Isoket®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Isoket® (ISOKET®)

Composizione:

principio attivo: nitrito di isosorbide;

1 dose (1 pressione sulla pompa spray) corrisponde a 0,05 ml di soluzione contenente 1,25 mg di nitrito di isosorbide;

1 flacone da 15 ml (12,7 g) di soluzione contiene 375 mg di nitrito di isosorbide;

eccipienti: etanolo anidro, macrogolo 400.

Forma farmaceutica. Spray oromucosale.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione limpida, incolore, fluida.

Gruppo farmacoterapeutico. Vasodilatatori utilizzati in cardiologia. Nitrati organici. Codice ATC C01DA08.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il dinitrato di isosorbide induce il rilassamento della muscolatura liscia dei vasi sanguigni, determinando vasodilatazione.

In questo modo si rilassano sia le arterie periferiche che le vene. Questo effetto favorisce il pooling venoso e riduce il ritorno venoso al cuore; di conseguenza si riduce la pressione e il volume telediastolici ventricolari (precarico).

L'azione sulle arterie, e alle dosi più elevate anche sulle arteriole, determina una riduzione della resistenza vascolare sistemica (postcarico). Ciò a sua volta riduce il lavoro cardiaco. L'effetto sia sul precarico che sul postcarico porta a un'ulteriore riduzione del consumo miocardico di ossigeno.

Il dinitrato di isosorbide determina anche una ridistribuzione del flusso ematico verso le regioni subendocardiche del cuore in caso di circolazione coronarica parzialmente ostacolata da lesioni aterosclerotiche. Questo effetto è probabilmente spiegato dalla dilatazione selettiva dei grossi vasi coronarici. La dilatazione delle arterie collaterali indotta dai nitrati può migliorare la perfusione del miocardio post-stenotico. Inoltre, i nitrati contrastano l'insorgenza e alleviano gli spasmi coronarici.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, i nitrati migliorano l'emodinamica sia a riposo che sotto sforzo. Questo effetto positivo è determinato da diversi meccanismi patogenetici, tra cui il miglioramento della rigurgitazione valvolare (grazie alla riduzione della dilatazione ventricolare) e la riduzione del fabbisogno miocardico di ossigeno.

Grazie alla riduzione del fabbisogno di ossigeno e all'aumento della sua disponibilità, i nitrati limitano il danno miocardico nell'infarto. Pertanto, l'uso del dinitrato di isosorbide può risultare utile nei pazienti che hanno subito un infarto miocardico.

Il dinitrato di isosorbide agisce anche su altri sistemi organici, inclusi il rilassamento della muscolatura bronchiale e dei muscoli del tratto gastrointestinale, delle vie biliari e urinarie. Sono stati riportati anche casi di rilassamento della muscolatura liscia uterina.

Meccanismo d'azione

Come tutti i nitrati organici, il dinitrato di isosorbide agisce come donatore di ossido di azoto (NO). L'ossido di azoto induce il rilassamento della muscolatura liscia vascolare stimolando la guanililciclasi e aumentando successivamente la concentrazione intracellulare di guanosina monofosfato ciclico (cGMP). In tal modo si stimola la proteinkinasi dipendente dal cGMP, con conseguente alterazione della fosforilazione delle proteine nelle cellule muscolari lisce. Ciò determina la defosforilazione delle catene leggere della miosina e una riduzione della contrattilità.

Farmacocinetica

Dopo l'erogazione nella cavità orale, la sostanza attiva – dinitrato di isosorbide – viene rapidamente assorbita. L'effetto del farmaco inizia già dopo 1–3 minuti dall'applicazione, mentre la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 3–6 minuti. La semivita di eliminazione è di 30–60 minuti. Entro 90–120 minuti la concentrazione nel plasma ritorna ai livelli basali. Il dinitrato di isosorbide viene metabolizzato formando isosorbide-2-mononitrato e isosorbide-5-mononitrato, i cui tempi di semivita sono rispettivamente di 1,5–2 ore e 4–6 ore. Entrambi i metaboliti possiedono attività farmacologica.

L'applicazione in cavità orale consente al dinitrato di isosorbide di evitare il rapido metabolismo epatico, consentendo così una biodisponibilità nettamente superiore – del 60–100% (rispetto al 15–30% con somministrazione orale).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Da somministrare agli adulti:

• per il trattamento degli attacchi di angina, eccetto nei casi causati da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva;
• per la prevenzione degli attacchi di angina;
• nell’infarto miocardico acuto;
• nell’insufficienza cardiaca sinistra acuta.

Controindicazioni.

