Kadsila®
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Kadcíla® (Kadcyla®)
Composición:
Principio activo: trastuzumab emtansina;
1 vial contiene 100 mg o 160 mg de trastuzumab emtansina para la preparación de 5 ml o 8 ml de concentrado para solución para infusión, con un contenido de trastuzumab emtansina de 20 mg/ml;
Excipientes: sacarosa, hidróxido de sodio, ácido succínico, polisorbato 20.
Forma farmacéutica. Polvo para concentrado para solución para infusión.
Principales propiedades físico-químicas: tableta liofilizada de color blanco a casi blanco.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antineoplásicos. Anticuerpos monoclonales y conjugados de anticuerpos con fármacos. Inhibidores del HER2 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2).
Código ATC L01FD03.
Propiedades farmacodinámicas.
Mecanismo de acción
Kadcyla®, trastuzumab emtansina, es un conjugado de anticuerpo-fármaco en el que el anticuerpo es el trastuzumab, un anticuerpo monoclonal humanizado de la clase IgG1 frente al receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), unido covalentemente a un inhibidor microtubular DM1 (derivado de la maitansina) mediante un agente de unión tioéter estable MCC (4-[N-maleimido metil]ciclohexano-1-carboxilato). Emtansina pertenece al complejo MCC-DM1. Cada molécula de trastuzumab está conjugada, en promedio, con aproximadamente 3,5 moléculas de DM1. El trastuzumab emtansina se une específicamente a HER2.
La conjugación de DM1 con trastuzumab proporciona selectividad al agente citotóxico, dirigiendo su acción hacia células tumorales con sobreexpresión de HER2, aumentando así la entrega intracelular de DM1 directamente a las células malignas. Tras unirse a HER2, el trastuzumab emtansina sufre internalización mediada por receptores y posterior degradación lisosomal, lo que conduce a la liberación de metabolitos citotóxicos que contienen DM1 (principalmente lisina-MCC-DM1).
Kadcyla® combina los mecanismos de acción del trastuzumab y del DM1:
- El trastuzumab emtansina, al igual que el trastuzumab, se une al dominio IV del dominio extracelular (ECD) de HER2, así como a los receptores Fcγ y al complemento C1q. Además, Kadcyla®, al igual que el trastuzumab, inhibe la liberación del ECD de HER2, inhibe la transmisión de señales a través de la vía dependiente de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3-K) y media la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) en células de cáncer de mama humano que sobreexpresan HER2.
- El DM1, componente citotóxico del medicamento Kadcyla®, se une a la tubulina. Mediante la inhibición de la polimerización de la tubulina, el DM1 y el trastuzumab emtansina detienen las células en la fase G2/M del ciclo celular, provocando la muerte celular por apoptosis. Los resultados de los ensayos de citotoxicidad in vitro mostraron que la actividad del DM1 es 20–200 veces mayor que la de los taxanos y los alcaloides de la vinca.
- El agente de unión MCC está diseñado para limitar la liberación sistémica y aumentar la entrega dirigida del DM1, como lo demuestra la detección de niveles muy bajos de DM1 libre en plasma.
Farmacocinética
Un análisis farmacocinético poblacional mostró ausencia de diferencias en la exposición al trastuzumab emtansina según el estado de la enfermedad (terapia adyuvante o tratamiento de la forma metastásica).
Absorción
El trastuzumab emtansina se administra por vía intravenosa. No se han realizado estudios con otras vías de administración.
Distribución
En pacientes incluidos en los estudios TDM4370g/BO21977 y BO29738 que recibieron Kadcyla® a una dosis de 3,6 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas, la concentración máxima media (Cmax) de trastuzumab emtansina en suero fue de 83,4 (± 16,5) µg/ml y 72,6 (± 24,3) µg/ml, respectivamente, durante el ciclo 1. Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, tras la administración intravenosa del fármaco, el volumen de distribución central del trastuzumab emtansina fue de 3,13 L, cercano al volumen del plasma sanguíneo.
Metabolismo
Se espera que el trastuzumab emtansina sufra desunión (deconjugación) y catábolo mediante proteólisis en los lisosomas celulares. Estudios in vitro de metabolismo en microsomas hepáticos humanos muestran que el DM1, componente del trastuzumab emtansina, es metabolizado principalmente por CYP3A4 y, en menor grado, por CYP3A5. El DM1 no inhibe los principales enzimas CYP450 in vitro. Los metabolitos, incluyendo Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 y DM1, se detectan en niveles bajos en plasma humano. In vitro, el DM1 es sustrato de la glucoproteína P.
Eliminación
Según los datos del análisis farmacocinético (FK) poblacional, tras la administración intravenosa de Kadcyla® a pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-positivo, el aclaramiento del fármaco fue de 0,68 L/día y la semivida (t1/2) fue de aproximadamente 4 días. No se observó acumulación de Kadcyla® tras administraciones repetidas mediante infusión intravenosa cada 3 semanas.
Los datos del análisis FK poblacional indican que el peso corporal, los niveles de albúmina, la suma de los diámetros más largos de las lesiones diana determinada según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), el dominio extracelular de HER2, la concentración inicial de trastuzumab y los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) fueron covariables estadísticamente significativas para los parámetros farmacocinéticos del trastuzumab emtansina. Sin embargo, la magnitud del impacto de estas covariables sobre la exposición al trastuzumab emtansina sugiere que es poco probable que tengan un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a Kadcyla®. Además, los resultados del análisis multivariado mostraron que el impacto de covariables (como función renal, raza y edad) sobre la farmacocinética global del trastuzumab y del DM1 fue limitado y no clínicamente significativo. En estudios preclínicos se determinó que los metabolitos del trastuzumab emtansina, incluyendo DM1, Lys-MCC-DM1 y MCC-DM1, se excretan principalmente por la vía biliar, con excreción mínima en orina.
Linealidad/no linealidad
Kadcyla®, administrado intravenosamente cada 3 semanas, mostró farmacocinética lineal respecto a la dosis en el rango de 2,4 a 4,8 mg/kg; los pacientes que recibieron dosis inferiores o iguales a 1,2 mg/kg tuvieron un aclaramiento más rápido.
Farmacocinética en grupos especiales de pacientes
Uso en pacientes de edad avanzada
El análisis farmacocinético poblacional de Kadcyla® mostró que la edad del paciente no influye en la farmacocinética del fármaco. No se observaron diferencias significativas en la farmacocinética de Kadcyla® entre pacientes menores de 65 años (n=577), pacientes de 65 a 75 años (n=78) y pacientes mayores de 75 años (n=16).
Insuficiencia renal
No se ha realizado ningún estudio formal farmacocinético con pacientes con disfunción renal. El análisis farmacocinético poblacional de Kadcyla® mostró que la clearance de creatinina no afecta la farmacocinética del fármaco. La farmacocinética de Kadcyla® en pacientes con disfunción renal leve (clearance de creatinina 60–89 ml/min, n=254) o moderada (clearance de creatinina 30–59 ml/min, n=53) fue similar a la observada en pacientes con función renal normal (clearance de creatinina ≥ 90 ml/min, n=361). Los datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina 15–29 ml/min) son limitados (n=1), por lo que no pueden hacerse recomendaciones sobre la dosificación.
Insuficiencia hepática
El hígado es el órgano principal de eliminación del DM1 y sus metabolitos. La farmacocinética del trastuzumab emtansina y de los metabolitos que contienen DM1 se estudió tras la administración de 3,6 mg/kg de trastuzumab emtansina en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-positivo con función hepática normal (n=10), leve (clase A según Child-Pugh; n=10) y moderada (clase B según Child-Pugh; n=8).
