Izrev

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE IZGREV (IZREV)

Composizione:

Principi attivi: irbesartan, idroclorotiazide;

1 compressa rivestita con film contiene irbesartan 150 mg e idroclorotiazide 12,5 mg oppure irbesartan 300 mg e idroclorotiazide 12,5 mg;

Eccipienti:

granulato interno: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina tipo 101; amido pregelatinizzato; polossamero 188; croscarmellosodio;

granulato esterno: croscarmellosodio, cellulosa microcristallina tipo 102, magnesio stearato;

film di rivestimento: Opadry® rosa 03A34089, contenente: ipromellosa, biossido di titanio (E171), acido stearico purificato, cellulosa microcristallina (E460), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse allungate biconvesse di colore rosa chiaro, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati combinati di inibitori dell'angiotensina II.

Codice ATC C09D A04.

Proprietà farmacodinamiche

Izrev è una combinazione dell'antagonista del recettore dell'angiotensina II, l'irbesartan, e del diuretico tiazidico, l'idroclorotiazide. Questa associazione ha un effetto antipertensivo additivo, con una riduzione della pressione arteriosa maggiore rispetto all'uso di uno qualsiasi dei singoli componenti da solo.

L'irbesartan è un potente antagonista selettivo del recettore dell'angiotensina II (sottotipo AT1), attivo per via orale. Può bloccare tutti gli effetti dell'angiotensina II mediati dal recettore AT1, indipendentemente dalla fonte o dal metodo di sintesi dell'angiotensina II. L'antagonismo selettivo dei recettori dell'angiotensina II (AT1) causa un aumento dei livelli di renina e di angiotensina II nel plasma e una riduzione della concentrazione plasmatica di aldosterone. L'irbesartan, somministrato da solo alle dosi raccomandate, non influenza in modo significativo i livelli sierici di potassio nei pazienti senza rischio di squilibrio elettrolitico (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'irbesartan non inibisce l'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA, o chininasi II), enzima responsabile della formazione dell'angiotensina II e della degradazione della bradichinina in metaboliti inattivi. L'irbesartan non richiede attivazione metabolica.

L'idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo d'azione antipertensivo dei diuretici tiazidici non è completamente chiaro. I tiazidici agiscono sui meccanismi di riassorbimento degli elettroliti nei tubuli renali, aumentando direttamente l'escrezione di sodio e cloruro in quantità approssimativamente uguali. L'azione diuretica dell'idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l'attività della renina plasmatica e la secrezione di aldosterone, determinando un aumento dell'escrezione urinaria di potassio e bicarbonato e una riduzione della concentrazione sierica di potassio. Tuttavia, grazie all'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone con l'associazione di irbesartan, si osserva una tendenza alla compensazione della perdita di potassio. Dopo l'assunzione di idroclorotiazide, il diuresi inizia entro 2 ore, il picco d'effetto si raggiunge circa alla 4^ ora e l'effetto dura circa 6-12 ore.

L'associazione di idroclorotiazide e irbesartan determina una riduzione additiva e dose-dipendente della pressione arteriosa nell'intervallo terapeutico delle dosi. L'aggiunta di 12,5 mg di idroclorotiazide a 300 mg di irbesartan una volta al giorno in pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata con irbesartan 300 mg da solo, ha determinato una riduzione della pressione diastolica media (a 24 ore dalla dose) di 6,1 mm Hg rispetto al placebo. L'associazione di 300 mg di irbesartan e 12,5 mg di idroclorotiazide ha prodotto una riduzione media della pressione sistolica/diastolica di 13,6/11,5 mm Hg, al netto dei dati ottenuti con il placebo.

In base a dati clinici limitati (7 pazienti su 22), si ritiene che i pazienti con pressione arteriosa non controllata con la dose di 300 mg/12,5 mg possano rispondere al trattamento con un aggiustamento della dose a 300 mg/25 mg. In questi pazienti si è osservata una riduzione progressiva sia della pressione arteriosa sistolica (PAS) che diastolica (PAD) (rispettivamente di 13,3 e 8,3 mm Hg).

