Iso-Mik®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento IZO-MIK® (Iso-MIK)

Composición:

Principio activo: dinitrato de isosorbida;

1 ml de concentrado contiene 1 mg de dinitrato de isosorbida;

Excipientes: cloruro de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: líquido transparente e incoloro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos que actúan sobre el sistema cardiovascular. Agentes cardiológicos. Vasodilatadores utilizados en cardiología. Nitratos orgánicos. Código ATC C01D A08.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

El dinitrato de isosorbida es un agente antianginoso y vasodilatador que actúa principalmente sobre los vasos venosos, aunque también relaja las arterias. Debido a ello, se reduce el volumen del retorno venoso al corazón; de esta manera, disminuyen la presión y el volumen diastólicos finales del ventrículo (precarga). La acción sobre las arterias, y en dosis más altas también sobre las arteriolas, conduce a una reducción de la resistencia vascular sistémica (poscarga). Esto, a su vez, facilita el trabajo cardíaco. El efecto tanto sobre la precarga como sobre la poscarga conduce a una disminución adicional de la demanda miocárdica de oxígeno. Además, el dinitrato de isosorbida provoca una redistribución del flujo sanguíneo hacia las regiones subendocárdicas del corazón cuando la circulación coronaria está parcialmente comprometida por lesiones ateroscleróticas. Este efecto puede explicarse por la dilatación selectiva de las grandes arterias coronarias. La dilatación de las arterias colaterales inducida por los nitratos puede mejorar la perfusión de áreas isquémicas. Los nitratos dilatan la luz en el sitio de un estenosis excéntrica, ya que poseen la propiedad de contrarrestar posibles factores constriktorios que afectan a la musculatura lisa coronaria parcialmente conservada en la zona de estrechamiento. Además, los nitratos reducen el espasmo coronario.

En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, los nitratos mejoran la hemodinámica en reposo y durante el esfuerzo. Este efecto positivo incluye varios mecanismos, entre ellos la mejora de la regurgitación valvular (gracias a la reducción de la dilatación ventricular) y la disminución del consumo miocárdico de oxígeno. Debido a la reducción de la demanda de oxígeno y al aumento de su suministro, la zona de alteración miocárdica se reduce. Por lo tanto, el dinitrato de isosorbida puede ser útil en pacientes con infarto de miocardio.

El efecto sobre otros sistemas orgánicos incluye la relajación de los músculos bronquiales, del tracto gastrointestinal, así como de los músculos de las vías biliares y urinarias. Existen informes sobre el efecto de relajación de la musculatura lisa uterina.

Mecanismo de acción

El dinitrato de isosorbida actúa como donador de óxido nítrico (NO), lo que conduce a la relajación de los músculos lisos vasculares mediante la estimulación de la guanililciclasa y el subsiguiente aumento de la concentración de guanosina monofosfato cíclico (cGMP); este último se considera el mediador de la relajación. La proteína quinasa dependiente del cGMP queda así estimulada, provocando cambios en la fosforilación de diversas proteínas en las células del músculo liso. Esto conduce, finalmente, a la desfosforilación de la cadena ligera de miosina y a una reducción de la contractilidad.

