IsokeT®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ISOKET® (ISOKET®)

Composición:

Principio activo: dinitrato de isosorbida;

1 dosis (1 pulsación en el pulverizador) equivale a 0,05 ml de solución que contiene 1,25 mg de dinitrato de isosorbida;

1 frasco con 15 ml (12,7 g) de solución contiene 375 mg de dinitrato de isosorbida;

Excipientes: etanol anhidro, macrogol 400.

Forma farmacéutica. Spray oromucosal.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente, incolora y fluida.

Grupo farmacoterapéutico. Vasodilatadores usados en cardiología. Nitratos orgánicos. Código ATC C01DA08.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

El dinitrato de isosorbida provoca relajamiento de los músculos lisos vasculares, lo que conduce a vasodilatación.

En este proceso, se relajan tanto las arterias periféricas como las venas. Este efecto favorece el acúmulo sanguíneo venoso y reduce el retorno venoso al corazón; de esta manera, disminuye la presión y el volumen diastólicos finales del ventrículo (precarga).

El efecto sobre las arterias, y a dosis más altas también sobre las arteriolas, provoca una reducción de la resistencia vascular sistémica (poscarga). Esto, a su vez, facilita el trabajo cardíaco. La influencia tanto sobre la precarga como sobre la poscarga conduce a una disminución adicional del consumo miocárdico de oxígeno.

El dinitrato de isosorbida también provoca redistribución del flujo sanguíneo hacia las regiones subendocárdicas del corazón en casos donde la circulación coronaria está parcialmente dificultada por lesiones ateroscleróticas. Este efecto probablemente se explique por la dilatación selectiva de grandes vasos coronarios. La dilatación de las arterias colaterales provocada por los nitratos puede mejorar la perfusión del miocardio postestenótico. Además, los nitratos previenen la aparición y eliminan los espasmos coronarios.

En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, los nitratos mejoran la hemodinámica en reposo y durante el esfuerzo. Este efecto positivo se debe a varios mecanismos patogénicos, incluyendo la mejora de la regurgitación valvular (gracias a la reducción de la dilatación ventricular) y la disminución de la demanda miocárdica de oxígeno.

Debido a la reducción de la demanda de oxígeno y al aumento de su suministro, los nitratos limitan el daño miocárdico durante el infarto. Por lo tanto, el uso del dinitrato de isosorbida puede ser beneficioso para pacientes que han sufrido un infarto de miocardio.

El dinitrato de isosorbida afecta también a otros sistemas orgánicos, incluyendo el relajamiento de la musculatura de los bronquios, así como de los músculos del sistema digestivo, de las vías biliares y urinarias. También existen informes sobre el relajamiento de los músculos lisos del útero.

Mecanismo de acción

Al igual que todos los nitratos orgánicos, el dinitrato de isosorbida actúa como donador de óxido nítrico (NO). El óxido nítrico provoca relajamiento del músculo liso vascular mediante estimulación de la guanililciclasa y el subsiguiente aumento de la concentración intracelular cíclica de guanosilmonofosfato (cGMP). Así, se estimula la proteína cinasa dependiente de cGMP, lo que a su vez modifica la fosforilación de proteínas en las células del músculo liso. Esto conduce posteriormente a la desfosforilación de las cadenas ligeras de miosina y a la reducción de la contractilidad.

Farmacocinética

Tras la pulverización en la cavidad oral, la sustancia activa —dinitrato de isosorbida— se absorbe muy rápidamente. El efecto del medicamento comienza ya a los 1–3 minutos tras la administración, y la concentración máxima en plasma se alcanza entre los 3–6 minutos. El período de semivida de eliminación es de 30–60 minutos. A los 90–120 minutos, la concentración en plasma sanguíneo vuelve al nivel basal. El dinitrato de isosorbida se metaboliza formando isosorbida-2-mononitrato e isosorbida-5-mononitrato, cuyos períodos de semivida son respectivamente de 1,5–2 horas y de 4–6 horas. Ambos metabolitos poseen actividad farmacológica.

Al administrarse en la cavidad oral, el dinitrato de isosorbida evita el metabolismo rápido hepático, lográndose así una biodisponibilidad considerablemente mayor —del 60–100 %— (frente al 15–30 % con la administración oral).

Características clínicas.

Indicaciones.