Las concentraciones plasmáticas de DM1 y de sus metabolitos (Lys-MCC-DM1 y MCC-DM1) fueron bajas y comparables entre pacientes con y sin insuficiencia hepática.
La exposición sistémica (AUC) del trastuzumab emtansina en el ciclo 1 fue aproximadamente un 38% y un 67% menor en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, respectivamente, en comparación con pacientes con función hepática normal. La exposición al trastuzumab emtansina (AUC) en el ciclo 3 tras administraciones repetidas en pacientes con disfunción hepática leve o moderada estuvo dentro del rango observado en pacientes con función hepática normal.
No se realizó ningún estudio formal farmacocinético ni se recopilaron datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según Child-Pugh).
Otros grupos especiales de pacientes
El análisis farmacocinético poblacional de Kadcyla® mostró que la raza del paciente aparentemente no influye en la farmacocinética del fármaco. Dado que la mayoría de los pacientes incluidos en los estudios clínicos con Kadcyla® eran mujeres, el impacto del sexo sobre la farmacocinética de Kadcyla® no se evaluó formalmente.
Características clínicas.
Indicaciones.
Cáncer de mama temprano (CMT)
El medicamento Kadcyla® está indicado como monoterapia para el tratamiento adyuvante de pacientes adultas con cáncer de mama temprano positivo para HER2 que presenten enfermedad invasiva residual en la mama y/o ganglios linfáticos tras recibir terapia neoadyuvante basada en taxanos y terapia dirigida contra HER2.
Cáncer de mama metastásico (CMM)
El medicamento Kadcyla® se utiliza en el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado no resecable o metastásico positivo para HER2 como monoterapia tras quimioterapia previa que incluyera trastuzumab y un agente del grupo de los taxanos (por separado o en combinación), o en caso de recidiva de la enfermedad durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de un tratamiento adyuvante que incluyera trastuzumab y un agente del grupo de los taxanos (por separado o en combinación).
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
No se han realizado estudios oficiales sobre interacciones entre el medicamento Kadcyla® y otros medicamentos en humanos. Estudios in vitro de metabolismo en microsomas hepáticos humanos muestran que DM1, componente del trastuzumab emtansina, se metaboliza principalmente mediante CYP3A4 y, en menor grado, mediante CYP3A5. Se debe evitar la administración concomitante de Kadcyla® con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol) debido al riesgo potencial de aumento de la exposición a DM1 y de toxicidad. Por este motivo, se debe considerar el uso de un medicamento alternativo que carezca de efecto inhibitorio o cuyo potencial inhibitorio sobre CYP3A4 sea mínimo. Si no puede evitarse la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4, se debe considerar posponer el tratamiento con trastuzumab emtansina hasta que los inhibidores potentes de CYP3A4 hayan sido eliminados de la circulación sanguínea (aproximadamente 3 períodos de semivida de los inhibidores). Si no puede posponerse la administración concomitante de un inhibidor potente de CYP3A4 junto con el tratamiento con trastuzumab emtansina, debe vigilarse cuidadosamente al paciente en busca de reacciones adversas.
Características de uso.
Con el fin de mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, el nombre comercial y el número de lote del medicamento administrado (Kadcyla**®**) deben anotarse claramente en la documentación médica del paciente.
Para prevenir errores médicos, es importante verificar las etiquetas de los frascos con el fin de asegurarse de que el medicamento preparado y administrado sea Kadcyla® (trastuzumab emtansina), y no otro medicamento que contenga trastuzumab (por ejemplo, trastuzumab o trastuzumab deruxtecan).
Trombocitopenia
La trombocitopenia o disminución del recuento de plaquetas se ha notificado frecuentemente con el uso de trastuzumab emtansina. La trombocitopenia fue la reacción adversa más frecuente que condujo a la interrupción del tratamiento, reducción de la dosis y suspensión del mismo (véase la sección «Reacciones adversas»). Durante los estudios clínicos, la frecuencia y gravedad de la trombocitopenia fueron mayores en pacientes de raza mongoloide (véase la sección «Reacciones adversas»).
Se recomienda controlar el número de plaquetas antes de cada dosis de trastuzumab emtansina. Los pacientes con trombocitopenia (≤ 100 000/mm³) y aquellos que reciben tratamiento anticoagulante (por ejemplo, warfarina, heparina, heparina de bajo peso molecular) deben vigilarse cuidadosamente durante el tratamiento con trastuzumab emtansina. No se ha estudiado el uso de trastuzumab emtansina en pacientes con un recuento de plaquetas ≤ 100 000/mm³ antes del inicio del tratamiento. Si el recuento de plaquetas disminuye a grado 3 o superior (< 50 000/mm³), no se debe administrar trastuzumab emtansina hasta que el recuento se recupere a grado 1 (≥ 75 000/mm³) (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Sangrado
Durante el tratamiento con trastuzumab emtansina se han notificado casos de hemorragia, incluyendo eventos en el sistema nervioso central, respiratorio y gastrointestinal. Algunos de estos casos tuvieron desenlace fatal. En algunos casos observados, los pacientes tenían trombocitopenia o recibían tratamiento anticoagulante o antiagregante plaquetario; en otros casos no se identificaron factores de riesgo adicionales. Si la administración concomitante de estos medicamentos es clínicamente necesaria, debe hacerse con precaución y debe considerarse la necesidad de vigilancia adicional.
Hepatotoxicidad
Durante los estudios clínicos con trastuzumab emtansina se observó hepatotoxicidad, principalmente en forma de aumento asintomático de las transaminasas séricas (transaminas 1–4 grados) (véase la sección «Reacciones adversas»). Los aumentos de transaminasas fueron generalmente transitorios, con un pico máximo el día 8 tras la administración del medicamento y una posterior disminución a grado 1 o inferior antes del inicio del siguiente ciclo. También se observó un efecto acumulativo sobre los niveles de transaminasas (el número de pacientes con alteraciones de ALT/AST de grados 1–2 aumentó en ciclos posteriores).
En la mayoría de los casos, en pacientes con niveles elevados de transaminasas se observó una normalización o reducción a grado 1 dentro de los 30 días posteriores a la última dosis de trastuzumab emtansina (véase la sección «Reacciones adversas»).
En pacientes tratados con trastuzumab emtansina se han observado alteraciones hepáticas y de las vías biliares graves, incluyendo hiperplasia nodular regenerativa del hígado, que en ocasiones han tenido desenlace fatal debido a daño hepático inducido por el medicamento. Los resultados podrían haber sido influidos por la presencia de enfermedades concomitantes y/o el uso concomitante de medicamentos con potencial hepatotóxico conocido.
La función hepática debe controlarse antes del inicio del tratamiento y antes de cada dosis. En pacientes con niveles basales elevados de ALT (por ejemplo, debido a metástasis hepáticas), puede haber una mayor predisposición al daño hepático con un riesgo aumentado de reacciones adversas hepáticas de grados 3–5 o de elevación de las pruebas funcionales hepáticas. Las recomendaciones sobre reducción de dosis o interrupción del tratamiento en caso de aumento de transaminasas y bilirrubina total sérica se indican en la sección «Posología y forma de administración».