Farmacocinética

El período de semivida de eliminación del dinitrato de isosorbida tras infusión intravenosa es de 10 minutos. El dinitrato de isosorbida se metaboliza en el hígado formando isosorbida-2-mononitrato e isosorbida-5-mononitrato, cuyos períodos de semivida de eliminación son de 1,5–2 horas y de 4–6 horas, respectivamente. Ambos metabolitos son farmacológicamente activos. La biodisponibilidad de la solución de dinitrato de isosorbida es del 100 %, como ocurre con todos los medicamentos administrados por vía intravenosa.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento sintomático de la angina inestable, además de la terapia estándar, y tratamiento prolongado de la angina vasoespástica (angina de Prinzmetal);
• insuficiencia cardíaca izquierda aguda de diversa etiología (debilidad del músculo cardíaco con alteración de la función del ventrículo izquierdo);
• infarto agudo de miocardio.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al dinitrato de isosorbida, a otros compuestos nitroderivados o a cualquiera de los componentes del medicamento;
• insuficiencia circulatoria aguda (choque, colapso);
• choque cardiogénico (excepto en casos en los que la presión diastólica final del ventrículo izquierdo se mantenga a un nivel adecuado gracias a medidas adecuadas);
• miocardiopatía hipertrófica obstructiva;
• pericarditis restrictiva;
• taponamiento cardíaco;
• hipotensión arterial grave (presión arterial sistólica inferior a 90 mm Hg);
• hipovolemia grave;
• anemia grave;
• no debe administrarse durante el tratamiento con inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (por ejemplo, sildenafil, vardenafil, tadalafil). Véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»;
• durante el tratamiento con nitratos no debe usarse el estimulador soluble de guanilato ciclasa riociguat (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• accidente cerebrovascular hemorrágico;
• traumatismo craneal;
• enfermedades acompañadas de aumento de la presión intracraneal (hasta la fecha, el aumento adicional de la presión intracraneal se ha observado únicamente tras la administración intravenosa de altas dosis de trinitrato de glicerilo);
• estenosis aórtica y/o mitral;
• glaucoma de ángulo cerrado;
• hipotermia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Cuando el medicamento se administra simultáneamente con otros fármacos que reducen la presión arterial, como vasodilatadores, antihipertensivos (tales como betabloqueantes, diuréticos, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [ECA]), neurolépticos, antidepresivos tricíclicos o etanol, el efecto hipotensor del medicamento puede potenciarse. La interacción al administrar simultáneamente dinitrato de isosorbida con inhibidores de la ECA o vasodilatadores arteriales puede ser deseable, siempre que el efecto antihipertensivo no sea excesivo y cuando sea necesario reducir la dosis de uno o ambos medicamentos.

Los inhibidores de la ECA, fenotiazinas, otros nitratos/nitritos, quinidina, procainamida, inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) y analgésicos narcóticos potencian el efecto hipotensor del dinitrato de isosorbida, pudiendo producirse un colapso ortostático.

El efecto hipotensor del medicamento se potencia al administrarse simultáneamente con inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, vardenafil, tadalafil) (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). Esto puede provocar complicaciones cardiovasculares potencialmente mortales.

El uso del medicamento ISOMIC® junto con riociguat, estimulador soluble de guanilato ciclasa, está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»), ya que la administración simultánea de estos fármacos puede provocar hipotensión arterial.

No debe administrarse dinitrato de isosorbida para el tratamiento de estados agudos en pacientes que hayan recibido recientemente tratamiento con inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, vardenafil, tadalafil) durante las 24 horas posteriores a la interrupción del tratamiento con sildenafil y vardenafil, y durante las 48 horas posteriores a la interrupción del tratamiento con tadalafil.

Existen informes que indican un aumento de la concentración de dihidroergotamina en sangre y una potenciación de su efecto cuando se administra simultáneamente con el medicamento.

Sapropterina (tetrahidrobiopterina, BH4) – cofactor de la óxido nítrico sintetasa. Debe tenerse precaución al administrar medicamentos que contengan sapropterina simultáneamente con cualquier vasodilatador cuyo mecanismo de acción también esté relacionado con el metabolismo del óxido nítrico o que sean donadores clásicos de óxido nítrico (incluyendo nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida y otros).

Los efectos de la noradrenalina, acetilcolina e histamina se reducen con la administración de nitratos, ya que el dinitrato de isosorbida puede actuar como antagonista fisiológico de estos.

Características de aplicación.

El medicamento debe administrarse con especial precaución y bajo constante supervisión médica en los siguientes casos:

• presión de llenado baja, especialmente en caso de infarto agudo de miocardio o disfunción del ventrículo izquierdo (insuficiencia ventricular izquierda). Debe evitarse una reducción de la presión arterial sistólica por debajo de 90 mm Hg;
• disfunción ortostática;
• malnutrición;
• hipotiroidismo;
• cambios relacionados con la edad en la función hepática, renal y cardíaca, enfermedades concomitantes y uso de otros medicamentos en pacientes de edad avanzada;
• hipoxemia y desequilibrio ventilación-perfusión asociado a enfermedad pulmonar o enfermedad coronaria;
• alteraciones hepáticas graves.

Para la infusión del medicamento pueden utilizarse sistemas fabricados en polietileno, polipropileno o politetrafluoroetileno. Se ha demostrado que los sistemas de infusión fabricados en cloruro de polivinilo o poliuretano provocan pérdidas del principio activo por adsorción. En caso de necesidad urgente de utilizarlos, deberá ajustarse la dosis del medicamento.

