Изо-мик®: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ИЗО-МИК® (Iso-MIK)

Состав:

действующее вещество: изосорбида динитрат;

1 мл концентрата содержит изосорбида динитрата 1 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа.

Препараты, влияющие на сердечно-сосудистую систему. Кардиологические средства. Вазодилататоры, применяемые в кардиологии. Органические нитраты. Код АТХ C01D A08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Изосорбида динитрат — антиангинальное средство, вазодилататор, действующий преимущественно на венозные сосуды, а также расслабляющий артерии. Благодаря этому уменьшается объем венозного возврата к сердцу; таким образом снижается конечно-диастолическое давление и объем в желудочке (преднагрузка). Воздействие на артерии, а при более высоких дозах — на артериолы, приводит к снижению системного сосудистого сопротивления (постнагрузка). Это, в свою очередь, облегчает работу сердца. Влияние как на преднагрузку, так и на постнагрузку приводит к дальнейшему снижению потребности сердца в кислороде. Кроме того, изосорбид динитрат вызывает перераспределение кровотока к субэндокардиальным отделам сердца, если коронарное кровообращение частично нарушено атеросклеротическими поражениями. Этот эффект, возможно, объясняется селективным расширением крупных коронарных сосудов. Расширение коллатеральных артерий, вызванное нитратами, может улучшать перфузию ишемизированных участков. Нитраты расширяют просвет в месте эксцентрического стеноза, поскольку обладают способностью противодействовать возможным констрикторным факторам, влияющим на частично сохраненную гладкую мускулатуру коронарных сосудов в зоне сужения. Кроме того, нитраты ослабляют коронарный спазм.

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью нитраты улучшают гемодинамику в покое и при нагрузке. Этот положительный эффект включает несколько механизмов, в частности улучшение клапанной регургитации (благодаря уменьшению дилатации желудочка) и снижение потребления кислорода миокардом. Благодаря уменьшению потребности в кислороде и увеличению его поступления зона поражения миокарда уменьшается. Таким образом, изосорбид динитрат может быть полезен для пациентов с инфарктом миокарда.

Влияние на другие системы органов включает расслабление бронхиальных мышц, мышц желудочно-кишечного тракта, а также мышц желчевыводящих и мочевыводящих путей. Имеются сообщения о расслабляющем действии на гладкую мускулатуру матки.

Механизм действия

Изосорбид динитрат действует как донор оксида азота (NO), что приводит к расслаблению гладких мышц сосудов путем стимуляции гуанилатциклазы и последующего увеличения концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ); последний считается медиатором расслабления. Зависимая от цГМФ протеинкиназа, таким образом, стимулируется, и в результате происходит изменение фосфорилирования различных белков в клетках гладкой мускулатуры. В конечном итоге это приводит к дефосфорилированию легкой цепи миозина и снижению сократимости.

Фармакокинетика.

Период полувыведения изосорбида динитрата после внутривенной инфузии составляет 10 минут. Изосорбид динитрат метаболизируется в печени с образованием изосорбида-2-мононитрата и изосорбида-5-мононитрата с периодами полувыведения 1,5–2 часа и 4–6 часов соответственно. Оба метаболита фармакологически активны. Биодоступность раствора изосорбида динитрата составляет 100 %, как и у всех препаратов, применяемых внутривенно.

Клинические характеристики.

Показания.

