выше, чем активность таксанов и алкалоидов барвинка.
Связывающий агент MCC предназначен для ограничения системного высвобождения и увеличения целевой доставки DM1, о чём свидетельствует обнаружение очень низких уровней свободного DM1 в плазме крови.

Фармакокинетика.

Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие различий в экспозиции трастузумаба эмтансина в зависимости от статуса заболевания (адъювантная терапия или терапия метастатической формы заболевания).

Всасывание

Трастузумаб эмтансин вводится внутривенно. Исследования других путей введения не проводились.

Распределение

У пациентов, участвовавших в исследовании TDM4370g/BO21977 и исследовании BO29738, получавших препарат Кадсила® в дозе 3,6 мг/кг внутривенно каждые 3 недели, средняя максимальная концентрация (Cmax) трастузумаба эмтансина в сыворотке крови в цикле 1 составляла 83,4 (± 16,5) мкг/мл и 72,6 (± 24,3) мкг/мл соответственно. На основании данных популяционного фармакокинетического анализа после внутривенного введения препарата центральный объём распределения трастузумаба эмтансина составлял 3,13 л и был близок к объёму плазмы крови.

Метаболизм

Ожидается, что трастузумаб эмтансин подвергается деконъюгации и катаболизму путем протеолиза в клеточных лизосомах. In vitro исследования метаболизма в микросомах печени человека показывают, что DM1, компонент трастузумаба эмтансина, метаболизируется главным образом с участием CYP3A4 и в меньшей степени CYP3A5. DM1 in vitro не ингибирует основные ферменты CYP450. Катаболиты, включая Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1, обнаруживаются в низких уровнях в плазме крови человека. In vitro DM1 является субстратом Р-гликопротеина.

Выведение

На основании данных популяционного фармакокинетического (ФК) анализа после внутривенного введения препарата Кадсила® пациентам с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы клиренс препарата Кадсила® составлял 0,68 л/сут, а период полувыведения (t1/2) составлял около 4 дней. Накопления препарата Кадсила® после повторного введения каждые 3 недели внутривенной инфузией не наблюдалось.

На основании данных популяционного ФК анализа масса тела, уровень альбумина, сумма наибольших диаметров целевых поражений, определённая по Критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), внеклеточный домен HER2, исходная концентрация трастузумаба, а также уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) были определены как статистически значимые ковариаты для фармакокинетических параметров трастузумаба эмтансина. Однако масштабы влияния этих ковариат на экспозицию трастузумаба эмтансина показывают, что эти ковариаты вряд ли окажут клинически значимое влияние на экспозицию препарата Кадсила®. Кроме того, результаты многомерного анализа показали, что влияние ковариат (т.е. функция почек, раса и возраст) на фармакокинетику в целом трастузумаба и DM1 было ограниченным и клинически не значимым. В ходе проведения доклинических исследований было установлено, что катаболиты трастузумаба эмтансина, включая DM1, Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1, выводятся преимущественно с желчью с минимальным выведением с мочой.

Линейность/нелинейность

Препарат Кадсила® при внутривенном введении каждые 3 недели демонстрировал линейную фармакокинетику в зависимости от дозы в диапазоне от 2,4 до 4,8 мг/кг; пациенты, получавшие дозы ниже или равные 1,2 мг/кг, имели более высокий клиренс.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Применение пациентам пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ препарата Кадсила® показал, что возраст пациента не влияет на фармакокинетику препарата. Не было выявлено существенных различий в фармакокинетике препарата Кадсила® среди пациентов в возрасте < 65 лет (n=577), пациентов в возрасте 65–75 лет (n=78) и пациентов в возрасте >75 лет (n=16).

Почечная недостаточность

Формальное фармакокинетическое исследование с участием пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Популяционный фармакокинетический анализ препарата Кадсила® показал, что клиренс креатинина не влияет на фармакокинетику препарата. Фармакокинетика препарата Кадсила® у пациентов со слабой (клиренс креатинина 60–89 мл/мин, n=254) или умеренной (клиренс креатинина 30–59 мл/мин, n=53) степенью нарушения функции почек была сопоставима с фармакокинетикой, наблюдавшейся у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин, n=361). Фармакокинетические данные у пациентов с тяжёлой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) ограничены (n=1), поэтому никаких рекомендаций по дозировке препарата сделать невозможно.

Печеночная недостаточность

Печень является основным органом элиминации DM1 и содержащих DM1 катаболитов. Фармакокинетика трастузумаба эмтансина и содержащих DM1 катаболитов изучалась после введения 3,6 мг/кг трастузумаба эмтансина пациентам с метастатическим HER2-позитивным раком молочной железы с нормальной функцией печени (n=10), лёгкой степенью (класс A по Чайлд-Пью; n=10) и средней степенью тяжести (класс B по Чайлд-Пью; n=8) печеночной недостаточности.

Концентрации DM1 и содержащих DM1 катаболитов (Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1) в плазме крови были низкими и сопоставимыми у пациентов как с, так и без печеночной недостаточности.

Системная экспозиция (AUC) трастузумаба эмтансина в цикле 1 у пациентов с печеночной недостаточностью лёгкой или средней степени тяжести была приблизительно на 38% и 67% ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени, соответственно. Экспозиция трастузумаба эмтансина (AUC) в цикле 3 после повторного введения у пациентов с дисфункцией печени лёгкой или средней степени тяжести находилась в пределах значений, наблюдавшихся у пациентов с нормальной функцией печени.

Формальное исследование фармакокинетики не проводилось и не осуществлялся сбор фармакокинетических данных у пациентов с тяжёлой степенью нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью).

Другие отдельные группы пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ препарата Кадсила® показал, что раса пациента, по-видимому, не влияет на фармакокинетику препарата. Поскольку подавляющее большинство пациентов, участвовавших в клинических исследованиях препарата Кадсила®, составляли женщины, влияние пола на фармакокинетику препарата Кадсила® формально не оценивалось.

Клинические характеристики.

Показания.

Ранний рак молочной железы (РРМЖ)

Препарат Кадсила® в качестве монотерапии показан для адъювантного лечения взрослых пациентов с HER2-позитивным ранним раком молочной железы с остаточным инвазивным заболеванием в молочной железе и/или лимфатических узлах после неоадъювантной терапии на основе таксанов и таргетной терапии HER2.

