Iso-Mik®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Iso-Mik®

Composizione:

Principio attivo: nitroprussiato di isosorbide;

1 ml di concentrato contiene 1 mg di nitroprussiato di isosorbide;

Eccipienti: cloruro di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: liquido trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci che agiscono sul sistema cardiovascolare. Agenti cardiologici. Vasodilatatori usati in cardiologia. Nitrati organici. Codice ATC C01D A08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il isosorbide dinitrato è un agente antianginoso, vasodilatatore, che agisce principalmente sui vasi venosi, rilassando anche le arterie. Di conseguenza, si riduce il volume del ritorno venoso al cuore; in questo modo diminuiscono la pressione e il volume telediastolici ventricolari (precarico). L'effetto sulle arterie e, a dosi più elevate, sulle arteriole, determina una riduzione della resistenza vascolare sistemica (postcarico). Ciò, a sua volta, riduce il carico di lavoro del cuore. L'azione sia sul precarico che sul postcarico porta ad una ulteriore riduzione del consumo miocardico di ossigeno. Inoltre, il isosorbide dinitrato determina una ridistribuzione del flusso ematico verso i distretti subendocardici del cuore, quando la circolazione coronarica è parzialmente compromessa da lesioni aterosclerotiche. Questo effetto può essere spiegato dalla dilatazione selettiva dei grossi vasi coronarici. La dilatazione delle arterie collaterali indotta dai nitrati può migliorare la perfusione delle aree ischemizzate. I nitrati dilatano il lume nei punti di stenosi eccentrica, poiché possiedono la proprietà di contrastare i fattori costrittivi che possono agire sulla muscolatura liscia parzialmente conservata dei vasi coronarici nel punto di restringimento. Inoltre, i nitrati riducono lo spasmo coronarico.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, i nitrati migliorano l’emodinamica a riposo e sotto sforzo. Questo effetto positivo comprende diversi meccanismi, tra cui il miglioramento del rigurgito valvolare (grazie alla riduzione della dilatazione ventricolare) e la riduzione del consumo miocardico di ossigeno. Riducendo il fabbisogno di ossigeno e aumentandone la disponibilità, la zona di alterazione miocardica si riduce. Pertanto, il isosorbide dinitrato può essere utile nei pazienti con infarto miocardico.

L’azione su altri organi comprende il rilassamento della muscolatura bronchiale, del tratto gastrointestinale, nonché dei muscoli delle vie biliari e urinarie. Sono stati riportati effetti di rilassamento della muscolatura liscia uterina.

Meccanismo d’azione

Il isosorbide dinitrato agisce come donatore di ossido di azoto (NO), inducendo il rilassamento della muscolatura liscia vascolare attraverso la stimolazione della guanililciclasi e il conseguente aumento della concentrazione di guanosina monofosfato ciclico (cGMP); quest’ultimo è considerato il mediatore del rilassamento. La proteina chinasi dipendente dal cGMP viene quindi stimolata, con conseguente modifica della fosforilazione di diverse proteine nelle cellule della muscolatura liscia. Ciò porta, in definitiva, alla defosforilazione della catena leggera della miosina e alla riduzione della contrattilità.

Farmacocinetica.

