Izgrev

INSTRUKCJA dot. stosowania leku IZGREV (IZGREV)

Skład:

substancje czynne: irbesartan, hydrochlorotiazyd;

1 tabletka powlekana zawiera irbesartanu 150 mg i hydrochlorotiazydu 12,5 mg lub irbesartanu 300 mg i hydrochlorotiazydu 12,5 mg;

substancje pomocnicze:

granulat wewnętrzny: laktoza monohydrat; celuloza mikrokryształowa typ 101; skrobia prażelatynizowana; poloksymer 188; sodowa sól kroskarbokselulozy;

granulat zewnętrzny: sodowa sól kroskarbokselulozy, celuloza mikrokryształowa typ 102, stearyna magnezowa;

o powłoka filmowa: Opadray® różowy 03A34089, zawierający: hipromeloza, dwutlenek tytanu (E171), oczyszczona kwas stearynowy, celuloza mikrokryształowa (E460), tlenek żelaza żółty (E172), tlenek żelaza czerwony (E172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletka jasnoróżowego koloru, owalna, podwójnie wypukła, powlekana powłoką filmową.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki kombinowane – inhibitory angiotensyny II.

Kod ATC C09D A04.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Izgrev to połączenie antagonisty receptora angiotensyny II irbesartanu i diuretyku tiazydowego hydrochlorotiazydu. Połączenie tych składników wykazuje dodatkowy efekt przeciwciśnieniowy, w którym ciśnienie tętnicze obniża się znacznie bardziej niż przy stosowaniu któregoś składnika oddzielnie.

Irbesartan to silnie działający, aktywny doustnie, selektywny antagonist receptora angiotensyny II (podtypu AT1). Może on blokować wszystkie działanie angiotensyny II zapewniane przez receptor AT1, niezależnie od źródła lub sposobu syntezy angiotensyny II. Selektywny antagonizm receptora angiotensyny II (AT1) prowadzi do wzrostu stężenia reniny i angiotensyny II we krwi oraz do zmniejszenia stężenia aldosteronu we krwi. Sam irbesartan, przy jego stosowaniu w zalecanych dawkach pacjentom bez ryzyka zaburzeń równowagi elektrolitowej, nie wpływa istotnie na poziom potasu w surowicy krwi (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Irbesartan nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (kinazę II), który tworzy angiotensynę II oraz rozkłada bradykininę na nieaktywne metabolity. Irbesartan nie wymaga aktywacji metabolicznej.

Hydrochlorotiazyd to diuretyk tiazydowy. Mechanizm działania przeciwciśnieniowego diuretyków tiazydowych nie jest w pełni poznany. Tiazydy wpływają na mechanizmy ponownego wchłaniania elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w przybliżenie w równych ilościach. W wyniku działania moczopędnego hydrochlorotiazydu zmniejsza się objętość osocza, zwiększa się aktywność reniny osocza i sekrecja aldosteronu, co prowadzi do zwiększonej utraty potasu i węglanów z moczem oraz do zmniejszenia stężenia potasu w surowicy krwi. Prawdopodobnie dzięki blokowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) przy jednoczesnym stosowaniu irbesartanu istnieje tendencja do kompensacji utraty potasu. Diureza po podaniu hydrochlorotiazydu rozpoczyna się po około 2 godzinach, a szczytowy efekt występuje po około 4 godzinach, podczas gdy działanie trwa około 6–12 godzin.

Połączenie hydrochlorotiazydu i irbesartanu powoduje zależne od dawki dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego w zakresie dawek terapeutycznych. Dodanie 12,5 mg hydrochlorotiazydu do 300 mg irbesartanu raz dziennie u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie było odpowiednio kontrolowane przy samodzielnym stosowaniu irbesartanu 300 mg, prowadziło do zmniejszenia, w porównaniu z placebo, ciśnienia rozkurczowego do minimalnej wartości (24 godziny po podaniu dawki) o 6,1 mm Hg. Połączenie 300 mg irbesartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu prowadziło do ogólnego zmniejszenia ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 13,6/11,5 mm Hg, bez uwzględnienia danych uzyskanych przy stosowaniu placebo.

Na podstawie ograniczonych danych klinicznych (7 pacjentów na 22) przypuszcza się, że pacjenci, u których ciśnienie tętnicze nie jest kontrolowane dawką 300 mg / 12,5 mg, mogą odpowiadać na leczenie przy dozowaniu wzrastającym do 300 mg / 25 mg. U tych pacjentów zaobserwowano stopniowe zmniejszenie zarówno ciśnienia tętniczego skurczowego (CTS), jak i rozkurczowego (CTR) (odpowiednio o 13,3 i 8,3 mm Hg).

Przy stosowaniu raz dziennie 150 mg irbesartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu zaobserwowano zmniejszenie średniego ciśnienia tętniczego skurczowego/rozkurczowego, skorygowanego o dane uzyskane przy przyjmowaniu placebo, o 12,9/6,9 mm Hg (24 godziny po podaniu) u pacjentów z łagodną do umiarkowanej nadciśnieniem tętniczym. Szczytowy efekt zaobserwowano po 3–6 godzinach. Zgodnie z oceną ciśnienia tętniczego metodą ambulatoryjnego monitorowania, jednoczesne stosowanie 150 mg irbesartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu raz dziennie zapewniało ciągłe zmniejszenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny przy średnim zmniejszeniu ciśnienia tętniczego skurczowego/rozkurczowego w ciągu 24 godzin o 15,8/10 mm Hg bez uwzględnienia danych uzyskanych przy stosowaniu placebo. W ocenie metodą ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia tętniczego przejście efektu irbesartanu/hydrochlorotiazydu 150 mg / 12,5 mg od wartości minimalnej do maksymalnej wynosiło 100%. Efekty od wartości minimalnej do szczytowej, określone za pomocą tonometru podczas wizyt u lekarza, wynosiły odpowiednio 68% i 76%. Te efekty przez 24 godziny są obserwowane bez nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego w stosunku do wartości maksymalnej: występuje bezpieczne i skuteczne zmniejszenie ciśnienia tętniczego w czasie stosowania jednej dawki dobowej.

U pacjentów, których stan nie był odpowiednio kontrolowany przy stosowaniu samego 25 mg hydrochlorotiazydu, dodanie irbesartanu prowadziło do dodatkowego średniego zmniejszenia ciśnienia skurczowego/rozkurczowego, bez uwzględnienia danych uzyskanych w wyniku stosowania placebo, o 11,1/7,2 mm Hg.

Efekt obniżania ciśnienia tętniczego przez irbesartan w połączeniu z hydrochlorotiazydem pojawia się po przyjęciu pierwszej dawki i trwa przez 1–2 tygodnie, przy czym maksymalny efekt osiąga się po 6–8 tygodniach. Podczas długoterminowych badań towarzyszących efekt irbesartanu/hydrochlorotiazydu trwał dłużej niż rok. Chociaż nie jest to specjalnie oznaczone w odniesieniu do kombinacji irbesartanu/hydrochlorotiazydu, nie obserwowano nawrotu nadciśnienia tętniczego przy stosowaniu zarówno irbesartanu, jak i hydrochlorotiazydu.