En pacientes tratados con trastuzumab emtansina, la biopsia hepática ha revelado casos de hiperplasia nodular regenerativa (HNR) del hígado. La HNR es una enfermedad hepática rara caracterizada por una transformación benigna difusa del parénquima hepático en pequeños nódulos de regeneración; la HNR puede provocar hipertensión portal sin cirrosis hepática. El diagnóstico de HNR solo puede confirmarse mediante estudio histopatológico. La posibilidad de HNR debe considerarse en todos los pacientes con síntomas clínicos de hipertensión portal y/o con estructuras características de cirrosis hepática observadas en tomografía computarizada (TC) del hígado, pero con niveles normales de transaminasas y ausencia de otros signos de cirrosis hepática. Tras el diagnóstico de HNR, el tratamiento con trastuzumab emtansina debe interrumpirse definitivamente.
No se ha estudiado el uso de trastuzumab emtansina en pacientes con niveles séricos de transaminasas > 2,5 × LSN o bilirrubina total > 1,5 × LSN antes del inicio del tratamiento. Si los niveles séricos de transaminasas superan > 3 × LSN y la bilirrubina total > 2 × LSN, el tratamiento debe interrumpirse definitivamente. El tratamiento de pacientes con alteración de la función hepática debe realizarse con precaución (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).
Neurotoxicidad
Durante los estudios clínicos con trastuzumab emtansina se han registrado casos de neuropatía periférica, principalmente de grado 1, que se presentaron principalmente como neuropatía sensorial. Los pacientes con cáncer de mama metastásico y neuropatía periférica ≥ grado 3, así como los pacientes con cáncer de mama precoz y neuropatía periférica ≥ grado 2, fueron excluidos de los estudios clínicos.
Debe suspenderse temporalmente el tratamiento con trastuzumab emtansina en pacientes que presenten neuropatía periférica de grado 3 o 4 hasta la desaparición de los síntomas o mejoría hasta ≤ grado 2. Los pacientes deben vigilarse clínicamente de forma continua por signos/síntomas de neurotoxicidad.
Disfunción del ventrículo izquierdo
Los pacientes que reciben tratamiento con trastuzumab emtansina pertenecen a un grupo de alto riesgo de desarrollar disfunción del ventrículo izquierdo. En pacientes tratados con trastuzumab emtansina, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) fue < 40 %, por lo que existe un riesgo potencial de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (véase la sección «Reacciones adversas»). Los factores de riesgo para eventos cardíacos, comunes e identificados durante los estudios de terapia adyuvante con trastuzumab para cáncer de mama, incluyen: edad del paciente superior a 50 años, bajo nivel basal de FEVI (< 55 %), bajo nivel de FEVI antes o después del tratamiento con paclitaxel en régimen adyuvante, tratamiento previo o concomitante con medicamentos antihipertensivos, terapia previa con antraciclinas e índice de masa corporal elevado (> 25 kg/m²).
Antes del inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo (por ejemplo, cada tres meses), deben realizarse evaluaciones estándar de la función cardíaca (ecocardiografía o ventriculografía con radionúclidos (MUGA)). En caso de disfunción del ventrículo izquierdo, la administración del medicamento debe retrasarse o interrumpirse según sea necesario (véase la sección «Posología y forma de administración»).
En los estudios clínicos, los pacientes tenían una FEVI basal ≥ 50 %. Se excluyeron de los estudios clínicos pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, arritmia cardíaca grave que requiriera tratamiento, infarto de miocardio previo, angina inestable en los 6 meses anteriores a la aleatorización o disnea en reposo debida a una neoplasia maligna progresiva.
En un estudio observacional (BO39807), en pacientes con cáncer de mama metastásico y nivel basal de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) entre 40–49 %, en condiciones de práctica clínica real, se observaron casos de disminución de FEVI > 10 % respecto al valor basal y/o insuficiencia cardíaca congestiva. La decisión de usar trastuzumab emtansina en pacientes con cáncer de mama metastásico y valores bajos de FEVI debe tomarse solo tras una evaluación cuidadosa del balance beneficio-riesgo, y en tales pacientes debe vigilarse estrechamente la función cardíaca (véase la sección «Reacciones adversas»).
Toxicidad pulmonar
Durante los estudios clínicos con Kadcyla® se han registrado casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), incluyendo neumonitis, que en ocasiones han conducido al síndrome de dificultad respiratoria aguda o desenlaces fatales (véase la sección «Reacciones adversas»). Los síntomas incluyen disnea, tos, fatiga y opacidades en los pulmones.
Se recomienda interrumpir definitivamente el tratamiento con Kadcyla® en pacientes con diagnóstico de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis, excepto en caso de neumonitis por radiación durante tratamiento adyuvante, en cuyo caso trastuzumab emtansina debe retirarse permanentemente si se presenta neumonitis ≥ grado 3 o grado 2 sin respuesta al tratamiento estándar (véase la sección «Posología y forma de administración»).
En pacientes con disnea en reposo debida a complicaciones por neoplasia maligna progresiva, enfermedades concomitantes y en aquellos que reciben radioterapia torácica, puede haber un riesgo aumentado de eventos pulmonares adversos.
Reacciones de infusión
No se ha estudiado el tratamiento con Kadcyla® en pacientes en quienes el uso de trastuzumab fue interrumpido definitivamente debido a reacciones de infusión; no se recomienda el tratamiento con Kadcyla® en tales pacientes. Los pacientes deben vigilarse cuidadosamente por reacciones de infusión, especialmente durante la primera infusión.
Durante los estudios clínicos con Kadcyla® se notificaron reacciones de infusión caracterizadas por uno o más de los siguientes síntomas: rubor, escalofríos, hipertermia, disnea, hipotensión arterial, sibilancias, broncoespasmo y taquicardia. En general, estos síntomas no fueron graves (véase la sección «Reacciones adversas»). En la mayoría de los pacientes, estas reacciones desaparecieron en un período de varias horas a un día tras la interrupción de la infusión. El tratamiento con Kadcyla® debe suspenderse temporalmente en pacientes con reacciones de infusión graves. La decisión sobre reiniciar el tratamiento debe basarse en la evaluación clínica de la gravedad de la reacción. El tratamiento con Kadcyla® debe interrumpirse definitivamente en caso de reacciones de infusión potencialmente mortales (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Reacciones de hipersensibilidad
No se ha estudiado el tratamiento con trastuzumab emtansina en pacientes en quienes el tratamiento con trastuzumab fue interrumpido definitivamente debido a reacciones de hipersensibilidad; no se recomienda el tratamiento con trastuzumab emtansina en tales pacientes.
Los pacientes deben vigilarse cuidadosamente por reacciones de hipersensibilidad y alérgicas, que pueden presentar síntomas similares a las reacciones de infusión. Durante los estudios clínicos con Kadcyla® se observaron casos de reacciones anafilácticas graves. Deben estar disponibles medicamentos y equipos para el tratamiento inmediato de tales reacciones. Si se produce una verdadera reacción de hipersensibilidad (la gravedad aumenta con infusión posterior), el tratamiento con trastuzumab emtansina debe interrumpirse definitivamente.
Reacciones en el sitio de inyección
La extravasación de trastuzumab emtansina durante la administración intravenosa puede provocar dolor local. En casos excepcionales, pueden ocurrir lesiones tisulares graves y necrosis epidérmica. Si ocurre extravasación, la infusión debe interrumpirse inmediatamente y el paciente debe ser examinado regularmente, ya que la necrosis puede desarrollarse días o semanas después de la infusión.
Sustancias auxiliares con efecto conocido
El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg)/dosis, por lo que se considera prácticamente exento de sodio.