Il tempo di dimezzamento del isosorbide dinitrato dopo infusione endovenosa è di 10 minuti. Il isosorbide dinitrato viene metabolizzato nel fegato con formazione di isosorbide-2-mononitrato e isosorbide-5-mononitrato, i cui tempi di dimezzamento sono rispettivamente di 1,5–2 ore e 4–6 ore. Entrambi i metaboliti sono farmacologicamente attivi. La biodisponibilità della soluzione di isosorbide dinitrato è del 100%, come per tutti i farmaci somministrati per via endovenosa.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento sintomatico della cardiopatia coronarica instabile in aggiunta alla terapia standard, terapia a lungo termine della cardiopatia coronarica vasospastica (angina di Prinzmetal);
• scompenso cardiaco sinistro acuto di varia eziologia (insufficienza miocardica con alterazione della funzione del ventricolo sinistro);
• infarto miocardico acuto.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'isosorbide dinitrato, ad altri composti nitrici o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• insufficienza circolatoria acuta (shock, collasso);
• shock cardiogeno (tranne nei casi in cui la pressione diastolica finale del ventricolo sinistro viene mantenuta a livello sufficiente mediante opportune misure);
• cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva;
• pericardite costrittiva;
• tamponamento cardiaco;
• grave ipotensione arteriosa (pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 mmHg);
• grave ipovolemia;
• grave anemia;
• il medicinale non deve essere utilizzato durante la terapia con inibitori della fosfodiesterasi-5 (ad esempio sildenafil, vardenafil, tadalafil). Vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»;
• durante la terapia con nitrati non deve essere utilizzato il riociguat, stimolatore solubile della guanilato ciclasi (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• ictus emorragico;
• trauma cranico;
• malattie associate ad aumento della pressione intracranica (tuttavia, fino ad oggi un ulteriore aumento della pressione intracranica è stato osservato solo dopo somministrazione endovenosa di alte dosi di trinitrato di glicerile);
• stenosi aortica e/o mitralica;
• glaucoma ad angolo chiuso;
• ipotermia.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L’associazione contemporanea del medicinale con altri farmaci che riducono la pressione arteriosa, come vasodilatatori, agenti antipertensivi (ad esempio beta-bloccanti, diuretici, bloccanti dei canali del calcio, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE)), con neurolettici o antidepressivi triciclici e con etanolo, può potenziare l’effetto ipotensivo del medicinale. L’interazione tra isosorbide dinitrato e inibitori dell’ACE o vasodilatatori arteriosi può essere desiderabile, purché l’effetto antipertensivo non sia eccessivo e quando necessario si riduca il dosaggio di uno o di entrambi i farmaci.

Inibitori dell’ACE, fenotiazine, altri nitrati/nitriti, chinidina, procainamide, inibitori della monoaminoossidasi (MAO), analgesici narcotici – potenziano l’effetto ipotensivo dell’isosorbide dinitrato, con possibile sviluppo di collasso ortostatico.

L’effetto ipotensivo del medicinale è potenziato dall’associazione con inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio sildenafil, vardenafil, tadalafil) (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Ciò può provocare complicanze cardiovascolari potenzialmente letali.

L’uso concomitante del medicinale Iso-Mik® con riociguat, stimolatore solubile della guanilato ciclasi, è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»), poiché l’associazione di questi farmaci può causare ipotensione arteriosa.

Ai pazienti cui è stata recentemente somministrata terapia con inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio sildenafil, vardenafil, tadalafil) non deve essere somministrato isosorbide dinitrato per il trattamento di condizioni acute entro 24 ore dal termine del trattamento con sildenafil e vardenafil e entro 48 ore dal termine del trattamento con tadalafil.

Sono stati riportati casi di aumento della concentrazione ematica e potenziamento dell’effetto dell’ergotamina diidroergotamina in seguito all’uso concomitante con il medicinale.

Sapropterina (tetraidrobiopterina, BH4) – cofattore della sintetasi dell’ossido di azoto. I farmaci contenenti sapropterina devono essere utilizzati con cautela in associazione con qualsiasi vasodilatatore il cui meccanismo d’azione coinvolge il metabolismo dell’ossido di azoto o che sono anch’essi classici donatori di ossido di azoto (tra cui nitroglicerina, isosorbide dinitrato, isosorbide mononitrato ed altri).

Gli effetti di noradrenalina, acetilcolina e istamina risultano attenuati con l’uso concomitante di nitrati, poiché l’isosorbide dinitrato può agire come antagonista fisiologico di tali sostanze.

Caratteristiche d'uso.

Il medicinale deve essere somministrato con particolare cautela e sotto costante controllo medico nei seguenti casi:

• bassa pressione di riempimento, in particolare in caso di infarto acuto del miocardio, disfunzione del ventricolo sinistro (insufficienza ventricolare sinistra). È necessario evitare una riduzione della pressione arteriosa sistolica al di sotto di 90 mmHg;
• disfunzione ortostatica;
• malnutrizione;
• ipotiroidismo;
• alterazioni legate all'età della funzione epatica, renale e cardiaca, malattie concomitanti e nell'uso concomitante di altri farmaci nei pazienti anziani;
• ipossiemia e squilibrio ventilazione/perfusione associato a malattia polmonare o cardiopatia ischemica;
• gravi alterazioni epatiche.

Per l'infusione del farmaco possono essere utilizzati sistemi realizzati in polietilene, polipropilene o politetrafluoroetilene. È stato dimostrato che sistemi per infusione realizzati in cloruro di polivinile o poliuretano determinano una perdita della sostanza attiva per adsorbimento. In caso di necessità urgente di utilizzo di tali sistemi, la dose del farmaco deve essere adeguatamente corretta.