Con l'assunzione una volta al giorno di 150 mg di irbesartan e 12,5 mg di idroclorotiazide, si è osservata una riduzione media della pressione arteriosa sistolica/diastolica, corretta per i dati ottenuti con il placebo, pari a 12,9/6,9 mm Hg (a 24 ore) in pazienti con ipertensione da lieve a moderata. Il picco d'effetto si è verificato tra 3 e 6 ore. In base al monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa, l'associazione di 150 mg di irbesartan e 12,5 mg di idroclorotiazide una volta al giorno ha determinato una riduzione costante della pressione arteriosa nelle 24 ore, con una riduzione media della pressione sistolica/diastolica nelle 24 ore pari a 15,8/10 mm Hg, al netto dei dati ottenuti con il placebo. In base al monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa, l'effetto di transizione da minimo a massimo per irbesartan/idroclorotiazide 150 mg/12,5 mg è stato del 100%. Gli effetti da minimo a massimo, determinati con sfigmomanometro durante le visite mediche, sono stati rispettivamente del 68% e del 76%. Questi effetti si osservano nelle 24 ore senza un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa rispetto al valore massimo: si verifica una riduzione sicura ed efficace della pressione arteriosa nel periodo di assunzione di una singola dose giornaliera.

In pazienti la cui condizione non era adeguatamente controllata con 25 mg di idroclorotiazide da solo, l'aggiunta di irbesartan ha determinato una riduzione media addizionale della pressione sistolica/diastolica, al netto dei dati ottenuti con il placebo, pari a 11,1/7,2 mm Hg.

L'effetto ipotensivo di irbesartan in associazione con idroclorotiazide si manifesta dopo la prima dose e si mantiene per 1-2 settimane, con l'effetto massimo raggiunto entro 6-8 settimane. Negli studi di lunga durata, l'effetto di irbesartan/idroclorotiazide è proseguito per oltre un anno. Sebbene non sia stato specificatamente indicato per la combinazione irbesartan/idroclorotiazide, non è stata osservata una ricaduta dell'ipertensione arteriosa né con irbesartan né con idroclorotiazide.

L'effetto dell'associazione di irbesartan e idroclorotiazide sulla morbilità e mortalità non è stato studiato. Dati di studi hanno mostrato che un trattamento prolungato con idroclorotiazide riduce il rischio di mortalità per malattie cardiovascolari.

Non vi sono differenze nella risposta all'irbesartan/idroclorotiazide in base all'età o al sesso. Come per altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina, nei pazienti di razza non caucasica con ipertensione, la risposta alla monoterapia con irbesartan è significativamente minore. Tuttavia, quando l'irbesartan è somministrato in associazione con una bassa dose di idroclorotiazide (ad esempio 12,5 mg al giorno), la risposta antipertensiva in questi pazienti si avvicina a quella dei pazienti di altre razze.

L'efficacia e la sicurezza della combinazione irbesartan/idroclorotiazide come terapia iniziale nell'ipertensione grave (definita come pressione arteriosa sistolica (PAS) ≥ 110 mm Hg) sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con trattamento attivo, della durata di 8 settimane.

Nel complesso, 697 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 ai gruppi di trattamento con irbesartan/idroclorotiazide 150 mg/12,5 mg o irbesartan 150 mg, con un titolazione sistematica (dopo una settimana di valutazione della risposta alla dose inferiore) fino a raggiungere le dosi di irbesartan/idroclorotiazide 300 mg/25 mg o irbesartan 300 mg, rispettivamente.

Il 58% dei pazienti coinvolti erano uomini. L'età media era di 52,5 anni, il 13% aveva ≥ 65 anni e solo il 2% aveva ≥ 75 anni. Il 12% dei pazienti aveva diabete mellito, il 34% aveva iperlipidemia e la malattia cardiovascolare più comune era l'angina stabile (3,5% dei partecipanti). L'obiettivo primario di questo studio era confrontare la percentuale di pazienti con PAS controllata (PAS < 90 mm Hg) alla quinta settimana di trattamento. Il 47,2% dei pazienti trattati con la combinazione ha raggiunto un livello di PAS < 90 mm Hg rispetto al 33,2% dei pazienti trattati con irbesartan (p = 0,0005). La pressione arteriosa media iniziale era di circa 172/113 mm Hg in ciascun gruppo di trattamento, e la riduzione della PAS/PAD alla quinta settimana è stata di 30,8/24,0 mm Hg e 21,1/19,3 mm Hg rispettivamente per irbesartan/idroclorotiazide e irbesartan (p < 0,0001).