El medicamento contiene 1,1 mg de polisorbato 20 en cada vial de 100 mg y 1,7 mg de polisorbato 20 en cada vial de 160 mg. Los polisorbatos pueden provocar reacciones alérgicas.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Anticoncepción en hombres y mujeres
Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Kadcyla® y al menos durante 7 meses después de finalizar el tratamiento. Los hombres pacientes y sus parejas también deben usar métodos anticonceptivos eficaces.
Embarazo
No existen datos sobre el uso de Kadcyla® en mujeres embarazadas. Cuando se administra durante el embarazo, trastuzumab, componente de Kadcyla®, puede afectar negativamente al feto o provocar su muerte. En el periodo poscomercialización, se han notificado casos de oligohidramnios, algunos asociados con hipoplasia pulmonar fatal, en embarazadas que recibieron trastuzumab. Estudios en animales con un compuesto químico estrechamente relacionado de la misma clase de maytansinoides que DM1 sugieren que DM1, el componente citotóxico inhibidor de microtúbulos de Kadcyla®, tiene efectos teratogénicos y potencialmente embriotóxicos.
No se recomienda el uso de Kadcyla® durante el embarazo. Las mujeres deben advertirse sobre el posible efecto perjudicial del medicamento sobre el feto. Las mujeres que quedaran embarazadas deben informar inmediatamente a su médico. Se recomienda un monitoreo cuidadoso por un equipo multidisciplinario si una embarazada recibe tratamiento con Kadcyla®.
Lactancia
No se sabe si Kadcyla® pasa a la leche materna. Dado que muchos medicamentos se excretan en la leche materna y debido al riesgo de reacciones adversas graves en lactantes amamantados, las mujeres deben interrumpir la lactancia antes de iniciar el tratamiento con Kadcyla®. Las mujeres pueden reanudar la lactancia 7 meses después de finalizar el tratamiento.
Fertilidad
No se han realizado estudios de toxicidad reproductiva ni estudios de toxicidad tardía con trastuzumab emtansina.
Efecto sobre la capacidad para conducir y usar máquinas.
El trastuzumab emtansina tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, reacciones adversas conocidas como fatiga, cefalea, mareo y visión borrosa pueden afectar esta capacidad. Se recomienda a los pacientes que presenten reacciones de infusión (calor, escalofríos, fiebre, disnea, hipotensión arterial, sibilancias, broncoespasmo y taquicardia) que eviten conducir vehículos o trabajar con maquinaria hasta que estos síntomas disminuyan.
Vía de administración y dosis.
El tratamiento con el medicamento Kadcyla® en forma de infusión intravenosa debe administrarse únicamente bajo la supervisión de un profesional médico (preparado para tratar reacciones alérgicas/analépticas relacionadas con la infusión en condiciones que permitan la realización inmediata de todas las medidas de emergencia) con experiencia en el tratamiento de pacientes oncológicos (véase la sección «Precauciones de uso»).
Los pacientes que reciben Kadcyla® deben tener un tumor con estado HER2 positivo, determinado mediante análisis inmunohistoquímico (IHC) con puntuación 3+ o una relación ≥ 2,0 evaluada mediante hibridación in situ (ISH) o hibridación fluorescente in situ (FISH), utilizando un método validado.
Para prevenir errores médicos, es fundamental verificar las etiquetas de los frascos para asegurarse de que el medicamento preparado y administrado sea Kadcyla® (trastuzumab emtansina), y no otro medicamento que contenga trastuzumab (por ejemplo, trastuzumab o trastuzumab deruxtecan).
El medicamento Kadcyla® debe reconstituirse y diluirse por personal sanitario y administrarse como infusión intravenosa. No se debe administrar Kadcyla® mediante inyección intravenosa en bolo ni como infusión intravenosa rápida.
La dosis recomendada de Kadcyla® es de 3,6 mg/kg como infusión intravenosa cada 3 semanas (ciclo de 21 días).
La primera dosis debe administrarse como infusión intravenosa de 90 minutos. Durante la infusión y al menos durante 90 minutos después de la administración de la dosis inicial, debe observarse cuidadosamente al paciente para detectar fiebre, escalofríos u otras reacciones relacionadas con la infusión. También debe vigilarse atentamente la posible aparición de infiltración subcutánea en el sitio de administración durante la infusión. Tras la comercialización se han notificado casos de lesión retardada o necrosis epidérmica tras extravasación (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).
Si las infusiones previas han sido bien toleradas, las siguientes dosis de Kadcyla® pueden administrarse como infusión de 30 minutos; debe observarse al paciente durante la infusión y al menos durante 30 minutos después de la misma.
La velocidad de infusión de Kadcyla® debe reducirse o la infusión debe interrumpirse si el paciente desarrolla síntomas relacionados con la infusión (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). En caso de reacciones relacionadas con la infusión que pongan en peligro la vida, la administración de Kadcyla® debe suspenderse definitivamente.
Duración del tratamiento
Cáncer de mama temprano (EBC)
Los pacientes deben recibir un total de 14 ciclos de tratamiento, a menos que se produzca progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Cáncer de mama metastásico (MBC)
Los pacientes deben continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o el desarrollo de toxicidad inaceptable.
Ajuste de la dosis del medicamento
La aparición de reacciones adversas sintomáticas puede requerir la interrupción temporal de la administración del medicamento, la reducción de la dosis o la suspensión definitiva del tratamiento con Kadcyla®, según las recomendaciones indicadas en las tablas 1-2.
No se debe volver a aumentar la dosis de Kadcyla® tras haberse reducido previamente.