Симптоматическое лечение нестабильной стенокардии в дополнение к стандартной терапии; длительная терапия вазоспастической стенокардии (стенокардии Принцметала);
острая левожелудочковая сердечная недостаточность различной этиологии (слабость сердечной мышцы с нарушением функции левого желудочка);
острый инфаркт миокарда.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к изосорбида динитрату, другим нитратным соединениям или другим компонентам препарата;
острая циркуляторная недостаточность (шок, коллапс);
кардиогенный шок (за исключением случаев, когда конечное диастолическое давление левого желудочка благодаря соответствующим мерам поддерживается на достаточном уровне);
гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
констриктивный перикардит;
тампонада сердца;
тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление ниже 90 мм рт. ст.);
тяжелая гиповолемия;
тяжелая анемия;
препарат не следует применять во время терапии ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (например, силденафил, варденафил, тадалафил). См. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»;
во время терапии нитратами нельзя применять растворимый стимулятор гуанилатциклазы — риоцигуат (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
геморрагический инсульт;
травма головы;
заболевания, сопровождающиеся повышением внутричерепного давления (однако до настоящего времени дополнительное повышение внутричерепного давления наблюдалось только после внутривенного введения высоких доз глицерилтринитрата);
аортальный и/или митральный стеноз;
закрытоугольная глаукома;
гипотермия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При одновременном применении препарата с другими лекарственными средствами, снижающими артериальное давление, например вазодилататорами, антигипертензивными препаратами (такими как бета-блокаторы, диуретики, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)), с нейролептиками или трициклическими антидепрессантами и этанолом, гипотензивное действие препарата может усиливаться. Взаимодействие при одновременном применении изосорбида динитрата с ингибиторами АПФ или артериальными вазодилататорами может быть желательным, если антигипертензивный эффект не является чрезмерным и при необходимости снижения дозы одного или обоих лекарственных средств.

Ингибиторы АПФ, фенотиазины, другие нитраты/нитриты, хинидин, новокаинамид, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), наркотические анальгетики — усиливают гипотензивное действие изосорбида динитрата, возможное развитие ортостатического коллапса.

Гипотензивное действие лекарственного средства усиливается при одновременном применении с ингибиторами фосфодиэстеразы (например, силденафил, варденафил, тадалафил) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Это может привести к угрожающим жизни сердечно-сосудистым осложнениям.

Применение лекарственного средства ИЗО-МИК® с риоцигуатом, растворимым стимулятором гуанилатциклазы, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку одновременное применение этих средств может вызвать артериальную гипотензию.

Пациентам, которым недавно проводилось лечение ингибиторами фосфодиэстеразы (например, силденафил, варденафил, тадалафил), нельзя применять изосорбида динитрат для лечения острых состояний в течение 24 часов после прекращения применения силденафила и варденафила и в течение 48 часов после прекращения применения тадалафила.

Имеются сообщения о повышении концентрации дигидроэрготамина в крови и усилении его действия при одновременном применении с лекарственным средством.

Сапроптерин (тетрагидробиоптерин, ВН4) — кофактор синтетазы оксида азота. С осторожностью применяют препараты, содержащие сапроптерин, одновременно с любыми вазодилататорами, механизм действия которых также связан с влиянием на метаболизм оксида азота, или которые также являются классическими донорами оксида азота (в т.ч. нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат и другие).

Эффекты норадреналина, ацетилхолина, гистамина ослабляются при применении с нитратами, поскольку изосорбида динитрат может быть их физиологическим антагонистом.

Особенности применения.

Лекарственное средство следует назначать с особой осторожностью и применять под постоянным медицинским наблюдением при:

низком давлении наполнения, в частности при остром инфаркте миокарда, нарушении функции левого желудочка (левожелудочковая недостаточность). Следует избегать снижения систолического артериального давления ниже 90 мм рт. ст.;
ортостатической дисфункции;
недостаточном питании;
гипотиреозе;
возрастных изменениях функции печени, почек и сердца, сопутствующих заболеваниях и при приеме других лекарственных средств у пожилых пациентов;
гипоксемии и вентиляционно-перфузионном дисбалансе, связанном с заболеванием легких или ишемической болезнью сердца;
тяжелых нарушениях функции печени.

Для инфузии препарата можно использовать системы, изготовленные из полиэтилена, полипропилена или политетрафторэтилена. Установлено, что инфузионные системы, изготовленные из поливинилхлорида или полиуретана, приводят к потере активного вещества вследствие адсорбции. В случае острой необходимости их применения дозу препарата необходимо скорректировать.