Метастатический рак молочной железы (МРМЖ)

Препарат Кадсила® применяют при HER2-позитивном неоперабельном местнораспространенном или метастатическом раке молочной железы в качестве монотерапии после предыдущей химиотерапии, включавшей трастузумаб и препарат из группы таксанов (по отдельности или в комбинации), либо при рецидиве заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии, включавшей трастузумаб и препарат из группы таксанов (по отдельности или в комбинации).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Официальные исследования взаимодействия препарата Кадсила® с другими лекарственными средствами у человека не проводились. In vitro исследования метаболизма в микросомах печени человека показывают, что DM1, компонент трастузумаба эмтанзина, метаболизируется преимущественно с участием CYP3A4 и в меньшей степени — CYP3A5. Следует избегать одновременного применения препарата Кадсила® с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, атазановиром, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) из-за потенциальной возможности увеличения экспозиции DM1 и токсичности. В связи с этим следует рассмотреть применение альтернативного лекарственного средства, не обладающего или обладающего минимальным потенциалом ингибирующего влияния на CYP3A4. Если невозможно избежать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4, следует рассмотреть вопрос об отсрочке лечения трастузумабом эмтанзином до тех пор, пока мощные ингибиторы CYP3A4 не будут выведены из кровотока (примерно через 3 периода полувыведения ингибиторов). В случае если одновременное применение мощного ингибитора CYP3A4 и лечения трастузумабом эмтанзином отложить нельзя, необходимо тщательно контролировать состояние пациентов на предмет побочных реакций.

Особенности применения.

С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств торговое название и номер серии примененного препарата (Кадсила**®**) должны быть четко указаны в медицинской документации пациента.

С целью предотвращения медицинских ошибок важно проверять этикетки флаконов, чтобы убедиться, что препарат, который был подготовлен и вводится, — это Кадсила® (трастузумаб эмтанзин), а не другой лекарственный препарат, содержащий трастузумаб (в частности, трастузумаб или трастузумаб дерукстекан).

Тромбоцитопения

Тромбоцитопения или снижение числа тромбоцитов часто сообщалась при применении трастузумаба эмтанзина. Тромбоцитопения была наиболее частой побочной реакцией, приводившей к прекращению лечения, снижению дозы и приостановке терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Во время клинических исследований частота и тяжесть тромбоцитопении были выше у пациентов монголоидной расы (см. раздел «Побочные реакции»).

Рекомендуется контролировать количество тромбоцитов перед введением каждой дозы трастузумаба эмтанзина. Пациентов с тромбоцитопенией (≤ 100 000/мм³) и пациентов, получающих антикоагулянтную терапию (например, варфарин, гепарин, низкомолекулярный гепарин), следует тщательно наблюдать во время лечения трастузумабом эмтанзином. Применение трастузумаба эмтанзина пациентам с количеством тромбоцитов ≤ 100 000/мм³ до начала лечения не изучалось. При снижении количества тромбоцитов до 3 степени или выше (< 50 000/мм³) применение трастузумаба эмтанзина следует приостановить до восстановления количества тромбоцитов до 1 степени (≥ 75 000/мм³) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Кровотечение

Во время лечения трастузумабом эмтанзином сообщалось о случаях геморрагических явлений, включая со стороны центральной нервной, дыхательной и пищеварительной систем. Некоторые из этих случаев имели летальный исход. В некоторых наблюдаемых случаях у пациентов была тромбоцитопения или они получали антикоагулянтную или антиагрегантную терапию; в других случаях известных дополнительных факторов риска не было. Если одновременное применение таких лекарственных средств необходимо с медицинской точки зрения, его следует проводить с осторожностью, а также следует рассмотреть необходимость дополнительного наблюдения.

Гепатотоксичность

В ходе клинических исследований во время лечения трастузумабом эмтанзином наблюдалась гепатотоксичность, преимущественно в виде бессимптомного повышения уровней сывороточных трансаминаз (трансаминит 1–4 степени) (см. раздел «Побочные реакции»). Повышение уровней трансаминаз, как правило, было временным, с максимальным повышением на 8-й день после применения препарата и последующим снижением до 1 степени или ниже к началу следующего цикла. Также наблюдалось кумулятивное влияние на уровни трансаминаз (количество пациентов с отклонением уровня АЛТ/АСТ 1–2 степени увеличивалось в последующих циклах).

У большинства пациентов с повышенными уровнями трансаминаз наблюдалось снижение показателей до 1 степени или до нормы в течение 30 дней с момента введения последней дозы трастузумаба эмтанзина (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов, получавших лечение трастузумабом эмтанзином, наблюдались серьезные нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей, включая узловую регенераторную гиперплазию печени, которые иногда имели летальный исход вследствие поражения печени, вызванного применением препарата. На полученные результаты могли влиять наличие сопутствующих заболеваний и/или сопутствующее применение лекарственных средств с известным гепатотоксическим потенциалом.

Функцию печени следует контролировать до начала лечения и перед применением каждой дозы. У пациентов с повышенным уровнем АЛТ на исходном уровне (например, вследствие метастазов в печени) возможна предрасположенность к поражению печени с более высоким риском возникновения побочных реакций со стороны печени 3–5 степени или повышения показателей функциональных печеночных проб. Рекомендации по снижению дозы препарата или прекращению его применения при повышении уровней трансаминаз и общего билирубина в сыворотке крови приведены в разделе «Способ применения и дозы».

У пациентов, получавших лечение трастузумабом эмтанзином, по результатам биопсии печени были выявлены случаи узловой регенераторной гиперплазии (УРГ) печени. УРГ — это редкое заболевание печени, характеризующееся диффузной доброкачественной трансформацией печеночной паренхимы в мелкие узелки регенерации; УРГ может привести к развитию портальной гипертензии без цирроза печени. Диагноз УРГ можно подтвердить только при гистопатологическом исследовании. Возможность развития УРГ следует рассматривать у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и/или при наличии структур, характерных для цирроза печени, наблюдаемых при компьютерной томографии (КТ) печени, но с нормальными уровнями трансаминаз и при отсутствии других проявлений цирроза печени. После установления диагноза УРГ лечение трастузумабом эмтанзином необходимо окончательно прекратить.

Применение трастузумаба эмтанзина пациентам с уровнями сывороточных трансаминаз > 2,5 × ВГН или общего билирубина > 1,5 × ВГН до начала лечения не изучалось. При повышении уровней сывороточных трансаминаз > 3 × ВГН и общего билирубина > 2 × ВГН лечение следует окончательно прекратить. Лечение пациентов с нарушением функции печени следует проводить с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нейротоксичность

В ходе клинических исследований трастузумаба эмтанзина были зарегистрированы случаи периферической нейропатии, преимущественно 1 степени, которые были представлены в основном сенсорной нейропатией. Пациенты с метастатическим раком молочной железы с периферической нейропатией ≥ 3 степени и пациенты с ранним раком молочной железы с периферической нейропатией ≥ 2 степени были исключены из клинических исследований.