Tabla 1
Esquema de reducción de la dosis del medicamento
| Reducción de la dosis del medicamento (dosis inicial 3,6 mg/kg) |
Dosis que se administra |
| Primera reducción de la dosis |
3 mg/kg |
| Segunda reducción de la dosis |
2,4 mg/kg |
| Requisitos para una reducción adicional de la dosis |
Interrupción del tratamiento |
Tabla 2
Recomendaciones sobre el cambio de dosis del medicamento
| Cambios en la dosis del medicamento para pacientes con cáncer de mama temprano |
||
| Reacción adversa |
Gravedad |
Cambio en el tratamiento |
| Trombocitopenia |
Grados 2–3 en el día programado para la administración del medicamento (de 25 000 a < 75 000/mm³) |
No administrar trastuzumab emtansina hasta que la cuenta de plaquetas se recupere a grado ≤ 1 (≥ 75 000/mm³), tras lo cual administrar el medicamento a la misma dosis. Si el paciente requiere dos retrasos en la administración del medicamento debido a trombocitopenia, se debe considerar la reducción de la dosis en un nivel. |
| Grado 4 en cualquier momento (< 25 000/mm³) |
No administrar trastuzumab emtansina hasta que la cuenta de plaquetas se recupere a grado ≤ 1 (≥ 75 000/mm³), reducir la dosis en un nivel. |
|
| Aumento de alaninaminotransferasa (ALT) |
Grados 2–3 (de > 3,0 a ≤ 20 × LSN en el día programado para la administración del medicamento) |
No administrar trastuzumab emtansina hasta que el nivel de ALT disminuya a grado ≤ 1, reducir la dosis en un nivel. |
| Grado 4 (de > 20 × LSN en cualquier momento) |
Interrumpir el tratamiento con trastuzumab emtansina. |
|
| Aumento de aspartato aminotransferasa (AST) |
Grado 2 (de > 3,0 a ≤ 5 × LSN en el día programado para la administración del medicamento) |
No administrar trastuzumab emtansina hasta que el nivel de AST disminuya a grado ≤ 1, administrar el medicamento a la misma dosis. |
| Grado 3 (de > 5 a ≤ 20 × LSN en el día programado para la administración del medicamento) |
No administrar trastuzumab emtansina hasta que el nivel de AST disminuya a grado ≤ 1, reducir la dosis en un nivel. |
|
| Grado 4 (> 20 × LSN en cualquier momento) |
Interrumpir el tratamiento con trastuzumab emtansina. |
|
| Hiperbilirrubinemia |
Nivel de bilirrubina total de > 1,0 a ≤ 2,0 × LSN en el día programado para la administración del medicamento |
No administrar trastuzumab emtansina hasta que el nivel de bilirrubina total disminuya a ≤ 1,0 × LSN, reducir la dosis en un nivel. |
| Nivel de bilirrubina total > 2 × LSN en cualquier momento |
Interrumpir el tratamiento con trastuzumab emtansina. |
|
| Lesión hepática inducida por medicamentos (LHIM) |
Niveles de transaminasas en suero > 3 × LSN y bilirrubina total simultáneamente > 2 × LSN |
Interrumpir permanentemente el tratamiento con trastuzumab emtansina en ausencia de otra causa probable del aumento de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina, por ejemplo, metástasis hepáticas o uso concomitante de otros medicamentos. |
| Hiperplasia nodular regenerativa (HNR) |
Todos los grados |
Interrumpir permanentemente el tratamiento con trastuzumab emtansina. |
| Neuropatía periférica |
Grados 3–4 |
Interrumpir el tratamiento con trastuzumab emtansina hasta que la gravedad de la reacción adversa disminuya a grado ≤ 2. |
| Disfunción del ventrículo izquierdo |
FEVI < 45 % |
No administrar trastuzumab emtansina. Repetir la evaluación de la FEVI dentro de las 3 semanas. Si se confirma FEVI < 45 %, se debe interrumpir el trastuzumab emtansina. |
| FEVI de 45 % a < 50 % y disminución respecto al valor basal ≥ 10 %* |
No administrar trastuzumab emtansina. Repetir la evaluación de la FEVI dentro de las 3 semanas. Si la FEVI permanece < 50 % y la disminución respecto al valor basal permanece ≥ 10 %, interrumpir el tratamiento con trastuzumab emtansina. |
|
| FEVI de 45 % a < 50 % y disminución respecto al valor basal < 10 %* |
Continuar el tratamiento con trastuzumab emtansina. Repetir la evaluación de la FEVI dentro de las 3 semanas. |
|
| FEVI ≥ 50 % |
Continuar el tratamiento con trastuzumab emtansina. |
|
| Insuficiencia cardíaca |
IC sintomática, grados 3–4 de disfunción del VI o insuficiencia cardíaca grados 3–4, o insuficiencia cardíaca grado 2 acompañada de FEVI < 45 % |
Interrumpir el tratamiento con trastuzumab emtansina. |
| Toxicidad pulmonar |
Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o neumonitis |
Interrumpir permanentemente el tratamiento con trastuzumab emtansina. |
| Neumonitis asociada a radioterapia |
Grado 2 |
Interrumpir el tratamiento con trastuzumab emtansina si la neumonitis no desaparece con el tratamiento estándar. |
| Grados 3–4 |
Interrumpir el tratamiento con trastuzumab emtansina. |
|
| Cambios en la dosis del medicamento para pacientes con cáncer de mama metastásico |
||
| Reacción adversa |
Gravedad |
Cambio en el tratamiento |
| Trombocitopenia |
Grado 3 (de 25 000 a < 50 000/mm³) |
No administrar trastuzumab emtansina hasta que la cuenta de plaquetas se recupere a grado ≤ 1 (≥ 75 000/mm³), tras lo cual administrar el medicamento a la misma dosis. |
| Grado 4 (< 25 000/mm³) |
No administrar trastuzumab emtansina hasta que la cuenta de plaquetas se recupere a grado ≤ 1 (≥ 75 000/mm³), reducir la dosis en un nivel. |
|
| Aumento de transaminasas (AST/ALT) |
Grado 2 (de > 2,5 a ≤ 5 × LSN) |
Administrar el medicamento a la misma dosis. |
| Grado 3 (de > 5 a ≤ 20 × LSN) |
No administrar trastuzumab emtansina hasta que el nivel de AST/ALT disminuya a grado ≤ 2, reducir la dosis en un nivel. |
|
| Grado 4 (> 20 × LSN) |
Interrumpir el tratamiento con trastuzumab emtansina. |
|
| Hiperbilirrubinemia |
Grado 2 (de > 1,5 a ≤ 3 × LSN) |
No administrar trastuzumab emtansina hasta que el nivel de bilirrubina total disminuya a grado ≤ 1, administrar el medicamento a la misma dosis. |
| Grado 3 (de > 3 a ≤ 10 × LSN) |
No administrar trastuzumab emtansina hasta que el nivel de bilirrubina total disminuya a grado ≤ 1, reducir la dosis en un nivel. |
|
| Grado 4 (> 10 × LSN) |
Interrumpir el tratamiento con trastuzumab emtansina. |
|
| Lesión hepática inducida por medicamentos (LHIM) |
Niveles de transaminasas en suero > 3 × LSN y bilirrubina total simultáneamente > 2 × LSN |
Interrumpir permanentemente el tratamiento con trastuzumab emtansina en ausencia de otra causa probable del aumento de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina, por ejemplo, metástasis hepáticas o uso concomitante de otros medicamentos. |
| Hiperplasia nodular regenerativa (HNR) |
Todos los grados |
Interrumpir permanentemente el tratamiento con trastuzumab emtansina. |
| Disfunción del ventrículo izquierdo |
IC sintomática |
Interrumpir el tratamiento con trastuzumab emtansina. |
| FEVI < 40 % |
No administrar trastuzumab emtansina. Repetir la evaluación de la FEVI dentro de las 3 semanas. Si se confirma FEVI < 40 %, interrumpir el tratamiento con trastuzumab emtansina. |
|
| FEVI de 40 % a < 45 % y disminución respecto al valor basal ≥ 10 % |
No administrar trastuzumab emtansina. Repetir la evaluación de la FEVI dentro de las 3 semanas. Si la FEVI no se recupera a menos del 10 % del valor inicial, interrumpir el tratamiento con trastuzumab emtansina. |
|
| FEVI de 40 % a < 45 % y disminución respecto al valor basal < 10 % |
Continuar el tratamiento con trastuzumab emtansina. Repetir la evaluación de la FEVI dentro de las 3 semanas. |
|
| FEVI > 45 % |
Continuar el tratamiento con trastuzumab emtansina. |
|
| Neuropatía periférica |
Grados 3–4 |
Interrumpir el tratamiento con trastuzumab emtansina hasta que la gravedad de la reacción adversa disminuya a grado ≤ 2. |
| Toxicidad pulmonar |
Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o neumonitis |
Interrumpir permanentemente el tratamiento con trastuzumab emtansina. |
ALT − alanina aminotransferasa; AST − aspartato aminotransferasa, IC − insuficiencia cardíaca congestiva, FVEI − fracción de eyección del ventrículo izquierdo, DSFI − disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, TBILI − bilirrubina total, LSN − límite superior normal.
*Antes del inicio del tratamiento con trastuzumab emtansina.