Il medicinale è controindicato in caso di:

• ipersensibilità all’isosorbide dinitrato, ad altri composti nitrici o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
• insufficienza vascolare acuta (shock, collasso vascolare);
• shock cardiogeno, qualora non sia possibile correggere la pressione diastolica fine ventricolare sinistro mediante opportune misure;
• cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva;
• pericardite costrittiva;
• tamponamento cardiaco;
• grave ipotensione arteriosa (pressione sistolica inferiore a 90 mmHg);
• grave ipovolemia (l’isosorbide dinitrato può ridurre il ritorno venoso e causare svenimenti);
• grave anemia;
• trauma cranico;
• emorragie;
• stenosi aortica e/o mitralica;
• glaucoma ad angolo chiuso;
• ictus emorragico;
• ipotermia;
• gravi disturbi epatici e renali.

Il medicinale non deve essere utilizzato durante la terapia con inibitori della fosfodiesterasi-5 (ad esempio sildenafil, vardenafil, tadalafil) (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Durante la terapia con nitrati non deve essere utilizzato il stimolatore solubile della guanilato ciclasi riociguat (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L’associazione con altri vasodilatatori, come beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio, vasodilatatori, neurolettici o antidepressivi triciclici, etanolo, può potenziare l’effetto ipotensivo del medicinale. Gli inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), gli inibitori della monoaminoossidasi (MAO), le fenotiazine, altri nitrati/nitriti, chinidina, procainamide e analgesici narcotici potenziano l’effetto ipotensivo dell’isosorbide dinitrato, con possibile sviluppo di collasso ortostatico.

L’interazione tra isosorbide mononitrato e inibitori dell’ACE o vasodilatatori arteriosi può essere desiderabile, purché l’effetto antipertensivo non sia eccessivo e quando necessario ridurre il dosaggio di uno o di entrambi i medicinali.

L’effetto ipotensivo del medicinale è potenziato dall’associazione con inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio, con sildenafil, vardenafil, tadalafil) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»). Ciò può portare a complicanze cardiovascolari potenzialmente letali. I pazienti in trattamento con isosorbide dinitrato non devono assumere inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio, sildenafil, vardenafil, tadalafil).

Ai pazienti in trattamento con inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio, sildenafil, vardenafil, tadalafil) non deve essere somministrato isosorbide dinitrato per il trattamento di condizioni acute entro 24 ore dal termine del trattamento con sildenafil e vardenafil e entro 48 ore dal termine del trattamento con tadalafil.

Sono stati riportati casi di aumento della concentrazione ematica di diidroergotamina quando somministrata concomitantemente con isosorbide dinitrato, con possibile potenziamento dell’effetto ipertensivo della diidroergotamina.

L’associazione di isosorbide dinitrato con il stimolatore della guanilato ciclasi riociguat è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»), poiché l’associazione può causare ipotensione arteriosa.

Sapropterina (tetraidrobiopterina, BH4) – cofattore della sintetasi dell’ossido di azoto. I farmaci contenenti sapropterina devono essere utilizzati con cautela in associazione con qualsiasi medicinale che eserciti un’azione vasodilatatoria attraverso il metabolismo dell’ossido di azoto o che contenga donatori di ossido di azoto (tra cui nitroglicerina (GTN), isosorbide dinitrato (ISDN), isosorbide mononitrato e altri).

Noradrenalina, acetilcolina, istamina – riduzione dei loro effetti con l’uso di nitrati, poiché l’isosorbide dinitrato può agire come antagonista fisiologico.

L’associazione con agenti simpaticomimetici (adrenalina, ephedrina, noradrenalina, naftazolina, mesaton, isadrina) può ridurre l’effetto antianginoso dell’isosorbide dinitrato.

Caratteristiche nell'uso.

Il medicinale deve essere utilizzato con particolare cautela e sotto costante supervisione medica:

• in caso di ipotiroidismo;
• in caso di aumento della pressione intracranica (compresi traumi cerebrali, shock emorragico), poiché il vasodilatamento cerebrale può causare un ulteriore aumento della pressione stessa. Tuttavia, tale aumento è stato osservato solo dopo somministrazione endovenosa di alte dosi di nitroglicerina;
• in caso di ridotta pressione di riempimento, ad esempio in infarto miocardico acuto, disfunzione del ventricolo sinistro (insufficienza ventricolare sinistra). Si deve evitare una riduzione della pressione arteriosa sistolica al di sotto di 90 mmHg;
• in caso di disfunzione ortostatica;
• in caso di ipossiemia e squilibrio ventilazione/perfusione associati a malattie polmonari o cardiopatia ischemica;
• in caso di malnutrizione;
• nei pazienti anziani, a causa dei cambiamenti legati all'età nella funzione epatica, renale e cardiaca, delle patologie concomitanti e dell'assunzione di altri farmaci;
• in caso di gravi malattie epatiche.