Para administrar en adultos:

• para el tratamiento de los ataques de angina de pecho, excepto en los casos provocados por miocardiopatía hipertrófica obstructiva;
• para la prevención de los ataques de angina de pecho;
• en el infarto agudo de miocardio;
• en la insuficiencia cardíaca aguda del ventrículo izquierdo.

Contraindicaciones.

El medicamento está contraindicado en los siguientes casos:

• hipersensibilidad al dinitrato de isosorbida, a otros compuestos nítricos o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• insuficiencia vascular aguda (shock, colapso vascular);
• shock cardiogénico, cuando no sea posible corregir la presión diastólica final del ventrículo izquierdo mediante medidas adecuadas;
• miocardiopatía hipertrófica obstructiva;
• pericarditis restrictiva;
• taponamiento cardíaco;
• hipotensión arterial grave (presión sistólica inferior a 90 mm Hg);
• hipovolemia grave (el dinitrato de isosorbida puede reducir el retorno venoso y provocar síncope);
• anemia grave;
• traumatismo craneal;
• hemorragias;
• estenosis aórtica y/o mitral;
• glaucoma de ángulo cerrado;
• accidente cerebrovascular hemorrágico;
• hipotermia;
• alteraciones graves hepáticas y renales.

No se debe administrar el medicamento durante el tratamiento con inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (por ejemplo, sildenafil, vardenafil, tadalafil) (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Durante el tratamiento con nitratos no se debe utilizar el estimulador soluble de guanilato ciclasa riociguat (ver sección «Interacción con otros medicamentos»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Cuando se administra simultáneamente con otros vasodilatadores, como betabloqueantes, bloqueadores de los canales de calcio, vasodilatadores, neurolépticos o antidepresivos tricíclicos, y con etanol, el efecto hipotensor del medicamento puede potenciarse. Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), los inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO), las fenotiazinas, otros nitratos/nitritos, la quinidina, la procainamida y los analgésicos narcóticos potencian el efecto hipotensor del dinitrato de isosorbida, pudiendo producirse un colapso ortostático.

La interacción al administrar simultáneamente mononitrato de isosorbida con inhibidores de la ECA o vasodilatadores arteriales puede ser deseable, siempre que el efecto antihipertensivo no sea excesivo y cuando sea necesario reducir la dosis de uno o ambos medicamentos.

El efecto hipotensor del medicamento se potencia al administrarse simultáneamente con inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, con sildenafil, vardenafil, tadalafil) (ver sección «Precauciones de uso»). Esto puede provocar complicaciones cardiovasculares potencialmente mortales. Los pacientes que reciben tratamiento con dinitrato de isosorbida no deben usar inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, vardenafil, tadalafil).

A los pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, vardenafil, tadalafil) no se debe administrar dinitrato de isosorbida para el tratamiento de estados agudos durante las 24 horas posteriores a la suspensión de sildenafil y vardenafil, ni durante las 48 horas posteriores a la suspensión de tadalafil.

Existen informes que indican un aumento de la concentración sanguínea de dihidroergotamina cuando se administra conjuntamente con dinitrato de isosorbida, lo que puede intensificar el efecto hipertensor de la dihidroergotamina.

La administración conjunta de dinitrato de isosorbida con el estimulador de la guanilato ciclasa riociguat está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»), ya que su uso simultáneo puede provocar hipotensión arterial.

Sapropterina (tetrahidrobiopterina, BH4) – cofactor de la óxido nítrico sintetasa. Los medicamentos que contienen sapropterina deben usarse con precaución junto con cualquier medicamento que produzca vasodilatación mediante el metabolismo del óxido nítrico o que contenga donadores de óxido nítrico en su composición (por ejemplo, nitroglicerina (GTN), dinitrato de isosorbida (ISDN), mononitrato de isosorbida y otros).

Noradrenalina, acetilcolina, histamina – el efecto de estas sustancias puede reducirse al administrarlas con nitratos, ya que el dinitrato de isosorbida puede actuar como antagónico fisiológico.

Al administrar simultáneamente agentes simpaticomiméticos (adrenalina, efedrina, noradrenalina, naftazolina, metoxamina, isadrina), puede producirse una disminución del efecto antianginoso del dinitrato de isosorbida.

Características de aplicación.