Следует временно прекратить лечение трастузумабом эмтанзином у пациентов, у которых наблюдается периферическая нейропатия 3 или 4 степени, до исчезновения симптомов или до улучшения проявлений до ≤ 2 степени. Состояние пациентов следует клинически контролировать на постоянной основе на предмет признаков/симптомов нейротоксичности.

Дисфункция левого желудочка

Пациенты, получающие лечение трастузумабом эмтанзином, относятся к группе повышенного риска развития дисфункции левого желудочка. У пациентов, получавших лечение трастузумабом эмтанзином, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составляла < 40 %, следовательно, существует потенциальный риск симптоматической застойной сердечной недостаточности (ЗСН) (см. раздел «Побочные реакции»). Факторы риска возникновения кардиальных событий, общие и выявленные в ходе исследований адъювантной терапии трастузумабом рака молочной железы, включают: возраст пациента старше 50 лет, низкий исходный уровень ФВЛЖ (< 55 %), низкий уровень ФВЛЖ до или после применения паклитаксела в адъювантном режиме, предшествующее или одновременное применение антигипертензивных лекарственных средств, предшествующую терапию антрациклинами и высокий индекс массы тела (> 25 кг/м²).

До начала лечения, а также через регулярные промежутки времени (например, один раз в три месяца) во время лечения следует проводить стандартные исследования сердечной функции (эхокардиографию или радионуклидную вентрикулографию (MUGA)). При дисфункции левого желудочка при необходимости следует отсрочить введение препарата или прекратить лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях у пациентов исходный уровень ФВЛЖ составлял ≥ 50 %. Из клинических исследований исключали пациентов с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, серьезной кардиальной аритмией, требующей лечения, инфарктом миокарда в анамнезе, нестабильной стенокардией в течение 6 месяцев перед рандомизацией или наличием одышки в покое из-за прогрессирующего злокачественного новообразования.

В обсервационном исследовании (BO39807) у пациентов с метастатическим раком молочной железы с исходным уровнем фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 40–49 % в условиях реальной клинической практики наблюдались случаи снижения ФВЛЖ > 10 % от исходного уровня и/или застойной сердечной недостаточности. Решение о применении трастузумаба эмтанзина пациентам с метастатическим раком молочной железы с низким значением ФВЛЖ следует принимать только после тщательной оценки соотношения пользы и риска, и у таких пациентов следует тщательно мониторить функцию сердца (см. раздел «Побочные реакции»).

Токсическое воздействие на легкие

В ходе клинических исследований препарата Кадсила® были зарегистрированы случаи интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), включая пневмониты, которые иногда приводили к развитию острого респираторного дистресс-синдрома или летальных исходов (см. раздел «Побочные реакции»). Симптомы включают одышку, кашель, утомляемость и инфильтраты в легких.

Рекомендуется окончательно прекратить лечение препаратом Кадсила® пациентам, у которых установлен диагноз интерстициального заболевания легких или пневмонита, за исключением лучевого пневмонита во время адъювантного лечения, когда трастузумаб эмтанзин следует отменить навсегда при пневмоните ≥ 3 степени или 2 степени без ответа на стандартное лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с одышкой в покое из-за осложнений, вызванных прогрессирующим злокачественным новообразованием, с сопутствующими заболеваниями и у тех, кто одновременно получает лучевую терапию на область легких, возможен повышенный риск развития нежелательных явлений со стороны легких.

Инфузионные реакции

Лечение препаратом Кадсила® пациентов, у которых применение трастузумаба было окончательно прекращено из-за инфузионных реакций, не изучалось; лечение препаратом Кадсила® таким пациентам не рекомендуется. Состояние пациентов необходимо тщательно контролировать на предмет инфузионных реакций, особенно во время первой инфузии.

Во время проведения клинических исследований применения препарата Кадсила® были зарегистрированы инфузионные реакции, характеризующиеся наличием одного или нескольких из следующих симптомов: гиперемия, озноб, гипертермия, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм и тахикардия. В целом эти симптомы не были тяжелыми (см. раздел «Побочные реакции»). У большинства пациентов эти реакции проходили в течение промежутка времени от нескольких часов до одного дня после прекращения инфузии. Лечение препаратом Кадсила® пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями необходимо приостановить. Решение о повторном лечении должно основываться на клинической оценке тяжести реакции. Лечение препаратом Кадсила® необходимо окончательно прекратить при возникновении угрожающих жизни инфузионных реакций (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Реакции повышенной чувствительности

Лечение трастузумабом эмтанзином пациентов, у которых лечение трастузумабом было окончательно прекращено из-за реакций гиперчувствительности, не изучалось; лечение трастузумабом эмтанзином таким пациентам не рекомендуется.

Состояние пациентов необходимо тщательно контролировать на предмет реакций гиперчувствительности и аллергических реакций, которые могут иметь те же проявления, что и инфузионные реакции. Во время проведения клинических исследований применения препарата Кадсила® наблюдались случаи серьезных анафилактических реакций. Для немедленного применения должны быть доступны лекарственные средства для устранения таких реакций, а также оборудование для оказания неотложной помощи. При развитии истинной реакции гиперчувствительности (тяжести реакции увеличивается при последующих инфузиях) лечение трастузумабом эмтанзином необходимо окончательно прекратить.

Реакции в месте инъекции

Экстравазация трастузумаба эмтанзина при внутривенной инъекции может привести к локальной боли. В исключительных случаях возможны тяжелые поражения тканей и некроз эпидермиса. При возникновении экстравазации необходимо немедленно прекратить инфузию и регулярно осматривать пациента, поскольку некроз может возникать в течение дней/недель после инфузии.

Вспомогательные вещества с известным эффектом

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/дозу, то есть считается не содержащим натрия.

Препарат содержит 1,1 мг полисорбата 20 в каждом флаконе по 100 мг и 1,7 мг полисорбата 20 в каждом флаконе по 160 мг. Полисорбаты могут вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом Кадсила® и по крайней мере в течение 7 месяцев после окончания лечения. Мужчинам-пациентам и их партнершам также следует использовать эффективные средства контрацепции.

Беременность

Нет данных о применении препарата Кадсила® у беременных женщин. При применении препарата беременной трастузумаб, компонент препарата Кадсила®, может оказывать вредное воздействие на плод или привести к его гибели. В постмаркетинговый период применения препарата случаи олигогидрамниона, некоторые из которых связаны с летальной легочной гипоплазией, были зарегистрированы у беременных, получавших трастузумаб. Исследования применения животным близкородственного химического соединения того же класса майтансиноидов, что и DM1, предполагают, что DM1 — ингибитор микротрубочек, цитотоксический компонент препарата Кадсила®, очевидно, обладает тератогенным и потенциально эмбриотоксическим эффектом.