Durante il trattamento con isosorbide dinitrato può svilupparsi tolleranza ad altri farmaci contenenti nitrati. Per prevenire tale fenomeno, è necessario evitare l'uso di dosi elevate del medicinale.

I pazienti devono essere informati che l'effetto antianginoso dell'isosorbide dinitrato è strettamente legato al regime di somministrazione, pertanto è fondamentale rispettare scrupolosamente il programma posologico indicato. Il trattamento deve essere iniziato con la dose minima per prevenire l'ipotensione arteriosa e il mal di testa da "nitrati". Il trattamento con questo medicinale può indurre reazioni ortostatiche, che si verificano più frequentemente in caso di contemporaneo consumo di alcol o di altri vasodilatatori.

Nei pazienti con ipossiemia e squilibrio ventilazione/perfusione dovuto a malattie polmonari o insufficienza cardiaca ischemica, occorre adottare misure precauzionali.

In quanto potente vasodilatatore, l'isosorbide dinitrato può causare un aumento della perfusione in aree polmonari poco ventilate, peggiorando lo squilibrio ventilazione/perfusione e riducendo ulteriormente la pressione parziale arteriosa di ossigeno.

Durante il trattamento con isosorbide dinitrato, si deve evitare l'assunzione di alcol, poiché ciò potrebbe potenziare l'effetto ipotensivo del medicinale.

Nei pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, l'uso di isosorbide dinitrato può causare emolisi acuta (favismo). L'assunzione di isosorbide dinitrato può influenzare i risultati della determinazione colorimetrica del colesterolo.

Il medicinale non deve essere utilizzato come trattamento di emergenza in pazienti che abbiano recentemente assunto inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio, sildenafil, vardenafil, tadalafil). Se il medicinale viene utilizzato come trattamento di emergenza, i pazienti devono essere informati che non devono assumere contemporaneamente inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio, sildenafil, vardenafil, tadalafil) (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti in trattamento di mantenimento con questo medicinale devono essere informati che è loro vietato assumere farmaci contenenti inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio, sildenafil, vardenafil, tadalafil) a causa del rischio di insorgenza di attacchi di angina.

Il medicinale contiene una piccola quantità di etanolo (alcol), meno di 100 mg/dose di alcol al 85% vol.

La sospensione del trattamento deve avvenire gradualmente, riducendo la dose. Evitare il contatto del medicinale con gli occhi. In caso di contatto con ampie aree cutanee, il prodotto deve essere immediatamente rimosso con acqua. L'assorbimento del medicinale attraverso la cute può causare reazioni avverse significative (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza
Il medicinale è controindicato nel primo trimestre di gravidanza. Nel secondo e terzo trimestre di gravidanza, i farmaci devono essere utilizzati solo dopo aver valutato attentamente il rapporto tra il beneficio atteso per la madre e il rischio potenziale per il feto.

Studi riproduttivi effettuati sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi dell'isosorbide dinitrato sul feto. Tuttavia, non esistono studi adeguati e ben controllati condotti su donne in gravidanza.

Allattamento

Sulla base dei dati disponibili, non è possibile determinare il rischio per i neonati durante l’allattamento. È noto che i nitrati passano nel latte materno e possono causare metemoglobinemia nei neonati. La quantità di isosorbide dinitrato e dei suoi metaboliti che passa nel latte materno umano non è nota; pertanto, se necessario l'uso del medicinale, l’allattamento deve essere interrotto.

Fertilità
Non sono disponibili dati sull'effetto dell'isosorbide dinitrato sulla fertilità nell'uomo.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il medicinale può ridurre la prontezza dei riflessi o causare vertigini; pertanto, durante il trattamento, si deve astenere dalla guida di veicoli o dall'uso di macchinari. Tale effetto è potenziato dall'assunzione di alcol.

Modalità di somministrazione e dosi.

Il dosaggio deve essere adattato alle caratteristiche individuali del paziente ed è determinato dalla gravità della malattia e dalle esigenze individuali di nitrati.

Per interrompere un attacco di angina o prima di un carico fisico o emotivo che potrebbe provocare un attacco, il farmaco deve essere spruzzato nella cavità orale da 1 a 3 volte, con un intervallo di 30 secondi tra ogni spruzzata.