Dosis diferida o omitida
Si se omite una dosis programada, debe administrarse tan pronto como sea posible; no se debe esperar hasta el siguiente ciclo programado. Los esquemas de administración deben ajustarse para mantener un intervalo de 3 semanas entre dosis. La siguiente dosis debe administrarse según las recomendaciones de dosificación indicadas anteriormente.
Neuropatía periférica
En pacientes que desarrollen neuropatía periférica de grado 3 o 4, se debe suspender temporalmente el medicamento Kadcyla®, hasta que la neuropatía recupere un nivel ≤ grado 2. Tras la recuperación, se puede considerar la posibilidad de reducir la dosis (véase la tabla 1).
Grupos de pacientes particulares
Pacientes de edad avanzada
No se requiere ajuste de la dosis de Kadcyla® en pacientes de 65 años o más. No hay suficientes datos para establecer la seguridad y eficacia del medicamento en pacientes de 75 años o más. Sin embargo, los resultados del análisis de subgrupos de 345 pacientes de 65 años o más en el estudio MO28231 muestran una tendencia al aumento de la frecuencia de eventos adversos de grados 3, 4 y 5, eventos adversos graves y eventos adversos que conducen a la interrupción temporal o suspensión definitiva del tratamiento, aunque con una frecuencia similar de eventos adversos de grado 3 o superior clasificados como relacionados con el tratamiento.
Los resultados del análisis farmacocinético poblacional indican que la edad del paciente no tiene un impacto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de trastuzumab emtansina (véase la sección «Farmacocinética»).
Insuficiencia renal
No se requiere ajuste de dosis al administrar Kadcyla® en dosis inicial a pacientes con disfunción renal leve o moderada (véase la sección «Farmacocinética»). La posible necesidad de ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal grave no puede determinarse debido a la insuficiencia de datos. Por lo tanto, se debe observar cuidadosamente a los pacientes con disfunción renal grave.
Insuficiencia hepática
No se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Trastuzumab emtansina no ha sido estudiado en pacientes con disfunción hepática grave. El tratamiento en pacientes con disfunción hepática debe realizarse con precaución debido a la hepatotoxicidad conocida observada con el uso de trastuzumab emtansina (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
Pacientes pediátricos
La seguridad y eficacia del uso de Kadcyla® en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas.
Instrucciones especiales de administración
Al manipular el medicamento, debe utilizarse una técnica aséptica adecuada. Al preparar agentes quimioterapéuticos, deben seguirse procedimientos adecuados.
La solución reconstituida de Kadcyla® debe diluirse en bolsas de infusión de polivinilcloruro o poliolefina que no contengan látex ni polivinilcloruro en su composición.
Si se utiliza solución de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml) para la infusión, es necesario emplear un filtro de poliéter sulfona (PES) con poros de 0,20 o 0,22 micrones.
Para prevenir errores médicos, es fundamental verificar las etiquetas de los frascos para asegurarse de que el medicamento preparado y administrado sea Kadcyla® (trastuzumab emtansina) y no otro medicamento que contenga trastuzumab (por ejemplo, trastuzumab o trastuzumab deruxtecan).
Instrucciones para la reconstitución
- Mediante una jeringa estéril, inyectar lentamente 5 ml de agua para inyección estéril en el frasco que contiene 100 mg de trastuzumab emtansina.
- Mediante una jeringa estéril, inyectar lentamente 8 ml de agua para inyección estéril en el frasco que contiene 160 mg de trastuzumab emtansina.
- Agitar suavemente el contenido del frasco mediante rotación hasta su completa disolución. ¡NO AGITAR LOS FRASCOS!
La solución reconstituida debe inspeccionarse visualmente antes de su uso para detectar la presencia de partículas sólidas y cambios de color. La solución reconstituida no debe contener partículas visibles y debe ser transparente o ligeramente opalescente. El color de la solución reconstituida debe variar de incoloro a marrón claro. No debe utilizarse si la solución contiene partículas visibles, está turbia o ha cambiado de color.
Instrucciones para la dilución
Determinar el volumen necesario según la dosis de 3,6 mg de trastuzumab emtansina/kg de peso corporal (para información sobre reducción de dosis, véase más arriba):
Volumen (ml) = dosis total para administrar (peso corporal (kg) × dosis del medicamento (mg/kg))
20 mg/ml (concentración de la solución reconstituida)
Debe extraerse la cantidad adecuada de solución del frasco y añadirse a una bolsa de infusión que contenga 250 ml de solución de cloruro de sodio al 0,45 % (4,5 mg/ml) o al 0,9 % (9 mg/ml). No debe utilizarse solución de glucosa al 5 % (véase la sección «Incompatibilidades»). La solución de cloruro de sodio al 0,45 % puede usarse sin filtro de poliéter sulfona (PES) de 0,20 o 0,22 micrones. Si se utiliza solución de cloruro de sodio al 0,9 %, es obligatorio emplear un filtro de poliéter sulfona (PES) con poros de 0,20 o 0,22 micrones. La solución preparada para infusión debe usarse inmediatamente. Durante su almacenamiento, la solución para infusión no debe congelarse ni agitarse.
El producto reconstituido no contiene conservantes y está destinado únicamente para uso único. Cualquier residuo no utilizado debe desecharse.
Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Vida útil de la solución reconstituida
La solución reconstituida es físicamente y químicamente estable durante 24 horas a una temperatura de 2 a 8 °C. Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los frascos con solución reconstituida pueden almacenarse hasta 24 horas a una temperatura de 2 a 8 °C, siempre que la reconstitución se haya realizado bajo condiciones controladas, asépticas y validadas. Después de 24 horas de almacenamiento, el trastuzumab emtansina no utilizado debe eliminarse.
Vida útil de la solución para infusión (diluida)
La solución reconstituida de Kadcyla®, diluida en una bolsa de infusión que contiene solución de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml) o al 0,45 % (4,5 mg/ml), es estable durante 24 horas a una temperatura de 2 a 8 °C, siempre que la preparación se haya realizado bajo condiciones controladas y validadas. Pueden observarse partículas durante el almacenamiento cuando se diluye en solución de cloruro de sodio al 0,9 %.
Pacientes pediátricos.
La seguridad y eficacia del uso de Kadcyla® en niños no han sido establecidas.
Sobredosis.
No se conoce antídoto para trastuzumab emtansina. En caso de sobredosis, el paciente debe vigilarse cuidadosamente por síntomas de reacciones adversas y debe administrarse tratamiento sintomático adecuado. La mayoría de los casos de sobredosis notificados durante el tratamiento con trastuzumab emtansina estuvieron asociados con trombocitopenia; también se ha notificado un caso fatal en el que un paciente recibió incorrectamente trastuzumab emtansina a una dosis de 6 mg/kg y falleció aproximadamente tres semanas después de la sobredosis; no se ha establecido una relación causal entre la muerte y la administración de Kadcyla®.
Reacciones adversas.
Resumen del perfil de seguridad
La seguridad del uso del medicamento Kadcyla® fue evaluada en estudios clínicos con participación de 2611 pacientes con cáncer de mama, encontrándose que:
- Las reacciones adversas graves más frecuentes (> 0,5 % de los pacientes) fueron: hemorragia, hipertermia, trombocitopenia, disnea, dolor abdominal, dolor musculoesquelético y vómitos;
- Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 25 %) con el uso de trastuzumab emtansina fueron: náuseas, astenia, dolor musculoesquelético, hemorragia, cefalea, elevación de los niveles de transaminasas y neuropatía periférica. La mayoría de las reacciones adversas fueron de grado 1 o 2 de gravedad.
