Изоптин

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИЗОПТИН® (ISOPTIN®)

Состав:

Действующее вещество: верапамила гидрохлорид;

1 таблетка содержит верапамила гидрохлорида 80 мг;

Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат дигидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, гипромеллоза, натрия лаурилсульфат, макрогол, тальк, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой. С одной стороны таблетки тиснение «ISOPTIN 80», с другой — «KNOLL» над риской.

Фармакотерапевтическая группа. Селективные блокаторы кальциевых каналов с прямым действием на сердце. Производные фенилалкиламина. Код АТС С08D A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Верапамил блокирует трансмембранный поток ионов кальция в кардиомиоциты и клетки гладких мышц сосудов. Он непосредственно уменьшает потребность миокарда в кислороде за счёт влияния на энергозатратные процессы метаболизма в клетках миокарда и косвенно влияет на снижение постнагрузки. Благодаря блокировке кальциевых каналов клеток гладкой мускулатуры коронарных артерий усиливается приток крови к миокарду, даже в постстенотических участках, и устраняется спазм коронарных артерий. Антигипертензивная эффективность верапамила обусловлена снижением сопротивления периферических сосудов без увеличения частоты сердечных сокращений как рефлекторного ответа. Нежелательных изменений физиологических показателей артериального давления не наблюдается. Верапамил оказывает выраженное антиаритмическое действие, особенно при наджелудочковой аритмии. Он замедляет проведение импульса в атриовентрикулярном узле, вследствие чего, в зависимости от типа аритмии, восстанавливается синусовый ритм и/или нормализуется частота сокращений желудочков. Нормальный уровень частоты сердечных сокращений не изменяется или незначительно снижается.

Фармакокинетика.

Верапамила гидрохлорид представляет собой рацемическую смесь, состоящую из равных частей R-энантиомера и S-энантиомера. Верапамил подвергается обширному метаболизму. Норверапамил является одним из 12 метаболитов, определяемых в моче, обладает 10–20 % фармакологической активности верапамила и составляет 6 % выведенного препарата. Равновесные концентрации норверапамила и верапамила в плазме крови схожи. Равновесная концентрация достигается через 3–4 дня после многократного приёма препарата 1 раз в сутки.

Абсорбция

Более 90 % верапамила после перорального приёма быстро и почти полностью всасывается в тонком кишечнике. Средняя биодоступность неизменённого соединения у здоровых добровольцев после однократного приёма препарата составляет 22 %, что объясняется обширным печеночным метаболизмом при первом прохождении. Биодоступность увеличивается в 2 раза после многократного приёма.

Максимальная концентрация верапамила в плазме крови достигается через 1–2 часа после приёма таблеток с немедленным высвобождением, норверапамила — через 1 час. Приём пищи не влияет на биодоступность верапамила.

Распределение

Верапамил широко распределяется в тканях организма; у здоровых добровольцев объём распределения составляет от 1,8 до 6,8 л/кг. Связывание верапамила с белками плазмы составляет приблизительно 90 %.

Метаболизм

Верапамил подвергается обширному метаболизму. В ходе исследований метаболизма in vitro установлено, что верапамил метаболизируется с участием цитохрома P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18. Установлено, что после перорального приёма препарата здоровыми добровольцами мужского пола верапамила гидрохлорид подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием 12 метаболитов, большинство из которых определялись в следовых количествах. Основные метаболиты были идентифицированы как различные N- и O-деалкилированные продукты верапамила. Среди этих метаболитов только норверапамил оказывает фармакологическое действие (приблизительно 20 % от активности исходного соединения), что было установлено в ходе исследований на собаках.

Выведение

Период полувыведения составляет 3–7 часов при пероральном применении. Около 50 % введённой дозы выводится почками в течение 24 часов, 70 % — в течение 5 дней. До 16 % дозы выводится с калом. Около 3–4 % препарата, выводимого почками, выделяется в неизменённом виде. Общий клиренс верапамила почти такой же высокий, как и печеночный кровоток, и составляет приблизительно 1 л/ч/кг (диапазон: 0,7–1,3 л/ч/кг).

Особые группы пациентов

Дети. Данные о фармакокинетике верапамила у детей ограничены. После перорального применения препарата равновесные концентрации в плазме крови у детей несколько ниже, чем у взрослых.