Il tipo e la frequenza degli eventi avversi riportati nei pazienti trattati con il farmaco combinato sono stati simili al profilo di eventi avversi dei pazienti trattati con monoterapia. Durante il periodo di trattamento di 8 settimane, non si sono verificati casi di perdita di coscienza in nessun gruppo. L'ipotensione si è verificata nello 0,6% e nello 0% dei pazienti, e la vertigine nel 2,8% e nel 3,1% dei pazienti, rispettivamente nei gruppi di trattamento combinato e monoterapia.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Due grandi studi randomizzati controllati [ONTARGET (studio sull'uso del telmisartan da solo e in combinazione con ramipril) e VA NEPHRON-D (nefropatia diabetica nei veterani)] hanno esaminato l'uso della combinazione di un inibitore dell'ECA con un bloccante del recettore dell'angiotensina II. ONTARGET ha studiato pazienti con malattie cardiovascolari o cerebrovascolari in anamnesi o diabete di tipo 2 con segni di danno d'organo. Lo studio VA NEPHRON-D ha coinvolto pazienti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato un vantaggio significativo in termini di parametri renali e/o cardiovascolari o riduzione della mortalità, ma hanno evidenziato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione arteriosa rispetto alla monoterapia. A causa delle simili proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell'ECA e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II.

Pertanto, gli inibitori dell'ECA e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Lo studio ALTITUDE (trattamento con aliskiren in diabete di tipo II con endpoint cardiovascolari e renali) è stato progettato per verificare i vantaggi dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell'ECA o bloccante del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di esiti sfavorevoli. Gli eventi cardiovascolari e gli ictus sono stati più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo, e gli effetti avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e disfunzione renale) si sono verificati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Carcinoma non melanoma della pelle font

Secondo dati di studi epidemiologici, esiste una relazione cumulativa dose-dipendente tra l'uso di idroclorotiazide e il carcinoma non melanoma della pelle. In uno studio sono stati esaminati 71.533 casi di carcinoma basocellulare (CBC) e 8.629 casi di carcinoma a cellule squamose (CCS) su 1.430.833 e 172.462 pazienti del gruppo di controllo, rispettivamente. Dosi elevate di idroclorotiazide (> 50.000 mg cumulativi) sono state associate a un rapporto di rischio aggiustato (RR) di 1,29 (intervallo di confidenza al 95% [IC]: 1,23–1,35) per CBC e 3,98 (IC 95%: 3,68–4,31) per CCS. È stata osservata una chiara relazione dose-risposta cumulativa sia per CBC che per CCS. Un altro studio ha evidenziato un possibile legame tra carcinoma del labbro (CCS) e l'uso di idroclorotiazide: 633 casi di carcinoma del labbro su 63.067 persone nel gruppo di controllo (è stata utilizzata una strategia di campionamento basata sul rischio). La relazione dose-effetto cumulativa è stata dimostrata tramite un rapporto di rischio aggiustato (RR) pari a 2,1 (IC 95%: 1,7–2,6), che aumentava a RR 3,9 (3,0–4,9) con dosi elevate (~25.000 mg) e a RR 7,7 (5,7–10,5) con la dose cumulativa più alta (~100.000 mg) (vedi anche sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Farmacocinetica

L'idroclorotiazide e l'irbesartan somministrati contemporaneamente non influenzano la farmacocinetica reciproca.

Assorbimento

L'irbesartan e l'idroclorotiazide sono farmaci attivi per via orale e non richiedono trasformazione biologica per esercitare la loro attività. Dopo l'assunzione orale del medicinale Izrev, la biodisponibilità orale assoluta di irbesartan e idroclorotiazide è rispettivamente del 60-80% e del 50-80%. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del medicinale Izrev. La concentrazione plasmatica massima di irbesartan si raggiunge entro 1,5-2 ore dopo l'assunzione orale, quella di idroclorotiazide entro 1-2,5 ore.

Distribuzione

Il legame di irbesartan alle proteine plasmatiche è di circa il 96%, mentre il legame con i componenti cellulari del sangue è estremamente basso e trascurabile. Il volume di distribuzione di irbesartan è compreso tra 53 e 93 l. L'idroclorotiazide è legato alle proteine plasmatiche per l'86% e il suo volume di distribuzione confermato è compreso tra 0,83 e 1,14 l/kg.

