ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИЗОКЕТ® (ISOKET®)

Состав:

действующее вещество: изосорбида динитрат;

1 доза (1 нажатие на распылитель) составляет 0,05 мл раствора, содержащего 1,25 мг изосорбида динитрата;

1 флакон с 15 мл (12,7 г) раствора содержит 375 мг изосорбида динитрата;

вспомогательные вещества: этанол безводный, макрогол 400.

Лекарственная форма. Спрей оромукозальный.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный, подвижный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Вазодилататоры, применяемые в кардиологии. Органические нитраты. Код АТХ C01D A08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Изосорбида динитрат вызывает расслабление гладких мышц сосудов, что приводит к вазодилатации.

При этом расслабляются как периферические артерии, так и вены. Такой эффект способствует венозному пулингу крови и уменьшает венозный возврат к сердцу; таким образом снижается конечный диастолический давление и объем желудочка (преднагрузка).

Действие на артерии, а при более высоких дозах — на артериолы, приводит к снижению системного сосудистого сопротивления (посленагрузка). Это, в свою очередь, облегчает работу сердца. Влияние как на преднагрузку, так и на посленагрузку приводит к дальнейшему уменьшению потребления сердцем кислорода.

Изосорбида динитрат также способствует перераспределению кровотока к субэндокардиальным отделам сердца в случае, когда коронарное кровообращение частично нарушено атеросклеротическими поражениями. Такое действие, вероятно, объясняется селективной дилатацией крупных коронарных сосудов. Дилатация коллатеральных артерий, вызванная нитратами, может улучшать перфузию постстенотического миокарда. Кроме того, нитраты препятствуют возникновению и устраняют коронарные спазмы.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью нитраты улучшают гемодинамику в покое и при нагрузке. Этот положительный эффект обусловлен рядом патогенетических механизмов, включая улучшение клапанной регургитации (благодаря уменьшению дилатации желудочка) и снижение потребности миокарда в кислороде.

В результате снижения потребности в кислороде и увеличения его поступления нитраты ограничивают повреждение миокарда при инфаркте. Таким образом, применение изосорбида динитрата может быть полезным для пациентов, перенесших инфаркт миокарда.

Изосорбида динитрат оказывает влияние и на другие системы органов, включая расслабление мускулатуры бронхов, а также мышц желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих и мочевыводящих путей. Также имеются сообщения о расслаблении гладких мышц матки.

Механизм действия

Подобно всем органическим нитратам, изосорбида динитрат действует как донор оксида азота (NO). Оксид азота вызывает расслабление гладких мышц сосудов путем стимуляции гуанилилциклазы и последующего увеличения концентрации циклического внутриклеточного гуанозинмонофосфата (цГМФ). Таким образом, стимулируется цГМФ-зависимая протеинкиназа, и в результате изменяется фосфорилирование белков в клетках гладких мышц. Это, в свою очередь, приводит к дефосфорилированию лёгких цепей миозина и снижению контрактильности.

Фармакокинетика

После распыления в полости рта активное вещество — изосорбида динитрат — очень быстро всасывается. Действие препарата начинается уже через 1–3 минуты после применения, максимальная концентрация в плазме достигается в течение 3–6 минут. Период полувыведения составляет 30–60 минут. В течение 90–120 минут концентрация в плазме крови возвращается к исходному уровню. Изосорбида динитрат метаболизируется с образованием изосорбида-2-мононитрата и изосорбида-5-мононитрата с периодами полувыведения, составляющими соответственно 1,5–2 часа и 4–6 часов. Оба метаболита обладают фармакологической активностью.

При применении в полости рта изосорбида динитрат минует быстрый метаболизм в печени, благодаря чему достигается значительно более высокая биодоступность — 60–100 % (при пероральном применении — 15–30 %).

Клинические характеристики.

Показания.

Назначать взрослым:

для лечения приступов стенокардии, за исключением случаев, обусловленных гипертрофической обструктивной кардиомиопатией;
для профилактики приступов стенокардии;
при остром инфаркте миокарда;
при острой левожелудочковой сердечной недостаточности.

Противопоказания.

Лекарственное средство противопоказано при:

повышенной чувствительности к изосорбиду динитрату, другим нитратным соединениям или другим компонентам лекарственного средства;
острой сосудистой недостаточности (шок, сосудистый коллапс);
кардиогенном шоке, если невозможно скорректировать конечное диастолическое давление левого желудочка с помощью соответствующих мер;
гипертрофической обструктивной кардиомиопатии;
констриктивном перикардите;
тампонаде сердца;
тяжелой артериальной гипотензии (систолическое давление ниже 90 мм рт. ст.);
тяжелой гиповолемии (изосорбид динитрат может снижать венозный возврат и вызывать обморок);
тяжелой анемии;
травмах головы;
кровотечениях;
аортальном и/или митральном стенозе;
закрытоугольной глаукоме;
геморрагическом инсульте;
гипотермии;
тяжелых нарушениях со стороны печени и почек.