Применение препарата Кадсила® беременным не рекомендуется. Женщин следует предупредить о возможном вредном воздействии препарата на плод. Женщины, которые забеременели, должны немедленно обратиться к врачу. Рекомендуется проведение тщательного мониторинга многопрофильной группой врачей в случае, если беременная получает лечение препаратом Кадсила®.

Грудное вскармливание

Остается неизвестным, проникает ли препарат Кадсила® в грудное молоко. Поскольку многие лекарственные средства выделяются в грудное молоко и из-за возможности развития серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщины должны прекратить грудное вскармливание до начала лечения препаратом Кадсила®. Женщины могут начать грудное вскармливание через 7 месяцев после завершения лечения.

Фертильность

Исследования репродуктивной токсичности и отдаленной токсичности не проводились для трастузумаба эмтанзина.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Трастузумаб эмтанзин оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Такие известные побочные реакции, как утомляемость, головная боль, головокружение, нечеткость зрения, могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Пациентам, у которых развивались инфузионные реакции (приливы, озноб, повышение температуры, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм и тахикардия), следует рекомендовать воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами до уменьшения этих симптомов.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Кадсила® в виде внутривенной инфузии следует проводить только под наблюдением медицинского специалиста (подготовленного к лечению аллергических/анафилактических инфузионных реакций в условиях, когда возможно немедленное проведение всех мероприятий неотложной помощи), имеющего опыт лечения онкологических больных (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты, получающие препарат Кадсила®, должны иметь опухоль с HER2-позитивным статусом, определяемым с помощью иммуногистохимического анализа (IHC) на 3+ балла или со значением ≥ 2,0 при оценке методом гибридизации in situ (ISH) или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) с использованием валидированного метода.

Для предотвращения медицинских ошибок важно проверять этикетки флаконов, чтобы убедиться, что лекарственное средство, которое было подготовлено и вводится, — это Кадсила® (трастузумаб эмтансин), а не другое лекарственное средство, содержащее трастузумаб (в частности, трастузумаб или трастузумаб дерукстекан).

Препарат Кадсила® должен восстанавливаться и разводиться медицинским работником и применяться в виде внутривенной инфузии. Вводить препарат внутривенно струйно или в виде болюсной инъекции нельзя.

Рекомендуемая доза препарата Кадсила® составляет 3,6 мг/кг в виде внутривенной инфузии каждые 3 недели (21-дневный цикл).

Первую дозу вводят в виде 90-минутной внутривенной инфузии. Необходимо наблюдать за состоянием пациента во время инфузии и как минимум в течение 90 минут после введения начальной дозы препарата на предмет появления лихорадки, озноба или других реакций, связанных с инфузией. Следует внимательно следить за возможным развитием подкожной инфильтрации в месте введения во время инфузии. При пострегистрационном применении отмечались случаи отсроченного поражения или некроза эпидермиса после экстравазации (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Если предыдущие инфузии переносились хорошо, последующие дозы препарата Кадсила® можно вводить в виде 30-минутной инфузии; необходимо наблюдать за состоянием пациента во время инфузии и как минимум в течение 30 минут после окончания инфузии.

Скорость инфузии препарата Кадсила® необходимо замедлить или прервать инфузию, если у пациента развиваются симптомы, связанные с проведением инфузии (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). При появлении угрожающих жизни инфузионных реакций введение препарата Кадсила® необходимо прекратить.

Длительность лечения

Ранний рак молочной железы (РРМЖ)

Пациентам необходимо получить в общей сложности 14 циклов лечения, если не разовьётся прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность.

Метастатический рак молочной железы (МРМЖ)

Пациентам необходимо продолжать лечение до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Изменение дозы препарата

Устранение симптоматических побочных реакций может потребовать временного прекращения введения препарата, снижения дозы или прекращения лечения препаратом Кадсила® в соответствии с рекомендациями, приведёнными в таблицах 1–2.

Дозу препарата Кадсила® не следует повторно повышать после того, как было проведено её снижение.

Таблица 1

Схема снижения дозы препарата

Снижение дозы препарата (начальная доза 3,6 мг/кг)	Назначаемая доза
Первое снижение дозы	3 мг/кг
Второе снижение дозы	2,4 мг/кг
Требования к дальнейшему снижению дозы	Прекращение лечения