Linearità/non linearità

L'irbesartan mostra una farmacocinetica lineare e proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi da 10 a 600 mg. È stato osservato un aumento meno che proporzionale dell'assorbimento orale a dosi superiori a 600 mg; il meccanismo non è chiaro. La clearance totale nel corpo e la clearance renale sono rispettivamente di 157-176 e 3-3,5 ml/min. Il periodo di emivita finale di irbesartan è di 11-15 ore. I livelli plasmatici stabili si raggiungono entro 3 giorni dall'inizio della somministrazione di una dose giornaliera. Si osserva un limitato accumulo di irbesartan (< 20%) nel plasma dopo somministrazione ripetuta della dose giornaliera. In uno studio, livelli plasmatici leggermente più elevati di irbesartan sono stati osservati in pazienti di sesso femminile con ipertensione arteriosa. Tuttavia, non sono state osservate differenze nel periodo di emivita e nell'accumulo di irbesartan. Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti di sesso femminile. L'area sotto la curva concentrazione-tempo e la concentrazione massima di irbesartan sono risultate leggermente più elevate nei pazienti anziani (≥ 65 anni) rispetto ai pazienti giovani (18-40 anni). Tuttavia, il valore finale del periodo di emivita non differisce significativamente. Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti anziani. Il valore medio del periodo di emivita di idroclorotiazide nel plasma è di 5-15 ore.

Biotrasformazione

Dopo somministrazione orale o endovenosa di 14C-irbesartan, l'80-85% della radioattività plasmatica circolante appartiene a irbesartan non modificato. L'irbesartan è metabolizzato dal fegato attraverso coniugazione con glucuronidi e ossidazione. Il metabolita principale circolante è il glucuronide di irbesartan (circa il 6%). Studi in vitro mostrano che l'irbesartan è principalmente ossidato dall'enzima citocromo P450 CYP2C9; l'isoenzima CYP3A4 ha un effetto trascurabile.

Eliminazione

L'irbesartan e i suoi metaboliti sono eliminati sia con la bile che con le urine. Dopo somministrazione orale o endovenosa di 14C-irbesartan, circa il 20% della radioattività è eliminato con le urine e il resto con le feci. Meno del 2% della dose è eliminato con le urine come irbesartan non modificato. L'idroclorotiazide non è metabolizzato, ma viene rapidamente eliminato dai reni. Almeno il 61% della dose orale è eliminato in forma invariata entro 24 ore. L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare, ma non attraversa la barriera ematoencefalica ed entra nel latte materno.

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale o in emodialisi, i parametri farmacocinetici di irbesartan non cambiano significativamente. L'irbesartan non viene eliminato con l'emodialisi. È stato riportato che nei pazienti con clearance della creatinina < 20 ml/min, il periodo di emivita di idroclorotiazide aumenta fino a 21 ore.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata, i parametri farmacocinetici di irbesartan non cambiano significativamente. Non sono stati condotti studi in pazienti con insufficienza epatica grave.

Dati preclinici di sicurezza

Irbesartan/idroclorotiazide

La tossicità potenziale della combinazione irbesartan/idroclorotiazide dopo somministrazione orale è stata valutata in ratti e macachi in studi della durata fino a 6 mesi. Non sono stati ottenuti dati tossicologici rilevanti per l'uso terapeutico nell'uomo.

I seguenti cambiamenti osservati in ratti e macachi trattati con la combinazione irbesartan/idroclorotiazide alle dosi di 10/10 e 90/90 mg/kg/giorno sono stati anche osservati con l'uso singolo di irbesartan o idroclorotiazide e/o sono secondari alla riduzione della pressione arteriosa (non sono state osservate interazioni tossicologiche significative):

• cambiamenti renali caratterizzati da un lieve aumento dell'urea e della creatinina nel siero e iperplasia/ipertrofia dell'apparato iuxtaglomerulare, conseguenza diretta dell'interazione di irbesartan con il sistema renina-angiotensina;
• lieve riduzione degli indici eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito);
• alterazione del colore dello stomaco, ulcere e necrosi focale della mucosa gastrica: osservate in alcuni ratti durante uno studio tossicologico di 6 mesi con irbesartan 90 mg/kg/giorno, idroclorotiazide 90 mg/kg/giorno e irbesartan/idroclorotiazide 10/10 mg/kg/giorno. Queste lesioni non sono state osservate nei macachi;
• riduzione del livello di potassio nel siero con l'uso di idroclorotiazide, meno marcata quando idroclorotiazide è usato in combinazione con irbesartan.

La maggior parte di questi effetti è probabilmente legata all'attività farmacologica di irbesartan (blocco dell'inibizione indotta dall'angiotensina II del rilascio di renina con stimolazione delle cellule produttrici di renina) e si verifica anche con l'uso di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina. Questi dati probabilmente non riguardano l'uso terapeutico di irbesartan/idroclorotiazide nell'uomo.