Пациенты пожилого возраста. Возраст может влиять на фармакокинетику верапамила у пациентов с артериальной гипертензией. Период полувыведения может быть удлинён у пациентов пожилого возраста. Установлено, что антигипертензивный эффект верапамила не зависит от возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью. Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику верапамила, что продемонстрировано в ходе сравнительных исследований у пациентов с почечной недостаточностью терминальной стадии и лиц с нормальной функцией почек. Верапамил и норверапамил не удаляются при помощи гемодиализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Период полувыведения верапамила увеличивается у пациентов с нарушением функции печени вследствие низкого клиренса и большого объёма распределения.

Клинические характеристики.

Показания.

• Ишемическая болезнь сердца, включая стабильную стенокардию напряжения; нестабильную стенокардию (прогрессирующую стенокардию, стенокардию покоя); вазоспастическую стенокардию (вариантную стенокардию, стенокардию Принцметала); постинфарктную стенокардию у пациентов без сердечной недостаточности, если β-адреноблокаторы не показаны.
• Аритмии: пароксизмальная наджелудочковая тахикардия; трепетание/мерцание предсердий со скорой атриовентрикулярной проводимостью [за исключением синдрома Вольфа – Паркинсона – Уайта (WPW)].
• Артериальная гипертензия.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к верапамилу или к любому другому компоненту препарата.
• Кардиогенный шок.
• Атриовентрикулярная блокада II или III степени (кроме пациентов с функционирующим искусственным водителем ритма).
• Синдром слабости синусового узла (кроме пациентов с функционирующим искусственным водителем ритма).
• Сердечная недостаточность со снижением фракции выброса менее 35 % и/или давлением заклинивания лёгочной артерии выше 20 мм рт. ст. (кроме случаев, когда эти состояния вторичны по отношению к наджелудочковой тахикардии, поддающейся терапии верапамилом).
• Фибрилляция/трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей (например, WPW-синдром и LGL-синдром (синдром Лауна-Ганонга-Левина)). У таких пациентов при применении верапамила гидрохлорида существует риск развития желудочковой тахиаритмии, включая фибрилляцию желудочков.
• Применение в комбинации с ивабрадином (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Во время лечения Изоптином® не применять одновременно внутривенно
  β-адреноблокаторы (за исключением интенсивной терапии).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования метаболизма верапамила гидрохлорида in vitro показали, что он метаболизируется цитохромом Р450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2С18. Верапамил является ингибитором ферментов CYP3A4 и Р-гликопротеинов (Р-gp). Сообщалось о клинически значимых взаимодействиях с ингибиторами CYP3A4, сопровождавшихся повышением уровня верапамила в плазме крови, тогда как индукторы CYP3A4 вызывали снижение плазменных уровней верапамила гидрохлорида, поэтому необходимо проводить мониторинг взаимодействия с другими лекарственными средствами. Совместное применение верапамила и препаратов, которые в основном метаболизируются CYP3A4 или являются субстратом P-gp, может быть связано с повышением концентраций препаратов, что может усиливать или удлинять как терапевтические, так и нежелательные эффекты сопутствующего препарата.

Потенциальные взаимодействия, связанные с фармакокинетикой

Празозин: повышение Сmax празозина (~ 40 %) без влияния на период полувыведения. Аддитивный гипотензивный эффект.

Теразозин: повышение AUC (~ 24 %) и Сmax (~ 25 %) теразозина. Аддитивный гипотензивный эффект.

Хинидин: снижение клиренса хинидина (~ 35 %) при пероральном приёме. Возможен риск развития артериальной гипотензии, а у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией — отёк лёгких.

Флекаинид: минимальное влияние на клиренс флекаинида в плазме крови (< ~ 10 %); не влияет на клиренс верапамила в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»).

Теофиллин: снижение орального и системного клиренса примерно на 20 %, у курильщиков — на 11 %.

Карбамазепин: повышение AUC карбамазепина (~ 46 %) у пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией; повышение уровней карбамазепина, что может вызвать побочные эффекты карбамазепина, такие как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение.

Фенитоин: снижение концентрации верапамила в плазме крови.

Имипрамин: увеличение AUC (~ 15 %) имипрамина без влияния на активный метаболит дезипрамин.

