Изгрев: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ИЗГРЕВ (IZGREV)

Состав:

действующие вещества: ирбесартан, гидрохлортиазид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ирбесартана 150 мг и гидрохлортиазида 12,5 мг или ирбесартана 300 мг и гидрохлортиазида 12,5 мг;

вспомогательные вещества:

внутренний гранулят: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая тип 101; крахмал прежелатинизированный; полоксамер 188; натрия кроскармеллоза;

внешний гранулят: натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая тип 102, магния стеарат;

пленочная оболочка: Опадрай® розовый 03А34089, содержащий: гипромеллозу, диоксид титана (Е171), кислоту стеариновую очищенную, целлюлозу микрокристаллическую (Е460), оксид железа желтый (Е172), оксид железа красный (Е172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: светло-розового цвета, продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензина II.

Код АТХ C09D A04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Изгрев — это комбинация антагониста рецепторов ангиотензина II ирбесартана и тиазидного диуретика гидрохлортиазида. Комбинация этих компонентов оказывает дополнительное антигипертензивное действие, при котором артериальное давление снижается значительно больше, чем при применении любого из компонентов по отдельности.

Ирбесартан — это высокоактивный, применяемый перорально, селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (подтипа АТ1). Он способен блокировать все эффекты ангиотензина II, опосредованные рецептором АТ1, независимо от источника или пути синтеза ангиотензина II. Селективный антагонизм рецепторов ангиотензина II (АТ1) приводит к повышению уровней ренина и ангиотензина II в плазме крови, а также к снижению концентрации альдостерона в плазме. Отдельно ирбесартан при применении в рекомендованных дозах пациентам без риска развития электролитного дисбаланса существенно не влияет на уровни калия в сыворотке крови (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Ирбесартан не ингибирует АПФ (кининазу II) — фермент, который генерирует ангиотензин II, а также расщепляет брадикинин на неактивные метаболиты. Ирбесартан не требует метаболической активации.

Гидрохлортиазид — это тиазидный диуретик. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков до сих пор полностью не выяснен. Тиазиды влияют на механизмы повторного всасывания электролитов в почечных канальцах, непосредственно усиливая выведение натрия и хлорида в примерно равных количествах. За счёт диуретического действия гидрохлортиазида уменьшается объём плазмы, повышаются активность ренина плазмы и секреция альдостерона, в результате чего увеличивается потеря калия и бикарбоната с мочой и снижается концентрация калия в сыворотке крови. Вероятно, за счёт блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при одновременном применении ирбесартана наблюдается тенденция к компенсации потерь калия. После приёма гидрохлортиазида диурез начинается через 2 часа, а пиковое действие наступает примерно на 4-й час, тогда как его действие продолжается примерно 6–12 часов.

Комбинация гидрохлортиазида и ирбесартана обеспечивает дозозависимое дополнительное снижение артериального давления в пределах диапазона терапевтических доз. Добавление 12,5 мг гидрохлортиазида к 300 мг ирбесартана 1 раз в сутки у пациентов, у которых артериальное давление не контролировалось должным образом при применении ирбесартана в монотерапии 300 мг, приводило к снижению, по сравнению с применением плацебо, диастолического давления крови до минимального значения (через 24 часа после приёма дозы) на 6,1 мм рт. ст. Комбинация 300 мг ирбесартана и 12,5 мг гидрохлортиазида приводила к общему снижению систолического/диастолического давления до 13,6/11,5 мм рт. ст., без учёта данных, полученных при применении плацебо.

По ограниченным клиническим данным (7 пациентов из 22) предполагается, что пациенты, у которых артериальное давление не контролируется дозой 300 мг / 12,5 мг, могут отвечать на лечение при титровании до 300 мг / 25 мг. У таких пациентов наблюдалось постепенное снижение как систолического артериального давления (САД), так и диастолического артериального давления (ДАД) (соответственно 13,3 и 8,3 мм рт. ст.).

При применении 1 раз в сутки 150 мг ирбесартана и 12,5 мг гидрохлортиазида наблюдалось снижение среднего систолического/диастолического артериального давления, с коррекцией данных по результатам приёма плацебо, до уровня 12,9/6,9 мм рт. ст. (через 24 часа после приёма) у пациентов с артериальной гипертензией от лёгкой до умеренной степени. Пиковое действие наблюдалось через 3–6 часов. Согласно оценке артериального давления с помощью амбулаторного мониторирования, одновременное применение 150 мг ирбесартана и 12,5 мг гидрохлортиазида 1 раз в сутки обеспечивало последовательное снижение артериального давления в течение 24 часов при среднем значении снижения систолического/диастолического артериального давления в течение 24 часов 15,8/10 мм рт. ст. без учёта данных, полученных в результате применения плацебо. При определении с помощью амбулаторного мониторирования артериального давления переход эффекта ирбесартан/гидрохлортиазид 150 мг / 12,5 мг от минимального к максимальному значениям составлял 100 %. Эффекты от минимального до пикового значений, определяемые с помощью тонометра во время визитов к врачу, составляли 68 % и 76 % соответственно. Эти эффекты в течение 24 часов наблюдаются без чрезмерного снижения артериального давления относительно максимального значения: происходит безопасное и эффективное снижение артериального давления в течение времени применения одной суточной дозы.

У пациентов, состояние которых не контролировалось должным образом при применении 25 мг одного гидрохлортиазида, добавление ирбесартана давало дополнительное среднее снижение систолического/диастолического давления, без учёта данных, полученных в результате применения плацебо, на уровне 11,1/7,2 мм рт. ст.

Эффект снижения артериального давления ирбесартаном в комбинации с гидрохлортиазидом проявляется после приёма первой дозы и сохраняется в течение 1–2 недель, причём максимальный эффект наступает через 6–8 недель. В ходе длительных сопроводительных исследований эффект ирбесартан/гидрохлортиазид сохранялся дольше чем на один год. Хотя об этом и не указано специально в отношении комбинации ирбесартан/гидрохлортиазид, восстановление артериальной гипертензии при применении как ирбесартана, так и гидрохлортиазида не наблюдалось.

Влияние комбинации ирбесартана и гидрохлортиазида на уровень заболеваемости и смертности не изучалось. Данные исследований показали, что при длительном лечении с применением гидрохлортиазида снижается риск смертности вследствие сердечно-сосудистых заболеваний.