Nessun effetto teratogeno è stato osservato in ratti trattati con la combinazione di irbesartan e idroclorotiazide a dosi tossiche per la madre. L'effetto della combinazione irbesartan/idroclorotiazide sulla fertilità non è stato valutato negli studi sugli animali, poiché non ci sono prove di effetti avversi dell'uso singolo di irbesartan o idroclorotiazide sulla fertilità negli animali o nell'uomo. Tuttavia, un altro antagonista dell'angiotensina II ha influenzato i parametri di fertilità negli studi sugli animali quando somministrato da solo o in combinazione con idroclorotiazide a dosi più basse.

Non sono state trovate prove di mutagenicità o clastogenicità della combinazione irbesartan/idroclorotiazide. Il potenziale cancerogeno della combinazione irbesartan e idroclorotiazide non è stato valutato negli studi sugli animali.

Irbesartan

Non ci sono state prove di tossicità sistemica anomala o tossicità per organi bersaglio con l'uso di dosi clinicamente rilevanti. Negli studi preclinici di sicurezza, irbesartan a dosi elevate (> 250 mg/kg/giorno per ratti e > 100 mg/kg/giorno per macachi) ha causato riduzione degli indici eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito). A dosi molto elevate (> 500 mg/kg/giorno), irbesartan ha causato nei ratti e nei macachi cambiamenti degenerativi renali (come nefrite interstiziale, dilatazione dei tubuli, tubuli basofili, aumento dell'urea e della creatinina nel plasma). Questo effetto è considerato secondario all'effetto ipotensivo del farmaco, che ha portato a una riduzione della perfusione renale. Inoltre, irbesartan ha indotto iperplasia/ipertrofia delle cellule iuxtaglomerulari (nei ratti a >90 mg/kg/giorno, nei macachi a >10 mg/kg/giorno). Si ritiene che tutti questi cambiamenti siano dovuti all'azione farmacologica di irbesartan. Con l'uso terapeutico di irbesartan nell'uomo, l'iperplasia/ipertrofia delle cellule iuxtaglomerulari renali non ha alcun significato clinico.

Non sono state trovate prove di mutagenicità, clastogenicità o cancerogenicità.

Negli studi sugli animali, anche dosi orali di irbesartan tossiche (da 50 a 650 mg/kg/giorno), che hanno causato la morte (dosi più elevate), non hanno influenzato la fertilità e la capacità riproduttiva di maschi e femmine di ratti. Non è stato osservato alcun effetto significativo sul numero di corpi gialli, impianti o feti vivi. L'irbesartan non ha influenzato la sopravvivenza, lo sviluppo o la riproduzione della prole. Negli studi sugli animali, irbesartan marcato radioattivamente è stato rilevato nei feti di ratti e conigli.

L'irbesartan è escreto nel latte di ratti durante l'allattamento.

Studi sugli animali con irbesartan hanno rivelato effetti tossici transitori (aumento della cavità renale, idrouretere o edema sottocutaneo) nei feti di ratti, che scompaiono dopo la nascita. Nei conigli si è osservato aborto o riassorbimento precoce a dosi tossiche per la madre, inclusa la morte. Non sono stati osservati effetti teratogeni in ratti e conigli.

Idroclorotiazide

Nonostante in alcuni modelli sperimentali siano stati osservati alcuni effetti genotossici o cancerogeni, l'ampia esperienza clinica con idroclorotiazide nell'uomo non ha dimostrato un aumento del rischio di neoplasie.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni. Trattamento dell'ipertensione essenziale.

Questa associazione a dose fissa è indicata in pazienti adulti la cui pressione arteriosa non può essere adeguatamente controllata con irbesartan o idroclorotiazide da soli (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Controindicazioni

• Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti o a qualsiasi sostanza derivata dai sulfonamidi (l'idroclorotiazide è una sostanza derivata dai sulfonamidi).
• Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Gravidanza e allattamento»);
• Gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min);
• Ipopotassiemia refrattaria, ipercalcemia;
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica, cirrosi biliare e colestasi.

L'associazione di Izrev con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare [VFG] < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacologiche»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Altri agenti antipertensivi. L'effetto antipertensivo di Izrev può essere potenziato dall'uso concomitante di altri agenti antipertensivi. Irbesartan e idroclorotiazide (nelle dosi fino a 300 mg di irbesartan / 25 mg di idroclorotiazide) sono stati utilizzati in modo sicuro con altri antipertensivi, in particolare con i bloccanti dei canali del calcio e i β-bloccanti. Un trattamento pregresso con diuretici in dosi elevate può portare a una riduzione del volume ematico e al rischio di ipotensione all'inizio del trattamento con irbesartan e diuretici tiazidici, a meno che non sia stata precedentemente corretta la riduzione del volume ematico (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Medicinali contenenti aliskiren o inibitori dell'ACE. Dati da studi clinici hanno mostrato che il doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuto con l'associazione di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato a una maggiore frequenza di eventi avversi, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo agente che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego», «Proprietà farmacologiche»).