Poiché il farmaco è una soluzione sovrasaturata di isosorbide dinitrato, occasionalmente durante l'uso del prodotto non diluito può osservarsi un sedimento cristallino. In presenza di cristalli è più sicuro non utilizzare la soluzione, anche se nelle normali condizioni l'efficacia non risulta alterata.

È stata descritta l'insorgenza di tolleranza (riduzione dell'efficacia), così come tolleranza crociata ad altri farmaci della classe dei nitrati (riduzione dell'effetto in caso di trattamento precedente con altri farmaci appartenenti ai nitrati). Per prevenire la riduzione o la perdita dell'effetto, si deve evitare l'uso prolungato del medicinale Iso-Mik® in dosi elevate.

I pazienti in trattamento di mantenimento con isosorbide dinitrato devono essere informati che è loro proibito assumere farmaci contenenti inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio sildenafil, tadalafil, vardenafil). La terapia con isosorbide dinitrato non deve essere interrotta per assumere farmaci contenenti inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio sildenafil, tadalafil, vardenafil), poiché ciò aumenta il rischio di insorgenza di attacchi di angina (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La terapia di emergenza con isosorbide dinitrato non deve essere somministrata a pazienti che abbiano recentemente assunto inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio sildenafil, tadalafil, vardenafil), ovvero entro le 24 ore (48 ore dopo l'interruzione del tadalafil).

I pazienti che assumono isosorbide dinitrato come terapia di emergenza devono essere avvertiti del rischio legato all'uso di farmaci contenenti inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio sildenafil, tadalafil, vardenafil) (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti devono essere avvertiti che l'effetto antianginoso dell'isosorbide dinitrato è strettamente correlato allo schema posologico, pertanto è necessario seguire scrupolosamente il programma di somministrazione indicato. Per prevenire l'ipotensione arteriosa e il mal di testa da "nitrati", il trattamento deve iniziare con la dose minima. Il trattamento con il farmaco può indurre reazioni ortostatiche, che si verificano più frequentemente in caso di assunzione contemporanea di alcol o vasodilatatori.

I pazienti con ipossiemia e squilibrio ventilazione/perfusione dovuto a malattia polmonare o insufficienza cardiaca ischemica devono adottare misure precauzionali.

Come potente vasodilatatore, l'isosorbide dinitrato può determinare un aumento della perfusione nelle aree poco ventilate, peggiorando lo squilibrio ventilazione/perfusione e causando ulteriore riduzione della pressione parziale arteriosa di ossigeno.

Durante il trattamento con isosorbide dinitrato si deve evitare l'assunzione di alcol, poiché ciò potrebbe potenziare l'effetto ipotensivo del farmaco.

Nei pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi può svilupparsi emolisi acuta (favismo) con l'uso di isosorbide dinitrato. L'assunzione di isosorbide dinitrato può influenzare i risultati della determinazione colorimetrica del colesterolo. Il farmaco deve essere sospeso gradualmente riducendo la dose.

Iso-Mik® contiene 0,15 mmol (3,54 mg) di sodio in 1 ml; pertanto, i pazienti che assumono isosorbide dinitrato devono controllare l'assunzione di sodio con la dieta.

La tubazione per infusione deve essere sostituita ogni volta che si effettua la sostituzione dell'ago del deflussore.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Controindicato.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto del farmaco Iso-Mik® sulla fertilità umana.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Durante il trattamento non è raccomandato guidare veicoli né svolgere altre attività potenzialmente pericolose, poiché l'uso regolare di isosorbide dinitrato riduce la capacità di concentrazione e la rapidità delle reazioni psicomotorie. Tale effetto è potenziato dall'alcol.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa nell'ambito di una terapia intensiva negli adulti esclusivamente in regime ospedaliero!

La dose deve essere stabilita individualmente in base al quadro clinico e alle condizioni del paziente, con costante monitoraggio dei parametri clinici ed emodinamici.

Infusione endovenosa in gocce

Iniziare la terapia con una dose di 1–2 mg/ora, aumentando gradualmente fino alla dose necessaria per ottenere l'effetto terapeutico ottimale. La dose massima di solito non supera 8–10 mg/ora, ma nei pazienti con insufficienza cardiaca tale dose può essere aumentata fino a 10 mg/ora e, in singoli casi, fino a 50 mg/ora. Nei pazienti precedentemente trattati con composti organici a base di nitrati, ad esempio isosorbide dinitrato o isosorbide-5-mononitrato, potrebbe essere necessario utilizzare dosi più elevate del medicinale per ottenere l'effetto emodinamico desiderato.