Различий в ответе на применение ирбесартан/гидрохлортиазид в зависимости от возраста или пола нет. Как и в случае применения других лекарственных средств, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему, у пациентов негроидной расы с гипертензией ответ на монотерапию ирбесартаном значительно меньше. Когда ирбесартан применяется одновременно с низкой дозой гидрохлортиазида (например, 12,5 мг в сутки), антигипертензивный ответ у таких пациентов приближается к ответу пациентов других рас.

Эффективность и безопасность комбинации ирбесартан/гидрохлортиазид как начальной терапии при тяжёлой форме артериальной гипертензии (определяется как систолическое артериальное давление (САД) ≥ 110 мм рт. ст.) оценивались в рамках многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, активно контролируемого, 8-недельного исследования по нескольким направлениям.

Всего 697 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы приёма ирбесартан/гидрохлортиазид 150 мг / 12,5 мг или ирбесартан 150 мг с последующей систематической титрацией (до оценки ответа на более низкую дозу) через одну неделю до получения доз ирбесартан/гидрохлортиазид 300 мг / 25 мг или ирбесартан 300 мг соответственно.

Среди обследованных 58 % составляли мужчины. Средний возраст пациентов был 52,5 года, 13 % были в возрасте ≥ 65 лет и лишь 2 % были в возрасте ≥ 75 лет. Двенадцать процентов (12 %) пациентов страдали сахарным диабетом, 34 % — гиперлипидемией, а наиболее частым сердечно-сосудистым заболеванием была стабильная стенокардия у 3,5 % участников. Основной целью этого исследования было сравнить долю пациентов, у которых САД был контролируемым (САД < 90 мм рт. ст.) на 5-й неделе лечения. Сорок семь процентов (47,2 %) пациентов, принимавших комбинацию, достигли уровня САД < 90 мм рт. ст. по сравнению с 33,2 % пациентов, принимавших ирбесартан (р = 0,0005). Среднее исходное артериальное давление составляло приблизительно 172/113 мм рт. ст. в каждой группе лечения, а снижение САД/ДАД через пять недель составляло 30,8/24,0 мм рт. ст. и 21,1/19,3 мм рт. ст. для ирбесартан/гидрохлортиазид и ирбесартан соответственно (р < 0,0001).

Типы и количество случаев побочных реакций у пациентов при применении комбинированного средства, о которых сообщалось, были схожими с профилем побочных реакций у пациентов, получавших монотерапию. В течение 8-недельного периода лечения в ни одной группе участников не было случаев потери сознания. У 0,6 % и 0 % пациентов наблюдалась гипотония, а у 2,8 % и 3,1 % пациентов — головокружение как побочные реакции, зарегистрированные в группах комбинированной и монотерапии соответственно.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Два крупных рандомизированных контролируемых исследования [ONTARGET (исследование применения телмисартана отдельно и в комбинации с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (нефропатия при диабете у ветеранов)] изучали применение комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II. ONTARGET изучало пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа с признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D участвовали пациенты с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Указанные исследования не показали значительного благоприятного влияния по почечным и/или сердечно-сосудистым показателям и снижению смертности, напротив, наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого поражения почек и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. С учётом схожих фармакодинамических свойств эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II.

Поэтому ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Исследование ALTITUDE (лечение алискиреном при диабете II типа с использованием конечных точек, связанных с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями) было разработано для проверки преимуществ добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина II для пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или обоими заболеваниями. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Сердечно-сосудистые расстройства и инсульты были чаще в группе алискирена, чем в группе плацебо, а побочные явления и серьёзные побочные явления, представляющие интерес (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и дисфункция почек), чаще возникали в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Немеланомный рак кожи шрифт

Согласно данным эпидемиологических исследований, существует кумулятивная дозозависимая связь между применением гидрохлортиазида и немеланомным раком кожи. В одном из исследований изучали 71533 случая базальноклеточной карциномы (БКК) и 8629 случаев плоскоклеточной карциномы (ПКК) на 1430833 и 172462 пациента контрольной группы соответственно. Высокие дозы гидрохлортиазида (> 50000 мг кумулятивно) ассоциировались с скорректированным отношением шансов (ОШ) 1,29 (95 % ДИ [доверительный интервал]: 1,23–1,35) при БКК и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) при ПКК. Чёткая зависимость «кумулятивная доза — ответ» наблюдалась как для БКК, так и для ПКК. Другое исследование установило возможную связь между раком губы (ПКК) и применением гидрохлортиазида: 633 случая рака губы на 63067 лиц в контрольной группе (использовалась стратегия выборки с учётом риска). Зависимость «кумулятивная доза — эффект» была продемонстрирована с помощью скорректированного отношения шансов (ОШ), которое составляло 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6) с увеличением до ОШ 3,9 (3,0–4,9) при высокой дозе (~25000 мг) и ОШ 7,7 (5,7–10,5) при наивысшей кумулятивной дозе (~100000 мг) (см. также раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика

Одновременно применяемые гидрохлортиазид и ирбесартан не оказывают влияния на фармакокинетику друг друга.

Всасывание

Ирбесартан и гидрохлортиазид — это перорально активные препараты и при своей активности не требуют биологического превращения. После перорального применения лекарственного средства Изгрев абсолютная пероральная биодоступность ирбесартана и гидрохлортиазида составляет 60–80 % и 50–80 % соответственно. На биодоступность лекарственного средства Изгрев приём пищи не влияет. Пиковое значение концентрации в плазме крови ирбесартана достигается через 1,5–2 часа после перорального применения, гидрохлортиазида — через 1–2,5 часа.

Распределение

Связывание ирбесартана с белками плазмы крови составляет приблизительно 96 %, причём связывание с клеточными компонентами крови чрезвычайно низкое, настолько, что им можно пренебречь. Объём распределения ирбесартана составляет 53–93 л. Гидрохлортиазид связывается с белками плазмы крови на 68 %, и его подтверждённый объём распределения составляет 0,83–1,14 л/кг.