Litio. Sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione plasmatica di litio e tossicità del litio con l'uso concomitante di litio e inibitori dell'ACE. Effetti simili con irbesartan sono stati riportati molto raramente. Inoltre, i tiazidici riducono la clearance renale del litio, pertanto l'uso concomitante di Izrev aumenta il rischio di tossicità da litio. Di conseguenza, non è raccomandata l'associazione di litio con Izrev (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»). Se tale associazione è necessaria, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei livelli plasmatici di litio.

Medicinali che determinano perdita di potassio. L'effetto ipokaliemizzante di idroclorotiazide è attenuato dall'effetto conservante il potassio di irbesartan. Tuttavia, si ritiene che l'effetto di idroclorotiazide sui livelli di potassio nel plasma possa essere potenziato da altri medicinali associati a perdita di potassio e ipokaliemia (ad esempio altri diuretici ipokaliemizzanti, lassativi, anfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica). Al contrario, in base all'esperienza con altri medicinali che inibiscono il sistema renina-angiotensina, l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio nel plasma (ad esempio eparina sodica) può portare a un aumento dei livelli di potassio nel plasma. Si raccomanda un adeguato monitoraggio dei livelli di potassio nel plasma nei pazienti a rischio (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Medicinali la cui azione dipende dai livelli di potassio nel plasma. Si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli di potassio nel plasma se Izrev viene somministrato contemporaneamente a medicinali la cui tossicità aumenta in caso di alterazioni dei livelli di potassio nel plasma (ad esempio digossina, antiaritmici).

Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). L'uso concomitante di Izrev con inibitori dell'ACE è controindicato nei pazienti con nefropatia diabetica e non raccomandato per tutti gli altri pazienti.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). Quando gli antagonisti dell'angiotensina II sono somministrati contemporaneamente ai FANS (cioè inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico [> 3 g/giorno] e FANS non selettivi), è possibile un ridotto effetto antipertensivo.

Come con gli inibitori dell'ACE, l'uso concomitante di antagonisti dell'angiotensina II e FANS aumenta il rischio di peggioramento della funzionalità renale, compresa la possibile insorgenza di insufficienza renale acuta, e di iperkaliemia, specialmente nei pazienti con alterazioni preesistenti della funzionalità renale. Tale associazione deve essere usata con cautela, in particolare negli anziani. I pazienti devono ricevere un'adeguata idratazione e deve essere effettuato un monitoraggio della funzionalità renale all'inizio della terapia combinata e periodicamente in seguito.

Repaglinide: irbesartan può inibire OATP1B1. In uno studio clinico è stato riportato che irbesartan aumentava Cmax e AUC di repaglinide (substrato di OATP1B1) rispettivamente di 1,8 e 1,3 volte quando somministrato un'ora prima di repaglinide. In un altro studio non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica significativa con l'uso concomitante dei due farmaci. Pertanto, può rendersi necessaria una modifica della dose del farmaco antidiabetico, così come della dose di repaglinide (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Ulteriori informazioni sull'interazione di irbesartan

Gli studi hanno dimostrato che idroclorotiazide non altera la farmacocinetica di irbesartan. Irbesartan è metabolizzato principalmente dal CYP2C9 e in misura minore tramite glucuronidazione. Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica o farmacodinamica significativa quando irbesartan è stato somministrato concomitantemente con warfarin, che è metabolizzato dal CYP2C9. L'effetto di induttori del CYP2C9, come la rifampicina, sulla farmacocinetica di irbesartan non è stato determinato. L'uso concomitante di irbesartan non ha modificato la farmacocinetica della digossina.

Ulteriori informazioni sull'interazione con idroclorotiazide

Quando somministrati contemporaneamente, i seguenti medicinali possono interagire con i diuretici tiazidici:

Alcol: possibile potenziamento dell'ipotensione ortostatica.