Таблица 2

Рекомендации по изменению дозы препарата

Изменение дозы препарата для пациентов с ранним раком молочной железы
Побочная реакция	Тяжесть	Изменение лечения
Тромбоцитопения	2–3 степени в день запланированного введения препарата (от 25 000 до < 75 000/мм³)	Не применять трастузумаб эмтансин, пока количество тромбоцитов не восстановится до ≤ 1 степени (≥ 75 000/мм³), после чего применять препарат в той же дозе. Если пациенту требуется 2 отсрочки введения препарата из-за тромбоцитопении, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы на один уровень.
Тромбоцитопения	4 степени в любое время (< 25 000/мм³)	Не применять трастузумаб эмтансин, пока количество тромбоцитов не восстановится до ≤ 1 степени (≥ 75 000/мм³), снизить дозу на один уровень.
Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ)	2–3 степени (от > 3,0 до ≤ 20× ВГН в день запланированного введения препарата)	Не применять трастузумаб эмтансин, пока уровень АЛТ не снизится до ≤ 1 степени, снизить дозу на один уровень.
Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ)	4 степени (от > 20× ВГН в любое время)	Прекратить лечение трастузумабом эмтансином.
Повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ)	2 степени (от > 3,0 до ≤ 5 × ВГН в день запланированного введения препарата)	Не применять трастузумаб эмтансин, пока уровень АСТ не снизится до ≤ 1 степени, применять препарат в той же дозе.
	3 степени (от > 5 до ≤ 20 × ВГН в день запланированного введения препарата)	Не применять трастузумаб эмтансин, пока уровень АСТ не снизится до ≤ 1 степени, снизить дозу на один уровень.
	4 степени (> 20 × ВГН в любое время)	Прекратить лечение трастузумабом эмтансином.
Гипербилирубинемия	Уровень общего билирубина от > 1,0 до ≤ 2,0 × ВГН в день запланированного введения препарата	Не применять трастузумаб эмтансин, пока уровень общего билирубина не снизится до ≤ 1,0 × ВГН, снизить дозу на один уровень.
Гипербилирубинемия	Уровень общего билирубина > 2 × ВГН в любое время	Прекратить лечение трастузумабом эмтансином.
Лекарственное поражение печени (ЛПП)	Уровни трансаминаз в сыворотке крови > 3 × ВГН и одновременно общий билирубин > 2 × ВГН	Прекратить лечение трастузумабом эмтансином навсегда при отсутствии другой вероятной причины повышения уровней печеночных ферментов и билирубина, например, при метастазах в печень или сопутствующем применении других лекарственных средств.
Узловая регенераторная гиперплазия (УРГ)	Всех степеней	Прекратить лечение трастузумабом эмтансином навсегда.
Периферическая нейропатия	3–4 степени	Прекратить лечение трастузумабом эмтансином, пока тяжесть побочной реакции не снизится до ≤ 2 степени.
Дисфункция левого желудочка	ФВЛЖ < 45 %	Не применять трастузумаб эмтансин. Повторить оценку ФВЛЖ в течение 3 недель. Если подтверждается ФВЛЖ < 45 %, трастузумаб эмтансин следует отменить.
	ФВЛЖ от 45 % до < 50 % и снижение от исходного уровня на ≥ 10 %*	Не применять трастузумаб эмтансин. Повторить оценку ФВЛЖ в течение 3 недель. Если ФВЛЖ остается < 50 % и снижение от исходного уровня составляет < 10 %, прекратить лечение трастузумабом эмтансином.
	ФВЛЖ от 45 % до < 50 % и снижение от исходного уровня < 10 %*	Продолжить лечение трастузумабом эмтансином. Повторить оценку ФВЛЖ в течение 3 недель.
	ФВЛЖ ≥ 50 %	Продолжить лечение трастузумабом эмтансином.
Сердечная недостаточность	Симптоматическая ХСН, СДЛЖ 3–4 степени или сердечная недостаточность 3–4 степени, или сердечная недостаточность 2 степени, сопровождающаяся ФВЛЖ < 45 %	Прекратить лечение трастузумабом эмтансином.
Легочная токсичность	Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) или пневмонит	Прекратить лечение трастузумабом эмтансином навсегда.
Пневмонит, связанный с лучевой терапией	2 степени	Прекратить лечение трастузумабом эмтансином, если пневмонит не исчезает при применении стандартного лечения.
Пневмонит, связанный с лучевой терапией	3–4 степени	Прекратить лечение трастузумабом эмтансином.
Изменение дозы препарата для пациентов с метастатическим раком молочной железы
Побочная реакция	Тяжесть	Изменение лечения
Тромбоцитопения	3 степени (от 25 000 до < 50 000/мм³)	Не применять трастузумаб эмтансин, пока количество тромбоцитов не восстановится до ≤ 1 степени (≥ 75 000/мм³), после чего применять препарат в той же дозе.
Тромбоцитопения	4 степени (< 25 000/мм³)	Не применять трастузумаб эмтансин, пока количество тромбоцитов не восстановится до степени ≤ 1 (≥ 75 000/мм³), снизить дозу на один уровень.
Повышение уровней трансаминаз (АСТ/АЛТ)	2 степени (от > 2,5 до ≤ 5× ВГН)	Применять препарат в той же дозе.
	3 степени (от > 5 до ≤ 20 × ВГН)	Не применять трастузумаб эмтансин, пока уровень АСТ/АЛТ не снизится до ≤ 2 степени, снизить дозу на один уровень.
	4 степени (> 20 × ВГН)	Прекратить лечение трастузумабом эмтансином.
Гипербилирубинемия	2 степени (от > 1,5 до ≤ 3 × ВГН)	Не применять трастузумаб эмтансин, пока уровень общего билирубина не снизится до ≤ 1 степени, применять препарат в той же дозе.
	3 степени (от > 3 до ≤ 10 × ВГН)	Не применять трастузумаб эмтансин, пока уровень общего билирубина не снизится до ≤ 1 степени, снизить дозу на один уровень.
	4 степени (> 10 × ВГН)	Прекратить лечение трастузумабом эмтансином.
Лекарственное поражение печени (ЛПП)	Уровни трансаминаз в сыворотке крови > 3 × ВГН и одновременно общий билирубин > 2 × ВГН	Прекратить лечение трастузумабом эмтансином навсегда при отсутствии другой вероятной причины повышения уровней печеночных ферментов и билирубина, например, при метастазах в печень или сопутствующем применении других лекарственных средств.
Узловая регенераторная гиперплазия (УРГ)	Всех степеней	Прекратить лечение трастузумабом эмтансином навсегда.
Дисфункция левого желудочка	Симптоматическая ХСН	Прекратить лечение трастузумабом эмтансином.
	ФВЛЖ <40 %	Не применять трастузумаб эмтансин. Повторить оценку ФВЛЖ в течение 3 недель. Если подтверждается ФВЛЖ <40 %, прекратить лечение трастузумабом эмтансином.
	ФВЛЖ от 40 % до < 45 % и снижение от исходного уровня на ≥ 10 %	Не применять трастузумаб эмтансин. Повторить оценку ФВЛЖ в течение 3 недель. Если ФВЛЖ не восстанавливается до < 10 % исходного уровня, прекратить лечение трастузумабом эмтансином.
	ФВЛЖ от 40 % до < 45 % и снижение от исходного уровня < 10 %	Продолжить лечение трастузумабом эмтансином. Повторить оценку ФВЛЖ в течение 3 недель.
	ФВЛЖ > 45 %	Продолжить лечение трастузумабом эмтансином.
Периферическая нейропатия	3–4 степени	Прекратить лечение трастузумабом эмтансином, пока тяжесть побочной реакции не снизится до ≤ 2 степени.
Легочная токсичность	Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) или пневмонит	Прекратить лечение трастузумабом эмтансином навсегда.

АЛТ − аланинаминотрансфераза; АСТ − аспартатаминотрансфераза, ХСН − застойная сердечная недостаточность, ФВЛЖ − фракция выброса левого желудочка, СДЛЖ − систолическая дисфункция левого желудочка, ОБИЛ − общий билирубин, ВГН − верхняя граница нормы.

*До начала лечения трастузумабом эмтанзином.

Отложенная или пропущенная доза препарата

Если запланированная доза препарата пропущена, её необходимо ввести как можно скорее; не следует ждать следующего запланированного цикла. Схемы введения препарата должны быть скорректированы для поддержания 3-недельного интервала между введениями доз препарата. Следующую дозу следует вводить в соответствии с рекомендациями по дозировке, приведёнными выше.

Периферическая нейропатия

Пациентам, у которых развилась периферическая нейропатия 3 или 4 степени, следует временно отменить препарат Кадсила®, пока нейропатия не восстановится до ≤ 2 степени. При возобновлении лечения можно рассмотреть вопрос о снижении дозы (см. таблицу 1).