Поскольку препарат представляет собой перенасыщенный раствор изосорбида динитрата, иногда при применении неразбавленного препарата может наблюдаться кристаллический осадок. При наличии кристаллов безопаснее не использовать такой раствор, хотя при нормальных условиях эффективность его не изменяется.

Описано развитие толерантности (снижение эффективности), а также перекрестной толерантности к другим лекарственным средствам класса нитратов (снижение эффекта при предшествующем лечении другими препаратами, относящимися к нитратам). Для предотвращения снижения или потери эффекта следует избегать длительного применения лекарственного средства ИЗО-МИК® в высоких дозах.

Пациентов, получающих поддерживающее лечение изосорбидом динитратом, необходимо проинформировать о том, что им запрещено применять препараты, содержащие ингибиторы фосфодиэстеразы (например, силденафил, тадалафил, варденафил). Терапию изосорбидом динитратом не следует прерывать с целью приема препаратов, содержащих ингибиторы фосфодиэстеразы (например, силденафил, тадалафил, варденафил), поскольку это повышает риск возникновения приступа стенокардии (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Срочную терапию изосорбидом динитратом не следует применять пациентам, которые недавно принимали ингибиторы фосфодиэстеразы (например, силденафил, тадалафил, варденафил), то есть в течение 24 часов (48 часов после прекращения применения тадалафила).

Пациентов, принимающих изосорбид динитрат в качестве срочной терапии, необходимо предупредить об опасности применения препаратов, содержащих ингибиторы фосфодиэстеразы (например, силденафил, тадалафил, варденафил) (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентов следует предупредить, что антиангинальный эффект изосорбида динитрата тесно связан с его режимом дозирования, поэтому предложенный график дозирования следует тщательно соблюдать. Для профилактики артериальной гипотензии и «нитратной» головной боли лечение следует начинать с минимальной дозы. Лечение препаратом может вызвать развитие ортостатических реакций, которые чаще возникают при одновременном употреблении алкоголя или вазодилататоров.

Пациентам с гипоксемией и дисбалансом вентиляции/перфузии вследствие заболеваний легких или ишемической сердечной недостаточности необходимо соблюдать меры предосторожности.

Как мощный вазодилататор, изосорбид динитрат может привести к увеличению перфузии слабовентилируемых участков, ухудшению вентиляции/перфузионного дисбаланса и дальнейшему снижению артериального парциального давления кислорода.

Во время лечения изосорбидом динитратом следует избегать употребления алкоголя, поскольку это может усилить гипотензивный эффект препарата.

У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы возможно развитие острого гемолиза (фавизма) при применении изосорбида динитрата. Прием изосорбида динитрата может влиять на результаты колориметрического определения холестерина. Отмену препарата следует проводить постепенным снижением дозы.

ИЗО-МИК® содержит 0,15 ммоль (3,54 мг) натрия в 1 мл, поэтому пациенты, применяющие изосорбид динитрат, должны контролировать содержание натрия в пище.

Инфузионную трубку следует заменять в любой момент, когда производится замена иглы перфузора.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Противопоказано.

Фертильность

Данные о влиянии препарата ИЗО-МИК® на фертильность человека отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В период лечения не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, поскольку при регулярном применении изосорбида динитрата снижается способность к концентрации внимания и скорость психомоторных реакций. Этот эффект усиливается алкоголем.

Способ применения и дозы.

Препарат применять внутривенно для интенсивной терапии у взрослых исключительно в условиях стационара!

Доза определяется индивидуально с учётом клинической картины и состояния пациента при постоянном контроле клинических и гемодинамических показателей.

Внутривенное капельное введение

Терапию начинать с дозы 1–2 мг/ч, постепенно увеличивая её до необходимой для обеспечения оптимального терапевтического эффекта. Максимальная доза обычно не превышает 8–10 мг/ч, однако у пациентов с сердечной недостаточностью эту дозу можно повысить до 10 мг/ч, а в индивидуальных случаях — до 50 мг/ч. У пациентов, ранее получавших терапию органическими соединениями нитратов, например изосорбида динитратом или изосорбида-5-мононитратом, для достижения желаемого гемодинамического эффекта может потребоваться применение более высоких доз препарата.