Farmaci antidiabetici (preparati orali e insulina): può essere necessaria una modifica della dose del farmaco antidiabetico (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Colestiramina e resine a scambio anionico: l'assorbimento di idroclorotiazide è ridotto in presenza di resine a scambio anionico. Izrev deve essere assunto almeno 1 ora prima o 4 ore dopo l'assunzione di questi farmaci.

Corticosteroidi, ormone adrenocorticotropo (ACTH): la carenza di elettroliti, in particolare l'ipokaliemia, può essere potenziata.

Glicosidi cardiaci: l'ipokaliemia o l'ipomagnesiemia indotte dai tiazidici favoriscono l'insorgenza di aritmie cardiache indotte dalla digitale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei: l'assunzione di farmaci antiinfiammatori non steroidei può ridurre l'effetto diuretico, natriuretico e antipertensivo dei diuretici tiazidici in alcuni pazienti.

Amine pressorie (ad esempio, noradrenalina): l'effetto delle amine pressorie può essere ridotto, ma non fino al punto da escluderne l'uso.

Miorilassanti non depolarizzanti (ad esempio, tubocurarina): l'azione dei miorilassanti non depolarizzanti può essere potenziata da idroclorotiazide.

Farmaci per il trattamento della gotta: può essere necessario modificare la dose dei farmaci antigotta, poiché idroclorotiazide può aumentare i livelli di acido urico nel plasma. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. L'uso concomitante con diuretici tiazidici può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Sali di calcio: i diuretici tiazidici possono aumentare i livelli di calcio nel plasma riducendone l'escrezione. Se necessario somministrare integratori di calcio o farmaci che non eliminano il calcio (ad esempio vitamina D), è necessario monitorare i livelli di calcio nel plasma e modificare di conseguenza la dose di calcio.

Carbamazepina: l'uso concomitante di carbamazepina con idroclorotiazide è associato al rischio di iponatriemia sintomatica. In caso di uso concomitante, è necessario controllare i livelli di elettroliti. Se possibile, si dovrebbe considerare l'uso di un'altra classe di diuretici.

Altre interazioni: l'effetto iperglicemizzante dei beta-bloccanti e della diazossidina può essere potenziato dai tiazidici. Gli agenti anticolinergici (ad esempio, atropina, beperidene) possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento gastrico. I tiazidici aumentano il rischio di reazioni avverse indotte da amantadina. I tiazidici possono ridurre l'escrezione renale di agenti citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato) e potenziarne l'effetto mielosoppressivo.

Caratteristiche d'uso

Ipotesi nei pazienti con deficit del volume circolante. Izrev è raramente associato a una riduzione sintomatica della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione senza altri fattori di riduzione della pressione arteriosa. Una riduzione sintomatica della pressione arteriosa può verificarsi nei pazienti in cui il volume ematico e/o il contenuto di sodio sono ridotti a causa di una terapia intensiva con diuretici, restrizione della dieta salina, diarrea o vomito. Tali condizioni devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con Izrev.

Stenosi dell'arteria renale – ipertensione renovascolare. L'effetto dell'irbesartan sulla funzione renale e cardiovascolare non è stato uniforme in tutti i sottogruppi nello studio che ha coinvolto pazienti con malattia renale cronica in stadi avanzati. In particolare, i suoi vantaggi si sono rivelati meno evidenti nelle donne e nei soggetti non appartenenti alla razza caucasica.

Esiste un aumentato rischio di ipotensione arteriosa grave e insufficienza renale nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante trattati con inibitori dell'ACE o antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Si prevede un effetto simile con l'uso del medicinale Izrev.

Insufficienza renale e trapianto renale. Nei pazienti con alterata funzionalità renale, si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli sierici di potassio, creatinina e acido urico durante il trattamento con Izrev. Non vi è esperienza nell'uso del medicinale Izrev nei pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale. Izrev non deve essere somministrato ai pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). Nei pazienti con alterata funzionalità renale può verificarsi azotemia associata ai diuretici tiazidici. Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina ≥ 30 ml/min (vedi sezione «Controindicazioni»). Tuttavia, questa combinazione con dose fissa deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min ma < 60 ml/min).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del SRAA mediante associazione di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Proprietà farmacologiche»). Se la terapia con blocco doppio è considerata assolutamente necessaria, deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

L'uso concomitante del medicinale Izrev con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete e nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²).

Insufficienza epatica. I diuretici tiazidici devono essere usati con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica o malattia epatica progressiva, poiché anche lievi alterazioni dell'equilibrio idrico ed elettrolitico possono accelerare l'insorgenza del coma epatico. Non vi è esperienza clinica nell'uso del medicinale Izrev nei pazienti con insufficienza epatica.