Лекарственное средство не следует применять во время терапии ингибиторами фосфодиестеразы-5 (например, силденафил, варденафил, тадалафил) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Во время терапии нитратами не следует использовать растворимый стимулятор гуанилатциклазы риоцигуат (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При одновременном применении с другими сосудорасширяющими средствами, такими как бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, вазодилататоры, с нейролептиками или трициклическими антидепрессантами, этанолом, гипотензивное действие лекарственного средства может усиливаться. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), фенотиазины, другие нитраты/нитриты, хинидин, новокаинамид, наркотические анальгетики усиливают гипотензивное действие изосорбида динитрата, возможен риск развития ортостатического коллапса.

Взаимодействие при одновременном применении изосорбида мононитрата с ингибиторами АПФ или артериальными вазодилататорами может быть желательным, если антигипертензивный эффект не является чрезмерным и при необходимости снижения дозы одного или обоих лекарственных средств.

Гипотензивное действие лекарственного средства усиливается при одновременном применении с ингибиторами фосфодиестеразы (например, с силденафилом, варденафилом, тадалафилом) (см. раздел «Особенности применения»). Это может привести к угрожающим жизни сердечно-сосудистым осложнениям. Пациентам, получающим терапию изосорбидом динитратом, не следует применять ингибиторы фосфодиестеразы (например, силденафил, варденафил, тадалафил).

Пациентам, получающим терапию ингибиторами фосфодиестеразы (например, силденафилом, варденафилом, тадалафилом), не следует применять изосорбид динитрат для лечения острых состояний в течение 24 часов после прекращения применения силденафила и варденафила и в течение 48 часов после прекращения применения тадалафила.

Имеются сообщения о повышении концентрации дигидроэрготамина в крови при его применении вместе с изосорбидом динитратом, что может усилить гипертензивное действие дигидроэрготамина.

Применение изосорбида динитрата в сочетании со стимулятором гуанилатциклазы риоцигуатом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку одновременное применение может вызвать артериальную гипотензию.

Сапроптерин (тетрагидробиоптерин, ВН4) — кофактор синтазы оксида азота. С осторожностью применяют препараты, содержащие сапроптерин, с любыми лекарственными средствами, оказывающими вазодилатирующее действие за счет метаболизма оксида азота или содержащими в своем составе доноры оксида азота (в т.ч. нитроглицерин (ГТН), изосорбид динитрат (ИСДН), изосорбид мононитрат и другие).

Норадреналин, ацетилхолин, гистамин — ослабление их эффектов при применении с нитратами, поскольку изосорбид динитрат может быть их физиологическим антагонистом.

При одновременном применении симпатомиметических средств (адреналина, эфедрина, норадреналина, нафтизина, мезатона, изадрина) возможно снижение антиангинального эффекта изосорбида динитрата.

Особенности применения.

Препарат следует применять с особой осторожностью и под постоянным наблюдением врача:

при гипотиреозе;
при повышенном внутричерепном давлении (включая травмы головного мозга, геморрагический шок), поскольку расширение сосудов головного мозга может привести к дальнейшему повышению давления. Хотя дальнейшее повышение давления наблюдалось только при внутривенном введении высоких доз нитроглицерина;
при сниженном давлении наполнения, например, при остром инфаркте миокарда, нарушении функции левого желудочка (левожелудочковая недостаточность). Следует избегать снижения систолического артериального давления ниже 90 мм рт. ст.;
при ортостатической дисфункции;
при гипоксемии и вентиляционно-перфузионном дисбалансе, связанных с заболеваниями лёгких или ишемической болезнью сердца;
при недостаточном питании;
пожилым пациентам — с учётом возрастных изменений функции печени, почек и сердца, сопутствующих заболеваний и приёма других лекарственных средств;
при тяжёлых заболеваниях печени.

При применении динитрата изосорбида может развиться толерантность к другим препаратам, содержащим нитраты. Для предотвращения возникновения этого явления необходимо избегать применения высоких доз препарата.

Пациентов следует предупредить, что антиангинальный эффект динитрата изосорбида тесно связан с режимом его дозирования, поэтому необходимо строго соблюдать рекомендованный график приёма. Для профилактики артериальной гипотензии и «нитратной» головной боли лечение следует начинать с минимальной дозы. Приём препарата может вызывать развитие ортостатических реакций, которые чаще возникают при одновременном употреблении алкоголя или других вазодилататоров.

Пациентам с гипоксемией и дисбалансом вентиляции/перфузии вследствие заболеваний лёгких или ишемической сердечной недостаточности следует соблюдать меры предосторожности.