Пациенты пожилого возраста

Отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы у пациентов пожилого возраста.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность изосорбида динитрата у детей на данный момент не установлены.

Способ применения

0,1 % раствор препарата вводить:

предварительно разведённым в виде непрерывной внутривенной инфузии с помощью автоматических инфузионных систем;
в неразведённом виде с использованием шприц-инфузионного насоса в условиях стационара при постоянном мониторинге показателей сердечно-сосудистой системы. В зависимости от заболевания и степени его тяжести, дополнительно к обычному обследованию (симптомы, артериальное давление, частота сердечных сокращений, диурез) применять инвазивные методы для определения гемодинамических параметров.

В зависимости от клинической картины, состояния гемодинамики и показателей ЭКГ лечение может продолжаться 3 дня или дольше.

Ампулы следует открывать в асептических условиях непосредственно перед использованием. Разведённый раствор следует использовать сразу.

Применение разведённых растворов

Приготовление растворов различной концентрации:

0,1 мг/мл (0,01 %): 50 мл препарата (5 ампул по 10 мл) довести до объёма 500 мл одним из перечисленных ниже растворов.

0,2 мг/мл (0,02 %): 100 мл препарата (10 ампул по 10 мл) довести до объёма 500 мл одним из перечисленных ниже растворов.

Растворы для разведения: физиологический раствор, 5–30 % раствор глюкозы, раствор Рингера, растворы, содержащие альбумин.

Дозирование разведённых растворов (1 мл раствора эквивалентен 20 каплям)

100 мкг/мл 50 мл препарата (5 ампул по 10 мл) довести до объёма 500 мл раствора		Назначенная доза	200 мкг/мл 100 мл препарата (10 ампул по 10 мл) довести до объёма 500 мл раствора
Скорость инфузии		Назначенная доза	Скорость инфузии
мл/ч	капель/мин	мг/ч	мл/ч	капель/мин
10	3–4	1	5	1–2
20	7	2	10	3
30	10	3	15	5
40	13	4	20	7
50	17	5	25	8
60	20	6	30	10
70	23	7	35	12
80	27	8	40	13
90	30	9	45	15
100	33	10	50	17

Применение неразведенных растворов

Препарат можно также вводить в неразведенном виде с помощью перфузора: 1 мл препарата содержит 1 мг изосорбида динитрата.

При введении необходимо соблюдать рекомендации, указанные в данной инструкции.

Дети.

Безопасность и эффективность применения изосорбида динитрата у детей (до 18 лет) не изучались.

Передозировка.

Опыт, полученный в исследованиях на животных

У мышей наблюдалась значительная летальность (LD50) после однократного внутривенного введения препарата в дозе 33,4 мг/кг.

Опыт применения препарата у людей

Симптомы:

снижение артериального давления до уровня систолического артериального давления ≤ 90 мм рт. ст.;
бледность;
усиленное потоотделение;
слабое наполнение пульса;
тахикардия;
головная боль;
головокружение;
головокружение, связанное со сменой положения тела (постуральное);
слабость;
тошнота;
рвота;
диарея;
метгемоглобинемия. У пациентов, принимавших другие органические нитраты, наблюдались случаи метгемоглобинемии. При биотрансформации изосорбида мононитрата выделяются нитрит-ионы, которые могут индуцировать метгемоглобинемию и цианоз с последующей тахипноэ, чувством тревоги, потерей сознания и остановкой сердца. Нельзя исключить возможность этой побочной реакции при передозировке изосорбида динитрата;
избыточные дозы могут вызвать повышение внутричерепного давления, что иногда приводит к церебральным симптомам.

Лечение:

прекратить применение препарата.

Общие меры при нитрат-зависимой гипотензии:

придать пациенту горизонтальное положение таким образом, чтобы ноги были выше уровня головы;
обеспечить поступление кислорода;
увеличить объем циркулирующей плазмы (внутривенное введение жидкости);
провести специфическую противошоковую терапию (пациент должен находиться в отделении интенсивной терапии!).