Линейность/нелинейность

Ирбесартан демонстрирует линейную и пропорциональную дозировке фармакокинетику в рамках диапазона доз от 10 до 600 мг. Наблюдалось менее чем пропорциональное увеличение пероральной абсорбции при дозах свыше 600 мг; механизм этого не выяснен. Общий клиренс в организме и почечный клиренс составляли 157–176 и 3–3,5 мл/мин соответственно. Конечный период полувыведения ирбесартана составляет 11–15 часов. Стабильные уровни концентрации в плазме крови достигаются в течение 3 дней после начала приёма дозы один раз в сутки. Ограниченное накопление ирбесартана (< 20 %) наблюдается в плазме крови после повторного приёма суточной дозы. В рамках исследования несколько более высокие уровни концентрации ирбесартана в плазме крови наблюдались у пациентов женского пола с артериальной гипертензией. Однако различий между периодом полувыведения и накоплением ирбесартана выявлено не было. Для пациентов женского пола коррекция дозировки не требуется. Значения площади под кривой «концентрация — время» и максимальной концентрации ирбесартана были несколько выше у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет), чем у молодых пациентов (18–40 лет). Однако конечное значение периода полувыведения существенно не отличалось. Для пациентов пожилого возраста корректировать дозировку не требуется. Среднее значение периода полувыведения гидрохлортиазида из плазмы крови составляет 5–15 часов.

Биотрансформация

После перорального или внутривенного применения 14С-ирбесартана 80–85 % радиоактивности плазмы крови, циркулирующей, принадлежит неизменённому ирбесартану. Ирбесартан метаболизируется в печени благодаря конъюгации с глюкуронидом и окислению. Основной метаболит, находящийся в циркуляции, — глюкуронид ирбесартана (приблизительно 6 %). Исследования in vitro показывают, что ирбесартан в первую очередь окисляется цитохромным ферментом Р450 CYP2C9; изофермент CYP3А4 оказывает незначительное влияние, которым можно пренебречь.

Выведение

Ирбесартан и его метаболиты выводятся как с желчью, так и с мочой. После перорального или внутривенного применения 14С-ирбесартана приблизительно 20 % радиоактивности выводится с мочой, а остальная часть — с калом. Менее 2 % дозы выводится с мочой в неизменённой форме. Гидрохлортиазид не метаболизируется, но быстро выводится почками. По крайней мере 61 % перорально применённой дозы выводится в неизменённой форме в течение 24 часов. Гидрохлортиазид проходит через плацентарный барьер, но не преодолевает гематоэнцефалический барьер и проникает в грудное молоко.

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью или у пациентов, находящихся на гемодиализе, параметры фармакокинетики ирбесартана существенно не изменяются. Ирбесартан с помощью гемодиализа не выводится. Сообщалось, что у пациентов с клиренсом креатинина < 20 мл/мин период полувыведения гидрохлортиазида возрастал до 21 часа.

Печёночная недостаточность

У пациентов с циррозом печени от лёгкой до умеренной степени тяжести параметры фармакокинетики ирбесартана существенно не изменяются. Исследования с участием пациентов с тяжёлой степенью печеночной недостаточности не проводились.

Доклинические данные по безопасности

Ирбесартан/гидрохлортиазид

Потенциальную токсичность комбинации ирбесартан/гидрохлортиазид после перорального введения оценивали на крысах и макаках в исследованиях, которые продолжались до 6 месяцев. Не было получено никаких токсикологических данных, которые бы касались терапевтического применения для людей.

Нижеуказанные изменения, которые возникали у крыс и макак, получавших комбинацию ирбесартан/гидрохлортиазид в дозах 10/10 и 90/90 мг/кг/сут, также наблюдались при отдельном применении ирбесартана или гидрохлортиазида и/или были вторичными по отношению к снижению артериального давления (значительных токсикологических взаимодействий не наблюдалось):

изменения почек, характеризующиеся незначительным повышением уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови и гиперплазией/гипертрофией юкстагломерулярного аппарата, что является прямым следствием взаимодействия ирбесартана с ренин-ангиотензиновой системой;
незначительное снижение эритроцитарных показателей (эритроцитов, гемоглобина, гематокрита);
изменение цвета желудка, язвы и очаговый некроз слизистой оболочки желудка — были выявлены у нескольких крыс в ходе 6-месячного исследования токсичности ирбесартана 90 мг/кг/сут, гидрохлортиазида 90 мг/кг/сут и ирбесартан/гидрохлортиазид 10/10 мг/кг/сут. Эти поражения не наблюдались у макак;
снижение уровня калия в сыворотке крови при применении гидрохлортиазида, которое проявлялось в меньшей степени, когда гидрохлортиазид применяли в комбинации с ирбесартаном.

Большинство из указанных выше эффектов, вероятно, связаны с фармакологической активностью ирбесартана (блокада индуцированного ангиотензином II подавления высвобождения ренина со стимуляцией клеток, продуцирующих ренин) и возникают также при применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Наиболее вероятно, эти данные не касаются применения терапевтических доз ирбесартан/гидрохлортиазид для людей.

Никаких тератогенных эффектов не наблюдалось у крыс, получавших комбинацию ирбесартан и гидрохлортиазид в дозах, которые вызывали токсичность для матери. Влияние комбинации ирбесартан/гидрохлортиазид на фертильность не оценивалось в исследованиях на животных, поскольку нет доказательств неблагоприятного влияния отдельного применения ирбесартана или гидрохлортиазида на фертильность у животных или людей. Однако другой антагонист ангиотензина II влиял на параметры фертильности в исследованиях на животных, когда его вводили отдельно, а также когда его вводили в более низких дозах в комбинации с гидрохлортиазидом.

Доказательств мутагенности или кластогенности комбинации ирбесартан/гидрохлортиазид не выявлено. Канцерогенный потенциал комбинации ирбесартан и гидрохлортиазид не оценивался в исследованиях на животных.

Ирбесартан

Не было никаких доказательств аномальной системной токсичности или токсичности для органов-мишеней при применении клинически значимых доз. В доклинических исследованиях безопасности ирбесартан в высоких дозах (> 250 мг/кг/сут для крыс и > 100 мг/кг/сут для макак) вызывал снижение эритроцитарных параметров (эритроцитов, гемоглобина, гематокрита). В очень высоких дозах (> 500 мг/кг/сут) ирбесартан вызывал у крыс и макак дегенеративные изменения в почках (такие как интерстициальный нефрит, расширение канальцев, базофильные канальцы, повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови). Это отклонение считается вторичным по отношению к гипотензивному действию лекарственного средства, которое привело к снижению почечной перфузии. Кроме того, ирбесартан индуцировал гиперплазию/гипертрофию юкстагломерулярных клеток (у крыс при >90 мг/кг/сут, у макак при >10 мг/кг/сут). Считается, что все эти изменения вызваны фармакологическим действием ирбесартана. При применении терапевтических доз ирбесартана для людей гиперплазия/гипертрофия юкстагломерулярных клеток почек не имеет никакого значения.