- Las reacciones adversas más frecuentes de grado ≥ 3 (> 2 %), según los criterios terminológicos comunes para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE), fueron: trombocitopenia, elevación de los niveles de transaminasas, anemia, neutropenia, astenia e hipokalemia.
Para describir la frecuencia de las reacciones adversas se utilizaron las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥1/1000 y < 1/100), raras (≥1/10000 y < 1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse la frecuencia con los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. Las reacciones adversas se describen según los criterios del NCI-CTCAE.
A continuación se presentan datos agregados del período total de tratamiento en los estudios de cáncer de mama metastásico (N=1871; número medio de ciclos de tratamiento con trastuzumab emtansina: 10) y en el estudio de cáncer de mama temprano (KATHERINE) (N=740; número medio de ciclos de tratamiento con trastuzumab emtansina: 14).
Infecciones e infestaciones: muy frecuentes – infecciones del tracto urinario.
Sistema sanguíneo y linfático: muy frecuentes – trombocitopenia, anemia; frecuentes – neutropenia, leucopenia.
Sistema inmunitario: muy frecuentes – hipersensibilidad al fármaco.
Alteraciones del metabolismo y nutrición: frecuentes – hipokalemia.
Trastornos psiquiátricos: muy frecuentes – insomnio.
Sistema nervioso: muy frecuentes – neuropatía periférica, cefalea; frecuentes – disgeusia, deterioro de la memoria, vértigo.
Órganos de la visión: frecuentes – sequedad ocular, conjuntivitis, visión borrosa, lagrimeo excesivo.
Corazón: frecuentes – disfunción del ventrículo izquierdo.
Vasos sanguíneos: muy frecuentes – hemorragias; frecuentes – hipertensión arterial.
Aparato respiratorio, tórax y mediastino: muy frecuentes – epistaxis, tos, disnea; poco frecuentes – neumonitis.
Aparato gastrointestinal: muy frecuentes – estomatitis, diarrea, vómitos, náuseas, estreñimiento, sequedad bucal, dolor abdominal; frecuentes – dispepsia, sangrado de encías.
Hígado y vías biliares: muy frecuentes – elevación de transaminasas; frecuentes – elevación de fosfatasa alcalina en sangre, elevación de bilirrubina en sangre; poco frecuentes – hepatotoxicidad, hiperplasia regenerativa nodular, hipertensión portal; raras – insuficiencia hepática.
Piel y tejido subcutáneo: frecuentes – erupción cutánea, prurito, alopecia, trastornos ungueales, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, urticaria.
Aparato musculoesquelético y tejido conectivo: muy frecuentes – dolor musculoesquelético, dolor articular, dolor muscular.
Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración: muy frecuentes – astenia, fiebre, debilidad; frecuentes – escalofríos, edemas periféricos; poco frecuentes – extravasación en el lugar de inyección.
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales: frecuentes – reacciones de infusión; poco frecuentes – neumonitis pulmonar.
Descripción de reacciones adversas individuales
Trombocitopenia
En los estudios clínicos con trastuzumab emtansina en pacientes con cáncer de mama metastásico, la trombocitopenia, o disminución del número de plaquetas, se registró en un 24,9 % de los pacientes y fue la reacción adversa más frecuente que condujo a la interrupción del tratamiento (2,6 %). La trombocitopenia se notificó en un 28,6 % de los pacientes que recibieron trastuzumab emtansina en estudios clínicos de cáncer de mama temprano. La trombocitopenia fue la reacción adversa más frecuente de todos los grados de gravedad y de grado ≥ 3, así como la reacción adversa más frecuente que provocó la interrupción del tratamiento (4,2 %), la suspensión del tratamiento y la reducción de la dosis. En la mayoría de los pacientes se observó trombocitopenia de grado 1 o 2 (≥ 50 000/mm³), con una disminución máxima del número de plaquetas el día 8; en general, el recuento de plaquetas aumentó a grado 0 o 1 (≥ 75 000/mm³) antes de la siguiente dosis programada. Durante los estudios clínicos, la frecuencia y gravedad de la trombocitopenia fue mayor en pacientes de raza mongoloide. Independientemente de la raza, la frecuencia de trombocitopenia de grado 3 o 4 (< 50 000/mm³) fue del 8,7 % en pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron trastuzumab emtansina y del 5,7 % en pacientes con cáncer de mama temprano. Las recomendaciones sobre la modificación de la dosis en caso de trombocitopenia se describen en las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso».
Hemorragia
Durante los estudios clínicos con trastuzumab emtansina, se notificaron eventos hemorrágicos en un 34,8 % de los pacientes con cáncer de mama metastásico, con una frecuencia de hemorragias graves (≥ grado 3) del 2,2 %. En pacientes con cáncer de mama temprano, se notificaron eventos hemorrágicos en un 29,2 %, con una frecuencia de hemorragias graves (≥ grado 3) del 0,4 %, incluyendo un evento de grado 5. En algunos de estos casos, los pacientes tenían trombocitopenia o estaban recibiendo terapia anticoagulante o antiagregante; en otros casos no se identificaron factores de riesgo adicionales. Se han registrado casos de hemorragia con desenlace letal en pacientes con cáncer de mama metastásico y cáncer de mama temprano.
Elevación de transaminasas
Durante los estudios clínicos, durante el tratamiento con Kadcyla®, se observó elevación de transaminasas en suero (grados 1–4) (véase la sección «Precauciones de uso»). La elevación de los niveles de transaminasas fue generalmente temporal. También se observó un efecto acumulativo de Kadcyla® sobre los niveles de transaminasas, con recuperación generalmente completa tras la interrupción del tratamiento. La elevación de transaminasas durante los estudios clínicos se registró en un 24,2 % de los pacientes; la elevación de AST y ALT de grado 3 o 4 se observó en un 4,2 % y 2,7 % de los pacientes con cáncer de mama metastásico, respectivamente, y generalmente se presentó al inicio de los ciclos de tratamiento (1–6). Se notificó elevación de transaminasas en un 32,6 % de los pacientes con cáncer de mama temprano. Se notificó elevación de transaminasas de grado 3 o 4 en un 1,6 % de los pacientes con cáncer de mama temprano. Generalmente, los eventos hepáticos de grado ≥ 3 no se asociaron con peores resultados clínicos; los estudios posteriores mostraron tendencia a la mejora de los parámetros, permitiendo a los pacientes continuar en el estudio y recibir el fármaco en la misma o en dosis reducida. No se observó relación entre la exposición al trastuzumab emtansina (AUC), la concentración máxima en suero (Cmax), la exposición total al trastuzumab emtansina (AUC) o Cmax de DM1 y la elevación de transaminasas. Las recomendaciones sobre la modificación de la dosis en caso de elevación de transaminasas se describen en las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso».
Disfunción del ventrículo izquierdo
Durante los estudios clínicos con trastuzumab emtansina, se notificó disfunción del ventrículo izquierdo en un 2,2 % de los pacientes con cáncer de mama metastásico. La mayoría de los casos de disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) fueron asintomáticos y de grado 1 o 2. La disminución de la FEVI de grado 3 o 4 se observó en un 0,4 % de los pacientes. En un estudio observacional (BO39807), aproximadamente un 22 % (7 de 32) de los pacientes con cáncer de mama metastásico y FEVI basal entre 40–49 %, que iniciaron tratamiento con trastuzumab emtansina, presentaron una disminución de la FEVI > 10 % respecto al valor basal y/o insuficiencia cardíaca congestiva; la mayoría de estos pacientes tenían otros factores de riesgo cardiovascular. La disfunción del ventrículo izquierdo se observó en un 3,0 % de los pacientes con cáncer de mama temprano, con un 0,5 % de casos de grado 3, sin casos de grado superior. La información sobre la modificación de la dosis en caso de disminución de la FEVI se encuentra en la tabla 2 de la sección «Instrucciones de uso y dosis» y en la sección «Precauciones de uso».