Специальные меры:

повысить артериальное давление, если оно слишком низкое;
дополнительно применить сосудосуживающие средства в случае отсутствия адекватной реакции на жидкостную терапию.

Лечение метгемоглобинемии:

восстановительная терапия с применением витамина С, метиленового синего или толуидинового синего;
применение кислорода (при необходимости);
искусственная вентиляция лёгких;
гемодиализ (при необходимости).

Реанимационные меры:

при появлении признаков остановки дыхания или кровообращения немедленно проводить реанимационные мероприятия.

Побочные реакции.

Частоту побочных эффектов определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (не может быть определено по имеющимся данным).

При применении изосорбида динитрата могут наблюдаться нижеперечисленные побочные эффекты.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль («нитратная головная боль»);

часто: головокружение, сонливость;

неизвестно: кровоизлияние в гипофиз у пациентов с недиагностированной опухолью гипофиза.

Со стороны сердца

Часто: тахикардия;

нечасто: усиление симптомов стенокардии;

неизвестно: периферические отеки (обычно у пациентов с левожелудочковой недостаточностью).

Со стороны сосудов

Часто: ортостатическая гипотензия;

нечасто: сосудистый коллапс (иногда может сопровождаться брадиаритмией и потерей сознания);

неизвестно: гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто: тошнота, рвота;

очень редко: изжога.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: аллергические реакции на коже (например, сыпь), кратковременная гиперемия лица (приливы);

очень редко: отек Квинке, синдром Стивенса–Джонсона;

неизвестно: экссудативный дерматит, зуд.

Общие нарушения и нарушения в месте применения

Часто: астения.

Могут возникнуть гематологические побочные эффекты, включая метгемоглобинемию. Имеется информация о случае гемолитической анемии, индуцированной изосорбидом динитратом, у пациента с сопутствующей недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

В случае появления первых признаков гиперчувствительности введение препарата необходимо прекратить.

Для органических нитратов, согласно сообщениям, характерна тяжелая гипотензивная реакция, включающая тошноту, рвоту, беспокойство, бледность и чрезмерное потоотделение.

Во время лечения изосорбидом динитратом может возникнуть временная гипоксемия, вызванная относительным перераспределением кровотока в гиповентилируемые альвеолярные зоны. Это может привести к гипоксии миокарда, особенно у пациентов с заболеваниями коронарных артерий.

Описаны случаи развития толерантности к изосорбиду динитрату, а также перекрестной толерантности к другим нитратам. Длительное применение высоких доз и/или сокращение интервала между приемами может привести к снижению или даже потере терапевтического эффекта препарата.

Срок годности.

3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Материалы из полиэтилена (ПЭ), полипропилена (ПП) или политетрафторэтилена (ПТФЭ) пригодны для применения препарата. Доказано, что при использовании материалов из поливинилхлорида (ПВХ) или полиуретана (ПУ) для изготовления инфузионных систем возможно снижение активного вещества за счет адсорбции этими материалами. При использовании таких материалов (ПВХ, ПУ) следует осуществлять мониторинг реакции пациента на применение препарата и при необходимости скорректировать дозу.

Раствор не содержит этанола, пропиленгликоля и ионов калия.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением тех, которые конкретно рекомендованы.

Упаковка.

По 10 мл в ампулах, по 10 ампул (5 × 2) в блистерах или кассетах в пачке из картона.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АО «ФАРМАК».

ООО НВФ «МІКРОХІМ» (ответственный за выпуск серии, не включая контроль/испытание серии).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 04080, город Киев, улица Кирилловская, дом 74 (АО «ФАРМАК»).

Украина, 01013, г. Киев, ул. Будіндустрії, д. 5.

(ООО НВФ «МІКРОХІМ»).

Заявитель.

ООО НВФ «МІКРОХІМ».

Местонахождение заявителя.

Украина, 01013, г. Киев, ул. Будіндустрії, д. 5.