Debido a que el medicamento es una solución sobresaturada de dinitrato de isosorbida, ocasionalmente puede observarse un sedimento cristalino cuando se utiliza el medicamento sin diluir. En caso de presencia de cristales, es más seguro no utilizar la solución, aunque bajo condiciones normales su eficacia no se modifica.

Se ha descrito el desarrollo de tolerancia (disminución de eficacia), así como tolerancia cruzada a otros medicamentos del grupo de los nitratos (reducción del efecto en caso de tratamiento previo con otros fármacos nitratos). Para prevenir la disminución o pérdida del efecto, debe evitarse el uso prolongado del medicamento IZO-MIK® en dosis altas.

A los pacientes que reciben tratamiento de mantenimiento con dinitrato de isosorbida se les debe informar que está prohibido el uso de medicamentos que contengan inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, tadalafil, vardenafil). El tratamiento con dinitrato de isosorbida no debe interrumpirse con el fin de tomar medicamentos que contengan inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, tadalafil, vardenafil), ya que ello aumenta el riesgo de aparición de un episodio de angina de pecho (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No debe administrarse tratamiento de urgencia con dinitrato de isosorbida a pacientes que hayan tomado recientemente inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, tadalafil, vardenafil), es decir, durante las últimas 24 horas (48 horas tras la suspensión del uso de tadalafil).

A los pacientes que reciben dinitrato de isosorbida como tratamiento de urgencia se les debe advertir sobre el peligro de usar medicamentos que contengan inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil, tadalafil, vardenafil) (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe advertirse a los pacientes de que el efecto antianginoso del dinitrato de isosorbida está estrechamente relacionado con su esquema posológico, por lo que debe seguirse cuidadosamente el horario de dosificación propuesto. Para prevenir la hipotensión arterial y el dolor de cabeza «por nitratos», el tratamiento debe iniciarse con la dosis mínima. El tratamiento con el medicamento puede provocar el desarrollo de reacciones ortostáticas, que ocurren más frecuentemente si se consume alcohol o vasodilatadores simultáneamente.

Se deben tomar precauciones en pacientes con hipoxemia y desequilibrio ventilación/perfusión debido a enfermedad pulmonar o insuficiencia cardíaca isquémica.

Como potente vasodilatador, el dinitrato de isosorbida puede provocar un aumento del flujo sanguíneo en áreas mal ventiladas, empeorando el desequilibrio ventilación/perfusión y provocando una disminución adicional de la presión parcial arterial de oxígeno.

Durante el tratamiento con dinitrato de isosorbida debe evitarse el consumo de alcohol, ya que puede potenciar el efecto hipotensor del medicamento.

En pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa puede desarrollarse hemólisis aguda (favismo) tras la administración de dinitrato de isosorbida. La administración de dinitrato de isosorbida puede influir en los resultados del análisis colorimétrico del colesterol. La suspensión del medicamento debe realizarse mediante reducción progresiva de la dosis.

IZO-MIK® contiene 0,15 mmol (3,54 mg) de sodio por 1 ml; por tanto, los pacientes que toman dinitrato de isosorbida deben controlar la ingesta de sodio en la dieta.

La cánula de infusión debe cambiarse en cualquier momento en que se sustituya la aguja del perfusor.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Contraindicado.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto del medicamento IZO-MIK® sobre la fertilidad humana.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Durante el tratamiento no se recomienda conducir vehículos ni realizar otras actividades potencialmente peligrosas, ya que el uso regular de dinitrato de isosorbida disminuye la capacidad de concentración y la velocidad de las reacciones psicomotoras. Este efecto se potencia con el alcohol.

Vía de administración y dosis.

¡El medicamento debe administrarse por vía intravenosa para terapia intensiva en adultos exclusivamente en condiciones de hospitalización!

La dosis se determina individualmente según la situación clínica y el estado del paciente, con control continuo de los parámetros clínicos y hemodinámicos.

Administración intravenosa gota a gota

Iniciar el tratamiento con una dosis de 1–2 mg/hora, aumentando progresivamente hasta alcanzar la dosis necesaria para lograr el efecto terapéutico óptimo. La dosis máxima habitualmente no excede los 8–10 mg/hora, aunque en pacientes con insuficiencia cardíaca esta dosis puede aumentarse hasta 10 mg/hora y, en casos individuales, hasta 50 mg/hora. En pacientes previamente tratados con compuestos orgánicos nitratos, por ejemplo dinitrato de isosorbida o mononitrato de isosorbida-5, puede ser necesario utilizar dosis más altas del medicamento para lograr el efecto hemodinámico deseado.