Nie badano wpływu połączenia irbesartanu i hydrochlorotiazydu na poziom zachorowań i śmiertelność. Dane z badań wykazały, że przy długotrwałym leczeniu z zastosowaniem hydrochlorotiazydu zmniejsza się ryzyko śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego.

Nie ma różnic w odpowiedzi na stosowanie irbesartanu/hydrochlorotiazydu w zależności od wieku lub płci. Jak i w przypadku innych leków wpływających na układ renina-angiotensyna, u pacjentów nieczarnoskórych z nadciśnieniem tętniczym odpowiedź na monoterapię irbesartanem jest znacznie mniejsza. Gdy irbesartan stosuje się jednocześnie z małą dawką hydrochlorotiazydu (np. 12,5 mg na dobę), odpowiedź przeciwciśnieniowa u tych pacjentów zbliża się do odpowiedzi pacjentów innych ras.

Skuteczność i bezpieczeństwo kombinacji irbesartan/hydrochlorotiazyd jako terapii wstępnej w przypadku ciężkiej postaci nadciśnienia tętniczego (określonego jako ciśnienie tętnicze skurczowe (CTS) ≥ 110 mm Hg) oceniano w ramach wieloośrodkowego, randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego aktywnie, 8-tygodniowego badania wielokierunkowego.

Ogółem 697 pacjentów zostało przydzielonych losowo w stosunku 2:1 do grup przyjmujących irbesartan/hydrochlorotiazyd 150 mg / 12,5 mg lub irbesartan 150 mg z systematycznym dozowaniem wzrastającym (do oceny odpowiedzi na niższą dawkę) po jednym tygodniu do osiągnięcia dawek irbesartanu/hydrochlorotiazydu 300 mg / 25 mg lub irbesartanu 300 mg odpowiednio.

W badaniu mężczyzn stanowiło 58%. Średni wiek pacjentów wynosił 52,5 roku, 13% miało 65 lat lub więcej i tylko 2% miało 75 lat lub więcej. Dwanaście procent (12%) pacjentów cierpiało na cukrzycę, 34% na hiperlipidemię, a najczęstszą chorobą układu sercowo-naczyniowego była stabilna choroba wieńcowa u 3,5% uczestników. Głównym celem tego badania było porównanie frakcji pacjentów, u których CTS był kontrolowany (CTS < 90 mm Hg) w 5. tygodniu leczenia. Czterdzieści siedem procent (47,2%) pacjentów przyjmujących kombinację osiągnęło poziom CTS < 90 mm Hg w porównaniu z 33,2% pacjentów przyjmujących irbesartan (p = 0,0005). Średnie wyjściowe ciśnienie tętnicze wynosiło około 172/113 mm Hg w każdej grupie leczenia, a zmniejszenie CTS/CTR po pięciu tygodniach wynosiło 30,8/24,0 mm Hg i 21,1/19,3 mm Hg dla irbesartanu/hydrochlorotiazydu i irbesartanu odpowiednio (p < 0,0001).

Rodzaje i liczba przypadków reakcji niepożądanych u pacjentów przy stosowaniu leku kombinowanego, o których zgłaszano, były podobne do profilu reakcji niepożądanych u pacjentów przyjmujących monoterapię. W ciągu 8-tygodniowego okresu leczenia w żadnej grupie uczestników nie odnotowano przypadków utraty przytomności. U 0,6% i 0% pacjentów zaobserwowano hipotensję, a u 2,8% i 3,1% pacjentów zawroty głowy jako reakcje niepożądane zarejestrowane w grupach terapii kombinowanej i monoterapii odpowiednio.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dwa duże randomizowane badania kontrolowane [ONTARGET (badanie stosowania telmisartanu oddzielnie i w połączeniu z ramiprilem) i VA NEPHRON-D (nefropatia cukrzycowa u weteranów)] badały stosowanie kombinacji inhibitora ACE z blokerem receptora angiotensyny II. ONTARGET badało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub mózgowo-naczyniowego w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z objawami uszkodzenia narządów docelowych. W badaniu VA NEPHRON-D uczestniczyli pacjenci z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.

Te badania nie wykazały istotnych korzystnych efektów pod względem nerek i/lub wskaźników układu sercowo-naczyniowego oraz zmniejszenia śmiertelności, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji ortostatycznej w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne te wyniki mają również zastosowanie do innych inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II.

Dlatego inhibitory ACE i blokery receptora angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie pacjentom z nefropatią cukrzycową.

Badanie ALTITUDE (leczenie aliskirenem w cukrzycy typu II z wykorzystaniem punktów końcowych związanych z chorobami serca i nerek) miało na celu sprawdzenie korzyści wynikających z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitora ACE lub blokera receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobami układu sercowo-naczyniowego lub obiema chorobami. Badanie zostało przerwane wcześniej z powodu zwiększonego ryzyka niekorzystnych wyników. Zaburzenia sercowo-naczyniowe i udar mózgu występowały częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo, a efekty niepożądane i poważne efekty niepożądane (hiperkaliemia, hipotensja ortostatyczna i zaburzenia funkcji nerek) występowały częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo.

Nieczerniakowy rak skóry czcionka

Zgodnie z danymi badań epidemiologicznych istnieje skumulowana zależność dawka-odpowiedź między stosowaniem hydrochlorotiazydu a nieczerniakowym rakiem skóry. W jednym z badań przebadano 71533 przypadków raka podstawokomórkowego (BCC) i 8629 przypadków raka płaskokomórkowego (SCC) na 1430833 i 172462 pacjentów grupy kontrolnej odpowiednio. Wysokie dawki hydrochlorotiazydu (> 50000 mg skumulowane) były skojarzone ze skorygowanym stosunkiem szans (SS) 1,29 (95% CI [przedział ufności]: 1,23–1,35) w przypadku BCC i 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) w przypadku SCC. Obserwowano wyraźną zależność „skumulowana dawka – odpowiedź” zarówno dla BCC, jak i dla SCC. Inne badanie wykazało możliwy związek między rakiem wargi (SCC) a stosowaniem hydrochlorotiazydu: 633 przypadki raka wargi na 63067 osób w grupie kontrolnej (stosowano strategię wyboru z uwzględnieniem ryzyka). Zależność „skumulowana dawka – efekt” została wykazana za pomocą skorygowanego stosunku szans (SS), który wynosił 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), wzrastając do SS 3,9 (3,0–4,9) przy wysokiej dawce (~25000 mg) i SS 7,7 (5,7–10,5) przy najwyższej skumulowanej dawce (~100000 mg) (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Farmakokinetyka

Stosowane jednocześnie hydrochlorotiazyd i irbesartan nie wpływają na farmakokinetykę jednego drugiego.