Глибенкламид: повышение Сmax глибенкламида примерно на 28 %, AUC — на 26 %.

Метформин: одновременное применение верапамила с метформином может снижать эффективность метформина.

Колхицин: увеличение AUC (примерно в 2 раза) и Сmax (примерно в 1,3 раза) колхицина. Рекомендуется снизить дозу колхицина (см. инструкцию по медицинскому применению колхицина).

Кларитромицин, эритромицин, телитромицин: возможное повышение уровней верапамила.

Рифампицин: возможное снижение гипотензивного эффекта. Снижение AUC (~ 97 %), Сmax (~ 94 %) и биодоступности после перорального применения (~ 92 %) верапамила.

Доксорубицин: при одновременном применении доксорубицина и верапамила (перорально) повышается AUC (~ 104 %) и Сmax (~ 61 %) доксорубицина у пациентов с мелкоклеточным раком лёгкого.

Фенобарбитал: повышает оральный клиренс верапамила в 5 раз.

Буспирон: увеличение AUC и Сmax буспиона в 3,4 раза.

Мидазолам: увеличение AUC мидазолама в 3 раза и Сmax — в 2 раза.

Метопролол: увеличение AUC (~ 32,5 %) и Сmax (~ 41 %) метопролола у пациентов со стенокардией (см. раздел «Особенности применения»).

Пропранолол: увеличение AUC (~ 65 %) и Сmax (~ 94 %) пропранолола у пациентов со стенокардией (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин: у здоровых добровольцев увеличение Сmax (~ 44 %), С12h (~ 53 %), Css (~ 44 %) и AUC (~ 50 %) дигоксина. Рекомендуется снизить дозу дигоксина (см. также раздел «Особенности применения»).

Дигитоксин: снижение общего клиренса дигитоксина (~ 27 %) и экстраренального клиренса (~ 29 %).

Циметидин: увеличивается AUC R-верапамила (~ 25 %) и S-верапамила (~ 40 %) с соответствующим снижением клиренса R- и S-верапамила.

Циклоспорин: увеличение AUC, Сmax, Сss циклоспорина примерно на 45 %.

Эверолимус: увеличение AUC (примерно в 3,5 раза) и Сmax (примерно в 2,3 раза) эверолимуса. Увеличение Ctrough верапамила (примерно в 2,3 раза). Может потребоваться точное определение концентрации и коррекция дозы эверолимуса.

Сиролимус: увеличение AUC (примерно в 2,2 раза) сиролимуса, увеличение AUC (примерно в 1,5 раза) S-верапамила. Может потребоваться определение концентраций и коррекция дозы сиролимуса.

Такролимус: возможное повышение уровня этого препарата в плазме крови.

Гиполипидемические средства [ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)]: лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин, ловастатин) у пациентов, принимающих верапамил, следует начинать с самых низких возможных доз и постепенно их увеличивать. Если пациенту, который уже принимает ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, необходимо назначение верапамила, следует рассмотреть необходимость снижения дозы статинов и подобрать дозировку в соответствии с концентрацией холестерина в плазме крови.

Аторвастатин: возможное повышение уровня аторвастатина. Аторвастатин увеличивает AUC верапамила примерно на 43 %.

Ловастатин: возможное повышение уровня ловастатина. Увеличение AUC (~ 63 %) и Сmax (~ 32 %) верапамила.

Симвастатин: увеличение AUC симвастатина примерно в 2,6 раза, Сmax симвастатина — в 4,6 раза.

Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются цитохромом CYP3A4, вероятность взаимодействия с верапамилом мала.

Алмотриптан: увеличение AUC (~ 20 %) и Сmax (~ 24 %) алмотриптана.

Сульфинпиразон: повышение орального клиренса верапамила примерно в 3 раза, снижение биодоступности — на 60 %. Может наблюдаться снижение гипотензивного эффекта.

Дабигатран: верапамил в форме таблеток с немедленным высвобождением увеличивает Сmax (до 180 %) и AUC (до 150 %) дабигатрана. Повышается риск кровотечения. При одновременном применении с пероральным верапамилом может потребоваться снижение дозы дабигатрана (см. инструкцию по медицинскому применению дабигатрана относительно рекомендаций по дозировке).