Не было выявлено доказательств мутагенности, кластогенности или канцерогенности.

В исследованиях на животных даже пероральные дозы ирбесартана, которые имели определённую токсичность (от 50 до 650 мг/кг/сут), в частности вызывали смерть (наиболее высокие дозы), не влияли на фертильность и репродуктивную способность самцов и самок крыс. Не наблюдалось существенного влияния на количество жёлтых тел, имплантатов или живых плодов. Ирбесартан не влиял на выживание, развитие или воспроизводство потомства. В исследованиях на животных радиоактивно меченный ирбесартан обнаруживали в плодах крыс и кроликов.

Ирбесартан выделяется с молоком крыс в период лактации.

Исследования ирбесартана на животных выявили транзиторные токсические эффекты (повышенная кавитация почечной лоханки, гидроуретер или подкожный отёк) у плодов крыс, которые исчезали после рождения. У кроликов наблюдался аборт или ранняя резорбция при дозах, которые вызывали значительную токсичность для матери, в частности смерть. Тератогенных эффектов у крыс и кроликов не наблюдалось.

Гидрохлортиазид

Несмотря на то, что в некоторых экспериментальных моделях наблюдались определённые проявления генотоксического или канцерогенного действия, большой опыт применения гидрохлортиазида людям не продемонстрировал увеличения риска возникновения новообразований.

Клинические характеристики

Показания. Применять для лечения эссенциальной гипертензии.

Эта комбинация с фиксированной дозой показана взрослым пациентам, артериальное давление которых не может быть должным образом контролируемо только ирбесартаном или гидрохлортиазидом (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ, или к любым веществам, являющимся производными сульфонамидов (гидрохлортиазид — производное сульфонамида).
Второй и третий триместры беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»);
Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
Рефрактерная гипокалиемия, гиперкальциемия;
Тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз и холестаз.

Совместное применение лекарственного средства Изгрев с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Другие антигипертензивные препараты. Антигипертензивный эффект лекарственного средства Изгрев может усиливаться при одновременном применении других антигипертензивных препаратов. Ирбесартан и гидрохлортиазид (в дозах до 300 мг ирбесартана / 25 мг гидрохлортиазида) безопасно применяли с другими антигипертензивными препаратами, включая блокаторы кальциевых каналов и β-адреноблокаторы. Предварительная терапия диуретиками в высоких дозах может привести к уменьшению объема крови и риску снижения артериального давления при начале применения ирбесартана с тиазидными диуретиками, если предварительно не была устранена гиповолемия. (см. раздел «Особенности применения»).

Препараты, содержащие алискирен, или ингибиторы АПФ. Данные клинических исследований показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем комбинированного применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с более высокой частотой возникновения нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного средства, действующего на РААС (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Препараты лития. Сообщалось о обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и токсичности лития при одновременном применении лития и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Подобные эффекты при применении ирбесартана сообщались очень редко. Кроме того, тиазиды снижают почечный клиренс лития, поэтому во время применения лекарственного средства Изгрев риск литиевой токсичности будет повышен. Следовательно, комбинировать литий и Изгрев не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Если такая комбинация необходима, рекомендуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови.

Лекарственные средства, выводящие калий. Эффект выведения калия за счет гидрохлортиазида смягчается эффектом сохранения калия за счет ирбесартана. Однако считается, что влияние гидрохлортиазида на уровни калия в сыворотке крови может усиливаться другими лекарственными средствами, связанными с потерей калия и гипокалиемией (например, другими диуретиками, выводящими калий, слабительными, амфотерицином, карбеноксолоном, натриевой солью пенициллина G). И наоборот, с учетом опыта применения других лекарственных средств, подавляющих ренин-ангиотензиновую систему, одновременное применение диуретиков, не выводящих калий, дополнительных калийсодержащих средств, заменителей соли, содержащих калий, или других лекарственных средств, которые могут повышать уровни калия в сыворотке крови (например, натрия гепарина), может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови. Рекомендуется надлежащий мониторинг уровней калия в сыворотке крови у пациентов с таким риском (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, действие которых зависит от содержания калия в сыворотке крови. Рекомендуется периодический мониторинг содержания калия в сыворотке крови, если Изгрев применяется одновременно с лекарственными средствами, токсичность которых повышается при отклонении показателей содержания калия в сыворотке крови (например, сердечные гликозиды, антиаритмические средства).

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Одновременное применение лекарственного средства Изгрев с ингибиторами АПФ противопоказано пациентам с диабетической нефропатией и не рекомендовано всем другим пациентам.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Если антагонисты ангиотензина II применять одновременно с НПВС (т.е. с селективными ингибиторами ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислотой [> 3 г/сут] и неселективными НПВС), возможно ослабление антигипертензивного эффекта.

Как и при применении ингибиторов АПФ, одновременное применение антагонистов ангиотензина II и НПВС повышает риск ухудшения функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности и повышение уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек. Такое сочетание следует применять с осторожностью, особенно у пожилых пациентов. Пациенты должны получать жидкость в достаточном количестве, а также необходим мониторинг функции почек после начала такой комбинированной терапии и периодически в дальнейшем.

Репаглинид: ирбесартан может ингибировать OATP1B1. В клиническом исследовании сообщалось, что ирбесартан повышал Cmax и AUC репаглинида (субстрата OATP1B1) в 1,8 и 1,3 раза соответственно при применении за 1 час до репаглинида. В другом исследовании не было выявлено никакой значимой фармакокинетической взаимодействия при совместном применении этих двух препаратов. Поэтому может возникнуть необходимость в коррекции дозы противодиабетического препарата, а также дозы репаглинида (см. раздел «Особенности применения»).

Дополнительная информация о взаимодействии ирбесартана

По данным исследований, гидрохлортиазид не нарушает фармакокинетику ирбесартана. Ирбесартан в основном метаболизируется CYP2C9 и в меньшей степени за счет глюкуронидации. Существенной фармакокинетической или фармакодинамической взаимодействия не наблюдалось, когда ирбесартан применяли вместе с варфарином, который метаболизируется CYP2C9. Влияние таких индукторов CYP2C9, как рифампицин, на фармакокинетику ирбесартана не установлено. При параллельном применении ирбесартана фармакокинетика дигоксина не изменялась.