Wchłanianie

Irbesartan i hydrochlorotiazyd to doustnie aktywne leki i nie wymagają przekształceń biologicznych w celu aktywacji. Po doustnym podaniu leku Izgrev absolutna biodostępność doustna irbesartanu i hydrochlorotiazydu wynosi odpowiednio 60–80% i 50–80%. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność leku Izgrev. Maksymalne stężenie irbesartanu we krwi osiąga się po 1,5–2 godzinach po doustnym podaniu, hydrochlorotiazydu — po 1–2,5 godziny.

Rozkład

Wiązanie irbesartanu z białkami osocza krwi wynosi około 96%, a wiązanie z elementami morfotycznymi krwi jest niezwykle niskie, aż do tego stopnia, że można je pominąć. Objętość rozkładu irbesartanu wynosi 53–93 l. Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza krwi w 68%, a jego potwierdzona objętość rozkładu wynosi 0,83–1,14 l/kg.

Liniowość/nieliniowość

Irbesartan wykazuje liniową i proporcjonalną dawce farmakokinetykę w zakresie dawek od 10 do 600 mg. Obserwowano mniejszy niż proporcjonalny wzrost wchłaniania doustnego przy dawkach powyżej 600 mg; mechanizm tego zjawiska nie jest znany. Całkowity klirens w organizmie i klirens nerkowy wynosiły odpowiednio 157–176 i 3–3,5 ml/min. Okres półtrwania irbesartanu wynosi 11–15 godzin. Stabilne stężenia we krwi osiąga się w ciągu 3 dni od rozpoczęcia przyjmowania dawki raz dziennie. Obserwuje się ograniczone nagromadzenie irbesartanu (< 20%) we krwi po powtarzalnym przyjmowaniu dawki dobowej. W ramach badania nieco wyższe stężenia irbesartanu we krwi obserwowano u pacjentek z nadciśnieniem tętniczym. Jednak nie zaobserwowano różnic w okresie półtrwania i nagromadzeniu irbesartanu. Korekta dawki nie jest wymagana dla pacjentek. Wartości pola pod krzywą „stężenie – czas” i maksymalne stężenie irbesartanu były nieco wyższe u pacjentów starszych (≥ 65 lat) niż u młodszych pacjentów (18–40 lat). Jednak końcowa wartość okresu półtrwania istotnie się nie różniła. Korekta dawki nie jest wymagana dla pacjentów starszych. Średnia wartość okresu półtrwania hydrochlorotiazydu we krwi wynosi 5–15 godzin.

Biotransformacja

Po doustnym lub dożylnym podaniu 14C-irbesartanu 80–85% radioaktywności krążącego osocza krwi przypada na niezmieniony irbesartan. Irbesartan metabolizuje się w wątrobie poprzez sprzężenie z glukuronidami i utlenienie. Głównym metabolitem obecnym w obiegu jest glukuronid irbesartanu (około 6%). Badania in vitro wykazują, że irbesartan przede wszystkim utlenia się za pomocą enzymu cytochromu P450 CYP2C9; izoenzym CYP3A4 ma nieistotny wpływ, który można pominąć.

Wydalanie

Irbesartan i jego metabolity wydalane są zarówno z żółcią, jak i z moczem. Po doustnym lub dożylnym podaniu 14C-irbesartanu około 20% radioaktywności wydalane jest z moczem, a reszta — z kałem. Mniej niż 2% dawki wydalane jest z moczem w formie niezmienionego irbesartanu. Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany, ale szybko wydalany przez nerki. Przynajmniej 61% doustnie podanej dawki wydalane jest w niezmienionej formie w ciągu 24 godzin. Hydrochlorotiazyd przechodzi przez barierę łożyskową, ale nie przechodzi przez barierę krew-mózg i przenika do mleka matki.

Naruszenie funkcji nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek lub u pacjentów poddawanych hemodializie parametry farmakokinetyki irbesartanu nie zmieniają się istotnie. Irbesartan nie jest usuwany przez hemodializę. Doniesiono, że u pacjentów z klirensem kreatyniny < 20 ml/min okres półtrwania hydrochlorotiazydu wzrasta do 21 godzin.

Niewydolność wątroby

U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby w stopniu od łagodnego do umiarkowanego parametry farmakokinetyki irbesartanu nie zmieniają się istotnie. Badania z udziałem pacjentów z ciężkim stopniem niewydolności wątroby nie były prowadzone.

Prekliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa

Irbesartan/hydrochlorotiazyd

Potencjalną toksyczność kombinacji irbesartan/hydrochlorotiazyd po doustnym podaniu oceniano na szczurach i makakach w badaniach trwających do 6 miesięcy. Nie uzyskano żadnych danych toksykologicznych dotyczących terapeutycznego stosowania u ludzi.

Poniższe zmiany, które wystąpiły u szczurów i makaków przyjmujących kombinację irbesartan/hydrochlorotiazyd w dawkach 10/10 i 90/90 mg/kg/dzień, obserwowano również przy samodzielnym stosowaniu irbesartanu lub hydrochlorotiazydu i/lub były wtórne w stosunku do obniżenia ciśnienia tętniczego (nie zaobserwowano istotnych toksykologicznych interakcji):

• zmiany nerek charakteryzujące się nieznacznym wzrostem stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy krwi i hiperplazją/hipertrofią aparatu juxtaglomerularnego, które są bezpośrednim skutkiem oddziaływania irbesartanu na układ renina-angiotensyna;
• nieznaczne obniżenie wskaźników czerwonych krwinek (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu);
• zmiana koloru żołądka, owrzodzenia i ogniskowy nekroza błony śluzowej żołądka — wystąpiły u kilku szczurów podczas 6-miesięcznego badania toksyczności irbesartanu 90 mg/kg/dzień, hydrochlorotiazydu 90 mg/kg/dzień i irbesartanu/hydrochlorotiazydu 10/10 mg/kg/dzień. Te uszkodzenia nie były obserwowane u makaków;
• obniżenie stężenia potasu w surowicy krwi przy stosowaniu hydrochlorotiazydu, które było mniej wyrażone, gdy hydrochlorotiazyd stosowano w połączeniu z irbesartanem.

Większość powyższych efektów prawdopodobnie wiąże się z aktywnością farmakologiczną irbesartanu (blokowanie indukowanego angiotensyną II hamowania uwalniania reniny ze stymulacją komórek produkujących reninę) i występuje również przy stosowaniu inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Najprawdopodobniej te dane nie dotyczą stosowania terapeutycznych dawek irbesartanu/hydrochlorotiazydu u ludzi.