El medicamento debe administrarse con especial precaución y bajo constante supervisión médica:

• en caso de hipotiroidismo;
• en caso de aumento de la presión intracraneal (incluyendo traumatismos cerebrales, shock hemorrágico), ya que la vasodilatación cerebral puede provocar un aumento adicional de dicha presión. Aunque el incremento adicional de la presión se ha observado únicamente tras la administración intravenosa de altas dosis de nitroglicerina;
• en caso de baja presión de llenado, por ejemplo, en infarto agudo de miocardio, alteración de la función del ventrículo izquierdo (insuficiencia ventricular izquierda). Debe evitarse la reducción de la presión arterial sistólica por debajo de 90 mm Hg;
• en caso de disfunción ortostática;
• en caso de hipoxemia y desequilibrio ventilación-perfusión asociado a enfermedades pulmonares o enfermedad coronaria isquémica;
• en caso de desnutrición;
• en pacientes de edad avanzada, debido a los cambios relacionados con la edad en la función hepática, renal y cardíaca, enfermedades concomitantes y uso de otros medicamentos;
• en caso de enfermedades hepáticas graves.

Puede desarrollarse tolerancia a otros medicamentos que contienen nitratos durante el tratamiento con dinitrato de isosorbida. Para prevenir este fenómeno, debe evitarse el uso de dosis elevadas del medicamento.

Se debe advertir a los pacientes que el efecto antianginoso del dinitrato de isosorbida está estrechamente relacionado con su esquema posológico, por lo que debe seguirse cuidadosamente el régimen de dosificación recomendado. El tratamiento debe iniciarse con la dosis mínima para prevenir la hipotensión arterial y el dolor de cabeza "por nitratos". El tratamiento con este medicamento puede provocar reacciones ortostáticas, que ocurren con mayor frecuencia si se consume alcohol u otros vasodilatadores simultáneamente.

Se deben tomar precauciones especiales en pacientes con hipoxemia y desequilibrio ventilación/perfusión debido a enfermedades pulmonares o insuficiencia cardíaca isquémica.

Como un potente vasodilatador, el dinitrato de isosorbida puede provocar un aumento de la perfusión en áreas poco ventiladas, empeorando el desequilibrio ventilación/perfusión y reduciendo aún más la presión parcial arterial de oxígeno.

Durante el tratamiento con dinitrato de isosorbida, debe evitarse el consumo de alcohol, ya que puede potenciar el efecto hipotensor del medicamento.

En pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, puede desarrollarse hemólisis aguda (favismo) tras el uso de dinitrato de isosorbida. La administración de dinitrato de isosorbida puede afectar los resultados del análisis colorimétrico del colesterol.

No se debe utilizar el medicamento como ayuda de emergencia en pacientes que recientemente hayan usado inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, vardenafil, tadalafil). Si se utiliza el medicamento como tratamiento de emergencia, los pacientes deben saber que no deben usar simultáneamente inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, vardenafil, tadalafil) (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

A los pacientes en tratamiento de mantenimiento con este medicamento se les debe informar que no deben usar medicamentos que contengan inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, vardenafil, tadalafil) debido al riesgo de un episodio de angina de pecho.

El medicamento contiene una pequeña cantidad de etanol (alcohol), menos de 100 mg por dosis, equivalente al 85 % vol. de alcohol.

La suspensión del medicamento debe realizarse mediante una reducción gradual de la dosis. Evitar el contacto del medicamento con los ojos. Si el medicamento entra en contacto con una gran superficie de piel, debe lavarse inmediatamente. Debido a la absorción del medicamento a través de la piel, pueden desarrollarse reacciones adversas graves (véase la sección «Reacciones adversas»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo
El medicamento está contraindicado durante el primer trimestre del embarazo. Durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, solo debe usarse si los beneficios esperados para la madre superan el riesgo potencial para el feto.

Estudios reproductivos en animales no han mostrado efectos perjudiciales del dinitrato de isosorbida sobre el feto. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.

Lactancia

Con los datos disponibles, no es posible determinar el riesgo para el lactante durante la lactancia. Existen datos que indican que los nitratos pueden pasar a la leche materna y provocar metahemoglobinemia en el lactante. No se ha determinado la cantidad de dinitrato de isosorbida y sus metabolitos que pasan a la leche materna humana. Por tanto, si es necesario usar este medicamento, debe suspenderse la lactancia.