Pazienti anziani

Non sono disponibili dati sulla necessità di aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia dell'isosorbide dinitrato nei bambini non sono state ancora stabilite.

Modalità di somministrazione

La soluzione allo 0,1 % del medicinale deve essere somministrata:

• diluita in precedenza, sotto forma di infusione endovenosa continua mediante sistemi di infusione automatici;
• non diluita, utilizzando una pompa a siringa, in regime ospedaliero con costante monitoraggio dei parametri del sistema cardiovascolare. A seconda della patologia e del suo grado di gravità, oltre all'esame clinico abituale (sintomi, pressione arteriosa, frequenza cardiaca, diuresi), possono essere impiegati metodi invasivi per determinare i parametri emodinamici.

In base al quadro clinico, allo stato emodinamico e ai parametri dell'ECG, il trattamento può durare 3 giorni o più.

Le fiale devono essere aperte in condizioni asettiche immediatamente prima dell'uso. La soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente.

• Utilizzo di soluzioni diluite

Preparazione di soluzioni con diverse concentrazioni:

0,1 mg/ml (0,01 %): diluire 50 ml di medicinale (5 fiale da 10 ml) ad un volume finale di 500 ml con una delle soluzioni elencate di seguito.

0,2 mg/ml (0,02 %): diluire 100 ml di medicinale (10 fiale da 10 ml) ad un volume finale di 500 ml con una delle soluzioni elencate di seguito.

Soluzioni per la diluizione: soluzione fisiologica, soluzione di glucosio al 5–30 %, soluzione di Ringer, soluzioni contenenti albumina.

Dosaggio delle soluzioni diluite (1 ml di soluzione equivale a 20 gocce)

100 mcg/ml 50 ml di farmaco (5 fiale da 10 ml) portare a volume di 500 ml di soluzione		Dosaggio prescritto	200 mcg/ml 100 ml di farmaco (10 fiale da 10 ml) portare a volume di 500 ml di soluzione
Velocità di infusione			Velocità di infusione
ml/ora	gocce/min	mg/ora	ml/ora	gocce/min
10	3–4	1	5	1–2
20	7	2	10	3
30	10	3	15	5
40	13	4	20	7
50	17	5	25	8
60	20	6	30	10
70	23	7	35	12
80	27	8	40	13
90	30	9	45	15
100	33	10	50	17

• Somministrazione di soluzioni non diluite

Il farmaco può essere somministrato anche in forma non diluita mediante infusore: 1 ml di preparato contiene 1 mg di isosorbide dinitrato.

Durante la somministrazione è necessario seguire le raccomandazioni indicate in questo foglio illustrativo.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l'efficacia dell'isosorbide dinitrato nei bambini (al di sotto dei 18 anni) non sono state studiate.

Sovradosaggio.

Esperienza ottenuta negli studi sugli animali

Nei topi è stata osservata una marcata letalità (LD50) dopo somministrazione endovenosa singola del farmaco alla dose di 33,4 mg/kg.

Esperienza nell'uso del farmaco nell'uomo

Sintomi:

• calo della pressione sanguigna fino a un livello di pressione arteriosa sistolica ≤ 90 mmHg;
• pallore;
• sudorazione intensa;
• polso debole;
• tachicardia;
• cefalea;
• vertigini;
• vertigini posturali (legate al cambiamento di posizione);
• debolezza;
• nausea;
• vomito;
• diarrea;
• metemoglobinemia. Nei pazienti che hanno assunto altri nitrati organici sono stati osservati casi di metemoglobinemia. Durante la biotrasformazione dell'isosorbide mononitrato vengono rilasciati ioni nitrito, che possono indurre metemoglobinemia e cianosi, seguite da tachipnea, sensazione di ansia, perdita di coscienza e arresto cardiaco. Non può essere esclusa la possibilità di questa reazione avversa in caso di sovradosaggio di isosorbide dinitrato;
• dosi eccessive possono causare un aumento della pressione intracranica, che talvolta porta a sintomi cerebrali.

Trattamento:

• interrompere la somministrazione del farmaco.

Misure generali in caso di ipotensione da nitrati:

• posizionare il paziente in posizione orizzontale con le gambe sollevate sopra il livello della testa;
• garantire l'apporto di ossigeno;
• aumentare il volume del plasma circolante (somministrazione endovenosa di liquidi);
• effettuare una terapia specifica contro lo shock (il paziente deve essere ricoverato in un reparto di terapia intensiva!).