Дополнительная информация о взаимодействии с гидрохлортиазидом

При одновременном применении нижеперечисленные препараты могут взаимодействовать с тиазидными диуретиками:

Алкоголь: возможно потенцирование ортостатической гипотензии.

Противодиабетические лекарственные средства (пероральные препараты и инсулины): может потребоваться коррекция дозы противодиабетического лекарственного средства (см. раздел «Особенности применения»).

Холестирамин и смолы холестипола: абсорбция гидрохлортиазида ухудшается в присутствии анионообменных смол. Изгрев следует принимать не менее чем за 1 час до или через 4 часа после приема таких препаратов.

Кортикостероиды, адренокортикотропный гормон (АКТГ): дефицит электролитов, особенно гипокалиемия, может усиливаться.

Сердечные гликозиды: гипокалиемия или гипомагниемия, вызванные тиазидами, способствуют возникновению сердечных аритмий, вызванных наперстянкой (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные средства: прием нестероидных противовоспалительных средств может уменьшить диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффекты тиазидных диуретиков у некоторых пациентов.

Прессорные амины (например, норадреналин): эффект прессорных аминов может быть снижен, но не настолько, чтобы исключить их применение.

Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарин): действие недеполяризующих миорелаксантов может быть потенцировано гидрохлортиазидом.

Лекарственные средства для лечения подагры: может потребоваться изменение дозы противоподагрических лекарственных средств, поскольку гидрохлортиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Одновременное применение с тиазидными диуретиками может повысить частоту возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Соли кальция: тиазидные диуретики могут повышать уровень кальция в сыворотке крови за счет снижения его выведения. Если необходимо применять кальциевые добавки или препараты, не выводящие кальций (например, препараты витамина D), необходим мониторинг уровня кальция в сыворотке крови и соответствующая коррекция дозы кальция.

Карбамазепин: одновременное применение карбамазепина с гидрохлортиазидом связано с риском симптоматической гипонатриемии. При одновременном применении необходимо контролировать уровень электролитов. Если возможно, следует применять другой класс диуретиков.

Другие взаимодействия: гипергликемический эффект бета-блокаторов и диазоксида может усиливаться под влиянием тиазидов. Антихолинергические средства (например, атропин, бепериден) могут повышать биодоступность тиазидных диуретиков за счет уменьшения моторики желудочно-кишечного тракта и скорости опорожнения желудка. Тиазиды повышают риск побочных реакций, вызванных амантадином. Тиазиды могут уменьшать почечную экскрецию цитотоксических препаратов (например, циклофосфамида, метотрексата) и потенцировать их миелосупрессивное действие.

Особенности применения

Гипотензия у пациентов с дефицитом объема циркулирующей крови. Извреж редко ассоциируется с симптоматическим снижением артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией, у которых отсутствуют другие факторы снижения артериального давления. Симптоматическое снижение артериального давления может возникать у пациентов, у которых в результате интенсивной терапии диуретиками, ограничения потребления соли с пищей, диареи или рвоты уменьшается объем крови и/или содержание натрия. Такие состояния необходимо корректировать до начала лечения препаратом Извреж.

Стеноз почечных артерий — реноваскулярная гипертензия. Влияние ирбесартана на почечную и сердечно-сосудистую функцию было неодинаковым во всех подгруппах в рамках исследования, в котором участвовали пациенты с хроническим заболевлением почек на поздних стадиях. В частности, его преимущества оказались менее выраженными у женщин и у лиц, не принадлежащих к европеоидной расе.

Существует повышенный риск развития тяжелой формы артериальной гипотензии и почечной недостаточности при лечении ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки. Следует ожидать подобного эффекта при применении лекарственного средства Извреж.

Почечная недостаточность и трансплантация почки. При применении Изврежа пациентам с нарушением функции почек рекомендуется периодический мониторинг содержания калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. Отсутствует опыт применения лекарственного средства Извреж пациентам, которым недавно была проведена трансплантация почки. Извреж не следует применять пациентам с тяжелой формой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин). У пациентов с нарушением функции почек может развиваться азотемия, ассоциированная с тиазидными диуретиками. Коррекция дозировки не требуется для пациентов с почечной недостаточностью, клиренс креатинина которых ≥ 30 мл/мин (см. раздел «Противопоказания»). Однако пациентам с почечной недостаточностью от легкой до умеренной степени (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин, но < 60 мл/мин) эту комбинированную фиксированную дозу следует применять с осторожностью.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Совместное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»). Если терапия двойной блокадой считается абсолютно необходимой, она должна проводиться только под наблюдением специалиста и при условии тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления.

Одновременное применение лекарственного средства Извреж с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом и пациентам с умеренным и тяжелым поражением почек (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м²).

Печеночная недостаточность. С осторожностью следует применять тиазиды пациентам с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку незначительные изменения водно-солевого баланса и электролитного баланса могут ускорить развитие печеночной комы. Отсутствует клинический опыт применения лекарственного средства Извреж пациентам с печеночной недостаточностью.

При нарушениях функции печени и прогрессирующих заболеваниях печени тиазиды следует применять с осторожностью, поскольку эти препараты могут вызывать внутрипеченочный холестаз, а даже минимальные изменения водно-солевого баланса могут спровоцировать развитие печеночной комы. Гидрохлортиазид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Ангионевротический отек кишечника

Сообщалось о кишечном ангионевротическом отеке у пациентов, которые лечились антагонистами рецепторов ангиотензина II (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после отмены антагонистов рецепторов ангиотензина II. Если диагностирован кишечный ангионевротический отек, прием Изврежа следует прекратить и начать соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов.

Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Как и при применении других сосудорасширяющих средств, особые меры предосторожности необходимо соблюдать у пациентов, страдающих стенозом аортального или митрального клапана или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Первичный альдостеронизм. У пациентов с первичным альдостеронизмом, как правило, не возникает гипотензивного эффекта при применении средств, действующих путем подавления ренин-ангиотензиновой системы, поэтому применение лекарственного средства Извреж не рекомендуется.

Влияние на обмен веществ и эндокринную систему. При терапии тиазидными диуретиками может нарушаться толерантность к глюкозе. Во время лечения тиазидами может проявиться скрытый сахарный диабет. Ирбесартан может вызывать гипогликемию, особенно у пациентов с сахарным диабетом. Пациентам, которые лечатся инсулином или противодиабетическими средствами, следует рассмотреть возможность проведения соответствующего мониторинга уровня глюкозы в крови.