Fertilidad
No hay datos sobre el efecto del dinitrato de isosorbida sobre la fertilidad humana.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento puede reducir la velocidad de reacción o provocar mareo; por lo tanto, debe evitarse la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria durante el tratamiento. Este efecto se intensifica con el consumo de alcohol.

Vía de administración y dosis.

La dosis debe adaptarse a las características individuales del paciente y depende de la gravedad de la enfermedad y de la necesidad individual de nitratos.

Para interrumpir un episodio de angina de pecho o antes de una carga física o emocional que pueda provocar un episodio, se debe pulverizar el medicamento en la cavidad bucal de 1 a 3 veces, con intervalos de 30 segundos entre pulverizaciones.

La dosis única (hasta 3 pulverizaciones) para interrumpir un episodio de angina de pecho solo puede aumentarse bajo recomendación médica.

En caso de infarto agudo de miocardio o insuficiencia cardíaca aguda, iniciar con 1 a 3 pulverizaciones. Si no se observa efecto en los siguientes 5 minutos, se puede realizar una pulverización adicional. Si tampoco se observa mejoría en los siguientes 10 minutos, se puede repetir la aplicación del spray con control cuidadoso de la presión arterial.

En pacientes de edad avanzada no se requiere ajuste de la dosis.

Se ha descrito tolerancia (disminución de la eficacia), así como tolerancia cruzada con otros medicamentos del grupo de los nitratos (disminución del efecto en caso de tratamiento previo con otro nitrato). Para prevenir la disminución o pérdida del efecto, debe evitarse la administración frecuente de dosis altas.

Vía de administración.

Solo para pulverización en la cavidad bucal — ¡el medicamento no está indicado para inhalaciones!

Antes de la primera utilización, se debe presionar varias veces sobre el pulverizador, dirigiendo el chorro hacia el aire, hasta que se forme una nube uniforme del spray. En ese momento, el medicamento está listo para su uso.

Si ha transcurrido más de un día desde la última aplicación del medicamento, la primera pulverización debe realizarse en el aire para evitar la administración de una dosis incompleta.

Durante la aplicación, el frasco debe mantenerse en posición vertical, con el pulverizador hacia arriba.

Acercar el frasco directamente a la boca y, presionando el pulverizador, administrar la solución en la boca del siguiente modo:

• realizar una inspiración profunda;
• retener la respiración;
• presionar el pulverizador y pulverizar la solución en la boca (puede aparecer una ligera sensación de escozor en la lengua);
• cerrar la boca y respirar únicamente por la nariz durante los siguientes 30 segundos.

Debe evitarse que el spray entre en contacto con los ojos. No se debe pulverizar el medicamento cerca de fuego abierto ni sobre objetos calientes (incandescentes).

No se debe inhalar la solución. Para garantizar un efecto óptimo, se debe presionar el pulverizador sin interrupción hasta el final y luego soltarlo completamente. Debe comprobarse periódicamente el funcionamiento del pulverizador, especialmente tras un período prolongado de inactividad.

El medicamento debe conservarse a temperatura ambiente. En la etiqueta del frasco hay una flecha impresa en la parte inferior. Cuando el nivel del líquido en el frasco alcance el borde superior de la flecha, se recomienda adquirir un nuevo frasco del medicamento. Sin embargo, el uso posterior sigue siendo posible mientras la punta del tubo permanezca sumergida en el líquido en un frasco ligeramente inclinado.

Niños. No utilizar.

Sobredosis.

Síntomas:

• Disminución de la presión arterial hasta niveles de presión arterial sistólica <90 mm Hg, hipotensión ortostática.
• Palidez.
• Sudoración intensa.
• Pulso débilmente palpable.
• Taquicardia.
• Cefalea.
• Mareo.
• Debilidad.
• Náuseas.
• Vómitos.
• Diarrea.
• Metahemoglobinemia. Se han descrito casos de metahemoglobinemia en pacientes que han utilizado otros nitratos. Durante la biotransformación del dinitrato de isosorbida se liberan iones nitrito, que pueden inducir metahemoglobinemia y cianosis, seguidas de taquipnea, sensación de ansiedad, pérdida de conciencia y paro cardíaco. No puede descartarse la posibilidad de esta reacción adversa en caso de sobredosis de dinitrato de isosorbida.
• Aumento de la presión intracraneal, que en ocasiones puede provocar síntomas cerebrales.