Как мощный вазодилататор, динитрат изосорбида может привести к увеличению перфузии слабо вентилируемых участков, ухудшению вентиляции/перфузионного дисбаланса и дальнейшему снижению парциального артериального давления кислорода.

Во время лечения динитратом изосорбида следует избегать употребления алкоголя, поскольку это может усилить гипотензивное действие препарата.

У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы возможно развитие острого гемолиза (фавизма) при применении динитрата изосорбида. Приём динитрата изосорбида может влиять на результаты колориметрического определения холестерина.

В качестве средства неотложной помощи препарат не применяют пациентам, которые недавно использовали ингибиторы фосфодиэстеразы (например, силденафил, варденафил, тадалафил). При применении препарата как средства неотложной помощи пациенты должны знать, что нельзя одновременно применять ингибиторы фосфодиэстеразы (например, силденафил, варденафил, тадалафил) (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентов, находящихся на поддерживающей терапии препаратом, следует информировать о том, что им запрещено применение препаратов, содержащих ингибиторы фосфодиэстеразы (например, силденафил, варденафил, тадалафил) из-за риска возникновения приступа стенокардии.

Лекарственное средство содержит небольшое количество этанола (спирта) — менее 100 мг/дозу 85 об.% спирта.

Отменять препарат следует постепенным снижением дозы. Избегать попадания раствора в глаза. При попадании препарата на большую поверхность кожи необходимо немедленно смыть его. Вследствие всасывания препарата через кожные покровы могут развиться выраженные побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»).

Беременность
В I триместре беременности препарат противопоказан. Во II и III триместрах беременности лекарственные средства следует применять только с учётом соотношения ожидаемой пользы для матери / потенциального риска для плода.

Репродуктивные исследования на животных не выявили вредного влияния динитрата изосорбида на плод. Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.

Грудное вскармливание

По имеющимся данным невозможно определить риск для новорождённых при грудном вскармливании. Известно, что нитраты проникают в грудное молоко и могут вызывать метгемоглобинемию у новорождённых. Количество динитрата изосорбида и его метаболитов, проникающих в грудное молоко человека, не установлено, поэтому при необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность
Нет данных о влиянии динитрата изосорбида на фертильность у человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство может снижать скорость реакции или вызывать головокружение, поэтому в период лечения следует воздерживаться от управления автотранспортом или другими механизмами. Этот эффект усиливается при употреблении алкоголя.

Способ применения и дозы.

Доза должна быть адаптирована к индивидуальным особенностям пациента и зависит от тяжести заболевания и индивидуальной потребности в нитратах.

Для прекращения приступа стенокардии или перед физической или эмоциональной нагрузкой, которая может спровоцировать приступ, следует распылить препарат в полость рта 1–3 раза с интервалом между распылениями 30 секунд.

Разовую дозу (до 3 распылений) для прекращения приступа стенокардии можно увеличивать только по рекомендации врача.

При остром инфаркте миокарда или острой сердечной недостаточности начинать с 1–3 распылений. В случае отсутствия эффекта в течение 5 минут можно сделать ещё одно распыление. Если и в течение следующих 10 минут улучшения не наблюдается, можно повторить применение спрея с тщательным контролем артериального давления.

Для пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.

Описана толерантность (снижение эффективности), а также перекрёстная толерантность с другими препаратами нитратной группы (снижение эффекта при предшествующей терапии другим нитратом). Чтобы предотвратить снижение или потерю эффекта, следует избегать частого применения высоких доз.

Способ применения.

Только для распыления в полости рта — лекарственное средство не предназначено для ингаляций!

Перед первым применением препарата необходимо несколько раз нажать на распылитель, направляя струю в воздух, пока не образуется равномерное облако спрея. Теперь препарат готов к применению.

Если с момента последнего применения лекарственного средства прошло более суток, первое распыление следует сделать в воздух, чтобы избежать применения неполной дозы.

При применении флакон следует держать вертикально, распылителем вверх.

Поднести флакон вплотную к рту и, нажав на распылитель, распылить раствор в рот следующим образом:

сделать глубокий вдох;
задержать дыхание;
нажимая на распылитель, распылить раствор в рот (при этом может возникнуть лёгкое жжение на языке);
закрыть рот и в течение следующих 30 секунд дышать только через нос.

Необходимо избегать попадания спрея в глаза. Нельзя распылять препарат около открытого огня или на предметы с высокой температурой (раскалённые поверхности).

Раствор не следует вдыхать. Для обеспечения надёжного действия необходимо нажать на распылитель без прерывания до конца и затем отпустить. Периодически следует проверять работу распылителя, особенно после длительного перерыва в использовании.

Лекарственное средство необходимо хранить при комнатной температуре. На этикетке флакона снизу нанесена стрелка. Если уровень жидкости в флаконе достигает верхнего края стрелки, рекомендуется приобрести новый флакон препарата. Однако дальнейшее применение возможно до тех пор, пока при слегка наклонённом флаконе кончик трубки ещё погружён в жидкость.