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы препарата Кадсила® пациентам в возрасте ≥ 65 лет не требуется. Недостаточно данных, чтобы установить безопасность и эффективность препарата для пациентов в возрасте ≥ 75 лет. Однако результаты анализа подгруппы 345 пациентов в возрасте ≥ 65 лет в исследовании MO28231 демонстрируют тенденцию к увеличению частоты нежелательных явлений 3, 4 и 5 степени тяжести, серьёзных нежелательных явлений и нежелательных явлений, приводящих к временному прекращению/полной отмене лечения, однако с аналогичной частотой нежелательных явлений 3 и выше степени, классифицированных как связанные с лечением.

Результаты популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют, что возраст пациента не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность

Коррекция дозы при применении препарата Кадсила® в начальной дозе пациентам с лёгким или умеренным нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Потенциальная необходимость коррекции дозы препарата у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек не может быть определена из-за недостаточности данных. Поэтому за пациентами с тяжёлым нарушением функции почек следует тщательно наблюдать.

Печеночная недостаточность

Коррекция начальной дозы пациентам с печеночной недостаточностью лёгкой или средней степени тяжести не требуется. Трастузумаб эмтанзин не изучался у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени. Лечение пациентов с нарушением функции печени следует проводить с осторожностью в связи с известной гепатотоксичностью, наблюдавшейся при применении трастузумаба эмтанзина (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Кадсила® детям (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Специальные инструкции по применению

При работе с лекарственным средством следует использовать соответствующую асептическую технику. При приготовлении цитостатических препаратов необходимо соблюдать соответствующие процедуры.

Восстановленный раствор препарата Кадсила® следует разводить в инфузионных пакетах из поливинилхлорида или полиолефина, не содержащих в своём составе латекса и поливинилхлорида.

Если для инфузии применяется 0,9 % (9 мг/мл) раствор натрия хлорида, необходимо использовать полисульфоновый фильтр (PES) с диаметром пор 0,20 или 0,22 мкм.

С целью предотвращения медицинских ошибок важно проверять этикетки флаконов, чтобы убедиться, что приготовленный и вводимый лекарственный препарат — это Кадсила® (трастузумаб эмтанзин), а не другой лекарственный препарат, содержащий трастузумаб (в частности, трастузумаб или трастузумаб дерукстекан).

Инструкции по восстановлению

С помощью стерильного шприца медленно ввести 5 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 100 мг трастузумаба эмтанзина.
С помощью стерильного шприца медленно ввести 8 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 160 мг трастузумаба эмтанзина.
Путём вращения аккуратно перемешать содержимое флакона до полного его растворения. Флакон НЕ ВСТРЯХИВАТЬ!

Восстановленный раствор перед его применением необходимо визуально проверить на наличие твёрдых частиц и возможное изменение цвета. Восстановленный раствор не должен содержать видимых частиц, должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. Цвет восстановленного раствора должен быть от бесцветного до светло-коричневого. Не использовать восстановленный раствор, если он содержит видимые частицы или мутный, или изменил цвет.

Инструкции по разведению

Определить необходимый объём раствора на основе дозы 3,6 мг трастузумаба эмтанзина/кг массы тела (по вопросу режима снижения дозы препарата см. выше):

Объём (мл) = общая доза для введения (масса тела (кг) ×доза препарата (мг/кг))

20 мг/мл (концентрация восстановленного раствора)

Необходимое количество раствора следует отобрать из флакона и добавить в инфузионный пакет, содержащий 250 мл 0,45 % (4,5 мг/мл) раствора натрия хлорида или 0,9 % (9 мг/мл) раствора натрия хлорида. Раствор глюкозы (5 %) использовать нельзя (см. раздел «Несовместимость»). Раствор натрия хлорида (0,45 %) можно использовать без полисульфонового фильтра (PES) с диаметром пор 0,20 или 0,22 мкм. Если для инфузии применяется 0,9 % раствор натрия хлорида, необходимо использовать полисульфоновый фильтр (PES) с диаметром пор 0,20 или 0,22 мкм. Раствор, приготовленный для проведения инфузии, необходимо немедленно использовать. Во время хранения раствор для инфузии не замораживать и не встряхивать.

Восстановленный продукт не содержит консервантов и предназначен только для однократного применения. Любые неиспользованные остатки необходимо утилизировать.

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Срок годности восстановленного раствора

Восстановленный раствор физически и химически стабилен в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °С. С микробиологической точки зрения препарат должен быть использован немедленно. Если препарат не используется немедленно, флаконы с восстановленным раствором могут храниться в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °С при условии, что приготовление восстановленного раствора проводилось в контролируемых и асептических валидированных условиях. По истечении 24 часов хранения неиспользованный трастузумаб эмтанзин следует утилизировать.

Срок годности готового (разведённого) раствора для инфузий

Восстановленный раствор препарата Кадсила®, разведённый в инфузионном пакете, содержащем 0,9 % (9 мг/мл) раствор натрия хлорида для инфузий или 0,45 % (4,5 мг/мл) раствор натрия хлорида для инфузий, стабилен в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °С при условии, что приготовление этого раствора проводилось в контролируемых и валидированных условиях. При хранении могут наблюдаться частицы в случае разведения в 0,9 % растворе натрия хлорида.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Кадсила® детям не установлены.

Передозировка.

Антидот трастузумаба эмтанзина неизвестен. Состояние пациента при передозировке препарата следует тщательно контролировать на предмет симптомов побочных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Большинство случаев передозировки, о которых сообщалось во время лечения трастузумабом эмтанзином, были связаны с тромбоцитопенией; также сообщался один летальный случай, когда пациент неправильно принял трастузумаб эмтанзин в дозе 6 мг/кг и умер примерно через 3 недели после передозировки препарата; причинно-следственная связь между смертью и применением препарата Кадсила® не установлена.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Безопасность применения препарата Кадсила® оценивалась в ходе проведения клинических исследований с участием 2611 пациента с раком молочной железы, при этом:

наиболее частыми серьезными побочными реакциями (> 0,5 % пациентов) были: кровотечение, гипертермия, тромбоцитопения, одышка, боли в животе, мышечно-скелетная боль и рвота;
наиболее частыми побочными реакциями (≥ 25 %) при применении трастузумаба эмтансина были: тошнота, слабость, мышечно-скелетная боль, кровотечение, головная боль, повышение уровней трансаминаз, тромбоцитопения и периферическая нейропатия. Большинство побочных реакций были 1 или 2 степени тяжести.
наиболее частыми побочными реакциями ≥3 степени тяжести (> 2 %) по общим терминологическим критериям побочных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) были: тромбоцитопения, повышение уровня трансаминаз, анемия, нейтропения, слабость и гипокалиемия.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (≥ 1/100 и < 1/10), редкие (≥1/1000 и < 1/100), единичные (≥1/10000 и < 1/1000), нечастые (<1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения степени тяжести. Побочные реакции описаны по критериям NCI-CTCAE.