Другие пероральные антикоагулянты прямого действия (ПАПД):

Повышенная абсорбция ПАПД, поскольку они являются субстратами P-gp, а также, если применимо, снижение выведения ПАПД, которые метаболизируются CYP3A4, могут привести к увеличению системной биодоступности ПАПД.

Некоторые данные позволяют предположить возможность увеличения риска кровотечения, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска. Может потребоваться снижение дозы ПАПД при применении с пероральным верапамилом (см. инструкцию по медицинскому применению относительно дозировки ПАПД).

Ивабрадин: одновременное применение с ивабрадином противопоказано из-за дополнительного эффекта снижения частоты сердечных сокращений верапамилом по отношению к эффекту ивабрадина (см. «Противопоказания»).

Грейпфрутовый сок: увеличивается AUC R-верапамила (~ 49 %) и S-верапамила (~ 37 %), увеличивается Сmax R-верапамила (~ 75 %) и S-верапамила (~ 51 %) без изменения периода полувыведения и почечного клиренса. Следует избегать употребления грейпфрутового сока вместе с верапамилом.

Зверобой продырявленный: снижается AUC R-верапамила (~ 78 %) и S-верапамила (~ 80 %) с соответствующим снижением Сmax.

Другие взаимодействия

Противовирусные (ВИЧ) средства: из-за способности некоторых противовирусных средств, таких как ритонавир, подавлять метаболизм, плазменные концентрации верапамила могут повышаться. Назначать с осторожностью, может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамила.

Литий: сообщалось о повышенной нейротоксичности лития при одновременном применении верапамила гидрохлорида и лития, с повышением уровней лития в плазме крови или без такового. Однако у пациентов, постоянно получавших одинаковую дозу лития перорально, добавление верапамила гидрохлорида приводило к снижению уровней лития в плазме крови. Пациенты, получающие оба лекарственных средства, должны находиться под тщательным наблюдением.

Нейромышечные блокаторы: клинические данные и исследования на животных свидетельствуют, что верапамила гидрохлорид может потенцировать активность нейромышечных блокаторов (курареподобных и деполяризующих). Может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамила гидрохлорида и/или дозы нейромышечного блокатора при одновременном их применении.

Ацетилсалициловая кислота: повышенная вероятность кровотечения.

Этанол (алкоголь): повышение уровня этанола в плазме крови.

Антигипертензивные средства, диуретики, вазодилататоры: усиление гипотензивного эффекта.

Особенности применения.

Острый инфаркт миокарда

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с острым инфарктом миокарда, осложнённым брадикардией, выраженной артериальной гипотензией или дисфункцией левого желудочка.

Сердечная блокада / атриовентрикулярная блокада I степени / брадикардия / асистолия

Верапамила гидрохлорид влияет на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы и удлиняет время атриовентрикулярной проводимости. Применять с осторожностью, поскольку развитие атриовентрикулярной блокады II или III степени (что является противопоказанием), а также однопучковой, двухпучковой или трёхпучковой блокады ножек пучка Гиса требует отмены последующих доз верапамила гидрохлорида и назначения соответствующей терапии при необходимости.

Верапамила гидрохлорид влияет на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы, очень редко может спровоцировать развитие атриовентрикулярной блокады II или III степени, брадикардию и крайне редко — асистолию. Более вероятно, что такие симптомы будут наблюдаться у пациентов с синдромом слабости синусового узла (синоатриальная узловая болезнь), который чаще встречается у пациентов пожилого возраста.

Асистолия у пациентов, не имеющих синдрома слабости синусового узла, обычно кратковременна (несколько секунд или менее), с самопроизвольным возвращением к атриовентрикулярному узловому или нормальному синусовому ритму. Если это явление не кратковременно, следует немедленно начать соответствующую терапию (см. раздел «Побочные реакции»).

Антиаритмические средства, β-адреноблокаторы

Взаимное усиление кардиоваскулярного действия (повышение степени атриовентрикулярной блокады высокой степени, значительное снижение частоты сердечных сокращений, появление сердечной недостаточности, значительное снижение артериального давления). У пациентов, получавших одновременно капли для глаз с тимололом (β-адреноблокатор) на фоне лечения верапамила гидрохлоридом, наблюдалась бессимптомная брадикардия (36 уд/мин) с блуждающим предсердным водителем ритма.