Pacientes de edad avanzada

No existen datos sobre la necesidad de ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica

La seguridad y eficacia del dinitrato de isosorbida en niños aún no han sido establecidas.

Vía de administración

El medicamento en solución al 0,1 % se debe administrar:

• previamente diluido, en forma de infusión intravenosa continua mediante sistemas de infusión automática;
• sin diluir, utilizando una bomba de jeringa, en condiciones de hospitalización con monitoreo continuo de los parámetros cardiovasculares. Dependiendo de la enfermedad y su gravedad, además del examen habitual (síntomas, presión arterial, frecuencia cardíaca, diuresis), deben emplearse métodos invasivos para determinar los parámetros hemodinámicos.

Dependiendo de la situación clínica, el estado hemodinámico y los parámetros del ECG, el tratamiento puede durar 3 días o más.

Las ampollas deben abrirse en condiciones asépticas, inmediatamente antes de su uso. La solución diluida debe utilizarse inmediatamente.

• Administración de soluciones diluidas

Preparación de soluciones de diferente concentración:

0,1 mg/ml (0,01 %): diluir 50 ml del medicamento (5 ampollas de 10 ml) hasta un volumen final de 500 ml con uno de los siguientes diluyentes.

0,2 mg/ml (0,02 %): diluir 100 ml del medicamento (10 ampollas de 10 ml) hasta un volumen final de 500 ml con uno de los siguientes diluyentes.

Diluyentes: solución fisiológica, solución de glucosa al 5–30 %, solución de Ringer, soluciones que contengan albúmina.

Dosificación de las soluciones diluidas (1 ml de solución equivale a 20 gotas)

100 mcg/ml 50 ml de preparado (5 ampollas de 10 ml) llevar hasta un volumen de 500 ml de solución		Dosis prescrita	200 mcg/ml 100 ml de preparado (10 ampollas de 10 ml) llevar hasta un volumen de 500 ml de solución
Velocidad de infusión			Velocidad de infusión
ml/h	gotas/min	mg/h	ml/h	gotas/min
10	3–4	1	5	1–2
20	7	2	10	3
30	10	3	15	5
40	13	4	20	7
50	17	5	25	8
60	20	6	30	10
70	23	7	35	12
80	27	8	40	13
90	30	9	45	15
100	33	10	50	17

• Administración de soluciones no diluidas

El medicamento también puede administrarse sin diluir mediante un perfusor: 1 ml de medicamento contiene 1 mg de isosorbida dinítrico.

Durante la administración, deben seguirse las recomendaciones indicadas en este prospecto.

Niños.

La seguridad y eficacia del isosorbida dinítrico en niños (menores de 18 años) no han sido estudiadas.

Sobredosis.

Experiencia obtenida en estudios en animales

En ratones se observó una letalidad considerable (DL50) tras la administración intravenosa única del medicamento en una dosis de 33,4 mg/kg.

Experiencia con la administración del medicamento en humanos

Síntomas:

• descenso de la presión arterial hasta niveles de presión arterial sistólica ≤ 90 mm Hg;
• palidez;
• sudoración intensa;
• pulso débil;
• taquicardia;
• dolor de cabeza;
• mareo;
• mareo postural;
• debilidad;
• náuseas;
• vómitos;
• diarrea;
• metahemoglobinemia. En pacientes que han tomado otros nitratos orgánicos se han observado casos de metahemoglobinemia. Durante la biotransformación del isosorbida mononítrico se liberan iones nitrito, que pueden inducir metahemoglobinemia y cianosis, seguidas de taquipnea, sensación de ansiedad, pérdida de conciencia y paro cardíaco. No puede descartarse la posibilidad de esta reacción adversa en caso de sobredosis de isosorbida dinítrico;
• dosis excesivas pueden provocar un aumento de la presión intracraneal, lo que en ocasiones conduce a síntomas cerebrales.

Tratamiento:

• suspender inmediatamente la administración del medicamento.

Medidas generales en caso de hipotensión inducida por nitratos:

• colocar al paciente en posición horizontal con las piernas por encima del nivel de la cabeza;
• administrar oxígeno;
• aumentar el volumen del plasma circulante (administración intravenosa de líquidos);
• realizar un tratamiento específico contra el shock (el paciente debe permanecer en una unidad de cuidados intensivos).