Может потребоваться коррекция дозы инсулина или антидиабетических препаратов, если это показано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При применении тиазидных диуретиков отмечается повышение уровней холестерина и триглицеридов; однако при дозе 12,5 мг, содержащейся в лекарственном средстве Извреж, эффект был минимальным или отсутствовал.

У некоторых пациентов, получающих терапию тиазидными диуретиками, могут развиваться гиперурикемия или признаки подагры.

Нарушения электролитного баланса. У пациентов, принимающих диуретики, следует периодически проверять уровень электролитов в сыворотке крови.

Тиазиды, в частности гидрохлортиазид, могут вызывать нарушения водного или электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Характерные признаки нарушения водного или электролитного баланса, на которые следует обратить внимание, — сухость во рту, жажда, слабость, вялость, сонливость, беспокойство, боль или судороги мышц, мышечная слабость, снижение артериального давления, олигурия, тахикардия и такие желудочно-кишечные расстройства, как тошнота или рвота.

Хотя гипокалиемия может развиваться при применении тиазидных диуретиков, параллельная терапия с применением ирбесартана может ослаблять гипокалиемию, возникающую при применении диуретиков. Наибольший риск развития гипокалиемии — у пациентов с циррозом печени, у пациентов с интенсивным диурезом, у пациентов, которые перорально принимают недостаточное количество электролитов, и у пациентов, которые одновременно проходят лечение с применением кортикостероидов или АКТГ. И наоборот, гиперкалиемия может возникать из-за присутствия ирбесартана в составе лекарственного средства Извреж, особенно при наличии почечной недостаточности и/или сердечной недостаточности, а также сахарного диабета. Рекомендуется надлежащий мониторинг содержания калия в сыворотке крови у пациентов с таким риском. С осторожностью следует применять диуретики, удерживающие калий, дополнительные препараты калия или заменители соли, содержащие калий, вместе с лекарственным средством Извреж (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Отсутствуют данные о том, что ирбесартан может ослаблять или предотвращать развитие гипонатриемии в результате применения диуретиков. Дефицит хлорида, как правило, встречается в легкой форме и, как правило, лечения не требует.

Тиазиды могут уменьшать выведение кальция с мочой и вызывать временное и незначительное повышение содержания кальция в сыворотке крови при отсутствии нарушений кальциевого обмена. Выраженная форма гиперкальциемии может свидетельствовать о латентной стадии гиперпаратиреоза. Перед проведением анализов функции паращитовидной железы применение тиазидов следует прекратить.

Было показано, что тиазиды повышают выведение магния с мочой, что может приводить к развитию гипомагниемии.

Препараты лития. Не рекомендуется одновременно применять препараты лития и Извреж. (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Антидопинговый контроль. Гидрохлортиазид, содержащийся в этом лекарственном средстве, может дать положительный результат антидопингового контроля.

Общие предупреждения. У пациентов, у которых сосудистый тонус и функция почек в основном зависят от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, у пациентов с тяжелой формой застойной сердечной недостаточности или первичным заболеванием почек, включая стеноз почечных артерий), лечение с применением ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II, оказывающих влияние на эту систему, может вызвать острую артериальную гипотензию, азотемию, олигурию или редко — острую почечную недостаточность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Как и при применении любого антигипертензивного средства, чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с ишемической кардиопатией или ишемическим сердечно-сосудистым заболеванием может приводить к инфаркту миокарда или инсульту. Могут возникать реакции повышенной чувствительности к гидрохлортиазиду, с большей вероятностью — у пациентов, у которых в анамнезе есть аллергия или бронхиальная астма. Сообщалось об обострении или активации системной красной волчанки во время применения тиазидных диуретиков.

Известны случаи реакций фоточувствительности при применении тиазидных диуретиков (см. раздел «Побочные реакции»). Если во время лечения возникает реакция фоточувствительности, то рекомендуется прекратить лечение. Если повторное применение таких диуретиков считается необходимым, то рекомендуется защищать открытые участки тела от попадания солнечного света или искусственного излучения в спектре УФА.

Беременность. Лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА) не следует начинать во время беременности. Пациенткам, которые планируют беременность, следует перейти на альтернативное антигипертензивное лечение с установленным профилем безопасности для применения во время беременности, если только продолжение лечения ингибиторами АПФ не считается особенно важным.

Если беременность установлена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативное лечение (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. Гидрохлортиазид является сульфонамидом и может вызывать реакции идиосинкразии, приводящие к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, к острой переходной миопии и острому приступу закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают острое развитие близорукости или боли в глазах и, как правило, возникают в промежутке от нескольких часов до нескольких недель после начала лечения. Необработанный приступ острой закрытоугольной глаукомы может привести к стойкой потере зрения. В первую очередь следует как можно быстрее отменить гидрохлортиазид. Если внутриглазное давление не поддается контролю, может потребоваться немедленное медикаментозное или хирургическое лечение. Фактором риска развития закрытоугольной глаукомы является наличие в анамнезе аллергии на сульфонамиды или пенициллин (см. раздел «Побочные реакции»).

Немеланомный рак кожи. В двух эпидемиологических исследованиях, основанных на данных Датского национального регистра онкологических заболеваний, было выявлено повышение риска развития немеланомного рака кожи (базальноклеточного рака и плоскоклеточного рака) при увеличении кумулятивной дозы гидрохлортиазида.

Вероятным механизмом развития немеланомного рака кожи (НМРК) является фотосенсибилизирующее действие гидрохлортиазида.

Пациентов, которые принимают гидрохлортиазид, следует информировать о риске развития НМРК и рекомендовать им регулярно проверять кожу на наличие новых поражений и немедленно сообщать о появлении подозрительных поражений кожи. Необходимо проинформировать пациентов о возможных профилактических мерах, таких как ограничение воздействия солнечного света и ультрафиолетовых лучей и соответствующая защита, для минимизации риска развития рака кожи.

Подозрительные поражения кожи следует немедленно исследовать, возможно с применением гистологического исследования биопсийного материала. Пересмотр лечения гидрохлортиазидом также может быть необходим для пациентов, которые ранее перенесли НМРК (см. также раздел «Побочные реакции»).