Tratamiento: suspender inmediatamente la administración del medicamento.

Medidas generales en caso de hipotensión inducida por nitratos:

• colocar al paciente en posición horizontal con la cabeza baja y las piernas elevadas por encima del nivel de la cabeza;
• asegurar el aporte de oxígeno;
• aumentar el volumen de plasma circulante;
• realizar un tratamiento anti-shock específico (el paciente debe permanecer en una unidad de cuidados intensivos).

Medidas específicas:

• elevar la presión arterial si esta es excesivamente baja;
• administrar vasopresores adicionales si no se produce una respuesta adecuada a la terapia con líquidos.

Tratamiento de la metahemoglobinemia:

• terapia reductora con vitamina C, azul de metileno o azul de toluidina;
• administración de oxígeno (si es necesario);
• ventilación artificial;
• hemodiálisis (si es necesario);
• en caso de signos de paro respiratorio o circulatorio, iniciar inmediatamente las medidas de reanimación.

Reacciones adversas.

Al utilizar el medicamento pueden presentarse los siguientes efectos adversos. La frecuencia de los efectos adversos se define de la siguiente manera: muy frecuentes (más del 10 %), frecuentes (del 1 % al 10 %), poco frecuentes (del 0,1 % al 1 %), ocasionales (del 0,01 % al 0,1 %), raros (menos del 0,01 %), frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema nervioso:

muy frecuentes: cefalea (llamada «cefalea por nitratos», que aparece al inicio del tratamiento, generalmente disminuye progresivamente o desaparece con el uso continuado del medicamento, aunque puede ser intensa y persistente);

frecuentes: mareo, somnolencia;

frecuencia desconocida: hemorragia en la hipófisis en pacientes con un tumor hipofisario no diagnosticado.

Del corazón:

frecuentes: taquicardia;

raros: empeoramiento de los síntomas de angina de pecho;

frecuencia desconocida: edema periférico (habitualmente en pacientes con insuficiencia ventricular izquierda).

Del sistema vascular:

frecuentes: hipotensión ortostática;

poco frecuentes: colapso vascular (que a veces se asocia con bradiarritmia, alteraciones del ritmo cardíaco y pérdida de conciencia);

frecuencia desconocida: hipotensión.

Del sistema digestivo:

poco frecuentes: náuseas, vómitos;

ocasionales: pirosis.

De la piel y del tejido celular subcutáneo:

poco frecuentes: reacciones cutáneas alérgicas (por ejemplo, erupciones), enrojecimiento facial transitorio, sofocos;

raros: angioedema, síndrome de Stevens-Johnson;

frecuencia desconocida: dermatitis exfoliativa, prurito.

Trastornos generales:

frecuentes: astenia (sensación de debilidad), enrojecimiento de la lengua en el lugar de administración.

Pueden presentarse efectos adversos hematológicos, incluyendo metahemoglobinemia; se ha descrito un caso de anemia hemolítica inducida por isosorbida dinitrato en un paciente con deficiencia concomitante de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

Se han descrito casos de desarrollo de tolerancia a la isosorbida dinítrica, así como tolerancia cruzada a otros nitratos. La administración prolongada de dosis altas y/o la reducción del intervalo entre dosis puede provocar una disminución o incluso la pérdida del efecto terapéutico del medicamento.

Con el uso de nitratos orgánicos se han notificado reacciones hipotensivas graves, acompañadas de náuseas, vómitos, sensación de inquietud, palidez y sudoración excesiva.

La administración del medicamento puede provocar una hipoxemia temporal debido a una redistribución relativa del flujo sanguíneo hacia zonas alveolares con hipoventilación. En pacientes con enfermedad coronaria, esto puede provocar una hipoxia temporal del miocardio.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los médicos deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa.

Periodo de validez. 5 años.

Condiciones de conservación.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Mantener en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

15 ml (300 dosis) en un frasco. 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Titular del registro.

Zentiva, k.s.

Domicilio del titular.

Praga-10 Dolní Měcholupy, U kabelovny 130, código postal 10237, República Checa.

Fabricante.

Aciexa Pharmaceuticals GmbH, Alemania.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Alfred-Nobel-Str. 10, 40789 Monheim am Rhein, Alemania.