Nie zaobserwowano żadnych efektów teratogennych u szczurów przyjmujących kombinację irbesartanu i hydrochlorotiazydu w dawkach, które powodowały toksyczność dla matki. Wpływ kombinacji irbesartan/hydrochlorotiazyd na płodność nie był oceniany w badaniach na zwierzętach, ponieważ nie ma dowodów niekorzystnego wpływu samodzielnego stosowania irbesartanu lub hydrochlorotiazydu na płodność u zwierząt lub ludzi. Jednak inny antagonist angiotensyny II wpływał na parametry płodności w badaniach na zwierzętach, gdy był podawany samodzielnie, jak i gdy był podawany w niższych dawkach w połączeniu z hydrochlorotiazydem.

Nie wykazano dowodów mutagenności ani klastogenności kombinacji irbesartan/hydrochlorotiazyd. Potencjał karcynogenny kombinacji irbesartanu i hydrochlorotiazydu nie był oceniany w badaniach na zwierzętach.

Irbesartan

Nie było żadnych dowodów nieprawidłowej toksyczności układowej lub toksyczności dla narządów docelowych przy stosowaniu klinicznie istotnych dawek. W preklinicznych badaniach bezpieczeństwa irbesartan w wysokich dawkach (> 250 mg/kg/dzień dla szczurów i > 100 mg/kg/dzień dla makaków) powodował obniżenie wskaźników czerwonych krwinek (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu). W bardzo wysokich dawkach (> 500 mg/kg/dzień) irbesartan powodował u szczurów i makaków zmiany zwyrodnieniowe w nerkach (takie jak nefryt interpaczkowy, rozszerzenie kanalików, kanaliki bazofilne, wzrost stężenia mocznika i kreatyniny we krwi). To odchylenie uważa się za wtórne w stosunku do działania hipotensyjnego leku, które prowadziło do zmniejszenia przepływu krwi przez nerki. Ponadto irbesartan indukował hiperplazję/hipertrofię komórek juxtaglomerularnych (u szczurów przy >90 mg/kg/dzień, u makaków przy >10 mg/kg/dzień). Uważa się, że wszystkie te zmiany są spowodowane działaniem farmakologicznym irbesartanu. Przy stosowaniu terapeutycznych dawek irbesartanu u ludzi hiperplazja/hipertrofia komórek juxtaglomerularnych nerek nie ma żadnego znaczenia.

Nie wykazano dowodów mutagenności, klastogenności ani karcynogenności.

W badaniach na zwierzętach nawet doustne dawki irbesartanu, które miały pewną toksyczność (od 50 do 650 mg/kg/dzień), w szczególności powodowały śmierć (najwyższe dawki), nie wpływały na płodność i zdolność rozrodczą samców i samic szczurów. Nie zaobserwowano istotnego wpływu na liczbę ciał żółtych, implantatów ani żywych płodów. Irbesartan nie wpływał na przeżycie, rozwój ani rozmnażanie potomstwa. W badaniach na zwierzętach znacznikowo oznaczony irbesartan wykrywano u płodów szczurów i królików.

Irbesartan wydzielany jest z mlekiem szczurów w okresie laktacji.

Badania irbesartanu na zwierzętach wykazały przejściowe efekty toksyczne (zwiększone pęcherzynienie miedniczki nerkowej, hydroureter lub obrzęk podskórny) u płodów szczurów, które znikały po urodzeniu. U królików obserwowano poronienie lub wczesną resorpcję przy dawkach, które powodowały istotną toksyczność dla matki, w szczególności śmierć. Efekty teratogenne u szczurów i królików nie były obserwowane.

Hydrochlorotiazyd

Pomimo że w niektórych modelach eksperymentalnych obserwowano pewne objawy działania genotoksycznego lub karcynogennego, duże doświadczenie z zastosowania hydrochlorotiazydu u ludzi nie wykazało zwiększenia ryzyka wystąpienia nowotworów.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania. Stosować w leczeniu nadciśnienia tętniczego.

To skojarzenie w stałej dawce jest wskazane u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane jedynie przez irbesartan lub hydrochlorotiazyd (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych lub na którąkolwiek substancję pochodną sulfonamidów (hydrochlorotiazyd jest pochodną sulfonamidu).
• II i III trymestr ciąży (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Stosowanie w okresie ciąży i laktacji”);
• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min);
• Odporność na hipokaliemię, hiperkalcemia;
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, zastój wątrobowo-żółciowy i cholestaza.

Jednoczesne stosowanie leku Izgrev z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej [eGFR] < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań

Inne leki przeciwnadciśnieniowe. Działanie przeciwnadciśnieniowe leku Izgrev może być wzmocnione przez jednoczesne stosowanie innych leków przeciwnadciśnieniowych. Irbesartan i hydrochlorotiazyd (w dawkach do 300 mg irbesartanu / 25 mg hydrochlorotiazydu) można bezpiecznie stosować z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, w szczególności z blokerami kanałów wapniowych i β-blokerami. Wcześniejsze leczenie diuretykami w wysokich dawkach może prowadzić do zmniejszenia objętości krwi i ryzyka obniżenia ciśnienia tętniczego na początku stosowania irbesartanu z diuretykami tiazydowymi, chyba że uprzednio nie usunięto zmniejszenia objętości krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Leki zawierające aliskiren lub inhibitory ACE. Dane z badań klinicznych wykazały, że podwójne blokowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez skojarzone stosowanie inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższym występowaniem niepożądanych zdarzeń, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostre niewydolności nerek), w porównaniu ze stosowaniem jednego leku działającego na RAAS (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”, „Właściwości farmakologiczne”).

Leki zawierające lit. Opisywano odwracalne podwyższenie stężenia litu w osoczu i toksyczność litu przy jednoczesnym stosowaniu litu i inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę. Podobne efekty przy stosowaniu irbesartanu zgłaszano bardzo rzadko. Ponadto tiazydy obniżają klirens nerkowy litu, zatem przy stosowaniu leku Izgrev ryzyko toksyczności litu będzie zwiększone. W związku z tym nie zaleca się łączenia litu i Izgrev (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Jeśli taka kombinacja jest konieczna, zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w osoczu.

Leki wywołujące utratę potasu. Działanie wywołujące utratę potasu przez hydrochlorotiazyd jest łagodzone przez działanie zatrzymujące potas przez irbesartan. Jednak uważa się, że wpływ hydrochlorotiazydu na poziom potasu w osoczu może być nasilany przez inne leki związane z utratą potasu i hipokaliemią (np. inne diuretyki wydzielające potas, środki przeczyszczające, amfoterycyna, karbenoksolon, penicylina G sodowa). Z drugiej strony, biorąc pod uwagę doświadczenie z innymi lekami hamującymi układ renina-angiotensyna, jednoczesne stosowanie diuretyków zatrzymujących potas, dodatkowych środków zawierających potas, zastępców soli zawierających potas lub innych leków, które mogą podwyższać stężenie potasu w osoczu (np. heparyna sodowa), może prowadzić do podwyższenia stężenia potasu w osoczu. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stężenia potasu w osoczu u pacjentów z takim ryzykiem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Leki, których działanie zależy od stężenia potasu w osoczu. Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w osoczu, jeśli Izgrev stosuje się jednoczesnie z lekami, których toksyczność wzrasta przy odchyleniach stężenia potasu w osoczu (np. glikozydy nasierdziowe, leki przeciwarytmiczne).

Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Jednoczesne stosowanie leku Izgrev z inhibitorami ACE jest przeciwwskazane u pacjentów z nerczką cukrzycową i nie jest zalecane innym pacjentom.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NSAID). Jeśli antagonistów angiotensyny II stosuje się jednocześnie z NSAID (tj. z selektywnymi inhibitorami COX-2, kwasem acetylosalicylowym [> 3 g/dobę] i nieselektywnymi NSAID), możliwe jest osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego.

Tak jak w przypadku stosowania inhibitorów ACE, jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II i NSAID zwiększa ryzyko pogorszenia funkcji nerek, w tym możliwego wystąpienia ostrej niewydolności nerek i podwyższenia stężenia potasu w osoczu, szczególnie u pacjentów z już istniejącymi zaburzeniami funkcji nerek. Takie połączenie należy stosować ostrożnie, szczególnie u pacjentów starszych. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią ilość płynów, a także wymagany jest monitoring funkcji nerek po rozpoczęciu takiej terapii skojarzonej i okresowo później.

Repaglinid: irbesartan może hamować OATP1B1. W badaniu klinicznym zgłoszono, że irbesartan zwiększał Cmax i AUC repaglinidu (substratu OATP1B1) odpowiednio 1,8 i 1,3 razy przy podawaniu 1 godzinę przed repaglinidem. W innym badaniu nie stwierdzono istotnej interakcji farmakokinetycznej przy jednoczesnym stosowaniu tych dwóch leków. W związku z tym może być konieczna korekta dawki leku przeciwcukrzycowego, tak samo jak dawki repaglinidu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Dodatkowe informacje o interakcji irbesartanu

Według danych z badań, hydrochlorotiazyd nie zaburza farmakokinetyki irbesartanu. Irbesartan jest głównie metabolizowany przez CYP2C9 i w mniejszym stopniu poprzez glukuronidację. Nie zaobserwowano istotnej interakcji farmakokinetycznej lub farmakodynamicznej, gdy irbesartan stosowano razem z warfaryną, która metabolizowana jest przez CYP2C9. Wpływ induktorów CYP2C9, takich jak ryfampicyna, na farmakokinetykę irbesartanu nie został ustalony. W wyniku jednoczesnego stosowania irbesartanu farmakokinetyka derywaty nie ulegała zmianie.

Dodatkowe informacje o interakcji z hydrochlorotiazydem

Przy jednoczesnym stosowaniu następujące leki mogą oddziaływać z diuretykami tiazydowymi:

Alkohol: możliwe nasilenie hipotensji ortostatycznej.

Leki przeciwcukrzycowe (leki doustne i insulina): może być konieczna korekta dawki leku przeciwcukrzycowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Cholestyramina i żywice cholestypolowe: wchłanianie hydrochlorotiazydu jest pogorszone w obecności żywic wymieniających aniony. Izgrev należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed lub co najmniej 4 godziny po przyjęciu tych leków.

Kortykosteroidy, hormon adrenokortykotropowy (ACTH): niedobór elektrolitów, szczególnie hipokaliemia, może być nasilony.

Glikozydy nasierdziowe: hipokaliemia lub hipomagnezemia spowodowana przez tiazydy sprzyja występowaniu arytmii serca spowodowanych przez nasierdzie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Leki przeciwzapalne niesteroidowe: przyjmowanie leków przeciwzapalnych niesteroidowych może zmniejszyć działanie moczopędne, natriuretyczne i przeciwnadciśnieniowe diuretyków tiazydowych u niektórych pacjentów.

Aminy presorowe (np. noradrenalina): działanie amin presorowych może być zmniejszone, ale nie na tyle, by wykluczyć ich stosowanie.

Niedepolaryzujące leki rozkurczowe mięśni (np. tubokuraryna): działanie niedepolaryzujących leków rozkurczowych mięśni może być potencjowane przez hydrochlorotiazyd.

Leki stosowane w leczeniu podagry: może być konieczna zmiana dawki leków przeciwpodagrowych, ponieważ hydrochlorotiazyd może podnosić poziom kwasu moczowego w osoczu. Może być konieczne zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpirazonu. Jednoczesne stosowanie z diuretykami tiazydowymi może zwiększyć częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Sole wapnia: diuretyki tiazydowe mogą podnosić poziom wapnia w osoczu poprzez zmniejszenie jego wydalania. Jeśli konieczne jest stosowanie suplementów wapnia lub leków nie wydzielających wapnia (np. witamina D), wymagany jest monitoring poziomu wapnia w osoczu i odpowiednia modyfikacja dawki wapnia.

Karbamazepina: jednoczesne stosowanie karbamazepiny z hydrochlorotiazydem wiąże się z ryzykiem objawowej hiponatremii. W przypadku jednoczesnego stosowania należy kontrolować poziom elektrolitów. Jeśli to możliwe, należy stosować inną klasę diuretyków.

Inne interakcje: działanie hiperglikemizujące β-blokerów i diazoksydu może być nasilone pod wpływem tiazydów. Leki przeciwbłoniopochodne (np. atropina, beperiden) mogą zwiększać biodostępność diuretyków tiazydowych poprzez zmniejszenie motoryki przewodu pokarmowego i szybkości opróżniania żołądka. Tiazydy zwiększają ryzyko reakcji niepożądanych spowodowanych przez amantadynę. Tiazydy mogą zmniejszać nerkową ekspozycję leków cytotoksycznych (np. cyklofosfamid, metotreksat) i potencjować ich działanie mielosupresyjne.

Szczególności stosowania

Hipotensja u pacjentów z niedoborem objętości krwi krążącej. Izgrev rzadko wiąże się z objawowym obniżeniem ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których nie występują inne czynniki obniżające ciśnienie tętnicze. Objawowe obniżenie ciśnienia tętniczego może występować u pacjentów, u których w wyniku intensywnej terapii moczopędnej, ograniczonego spożycia soli w diecie, biegunki lub wymiotów zmniejszona jest objętość krwi i/lub zawartość sodu. Takie stany należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia lekiem Izgrev.

Stenoza tętnic nerkowych — nadciśnienie nerkowo-naczyniowe. Wpływ irbesartanu na funkcję nerek i układ sercowo-naczyniowy nie był taki sam we wszystkich podgrupach w ramach badania, w którym uczestniczyli pacjenci z przewlekłą chorobą nerek w zaawansowanym stadium. W szczególności jego korzyści okazały się mniej wyraźne u kobiet i u osób nie należących do rasy europejskiej.

Istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia ciężkiej postaci hipotensji tętniczej i niewydolności nerek u pacjentów z dwustronną stenozą tętnic nerkowych lub stenozą tętnicy jedynego działającego nerki leczonych inhibitorem ACE lub antagonistą receptorów angiotensyny II. Należy oczekiwać podobnego efektu przy stosowaniu leku Izgrev.

Niewydolność nerek i przeszczepienie nerki. Jeśli lek Izgrev stosuje się pacjentom z zaburzoną funkcją nerek, zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu, kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy krwi. Brak doświadczenia w stosowaniu leku Izgrev u pacjentów, u których niedawno przeprowadzono przeszczepienie nerki. Leku Izgrev nie należy stosować pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). U pacjentów z zaburzoną funkcją nerek może wystąpić azotemia związana z diuretykami tiazydowymi. Korekta dawkowania nie jest wymagana u pacjentów z niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jednakże tę kombinację o stałej dawce należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością nerek od lekkiego do umiarkowanego stopnia (klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min, ale < 60 ml/min).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS).

Stosowanie współbieżne inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskiren zwiększa ryzyko hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada RAAS poprzez skojarzone stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskiren nie jest zalecana (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Właściwości farmakologiczne”). Jeśli terapia podwójną blokadą jest uznawana za absolutnie konieczną, powinna być prowadzona wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy warunku dokładnego monitorowania funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Jednoczesne stosowanie leku Izgrev z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą i u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim uszkodzeniem nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej < 60 ml/min/1,73 m²).

Niewydolność wątroby. Z ostrożnością należy stosować tiazydy pacjentom z zaburzoną funkcją wątroby lub postępującą chorobą wątroby, ponieważ niewielkie zmiany równowagi płynów i równowagi elektrolitów mogą przyspieszyć wystąpienie śpiączki wątrobowej. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku Izgrev u pacjentów z niewydolnością wątroby.

W przypadku zaburzeń wątrobowych i postępujących chorób wątroby tiazydy należy stosować z ostrożnością, ponieważ mogą one wywołać wewnątrzwątrobowy cholestazę, a nawet minimalne zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą sprowokować rozwój śpiączki wątrobowej. Hydrochlorotiazyd jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Obrzęk angioneurotyczny jelita

Zgłaszano przypadki obrzęku angioneurotycznego jelita u pacjentów leczonych antagonistami receptorów angiotensyny II (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę. Objawy ustępowały po odstawieniu antagonistów receptorów angiotensyny II. Jeśli zdiagnozowano obrzęk angioneurotyczny jelita, należy przerwać przyjmowanie Izgrevu i rozpocząć odpowiednie monitorowanie do całkowitego ustąpienia objawów.

Stenoza zastawek aortalnej i mitralnej, obturacyjna kardiomiopatia przerostowa. Tak jak w przypadku stosowania innych leków rozszerzających naczynia, należy zachować szczególne środki ostrożności u pacjentów cierpiących na stenozę zastawki aortalnej lub mitralnej lub na obturacyjną kardiomiopatię przerostową.

Pierwotny aldosteronizm. U pacjentów z pierwotnym aldosteronizmem zazwyczaj nie występuje efekt obniżający ciśnienie tętnicze przy stosowaniu leków działających poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna, dlatego stosowanie leku Izgrev nie jest zalecane.

Wpływ na metabolizm i układ内分泌owy. Leczenie diuretykami tiazydowymi może zaburzać tolerancję glukozy. Podczas leczenia tiazidami może ujawnić się ukryta cukrzyca. Irbesartan może powodować hipoglikemię, szczególnie u pacjentów z cukrzycą. U pacjentów leczonych insuliną lub lekami przeciwcukrzycowymi należy rozważyć możliwość przeprowadzenia odpowiedniego monitorowania poziomu glukozy we krwi.

Może być konieczna korekta dawki insuliny lub leków przeciwcukrzycowych, jeśli jest to wskazane (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zastosowanie diuretyków tiazydowych wiązane jest ze wzrostem poziomu cholesterolu i trójglicerydów; jednak przy dawce 12,5 mg zawartej w leku Izgrev efekt był minimalny lub nieobecny.

U niektórych pacjentów otrzymujących terapię diuretykami tiazydowymi mogą wystąpić hiperurikemia lub objawy podagry.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej. U pacjentów przyjmujących diuretyki należy okresowo sprawdzać poziom elektrolitów w surowicy krwi.

Tiazydy, w szczególności hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzenia równowagi płynów lub elektrolitów (hipokaliemia, hiponatremia i alkaloza hipochlorymiczna). Typowe objawy zaburzeń równowagi płynów lub elektrolitów, na które należy zwrócić uwagę, to suchość w ustach, pragnienie, osłabienie, wiotkość, senność, niepokój, ból lub skurcze mięśni, osłabienie mięśni, obniżenie ciśnienia tętniczego, oliguria, tachykardia oraz zaburzenia przewodu pokarmowego, takie jak nudności lub wymioty.

Chociaż hipokaliemia może się rozwijać podczas stosowania diuretyków tiazydowych, terapia współbieżna z irbesartanem może osłabiać hipokaliemię wywołaną przez diuretyki. Najwyższe ryzyko rozwoju hipokaliemii występuje u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów z intensywnym moczowaniem, u pacjentów przyjmujących doustnie niewłaściwe ilości elektrolitów oraz u pacjentów leczonych współbieżnie kortykosteroidami lub ACTH. Z kolei hiperkaliemia może wystąpić ze względu na obecność irbesartanu w składzie leku Izgrev, szczególnie w obecności niewydolności nerek i/lub niewydolności serca, a także cukrzycy. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi u pacjentów z takim ryzykiem. Z lekiem Izgrev należy stosować z ostrożnością diuretyki oszczędzające potas, dodatkowe preparaty potasu lub zastępcze sole zawierające potas (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Nie ma dowodów, że irbesartan może osłabiać lub zapobiegać hiponatremii spowodowanej stosowaniem diuretyków. Deficyt chlorków występuje zazwyczaj w lekkiej formie i zazwyczaj nie wymaga leczenia.

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i powodować tymczasowy i nieznaczny wzrost stężenia wapnia w surowicy krwi przy braku zaburzeń metabolizmu wapnia. Wyraźna postać hiperkalcemii może wskazywać na utajoną fazę hiperparateroidyzmu. Przed przeprowadzeniem badań funkcji przytarczyc należy przerwać stosowanie tiazidów.

Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do wystąpienia hipomagnezemii.

Leki litowe. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków litowych i Izgrevu. (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kontrola antydopingowa. Hydrochlorotiazyd zawarty w tym leku może dać pozytywny wynik testu antydopingowego.