Острая респираторная токсичность. Известны очень редкие тяжелые случаи острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), возникавшие после применения гидрохлортиазида. Обычно развивается отек легких в течение нескольких минут или часов. Ранние симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение легочной функции и артериальную гипотензию. Если есть подозрение на ОРДС, необходимо прекратить применение лекарственного средства Извреж и провести соответствующее лечение. Гидрохлортиазид не следует назначать пациентам, у которых ранее возникал ОРДС после приема гидрохлортиазида.

Вспомогательные вещества. Лекарственное средство содержит лактозу. 1 таблетка 150 мг содержит 26 мг лактозы моногидрата; 1 таблетка 300 мг содержит 52 мг лактозы моногидрата. Пациентам с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы, нельзя принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II)

Не рекомендуется назначать АРА II в первом триместре беременности (см. раздел «Особенности применения»). Применение АРА II противопоказано во втором и третьем триместрах беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Эпидемиологические данные о риске тератогенности при применении ингибиторов АПФ в первом триместре беременности являются недостаточно убедительными. Однако нельзя исключить незначительное повышение риска. Хотя отсутствуют данные контролируемых эпидемиологических исследований о риске при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, такой риск может существовать. Пациенткам, которые планируют беременность, следует перейти на альтернативное антигипертензивное лечение с установленным профилем безопасности для применения во время беременности, если только продолжение лечения ингибиторами АПФ не считается особенно важным. Если беременность установлена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативное лечение.

Известно, что применение антагонистов рецепторов ангиотензина II во втором и третьем триместрах беременности вызывает у человека фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Если антагонисты рецепторов ангиотензина II применялись со второго триместра беременности, рекомендуется проведение ультразвукового обследования функции почек и состояния костей черепа.

Новорожденные, матери которых принимали АРА II, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет наличия гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Гидрохлортиазид

Опыт применения гидрохлортиазида во время беременности, особенно в первом триместре, ограничен. Исследования на животных недостаточны. Гидрохлортиазид проникает через плаценту. С учетом фармакологического механизма действия применение гидрохлортиазида во втором и третьем триместрах может ухудшить фетоплацентарную перфузию и вызвать у плода и новорожденного такие эффекты, как желтуха, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопения.

Гидрохлортиазид не следует применять при гестационных отеках, гестационной гипертензии или преэклампсии из-за риска уменьшения объема плазмы и гипоперфузии плаценты и отсутствия положительного влияния на течение заболевания.

Гидрохлортиазид не следует применять для лечения эссенциальной гипертензии у беременных, за исключением редких случаев, когда нельзя применить никакое другое лечение.

Поскольку Извреж содержит гидрохлортиазид, его не рекомендуется применять в первом триместре беременности. При планировании беременности пациенткам следует перейти на соответствующее альтернативное лечение.

Грудное вскармливание

Антагонисты рецепторов ангиотензина II

Из-за отсутствия соответствующей информации применение лекарственного средства Извреж в период грудного вскармливания не рекомендуется. Предпочтение следует отдавать альтернативным методам лечения с более установленным профилем безопасности в период кормления грудью, особенно при вскармливании новорожденных или недоношенных младенцев.

Неизвестно, выделяется ли ирбесартан или его метаболиты в грудное молоко.

Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные, полученные в ходе исследований на крысах, свидетельствуют об экскреции ирбесартана или его метаболитов в молоко (подробнее см. раздел «Фармакологические свойства»).

Гидрохлортиазид

Гидрохлортиазид в небольших количествах выделяется в грудное молоко. Тиазиды в высоких дозах, приводящие к интенсивному диурезу, могут подавлять выработку грудного молока. Применение лекарственного средства Извреж во время кормления грудью не рекомендуется. Если Извреж применяют во время лактации, дозы должны быть как можно ниже.

Фертильность

Ирбесартан не влияет на фертильность крыс и их потомство, вплоть до уровней доз, вызывающих первые симптомы токсичности у родителей (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследований влияния лекарственного средства Извреж на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводилось. С учетом фармакодинамических свойств его влияние на эту способность маловероятно. При управлении автотранспортом или другими механизмами следует учитывать, что во время лечения гипертензии может возникать сонливость, головокружение или утомляемость.

Способ применения и дозы

Изгрев применяют 1 раз в сутки независимо от приёма пищи.

Рекомендуется титрование доз отдельных компонентов (то есть ирбесартана и гидрохлортиазида).

При клинической целесообразности возможен непосредственный переход от монотерапии к фиксированным комбинациям:

Изгрев 150 мг / 12,5 мг можно применять пациентам, артериальное давление которых невозможно надлежащим образом контролировать одним гидрохлортиазидом или ирбесартаном в дозе 150 мг;

Изгрев 300 мг / 12,5 мг можно применять пациентам, артериальное давление которых недостаточно контролируется ирбесартаном в дозе 300 мг или лекарственным средством Изгрев 150 мг / 12,5 мг.

Дозы свыше 300 мг ирбесартана / 25 мг гидрохлортиазида 1 раз в сутки не рекомендуются.

При необходимости Изгрев можно применять с другими антигипертензивными лекарственными средствами (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).

Почечная недостаточность. В связи с наличием в составе лекарственного средства Изгрев гидрохлортиазида он не рекомендуется пациентам с тяжёлой формой нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). В случае лечения таких пациентов предпочтение отдаётся применению петлевых диуретиков, а не тиазидов. Пациентам с почечной недостаточностью, клиренс креатинина которых ≥ 30 мл/мин, коррекция дозирования не требуется (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Печёночная недостаточность. Изгрев не рекомендуется пациентам с тяжёлой формой печеночной недостаточности. Пациентам с печеночной недостаточностью тиазиды следует применять с осторожностью. Пациентам с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозирования лекарственного средства Изгрев не требуется (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста: для пациентов пожилого возраста коррекция дозирования лекарственного средства не требуется.

Дети. Лекарственное средство не применять детям (в возрасте до 18 лет) в связи с недостаточностью данных о безопасности и эффективности.

Передозировка

Отсутствует специальная информация о лечении передозировки лекарственного средства Изгрев.

Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента, а лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим, в зависимости от времени, прошедшего с момента применения средства, и тяжести симптомов. Может потребоваться вызывание рвоты и/или промывание желудка, применение активированного угля. Следует часто контролировать уровни электролитов и креатинина в сыворотке крови. В случае возникновения артериальной гипотензии пациента необходимо уложить в горизонтальное положение и быстро ввести солевые растворы и провести восполнение объёма жидкости.