La dose singola (fino a 3 spruzzate) per interrompere un attacco di angina può essere aumentata solo su raccomandazione del medico.

Nel caso di infarto miocardico acuto o insufficienza cardiaca acuta, iniziare con 1-3 spruzzate. Se entro 5 minuti non si osserva alcun effetto, è possibile effettuare un’ulteriore spruzzata. Se nei successivi 10 minuti non si verifica alcun miglioramento, si può ripetere l’applicazione dello spray con attento monitoraggio della pressione arteriosa.

Per i pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

È stata descritta tolleranza (riduzione dell’efficacia), così come tolleranza crociata con altri farmaci del gruppo dei nitrati (riduzione dell’effetto in caso di terapia precedente con un altro nitrato). Per prevenire la riduzione o la perdita di efficacia, si deve evitare l’uso frequente di dosi elevate.

Modalità di somministrazione.

Solo per spray orale — il medicinale non è destinato all’inalazione!

Prima della prima somministrazione, premere più volte sull’erogatore dirigendo lo spray verso l’aria, finché non si forma una nebulizzazione uniforme. Il medicinale è ora pronto per l’uso.

Se dall’ultima somministrazione è trascorso più di un giorno, la prima erogazione deve essere effettuata nell’aria per evitare l’applicazione di una dose incompleta.

Durante l’uso, tenere la fiala in posizione verticale con l’erogatore rivolto verso l’alto.

Avvicinare la fiala alla bocca e premere sull’erogatore per spruzzare la soluzione in bocca nel seguente modo:

• effettuare un respiro profondo;
• trattenere il respiro;
• premendo sull’erog游戏副本

Effetti indesiderati.

Nell’uso del medicinale possono manifestarsi i seguenti effetti indesiderati. La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto comune (più del 10%), comune (da 1% a 10%), non comune (da 0,1% a 1%), raro (da 0,01% a 0,1%), molto raro (meno di 0,01%), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema nervoso:

molto comune – cefalea (cosiddetta «cefalea da nitrati», che si manifesta all’inizio del trattamento, di solito regredisce gradualmente/scompare con l’ulteriore assunzione del farmaco, ma può essere intensa e persistente);

comune – capogiri, sonnolenza;

frequenza non nota – emorragia ipofisaria in pazienti con tumore ipofisario non diagnosticato.

Patologie cardiache:

comune – tachicardia;

raro – peggioramento dei sintomi di angina pectoris;

frequenza non nota – edema periferico (di solito in pazienti con insufficienza ventricolare sinistra).

Patologie del sistema vascolare:

comune – ipotensione ortostatica;

non comune – collasso vascolare (talvolta accompagnato da bradiaritmia, alterazioni del ritmo cardiaco e perdita di coscienza);

frequenza non nota – ipotensione.

Patologie del sistema gastrointestinale:

non comune – nausea, vomito;

raro – pirosi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

non comune – reazioni cutanee allergiche (ad esempio eruzioni), iperemia transitoria del viso, vampate di calore;

raro – angioedema, sindrome di Stevens-Johnson;

frequenza non nota – dermatite esfoliativa, prurito.

Disturbi generali:

comune – astenia (sensazione di debolezza), arrossamento della lingua nel sito di applicazione.

Possono verificarsi effetti indesiderati ematologici, inclusa la metemoglobinemia; è stato riportato un caso di anemia emolitica indotta da isosorbide dinitrato in un paziente con deficit concomitante di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

Sono stati descritti casi di sviluppo di tolleranza all’isosorbide dinitrato, nonché di tolleranza crociata ad altri nitrati. L’uso prolungato di dosi elevate e/o l’accorciamento dell’intervallo tra le somministrazioni può portare a una riduzione o addirittura alla perdita dell’effetto terapeutico del farmaco.

Con l’uso di nitrati organici sono state segnalate gravi reazioni ipotensive accompagnate da nausea, vomito, sensazione di agitazione, pallore e sudorazione intensa.

L’uso del medicinale può causare ipossiemia transitoria dovuta a un relativo ridistribuzione del flusso ematico verso zone alveolari con ipoventilazione. In pazienti con cardiopatia ischemica ciò può portare a una temporanea ipossia del miocardio.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. I medici devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

15 ml (300 dosi) in un flacone. Un flacone in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Zentiva, k.s.

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Praga-10, Dolní Měcholupy, U kabelovny 130, CAP 10237, Repubblica Ceca.

Produttore.

Aciexa Pharmaceuticals GmbH, Germania.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Alfred-Nobel-Str. 10, 40789 Monheim am Rhein, Germania.