Дигоксин

При одновременном применении верапамила с дигоксином следует уменьшить дозу дигоксина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сердечная недостаточность

Перед началом лечения верапамилом необходимо компенсировать сердечную недостаточность у пациентов с фракцией выброса более 35 % и адекватно контролировать её на протяжении всего периода лечения.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Нарушения нервно-мышечной проводимости

Верапамила гидрохлорид следует применять с осторожностью при наличии заболеваний с нарушениями нервно-мышечной проводимости (миастения (myasthenia gravis), синдром Ламберта — Итона, прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшена).

Почечная недостаточность

Хотя данные подтверждённых сравнительных исследований показали, что почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику верапамила у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, имеется несколько сообщений, свидетельствующих о том, что пациентам с почечной недостаточностью следует применять верапамил с осторожностью и под тщательным наблюдением. Верапамил не выводится при помощи гемодиализа.

Печеночная недостаточность

Пациентам с выраженным нарушением функции печени следует применять верапамил с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Надёжные и хорошо изученные данные о применении препарата у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного влияния на репродуктивную токсичность. Поскольку данные, полученные в результате репродуктивных исследований на животных, не всегда можно экстраполировать на человека, препарат следует применять во время беременности только в случае острой необходимости.

Верапамил проникает через плаценту и определяется в пуповинной крови.

Верапамил и его метаболиты проникают в грудное молоко. Ограниченные данные о пероральном приёме с участием человека свидетельствуют, что доза верапамила, поступающая в организм новорождённого, низка (0,1–1 % дозы, принятой матерью), поэтому применение верапамила может быть совместимо с грудным вскармливанием, однако риск для новорождённых исключить нельзя. Учитывая риск возникновения серьёзных побочных реакций у новорождённых, находящихся на грудном вскармливании, верапамил в период лактации можно применять только в случае острой необходимости для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Из-за антигипертензивного действия верапамила гидрохлорида, в зависимости от индивидуальной реакции, способность управлять транспортными средствами, работать с механизмами или работать в опасных условиях может быть нарушена. Особенно это касается начальной фазы лечения, повышения дозы, смены гипотензивного препарата, а также одновременного приёма препарата с алкоголем. Верапамил может повышать уровень алкоголя в плазме крови и замедлять его выведение, поэтому действие алкоголя может усиливаться.

Способ применения и дозы.

Дозы определяет врач индивидуально для каждого пациента. Препарат следует принимать, не разжёвывая и не рассасывая, с достаточным количеством жидкости (например, 1 стакан воды, ни в коем случае не грейпфрутовый сок), лучше всего во время или сразу после еды.

Взрослые и подростки с массой тела более 50 кг

Ишемическая болезнь сердца, пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, трепетание/мерцание предсердий

Рекомендуемая суточная доза составляет 120–480 мг, разделённых на 3–4 приёма. Максимальная суточная доза – 480 мг.

Артериальная гипертензия

Рекомендуемая суточная доза составляет 120–360 мг, разделённых на 3 приёма.

Дети старшего дошкольного возраста до 6 лет только при нарушениях сердечного ритма: рекомендуемая доза – в пределах 80–120 мг в сутки, разделённых на 2–3 приёма.

Дети 6–14 лет только при нарушениях сердечного ритма: рекомендуемая доза – в пределах 80–360 мг в сутки, разделённых на 2–4 приёма.

Нарушения функции почек

Доступные данные приведены в разделе «Особенности применения». Пациентам с почечной недостаточностью верапамила гидрохлорид следует применять с осторожностью и под тщательным наблюдением.

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени в зависимости от степени тяжести действие верапамила гидрохлорида усиливается и удлиняется вследствие замедления метаболизма препарата. Поэтому в таких случаях дозировку следует устанавливать с особой осторожностью и начинать с малых доз (например, для пациентов с нарушениями функции печени сначала 2–3 раза в день по 40 мг, соответственно 80–120 мг в сутки), см. («Особенности применения»).

Если необходимо применение верапамила гидрохлорида в дозе 40 мг, следует принимать верапамила гидрохлорид в соответствующей дозировке (таблетки по 40 мг).

Не принимать препарат в положении лёжа.

Верапамила гидрохлорид нельзя назначать пациентам с инфарктом миокарда в течение 7 дней после события.