Misure specifiche:

• aumentare la pressione sanguigna se troppo bassa;
• utilizzare ulteriori agenti vasocostrittori in caso di mancata risposta adeguata alla terapia liquida.

Trattamento della metemoglobinemia:

• terapia riducente con vitamina C, blu di metilene o blu di toluidina;
• somministrazione di ossigeno (se necessario);
• ventilazione artificiale;
• emodialisi (se necessario).

Misure di rianimazione:

• in caso di comparsa di segni di arresto respiratorio o circolatorio, adottare immediatamente misure di rianimazione.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (non può essere determinato sulla base dei dati disponibili).

Nel corso dell’uso di isosorbide dinitrato possono manifestarsi i seguenti effetti indesiderati.

Disturbi del sistema nervoso

Molto comune: cefalea («cefalea da nitrati»);

comune: vertigini, sonnolenza;

non noto: emorragia ipofisaria in pazienti con tumore ipofisario non diagnosticato.

Disturbi cardiaci

Comune: tachicardia;

non comune: peggioramento dei sintomi di angina pectoris;

non noto: edema periferico (in genere nei pazienti con insufficienza ventricolare sinistra).

Disturbi vascolari

Comune: ipotensione ortostatica;

non comune: collasso vascolare (talvolta accompagnato da bradiaritmia e sincope);

non noto: ipotensione.

Disturbi del sistema gastrointestinale

Non comune: nausea, vomito;

molto raro: pirosi.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: reazioni allergiche cutanee (ad esempio eruzioni), iperemia transitoria del volto (arrossamento);

molto raro: angioedema di Quincke, sindrome di Stevens-Johnson;

non noto: dermatite esfoliativa, prurito.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione

Comune: astenia.

Possono verificarsi effetti indesiderati ematologici, inclusa metemoglobinemia. Sono stati riportati casi di anemia emolitica indotta da isosorbide dinitrato in pazienti con deficit concomitante di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

In caso di comparsa dei primi segni di ipersensibilità, la somministrazione del medicinale deve essere interrotta.

Per i nitrati organici, sono state descritte reazioni ipotensive gravi, comprese nausea, vomito, agitazione, pallore ed eccessiva sudorazione.

Durante il trattamento con isosorbide dinitrato può verificarsi una temporanea ipossiemia, causata da un relativo ridistribuzione del flusso ematico verso zone alveolari ipoventilate. Ciò può portare a ipossia miocardica, specialmente nei pazienti con malattie delle arterie coronarie.

Sono stati descritti casi di sviluppo di tolleranza all’isosorbide dinitrato, nonché tolleranza crociata ad altri nitrati. L’uso prolungato di dosi elevate e/o l’accorciamento dell’intervallo tra le somministrazioni possono portare a una riduzione o addirittura alla perdita dell’effetto terapeutico del farmaco.

Periodo di validità.

3 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell’imballaggio originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

I materiali in polietilene (PE), polipropilene (PP) o politetrafluoroetilene (PTFE) sono adatti per l’uso del medicinale. È stato dimostrato che l’uso di materiali in cloruro di polivinile (PVC) o poliuretano (PU) per la realizzazione di sistemi per infusione può causare una perdita della sostanza attiva a causa dell’adsorbimento da parte di tali materiali. Nel caso di utilizzo di questi materiali (PVC, PU), è necessario monitorare la risposta del paziente al medicinale e, se necessario, aggiustare la dose.

La soluzione non contiene etanolo, propilenglicole né ioni potassio.

Il medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci, salvo quelli specificamente raccomandati.

Confezione.

10 ml in fiale, 10 fiale (5 × 2) in blister o cassette contenute in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

S.p.A. «FARMAC».

S.r.l. NVF «MIKROKHIM» (responsabile del rilascio del lotto, esclusi il controllo/il collaudo del lotto).

Indirizzo dello stabilimento produttore e sede dell’attività.

Ucraina, 04080, città di Kiev, via Kirylivska, 74 (S.p.A. «FARMAC»).

Ucraina, 01013, città di Kiev, via Budindustrii, 5.

(S.r.l. NVF «MIKROKHIM»).

Richiedente.

S.r.l. NVF «MIKROKHIM».

Indirizzo del richiedente.

Ucraina, 01013, città di Kiev, via Budindustrii, 5.