Ogólne ostrzeżenia. U pacjentów, u których napięcie naczyń i funkcja nerek zależy głównie od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. u pacjentów z ciężką postacią przewodniającej niewydolności serca lub wstępnie uszkodzonymi nerkami, w tym ze stenozą tętnic nerkowych), leczenie inhibitorami ACE lub antagonistami receptorów angiotensyny II, które wpływają na ten układ, może spowodować ostre hipotensję tętniczą, azotemię, oligurię lub rzadko — ostrą niewydolność nerek (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Tak jak przy stosowaniu każdego środka przeciwciśnieniowego, nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub niedokrwienną chorobą sercowo-naczyniową może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu. Mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd, z większym prawdopodobieństwem u pacjentów z wywiadem alergii lub astmy oskrzelowej. Zgłaszano nasilenie lub aktywację toczeńczego zapalenia skóry podczas stosowania diuretyków tiazydowych.

Znane są przypadki reakcji fotouczulenia podczas stosowania diuretyków tiazydowych (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Jeśli podczas leczenia wystąpi reakcja fotouczulenia, zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli ponowne stosowanie takich diuretyków jest uznawane za konieczne, zaleca się ochronę odsłoniętych części ciała przed działaniem promieni słonecznych lub sztucznego promieniowania w zakresie UVA.

Ciąża. Leczenie antagonistami receptorów angiotensyny II (ARA II) nie powinno być rozpoczynane w czasie ciąży. Pacjentkom planującym ciążę należy przejść na alternatywne leczenie przeciwciśnieniowe z ustalonym profilem bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży, chyba że kontynuacja leczenia inhibitorami ACE jest uznawana za szczególnie ważna.

Jeśli stwierdzono ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, jeśli konieczne, rozpocząć leczenie alternatywne (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Efekty niepożądane”).

Wypotnia, ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra kąta zamkniętego. Hydrochlorotiazyd jest sulfonamidem i może powodować reakcje idiosynkrazji prowadzące do wypotnienia naczyniówki z defektem pola widzenia, do ostrej przejściowej krótkowzroczności i ostrego napadu jaskry kąta zamkniętego. Objawy obejmują ostry rozwój krótkowzroczności lub bólu oczu i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin do kilku tygodni od rozpoczęcia leczenia. Nieleczony napad ostrej jaskry kąta zamkniętego może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Przede wszystkim należy jak najszybciej odstawić hydrochlorotiazyd. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe nie poddaje się kontroli, może być konieczne natychmiastowe leczenie farmakologiczne lub chirurgiczne. Czynnikiem ryzyka rozwoju jaskry kąta zamkniętego jest wywiad alergii na sulfonamidy lub penicylinę (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Rak skóry niemelanomowy. W dwóch badaniach epidemiologicznych opartych na danych Duńskiego Krajowego Rejestru Nowotworów stwierdzono zwiększone ryzyko rozwoju raka skóry niemelanomowego (rak komórek podstawnych i rak komórkowy płaski) wraz ze zwiększaniem się skumulowanej dawki hydrochlorotiazydu.

Prawdopodobnym mechanizmem rozwoju raka skóry niemelanomowego (NMSC) jest działanie fotosensybilizujące hydrochlorotiazydu.

Pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd należy poinformować o ryzyku rozwoju NMSC i zalecić im regularne sprawdzanie skóry pod kątem nowych zmian i natychmiastowe zgłaszanie podejrzanych zmian skóry. Należy poinformować pacjentów o możliwych środkach zapobiegawczych, takich jak ograniczenie oddziaływania światła słonecznego i promieniowania ultrafioletowego oraz stosowanie odpowiedniej ochrony, w celu zminimalizowania ryzyka rozwoju raka skóry.

Podejrzane zmiany skóry należy natychmiast zbadać, ewentualnie stosując badanie histologiczne materiału z biopsji. Przegląd leczenia hydrochlorotiazydem może być również konieczny u pacjentów, którzy wcześniej przebyli NMSC (patrz również sekcja „Efekty niepożądane”).

Ostra toksyczność oddechowa. Znane są bardzo rzadkie przypadki ciężkiej ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), które pojawiały się po zastosowaniu hydrochlorotiazydu. Zazwyczaj rozwija się obrzęk płuc w ciągu kilku minut lub godzin. Wczesne objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie funkcji płuc i hipotensję tętniczą. Jeśli podejrzewa się ARDS, należy przerwać stosowanie leku Izgrev i przeprowadzić odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy przepisywać pacjentom, u których wcześniej wystąpił ARDS po przyjęciu hydrochlorotiazydu.

Składniki pomocnicze. Lek zawiera laktozę. 1 tabletka 150 mg zawiera 26 mg monohydratu laktozy; 1 tabletka 300 mg zawiera 52 mg monohydratu laktozy. Pacjentom z takimi rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie można przyjmować tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Antagoniści receptorów angiotensyny II (ARA II)

Nie zaleca się przepisywania ARA II w pierwszym trymestrze ciąży (patrz sekcja „Szczególności stosowania”). Stosowanie ARA II jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególności stosowania”).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności przy stosowaniu inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży są nieprzekonujące. Jednakże nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka. Chociaż brak danych kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka przy stosowaniu antagonistów receptorów angiotensyny II, takie ryzyko może istnieć. Pacjentkom planującym ciążę należy przejść na alternatywne leczenie przeciwciśnieniowe z ustalonym profilem bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży, chyba że kontynuacja leczenia inhibitorami ACE jest uznawana za szczególnie ważna. Jeśli stwierdzono ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, jeśli konieczne, rozpocząć leczenie alternatywne.

Wiadomo, że stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny II w II i III trymestrze ciąży wywołuje u człowieka fetotoksyczność (osłabienie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie osifikacji kości czaszki) i toksyczność noworodkową (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Jeśli antagoniści receptorów angiotensyny II były stosowane od II trymestru ciąży, zaleca się wykonanie USG oceniającego funkcję nerek i stan kości czaszki.

Noworodki matek, które przyjmowały ARA II, powinny być poddane dokładnemu nadzorowi pod kątem obecności hipotensji (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególności stosowania”).

Hydrochlorotiazyd

Doświadczenie stosowania hydrochlorotiazydu w czasie ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze, jest ograniczone. Badania na zwierzętach są niewystarczające. Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Z uwagi na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie hydrochlorotiazydu w II i III trymestrze może pogorszyć przepływ krwi przez łożysko i spowodować u płodu i noworodka takie efekty, jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitów i trombocytopenia.

Hydrochlorotiazydu nie należy stosować przy obrzękach ciążowych, nadciśnieniu ciążowym lub przedrzucawce z powodu ryzyka zmniejszenia objętości osocza i hipoperfuzji łożyska oraz braku pozytywnego wpływu na przebieg choroby.