Neuropatía periférica
Durante los estudios clínicos con trastuzumab emtansina se registraron casos de neuropatía periférica, principalmente de grado 1, siendo predominantemente de tipo sensitivo. En pacientes con cáncer de mama metastásico, la frecuencia total de neuropatía periférica fue del 29,0 % y del 8,6 % para grado ≥ 2. En pacientes con cáncer de mama temprano, la frecuencia total fue del 32,0 % y del 10,1 % para grado ≥ 2.
Reacciones de infusión
Las reacciones de infusión se caracterizan por la presencia de uno o más de los siguientes síntomas: rubor, escalofríos, hipertermia, disnea, hipotensión arterial, sibilancias, broncoespasmo y taquicardia. Durante los estudios clínicos con trastuzumab emtansina, se notificaron reacciones de infusión en un 4 % de los pacientes con cáncer de mama metastásico, con 6 casos de reacciones de grado 3. No se notificaron reacciones de infusión de grado 4. En pacientes con cáncer de mama temprano, se notificaron reacciones de infusión en un 1,6 %, sin eventos de grado 3 o 4. En la mayoría de los pacientes, estas reacciones desaparecieron en un período de varias horas hasta 24 horas tras la interrupción de la infusión. Durante los estudios clínicos no se observó relación con la dosis. Las recomendaciones sobre la modificación de la dosis en caso de reacciones de infusión se describen en las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso».
Reacciones de hipersensibilidad
Durante los estudios clínicos se notificaron reacciones de hipersensibilidad en un 2,6 % de los pacientes con cáncer de mama metastásico. Se notificaron reacciones de hipersensibilidad en un 2,7 % de los pacientes con cáncer de mama metastásico, de grado 3 en un 0,4 %, sin casos de grado superior. Se notificó un caso de reacción de hipersensibilidad de grado 3 y un caso de grado 4. En general, la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad fueron de gravedad leve o moderada y desaparecieron con tratamiento. Las recomendaciones sobre la modificación de la dosis en caso de reacciones de hipersensibilidad se describen en las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso».
Inmunogenicidad
Como todos los fármacos proteicos, el trastuzumab emtansina tiene potencial para inducir una respuesta inmunitaria. En total, 1243 pacientes en siete estudios clínicos fueron evaluados en diferentes momentos respecto a la respuesta al trastuzumab emtansina mediante la detección de anticuerpos antifármaco (AAF). En un 5,1 % de los pacientes (64 de 1243) se observó una reacción positiva a anticuerpos contra el trastuzumab emtansina en uno o más momentos tras la administración de la dosis. En estudios de Fase I y II, se detectaron anticuerpos contra el trastuzumab emtansina en un 6,4 % (24/376) de los pacientes. En el estudio EMILIA (TDM4370g/BO21977), se detectaron anticuerpos en un 5,2 % (24/466) de los pacientes, de los cuales 13 también presentaron anticuerpos neutralizantes. En el estudio KATHERINE (BO27938), se detectaron anticuerpos en un 4,0 % (16/401) de los pacientes, de los cuales 5 también presentaron anticuerpos neutralizantes. Debido a la baja frecuencia de aparición de anticuerpos contra el fármaco, el impacto de estos anticuerpos sobre la farmacocinética, farmacodinámica, seguridad y/o eficacia del trastuzumab emtansina es desconocido.
Extravasación
Durante los estudios clínicos con trastuzumab emtansina se observaron reacciones secundarias a extravasación. Estas reacciones fueron generalmente de gravedad leve o moderada e incluyeron eritema, dolor, irritación cutánea, dolor o edema en el lugar de infusión. Tales reacciones se observaron con mayor frecuencia dentro de las 24 horas posteriores a la infusión. Durante el uso poscomercialización se han observado casos de lesión o necrosis epidérmica tras extravasación, días o semanas después de la infusión. Actualmente no se conoce un tratamiento específico para la extravasación causada por trastuzumab emtansina (véase la sección «Precauciones de uso»).
Alteraciones de laboratorio
En las tablas 3 y 4 se presenta información sobre alteraciones de laboratorio observadas en pacientes que recibieron tratamiento con Kadcyla® durante el estudio clínico TDM4370g/BO21977/EMILIA y el estudio BO27938/KATHERINE.
Tabla 3
Alteraciones de laboratorio observadas en pacientes participantes en el estudio TDM4370g/BO21977/EMILIA
| Indicadores |
Trastuzumab emtansina (N=490) |
||
| Todos los grados % |
Grado 3 % |
Grado 4 % |
|
| Parámetros hepáticos |
|||
| Aumento de los niveles de bilirrubina |
21 |
< 1 |
0 |
| Aumento del nivel de AST |
98 |
8 |
< 1 |
| Aumento del nivel de ALT |
82 |
5 |
< 1 |
| Parámetros hematológicos |
|||
| Disminución del recuento de plaquetas |
85 |
14 |
3 |
| Disminución del nivel de hemoglobina |
63 |
5 |
1 |
| Disminución del recuento de neutrófilos |
41 |
4 |
< 1 |
| Potasio |
|||
| Disminución del nivel de potasio |
35 |
3 |
< 1 |
Tabla 4
Alteraciones de los parámetros de laboratorio fuera del rango de referencia observadas en pacientes que participaron en el estudio BO27938/KATHERINE
| Indicadores |
Trastuzumab emtansina (N=740) |
||
| Todos los grados % |
Grado 3 (%) |
Grado 4 (%) |
|
| Indicadores hepáticos |
|||
| Aumento de los niveles de bilirrubina |
11 |
0 |
0 |
| Aumento de los niveles de AST |
79 |
<1 |
0 |
| Aumento de los niveles de ALT |
55 |
<1 |
0 |
| Indicadores hematológicos |
|||
| Disminución del número de plaquetas |
51 |
4 |
2 |
| Disminución del nivel de hemoglobina |
31 |
1 |
0 |
| Disminución del número de neutrófilos |
24 |
1 |
0 |
| Potasio |
|||
| Disminución del nivel de potasio |
26 |
2 |
<1 |
Plazo de caducidad.
4 años.
Condiciones de conservación.
Conservar en un lugar inaccesible para los niños. Conservar a temperatura entre 2 y 8 °C. No congelar la solución reconstituida ni la solución para perfusión.
Incompatibilidades.
No debe utilizarse solución de glucosa (5 %), ya que provoca la agregación de la proteína.
El trastuzumab emtansina no debe mezclarse ni diluirse con otros medicamentos, excepto los indicados en la sección «Instrucciones especiales para la administración».
Envase.
Frasco de 15 ml (para la dosis de 100 mg) o de 20 ml (para la dosis de 160 mg), de vidrio incoloro, clase hidrolítica 1 según la Farmacopea Europea, sellado con tapón de goma laminado y cubierto con una cápsula de aluminio, provisto de un disco de plástico de apertura. Un frasco por caja de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
F. Hoffmann-La Roche Ltd
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.
Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Suiza