После длительной терапии препарат следует отменять постепенно, снижая дозу.

Продолжительность лечения определяется врачом индивидуально и зависит от состояния пациента и течения заболевания.

Дети.

Препарат можно применять детям только при нарушениях сердечного ритма (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Передозировка.

Клинические проявления: артериальная гипотензия, брадикардия до атриовентрикулярной блокады высокой степени и остановки синусового узла, гипергликемия, ступор, метаболический ацидоз и острый респираторный дистресс-синдром. Наблюдались летальные случаи в результате передозировки.

Лечение передозировки верапамила гидрохлорида должно быть в основном поддерживающим и индивидуальным. Бета-адренергическая стимуляция и/или внутривенное введение препаратов кальция (кальция хлорид) эффективно применяются для устранения симптомов преднамеренной передозировки при пероральном применении верапамила гидрохлорида.

При значительной артериальной гипотензии или атриовентрикулярной блокаде высокой степени необходимо применять вазопрессорные средства или кардиостимуляторы соответственно. При асистолии следует применять обычные меры, включая бета-адренергическую стимуляцию (например, гидрохлорид изопротеренола), другие вазопрессорные средства или сердечно-лёгочную реанимацию.

Верапамила гидрохлорид не выводится при помощи гемодиализа.

Побочные реакции.

О нижеперечисленных побочных реакциях сообщалось в ходе клинических исследований, при постмаркетинговом применении верапамила или в клинических испытаниях IV фазы.

Для каждой системы органов побочные реакции классифицируются в зависимости от частоты возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частоту нельзя установить по имеющимся данным).

Наиболее часто наблюдались следующие побочные реакции: головная боль, головокружение; желудочно-кишечные расстройства: тошнота, запор и боль в животе; а также брадикардия, тахикардия, ощущение сердцебиения, снижение артериального давления, покраснение/приливы, периферические отеки и утомляемость.

Со стороны иммунной системы: неизвестно — гиперчувствительность.

Неврологические расстройства: часто — головокружение, головная боль; редко — парестезия, тремор; неизвестно — экстрапирамидные расстройства, паралич (тетрапарез)*, припадки.

Нарушения обмена веществ и метаболизма: неизвестно — гиперкалиемия.

Психические расстройства: редко — сонливость.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: редко — шум в ушах; неизвестно — вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — брадикардия, покраснение/приливы, снижение артериального давления; нечасто — ощущение сердцебиения, тахикардия; неизвестно — атриовентрикулярная блокада (I, II или III степени), сердечная недостаточность, остановка синусового узла, синусовая брадикардия, асистолия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: неизвестно — бронхоспазм, одышка.

Желудочно-кишечные расстройства: часто — тошнота, запоры; нечасто — боль в животе; редко — рвота; неизвестно — дискомфорт в животе, кишечная непроходимость, гиперплазия десен.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко — гипергидроз; неизвестно — ангионевротический отек, синдром Стивенса – Джонсона, мультиформная эритема, макулопапулезная сыпь, алопеция, крапивница, ощущение зуда, зуд, пурпура.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: неизвестно — миалгия, артралгия, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: неизвестно — почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: неизвестно — эректильная дисфункция, гинекомастия, галакторея.

Общие расстройства: часто — периферические отеки; нечасто — утомляемость.

Лабораторные показатели: неизвестно — повышение уровней печеночных ферментов и уровня пролактина в сыворотке крови.

* В ходе постмаркетинговых наблюдений однажды сообщалось о параличе (тетрапарезе), связанном с комбинированным применением верапамила и колхицина. Это может быть обусловлено проникновением колхицина через гематоэнцефалический барьер в результате подавления верапамилом CYP3A4 и P-gp, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка.

По 20 таблеток в блистере, по 5 блистеров в картонной коробке; по 10 таблеток в блистере, по 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Аббвие Дойчланд ГмбХ и Ко. КГ, Германия / AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany или Фамар А.В.Е. Антоусса Плант, Греция / Famar A.V.E. Anthoussa Plant, Greece.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Кнольштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия / Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany или Антоуса Авеню 7, Антоуса Аттика, 15349, Греция / Anthousa Avenue 7, Anthousa Attiki, 15349, Greece.