Ниже приведены сводные данные общего периода лечения в исследованиях метастатического рака молочной железы (N=1871; среднее количество циклов лечения трастузумабом эмтансином — 10) и исследования раннего рака молочной железы (KATHERINE) (N=740; среднее количество циклов лечения трастузумабом эмтансином — 14).

Инфекции и инвазии: очень частые — инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень частые — тромбоцитопения, анемия; частые — нейтропения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: очень частые — повышенная чувствительность к препарату.

Нарушения обмена веществ и питания: частые — гипокалиемия.

Психические нарушения: очень частые — бессонница.

Со стороны нервной системы: очень частые — периферическая нейропатия, головная боль; частые — дисгевзия, ухудшение памяти, головокружение.

Со стороны органов зрения: частые — сухость глаз, конъюнктивит, нечеткость зрения, усиление слезотечения.

Со стороны сердца: частые — дисфункция левого желудочка.

Со стороны сосудов: очень частые — кровотечения; частые — артериальная гипертензия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень частые — носовые кровотечения, кашель, одышка; редкие — пульмонит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые — стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боли в животе; частые — диспепсия, кровоточивость десен.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень частые — повышение уровня трансаминаз; частые — повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня билирубина в крови; редкие — гепатотоксичность, узловая регенераторная гиперплазия, портальная гипертензия; единичные — печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые — сыпь, зуд, алопеция, нарушения со стороны ногтей, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень частые — мышечно-скелетная боль, боль в суставах, боль в мышцах.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень частые — слабость, лихорадка, астения; частые — озноб, периферические отеки; редкие — экстравазация в месте инъекции.

Травмы, отравления и процедурные осложнения: частые — инфузионные реакции; редкие — легочный пневмонит.

Описание отдельных побочных реакций

Тромбоцитопения

В ходе клинических исследований трастузумаба эмтансина у пациентов с метастатическим раком молочной железы тромбоцитопения, или снижение количества тромбоцитов, регистрировалась у 24,9 % пациентов и была наиболее частой побочной реакцией, приводившей к прекращению лечения (2,6 %). О тромбоцитопении сообщалось у 28,6 % пациентов, получавших трастузумаб эмтансин в клинических исследованиях раннего рака молочной железы. Тромбоцитопения была наиболее частой побочной реакцией всех степеней тяжести и ≥ 3 степени, а также наиболее частой побочной реакцией, приводившей к прекращению лечения (4,2 %), прерыванию лечения и снижению дозы. У большинства пациентов наблюдалась тромбоцитопения 1 или 2 степени (≥ 50 000/мм³), при этом максимальное снижение числа тромбоцитов отмечалось на 8-й день; в целом число тромбоцитов повышалось до 0 или 1 степени (≥ 75 000/мм³) к моменту введения следующей запланированной дозы. В ходе клинических исследований частота и тяжесть тромбоцитопении были выше у пациентов монголоидной расы. Независимо от расы частота случаев тромбоцитопении 3 или 4 степени (< 50 000/мм³) составляла 8,7 % у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших лечение трастузумабом эмтансином, и 5,7 % у пациентов с ранним раком молочной железы. Рекомендации по модификации дозы при тромбоцитопении см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Кровотечение

Во время клинических исследований трастузумаба эмтансина о геморрагических событиях сообщалось у 34,8 % пациентов с метастатическим раком молочной железы, частота случаев тяжелого кровотечения (≥ 3 степени) составляла 2,2 %. О геморрагических событиях у пациентов с ранним раком молочной железы сообщалось у 29,2 % пациентов, частота случаев тяжелого кровотечения (≥ 3 степени) составляла 0,4 %, включая одно событие 5 степени. В некоторых из этих случаев у пациентов была тромбоцитопения или они получали антикоагулянтную или антиагрегантную терапию; в других случаях известных дополнительных факторов риска не было. Были зарегистрированы случаи кровотечения со смертельным исходом у пациентов с метастатическим раком молочной железы и ранним раком молочной железы.

Повышение уровня трансаминаз

В ходе проведения клинических исследований при лечении препаратом Кадсила® наблюдалось повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (1–4 степени) (см. раздел «Особенности применения»). Повышение уровней трансаминаз, как правило, было временным. Также наблюдался кумулятивный эффект препарата Кадсила® на уровни трансаминаз, и в целом происходило восстановление трансаминаз до исходного уровня после прекращения лечения. Повышение уровня трансаминаз в ходе клинических исследований было зарегистрировано у 24,2 % пациентов; повышение уровней АСТ и АЛТ 3 или 4 степени — у 4,2 % и 2,7 % пациентов с метастатическим раком молочной железы соответственно и обычно наблюдалось в начале циклов лечения (1–6). О повышении уровней трансаминаз сообщалось у 32,6 % пациентов с ранним раком молочной железы. О повышении уровня трансаминаз 3 и 4 степени сообщалось у 1,6 % пациентов с ранним раком молочной железы. Как правило, печеночные события ≥ 3 степени не ассоциировались с ухудшением клинических исходов; результаты последующих обследований демонстрировали тенденцию к улучшению показателей, что позволяло пациентам продолжать участие в исследовании и получать исследуемый препарат в той же или уменьшенной дозе. Не наблюдалось связи между экспозицией трастузумаба эмтансина (AUC), максимальной концентрацией в сыворотке крови (Cmax), общей экспозицией трастузумаба эмтансина (AUC) или Cmax DM1 и повышением уровня трансаминаз. Рекомендации по модификации дозы при повышении уровня трансаминаз см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Дисфункция левого желудочка

В ходе проведения клинических исследований при лечении трастузумабом эмтансином о дисфункции левого желудочка сообщалось у 2,2 % пациентов с метастатическим раком молочной железы. Большинство случаев снижения фракции выброса левого желудочка были бессимптомными, 1 или 2 степени тяжести. Снижение фракции выброса левого желудочка 3 или 4 степени наблюдалось у 0,4 % пациентов. В обсервационном исследовании (BO39807) примерно у 22 % (7 из 32) пациентов с метастатическим раком молочной железы с исходным уровнем фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 40–49 %, которым было начато лечение трастузумабом эмтансином, наблюдалось снижение ФВЛЖ > 10 % от исходного уровня и/или застойная сердечная недостаточность; у большинства пациентов присутствовали другие сердечно-сосудистые факторы риска. Дисфункция левого желудочка наблюдалась у 3,0 % пациентов с ранним раком молочной железы, с 3 степенью тяжести у 0,5 % пациентов, и не было случаев более высокой степени. Информацию по модификации дозы в случае снижения ФВЛЖ см. в таблице 2 в разделе «Способ применения и дозы» и в разделе «Особенности применения».