Hydrochlorotiazydu nie należy stosować do leczenia nadciśnienia tętniczego u ciężarnych, z wyjątkiem rzadkich przypadków, gdy nie można zastosować żadnego innego leczenia.

Ponieważ Izgrev zawiera hydrochlorotiazyd, nie zaleca się jego stosowania w pierwszym trymestrze ciąży. Pacjentkom planującym ciążę należy przejść na odpowiednie leczenie alternatywne.

Karmienie piersią

Antagoniści receptorów angiotensyny II

Z powodu braku odpowiedniej informacji stosowanie leku Izgrev w okresie karmienia piersią nie jest zalecane. Należy preferować alternatywne metody leczenia z lepiej ustalonym profilem bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią, szczególnie przy karmieniu noworodków lub wcześniaków.

Nie wiadomo, czy irbesartan lub jego metabolity wydzielają się do mleka matki.

Dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne uzyskane w badaniach na szczurach wskazują na wydzielanie irbesartanu lub jego metabolitów do mleka (szczegóły patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd w niewielkich ilościach wydzielany jest do mleka matki. Tiazydy w wysokich dawkach, prowadzące do intensywnego moczowania, mogą hamować produkcję mleka matki. Stosowanie leku Izgrev w okresie laktacji nie jest zalecane. Jeśli Izgrev stosuje się w okresie laktacji, dawki powinny być jak najniższe.

Plodność

Irbesartan nie wpływa na płodność szczurów i ich potomstwo aż do poziomów dawek powodujących pierwsze objawy toksyczności u rodziców (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i innych mechanizmów

Nie przeprowadzono badań wpływu leku Izgrev na zdolność prowadzenia pojazdów i innych mechanizmów. Z uwagi na właściwości farmakodynamiczne wpływ na tę zdolność jest mało prawdopodobny. Przy prowadzeniu pojazdów i innych mechanizmów należy wziąć pod uwagę, że podczas leczenia nadciśnienia tętniczego może wystąpić senność, zawroty głowy lub zmęczenie.

Sposób stosowania i dawki

Izgrev stosuje się 1 raz na dobę niezależnie od posiłku.

Zaleca się dobowe dawkowanie poszczególnych składników (czyli irbesartanu i hydrochlorothiazidu).

W razie klinicznej wskazania możliwe jest bezpośrednie przejście z monoterapii na stałe kombinacje:

Izgrev 150 mg / 12,5 mg można stosować u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane za pomocą samego hydrochlorothiazidu lub irbesartanu w dawce 150 mg;

Izgrev 300 mg / 12,5 mg można stosować u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane przez irbesartan w dawce 300 mg lub lek Izgrev 150 mg / 12,5 mg.

Nie zaleca się dawek przekraczających 300 mg irbesartanu / 25 mg hydrochlorothiazidu 1 raz na dobę.

W razie potrzeby Izgrev można stosować w połączeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Właściwości farmakologiczne”).

Niewydolność nerek. Ze względu na zawartość w leku Izgrev hydrochlorothiazidu nie zaleca się go pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). W przypadku leczenia takich pacjentów należy preferować stosowanie moczogonnych pętlowych zamiast tiazydowych. U pacjentów z niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min, nie jest wymagana korekta dawkowania (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne środki ostrożności”).

Niewydolność wątroby. Izgrev nie jest zalecany pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby tiazydy należy stosować z ostrożnością. U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby nie jest wymagana korekta dawkowania leku Izgrev (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci w podeszłym wieku: u pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagana korekta dawkowania leku.

Dzieci. Leku nie należy stosować dzieciom (do 18. roku życia) ze względu na niedostateczność danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.

Przedawkowanie

Nie ma specjalnych informacji dotyczących leczenia przedawkowania leku Izgrev.

Należy przeprowadzać staranne monitorowanie stanu pacjenta, a leczenie powinno być objawowe i wspierające, w zależności od czasu, który upłynął od podania leku, oraz ciężkości objawów. Może być konieczne wywołanie wymiotów i/lub przepłukanie żołądka, zastosowanie węgla aktywowanego. Należy często kontrolować poziom elektrolitów i kreatyniny w surowicy krwi. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji poziomej i szybko podać roztwory solne oraz uzupełnić objętość płynów.

Najbardziej prawdopodobnymi objawami przedawkowania irbesartanu są hipotensja tętnicza i tachykardia; może również wystąpić bradykardia.

Przedawkowanie hydrochlorothiazidu wiąże się z obniżeniem poziomu elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia, hipozatrzymania) oraz odwodnieniem w wyniku nadmiernego działania moczopędnego. Najczęstsze objawy przedawkowania to nudności i senność. Hipokaliemia może powodować skurcze mięśni i/lub nasilenie zaburzeń rytmu serca związanych z jednoczesnym stosowaniem glikozydów naparstnicy lub niektórych leków przeciwarytmicznych.

Irbesartan nie jest usuwany przez hemodializę. Nie określono objętości, w jakiej hydrochlorothiazid jest usuwany przez hemodializę.

Niepożądane działania

Wśród 898 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, którzy otrzymywali różne dawki irbesartanu/hydrochlorothiazidu (od 37,5 mg / 6,25 mg do 300 mg / 25 mg) w badaniach kontrolowanych placebo, u 29,5% pacjentów zaobserwowano niepożądane działania. Najczęściej zgłaszano zawroty głowy (5,6%), zmęczenie (4,9%), nudności/wymioty (1,8%) oraz zaburzenia mikcji (1,4%). Ponadto w badaniach często obserwowano podwyższenie stężenia azotu moczninowego we krwi (2,3%), kreatynokinazy (1,7%) oraz kreatyniny (1,1%).

W tabeli 1 przedstawiono niepożądane działania ustalone na podstawie doniesień spontanicznych oraz w badaniach kontrolowanych placebo.

Częstotliwość niepożądanych działań oceniano następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); niezbyt często (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000). W każdej grupie według częstości działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Oprócz powyższych działań niepożądanych, które wystąpiły podczas stosowania leku kombinowanego, mogą występować działania niepożądane obserwowane podczas stosowania pojedynczych składników — irbesartanu i hydrochlorothiazidu.

Nieczerniakowy rak skóry: na podstawie dostępnych danych z badań epidemiologicznych stwierdzono skumulowaną zależność dawkowo-rozwojową między hydrochlorotiazydem a nieczerniakowym rakiem skóry (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Dawkowo-zależne działania niepożądane związane z hydrochlorotiazydem (szczególnie zaburzenia równowagi elektrolitowej) mogą nasilać się podczas doboru dawki hydrochlorotiazydu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w czasie stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, jak również pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze. Po 3 blistery w tece kartonowej.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent. Sp. z o.o. „Chajkafarma – wysokiej jakości leki”.

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności

bul. H. M. Dimitrow 1, miasto Sofia, 1172, Bułgaria.