Наиболее вероятными проявлениями передозировки ирбесартана считаются артериальная гипотензия и тахикардия; также может возникать брадикардия.

Передозировка гидрохлортиазида связана со снижением уровней электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратацией вследствие чрезмерного диуреза. Наиболее распространёнными симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может вызвать мышечные спазмы и/или усиление сердечных аритмий, связанных с сопутствующим применением гликозидов наперстянки или определённых антиаритмических лекарственных средств.

Ирбесартан с помощью гемодиализа не выводится. Объём, в котором гидрохлортиазид выводится с помощью гемодиализа, не установлен.

Побочные реакции

Среди 898 пациентов с артериальной гипертензией, получавших различные дозы ирбесартана/гидрохлортиазида (от 37,5 мг / 6,25 мг до 300 мг / 25 мг) в плацебо-контролируемых исследованиях, у 29,5 % пациентов наблюдались побочные реакции. Наиболее часто сообщалось о головокружении (5,6 %), усталости (4,9 %), тошноте/рвоте (1,8 %) и нарушениях мочеиспускания (1,4 %). Кроме того, в исследованиях часто отмечалось повышение уровня азота мочевины крови (2,3 %), креатинкиназы (1,7 %) и креатинина (1,1 %).

В таблице 1 приведены побочные реакции, выявленные по спонтанным сообщениям и в ходе плацебо-контролируемых исследований.

Частоту побочных реакций оценивали следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000). В каждой группе по частоте побочные реакции перечислены в порядке уменьшения их тяжести.

Таблица 1. Побочные реакции комбинации ирбесартана/гидрохлортиазида по данным плацебо-контролируемых исследований и спонтанных сообщений
Результаты лабораторных исследований	Часто Нечасто	Повышение уровня азота мочевины крови, креатинина и креатинкиназы. Снижение содержания калия и натрия в сыворотке крови.
Со стороны сердца	Нечасто	Потеря сознания, артериальная гипотензия, тахикардия, отеки.
Со стороны нервной системы	Часто Нечасто Частота неизвестна	Головокружение. Ортостатическое головокружение. Головная боль.
Со стороны органов слуха и лабиринта	Частота неизвестна	Шум в ушах.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Частота неизвестна	Кашель.
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Часто Нечасто Частота неизвестна	Тошнота/рвота. Диарея. Диспепсия, дисгевзия.
Со стороны почек и мочевыводящей системы	Часто Частота неизвестна	Нарушение мочеотделения. Нарушение функции почек, включая отдельные случаи почечной недостаточности у пациентов, у которых существует такой риск (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани	Нечасто Частота неизвестна	Отек конечностей. Артралгия, миалгия.
Со стороны обмена веществ и питания	Частота неизвестна	Гиперкалиемия.
Со стороны сосудов	Нечасто	Приливы.
Общие расстройства	Часто	Повышенная утомляемость.
Со стороны иммунной системы	Частота неизвестна	Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, сыпь, крапивницу.
Со стороны гепатобилиарной системы	Нечасто Частота неизвестна	Желтуха. Гепатит, нарушение функции печени.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Нечасто	Нарушение половой функции, изменения либидо.

Помимо вышеуказанных побочных реакций, возникавших при применении комбинированного лекарственного средства, могут возникать побочные реакции, наблюдавшиеся при применении отдельных компонентов — ирбесартана и гидрохлортиазида.

Таблица 2. Побочные реакции, о которых сообщалось на фоне применения только ирбесартана
Расстройства крови и лимфатической системы	Частота неизвестна	Анемия, тромбоцитопения.
Общие расстройства и состояние места введения	Редко	Боль в грудной клетке.
Со стороны иммунной системы	Частота неизвестна	Анафилактическая реакция, включая анафилактический шок.
Со стороны обмена веществ и питания	Частота неизвестна	Гипогликемия.

Таблица 3. Побочные реакции, о которых сообщалось при применении только гидрохлортиазида
Результаты клинических исследований	Частота неизвестна	Нарушения электролитного баланса, включая гипокалиемию и гипонатриемию (см. раздел «Особенности применения»), гиперурикемия, глюкозурия, гипергликемия, повышение уровней холестерина и триглицеридов.
Со стороны сердца	Частота неизвестна	Сердечные аритмии.
Со стороны системы кровообращения и лимфатической системы	Частота неизвестна	Апластическая анемия. Подавление функции костного мозга, нейтропения/агранулоцитоз, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны нервной системы	Частота неизвестна	Головокружение, парестезия, легкое головокружение, тревожность.
Со стороны органов зрения	Частота неизвестна	Временное помутнение зрения, ксантопсия, острая миопия, острая закрытоугольная глаукома, хориоидальный выпот.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень редко Частота неизвестна	Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особенности применения»). Респираторный дистресс (включая пневмонит и отек легких).
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Частота неизвестна	Панкреатит, анорексия, диарея, запоры, раздражение слизистой оболочки желудка, сиалоаденит, потеря аппетита.
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Редко	Ангионевротический отек кишечника
Со стороны почек и мочевыводящей системы	Частота неизвестна	Интерстициальный нефрит, нарушение функции почек.
Со стороны кожи и подкожных тканей	Частота неизвестна	Анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз, некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит); волчаночноподобные кожные реакции; эритематозоподобные реакции, рецидив кожного красного волчанки, реакции фоточувствительности, сыпь, крапивница.
Со стороны мышечно-скелетной и соединительной ткани	Частота неизвестна	Слабость, мышечные спазмы.
Со стороны сосудов	Частота неизвестна	Постуральная гипотензия.
Общие расстройства	Частота неизвестна	Лихорадка.
Со стороны гепатобилиарной системы	Частота неизвестна	Желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха).
Со стороны психики	Частота неизвестна	Депрессия, нарушения сна.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)	Частота неизвестна	Немеланомный рак кожи (базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак).

Немеланомный рак кожи: на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований установлен кумулятивный дозозависимый связь между гидрохлортиазидом и немеланомным раком кожи (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Дозозависимые побочные реакции на гидрохлортиазид (особенно нарушения электролитного баланса) могут усиливаться при подборе дозы гидрохлортиазида.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АО «Чайкафарма Высококачественные лекарственные средства».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

бул. Г. М. Димитров 1, г. София, 1172, Болгария.