Дети. Применять не следует.

Передозировка.

Симптомы:

Падение артериального давления до уровня систолического артериального давления <90 мм рт. ст., ортостатическая гипотензия.
Бледность.
Повышенное потоотделение.
Слабое наполнение пульса.
Тахикардия.
Головная боль.
Головокружение.
Слабость.
Тошнота.
Рвота.
Диарея.
Метгемоглобинемия. Известны случаи метгемоглобинемии у пациентов, принимавших другие нитраты. При биотрансформации изосорбида динитрата высвобождаются нитрит-ионы, которые могут индуцировать метгемоглобинемию и цианоз, с последующей тахипноэ, чувством тревоги, потерей сознания и остановкой сердца. Нельзя исключить возможность этой побочной реакции при передозировке изосорбида динитрата.
Повышение внутричерепного давления, которое иногда приводит к возникновению церебральных симптомов.

Лечение: прекратить применение лекарственного средства.

Общие мероприятия при нитрат-зависимой гипотензии:

придать пациенту горизонтальное положение с опущенной головой и приподнятыми выше уровня головы ногами;
обеспечить поступление кислорода;
увеличить объём циркулирующей плазмы крови;
провести специфическую противошоковую терапию (пациент должен находиться в отделении интенсивной терапии).

Специальные мероприятия:

повышение артериального давления, если оно слишком низкое;
дополнительное применение сосудосуживающих средств — при отсутствии адекватной реакции на терапию жидкостью.

Лечение метгемоглобинемии:

восстановительная терапия с применением витамина С, метиленового синего или толуидинового синего;
применение кислорода (при необходимости);
искусственная вентиляция лёгких;
гемодиализ (при необходимости);
при появлении признаков остановки дыхания или кровообращения немедленно провести реанимационные мероприятия.

Побочные реакции.

При применении лекарственного средства могут наблюдаться нижеперечисленные нежелательные явления. Частоту нежелательных эффектов определяют следующим образом: очень часто (более 10 %), часто (от 1 % до 10 %), нечасто (от 0,1 % до 1 %), единичные случаи (от 0,01 % до 0,1 %), редко (менее 0,01 %), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Со стороны нервной системы:

очень часто – головная боль (так называемая «нитратная» головная боль, возникающая в начале лечения, обычно постепенно уменьшается/исчезает при дальнейшем применении препарата, но может быть сильной и стойкой);

часто – головокружение, сонливость;

частота неизвестна – кровоизлияние в гипофиз у пациентов с недиагностированной опухолью гипофиза.

Со стороны сердца:

часто – тахикардия;

редко – усиление симптомов стенокардии;

частота неизвестна – периферические отеки (обычно у пациентов с левожелудочковой недостаточностью).

Со стороны сосудистой системы:

часто – ортостатическая гипотензия;

нечасто – сосудистый коллапс (иногда сопровождается брадиаритмией, нарушением сердечного ритма и потерей сознания);

частота неизвестна – гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы:

нечасто – тошнота, рвота;

единичные случаи – изжога.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

нечасто – аллергические кожные реакции (например, сыпь), кратковременная гиперемия лица, приливы;

редко – ангионевротический отек, синдром Стивенса – Джонсона;

частота неизвестна – экссудативный дерматит, зуд.

Общие нарушения:

часто – астения (ощущение слабости), покраснение языка в месте введения.

Могут возникнуть гематологические побочные эффекты, включая метгемоглобинемию; описан случай идентифицированной изосорбида динитратом гемолитической анемии у пациента с сопутствующей недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Описаны случаи развития толерантности к изосорбиду динитрату, а также перекрестной толерантности к другим нитратам. Длительное применение высоких доз и/или сокращение интервала между приемами может привести к снижению или даже к утрате терапевтического эффекта препарата.

При применении органических нитратов сообщалось о тяжелых гипотензивных реакциях, сопровождавшихся тошнотой, рвотой, ощущением беспокойства, бледностью и повышенным потоотделением.

Применение препарата может вызвать временную гипоксемию вследствие относительного перераспределения кровотока в альвеолярные зоны с гиповентиляцией. У пациентов с ишемической болезнью сердца это может привести к временной гипоксии миокарда.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной мерой. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения пользы и риска при применении лекарственного средства. Врачи должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Не требует особых условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 15 мл (300 доз) во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Заявитель.

Зентива, к.с.

Местонахождение заявителя.

Прага-10 Долни Мехолупы, У кабеловни 130, почтовый индекс 10237, Чешская Республика.

Производитель.

Эйсика Фармасьютикалз ГмбХ, Германия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Альфред-Нобель-Штр. 10, 40789 Монхайм на Рейне, Германия.

Изокет