Периферическая нейропатия

В ходе клинических исследований трастузумаба эмтансина были зарегистрированы случаи периферической нейропатии, преимущественно 1 степени, которые в основном представляли собой сенсорную нейропатию. У пациентов с метастатическим раком молочной железы общая частота случаев периферической нейропатии составляла 29,0 %, ≥ 2 степени — 8,6 %. У пациентов с ранним раком молочной железы общая частота случаев периферической нейропатии составляла 32,0 %, ≥ 2 степени — 10,1 %.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции характеризуются наличием одного или нескольких из следующих симптомов: гиперемия, озноб, гипертермия, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм и тахикардия. В ходе клинических исследований трастузумаба эмтансина о инфузионных реакциях сообщалось у 4 % пациентов с метастатическим раком молочной железы, при этом было сообщено о 6 случаях инфузионных реакций 3 степени тяжести. О инфузионных реакциях 4 степени не сообщалось. О инфузионных реакциях сообщалось у 1,6 % пациентов с ранним раком молочной железы, при этом о событиях 3 или 4 степени не сообщалось. У большинства пациентов эти реакции проходили в течение промежутка времени от нескольких часов до одних суток после прекращения инфузии. В ходе клинических исследований не наблюдалось связи с дозой. Рекомендации по модификации дозы при возникновении инфузионных реакций см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Реакции повышенной чувствительности

О реакциях повышенной чувствительности в ходе клинических исследований сообщалось у 2,6 % пациентов с метастатическим раком молочной железы. О реакциях гиперчувствительности сообщалось у 2,7 % пациентов с МРМЗ, 3 степени — у 0,4 % пациентов, и не было случаев более высокой степени. При этом сообщалось об одном случае реакции повышенной чувствительности 3 степени и об одном случае реакции повышенной чувствительности 4 степени. В целом большинство реакций повышенной чувствительности были легкой или средней степени тяжести и исчезали на фоне лечения. Рекомендации по модификации дозы при возникновении реакций повышенной чувствительности см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Иммуногенность

Как и все терапевтические белки, трастузумаб эмтансин имеет потенциал для иммунного ответа. В целом 1243 пациента в семи клинических исследованиях были обследованы в разные моменты времени на предмет ответа на применение трастузумаба эмтансина в виде образования антитерапевтических антител (АТА). У 5,1 % пациентов (64 из 1243) была положительная реакция на антитела к трастузумабу эмтансину в одной или нескольких временных точках после введения дозы препарата. В исследованиях I и II фаз у 6,4 % (24/376) пациентов были выявлены антитела к трастузумабу эмтансину. В исследовании EMILIA (TDM4370g/BO21977) у 5,2 % (24/466) пациентов были выявлены антитела к трастузумабу эмтансину, из них у 13 пациентов также были выявлены нейтрализующие антитела. В исследовании KATHERINE (BO27938) у 4,0 % (16/401) пациентов были выявлены антитела к трастузумабу эмтансину, из них у 5 пациентов также были выявлены нейтрализующие антитела. Учитывая низкую частоту появления антител к лекарственному средству, влияние этих антител на фармакокинетику, фармакодинамику, безопасность и/или эффективность трастузумаба эмтансина неизвестно.

Экстравазация

В ходе клинических исследований трастузумаба эмтансина наблюдались реакции, вторичные к экстравазации. Эти реакции обычно были легкой или средней степени тяжести и включали эритему, болезненность, раздражение кожи, боль или отек в месте инфузии. Такие реакции чаще наблюдались в течение 24 часов после инфузии. В пострегистрационном применении наблюдались случаи поражения или некроза эпидермиса после экстравазации в течение дней/недель после инфузии. На сегодняшний день неизвестно специфическое лечение экстравазации, вызванной трастузумабом эмтансином (см. раздел «Особенности применения»).

Отклонения лабораторных показателей от нормы

В таблицах 3 и 4 приведена информация об отклонениях лабораторных показателей от нормы, наблюдавшихся у пациентов, получавших лечение препаратом Кадсила®, в ходе проведения клинического исследования TDM4370g/BO21977/EMILIA и исследования BO27938/KATHERINE.

Таблица 3

Отклонения лабораторных показателей от нормы, наблюдавшиеся у пациентов, участвовавших в исследовании TDM4370g/BO21977/EMILIA

Показатели	Трастузумаб эмтансины (N=490)
Показатели	Все степени %	Степень 3 %	Степень 4 %
Печеночные параметры
Повышение уровня билирубина	21	< 1	0
Повышение уровня АСТ	98	8	< 1
Повышение уровня АЛТ	82	5	< 1
Гематологические параметры
Снижение количества тромбоцитов	85	14	3
Снижение уровня гемоглобина	63	5	1
Снижение количества нейтрофилов	41	4	< 1
Калий
Снижение уровня калия	35	3	< 1

Таблица 4

Отклонения лабораторных показателей от нормы, наблюдавшиеся у пациентов, участвовавших в исследовании BO27938/KATHERINE

Показатели	Трастузумаб эмтанзин (N=740)
Показатели	Все степени %	3 степень (%)	4 степень (%)
Печеночные показатели
Повышение уровня билирубина	11	<1	0
Повышение уровня AСT	79	<1	0
Повышение уровня AЛT	55	<1	0
Гематологические показатели
Снижение количества тромбоцитов	51	4	2
Снижение уровня гемоглобина	31	1	0
Снижение количества нейтрофилов	24	1	0
Калий
Снижение уровня калия	26	2	<1

Срок годности.

4 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать восстановленный раствор и раствор для инфузий.

Несовместимость.

Не следует использовать раствор глюкозы (5 %), поскольку он вызывает агрегацию белка.

Трастузумаб эмтанзин не следует смешивать или разводить с другими препаратами, за исключением указанных в разделе «Специальные инструкции по применению».

Упаковка.

Флакон объемом 15 мл (для дозировки препарата 100 мг) или объемом 20 мл (для дозировки препарата 160 мг) из бесцветного стекла гидролитического класса 1 по Европейской фармакопее, герметично укупоренный резиновой ламинированной пробкой с последующим обжатием алюминиевым колпачком, снабженный пластмассовым диском, открывающимся при снятии колпачка. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Вурмисвег, 4303 Кайзерсгауст, Швейцария