Medidas especiales:

• elevar la presión arterial si esta es demasiado baja;
• administrar agentes vasoconstrictores adicionales si no se obtiene una respuesta adecuada a la terapia con líquidos.

Tratamiento de la metahemoglobinemia:

• terapia reductora con vitamina C, azul de metileno o azul de toluidina;
• administración de oxígeno (si es necesario);
• ventilación artificial de los pulmones;
• hemodiálisis (si es necesario).

Medidas de reanimación:

• en caso de signos de paro respiratorio o circulatorio, se deben aplicar inmediatamente medidas de reanimación.

Reacciones adversas.

La frecuencia de los efectos adversos se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raros (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raros (< 1/10000), desconocido (no puede determinarse con los datos disponibles).

Al utilizar isosorbida dinitrato pueden presentarse los siguientes efectos adversos.

Alteraciones del sistema nervioso

Muy frecuentes: cefalea («cefalea por nitratos»);

frecuentes: mareo, somnolencia;

desconocido: hemorragia en la hipófisis en pacientes con un tumor hipofisario no diagnosticado.

Alteraciones cardíacas

Frecuentes: taquicardia;

poco frecuentes: empeoramiento de los síntomas de angina de pecho;

desconocido: edema periférico (generalmente en pacientes con insuficiencia ventricular izquierda).

Alteraciones vasculares

Frecuentes: hipotensión ortostática;

poco frecuentes: colapso vascular (a veces puede presentarse simultáneamente con bradiarritmia e inconsciencia);

desconocido: hipotensión.

Alteraciones del sistema gastrointestinal

Poco frecuentes: náuseas, vómitos;

muy raros: pirosis.

Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos

Poco frecuentes: reacciones alérgicas cutáneas (por ejemplo, erupción), hiperemia facial transitoria (enrojecimiento);

muy raros: angioedema de Quincke, síndrome de Stevens-Johnson;

desconocido: dermatitis exfoliativa, prurito.

Alteraciones generales y en el sitio de administración

Frecuentes: astenia.

Pueden presentarse efectos adversos hematológicos, incluyendo metahemoglobinemia. Existe información sobre un caso de anemia hemolítica inducida por isosorbida dinitrato en un paciente con deficiencia concomitante de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

En caso de detectar los primeros signos de hipersensibilidad, se debe interrumpir la administración del medicamento.

Se han descrito reacciones hipotensivas graves con los nitratos orgánicos, que incluyen náuseas, vómitos, inquietud, palidez y sudoración excesiva.

Durante el tratamiento con isosorbida dinitrato puede producirse hipoxemia transitoria provocada por una redistribución relativa del flujo sanguíneo hacia zonas alveolares hipoventiladas. Esto puede provocar hipoxia miocárdica, especialmente en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias.

Se han descrito casos de desarrollo de tolerancia a la isosorbida dinitrato, así como tolerancia cruzada con otros nitratos. La administración prolongada de dosis altas y/o la reducción del intervalo entre dosis puede provocar una disminución o incluso la pérdida del efecto terapéutico del medicamento.

Período de validez.

3 años.

No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Incompatibilidades.

Los materiales de polietileno (PE), polipropileno (PP) o politetrafluoroetileno (PTFE) son adecuados para la administración del medicamento. Se ha demostrado que, al utilizar materiales de cloruro de polivinilo (PVC) o poliuretano (PU) en la fabricación de sistemas de infusión, puede producirse una pérdida del principio activo debido a la adsorción por estos materiales. En caso de utilizar estos materiales (PVC, PU), se debe monitorear la respuesta del paciente al medicamento y ajustar la dosis según sea necesario.

La solución no contiene etanol, propilenglicol ni iones de potasio.

No se debe mezclar el medicamento con otros productos farmacéuticos, salvo que se recomiende expresamente.

Envase.

10 ml en ampollas, 10 ampollas (5 × 2) en blísters o cassettes, en una caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

AT «FARMAC».

S.L. NVF «MIKROKHIM» (responsable de la liberación del lote, excluyendo el control/pruebas del lote).

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 04080, ciudad de Kiev, calle Kirilovskaia, 74 (AT «FARMAC»).

Ucrania, 01013, ciudad de Kiev, calle Budindustrii, 5.

(S.L. NVF «MIKROKHIM»).

Titular del medicamento.

S.L. NVF «MIKROKHIM».

Domicilio del titular.

Ucrania, 01013, ciudad de Kiev, calle Budindustrii, 5.