Nei disturbi epatici e nelle malattie epatiche progressive, i tiazidici devono essere usati con cautela poiché questi farmaci possono causare colestasi intraepatica e anche minime alterazioni dell'equilibrio idro-salino possono provocare lo sviluppo del coma epatico. L'idroclorotiazide è controindicata nei pazienti con grave insufficienza epatica.

Edema angioneurotico intestinale

È stato riportato edema angioneurotico intestinale in pazienti trattati con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono verificati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi dopo la sospensione degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato edema angioneurotico intestinale, l'assunzione di Izrev deve essere interrotta e deve essere avviato un appropriato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Come con altri agenti vasodilatatori, è necessaria particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitralica o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Altoaldosteronismo primario. Nei pazienti con altoaldosteronismo primario, di solito non si verifica un effetto ipotensivo con l'uso di farmaci che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina, pertanto l'uso del medicinale Izrev non è raccomandato.

Effetti sul metabolismo e sul sistema endocrino. La terapia con diuretici tiazidici può alterare la tolleranza al glucosio. Durante il trattamento con tiazidici può manifestarsi un diabete mellito latente. L'irbesartan può causare ipoglicemia, specialmente nei pazienti con diabete mellito. Nei pazienti in trattamento con insulina o farmaci antidiabetici, si deve considerare la possibilità di un appropriato monitoraggio della glicemia.

Potrebbe essere necessaria una modifica della dose di insulina o dei farmaci antidiabetici, se indicato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso di diuretici tiazidici è associato ad un aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi; tuttavia, alla dose di 12,5 mg contenuta nel medicinale Izrev, l'effetto è stato minimo o assente.

In alcuni pazienti in trattamento con diuretici tiazidici, possono verificarsi iperuricemia o segni di gotta.

Squilibrio elettrolitico. Nei pazienti che assumono diuretici, si deve controllare periodicamente il livello degli elettroliti nel siero.

I tiazidici, in particolare l'idroclorotiazide, possono causare squilibrio idrico o elettrolitico (ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). I segni caratteristici di squilibrio idrico o elettrolitico da osservare includono secchezza della bocca, sete, debolezza, affaticamento, sonnolenza, agitazione, crampi muscolari, debolezza muscolare, riduzione della pressione arteriosa, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea o vomito.

Sebbene l'ipokaliemia possa svilupparsi durante l'uso di diuretici tiazidici, la terapia concomitante con irbesartan può attenuare l'ipokaliemia indotta dai diuretici. Il rischio più elevato di ipokaliemia si verifica nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti con diuresi intensa, nei pazienti che assumono oralmente quantità inadeguate di elettroliti e nei pazienti in trattamento concomitante con corticosteroidi o ACTH. Al contrario, l'iperkaliemia può verificarsi a causa della presenza di irbesartan nel medicinale Izrev, specialmente in presenza di insufficienza renale e/o cardiaca e di diabete mellito. Si raccomanda un adeguato monitoraggio del potassio sierico nei pazienti a rischio. Il medicinale Izrev deve essere usato con cautela in combinazione con diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio o sostituti del sale contenenti potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Non vi sono evidenze che l'irbesartan possa attenuare o prevenire l'iponatriemia indotta dai diuretici. La carenza di cloruro si verifica generalmente in forma lieve e di solito non richiede trattamento.

I tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve e temporaneo aumento del calcio sierico in assenza di alterazioni del metabolismo del calcio. Una marcata ipercalcemia può indicare una fase latente di iperparatiroidismo. Prima di effettuare esami della funzionalità della paratiroide, l'uso di tiazidici deve essere interrotto.

È stato dimostrato che i tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesiemia.

Farmaci a base di litio. Non è raccomandato l'uso concomitante di farmaci a base di litio e Izrev (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Controllo antidoping. L'idroclorotiazide contenuta in questo medicinale può dare esito positivo nei controlli antidoping.

Avvertenze generali. Nei pazienti in cui il tono vascolare e la funzionalità renale dipendono principalmente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio, pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o malattia renale primaria, inclusa stenosi delle arterie renali), il trattamento con inibitori dell'ACE o antagonisti del recettore dell'angiotensina II, che agiscono su questo sistema, può causare ipotensione arteriosa acuta, azotemia, oliguria o raramente insufficienza renale acuta (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Come con qualsiasi farmaco antipertensivo, una riduzione eccessiva della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cardiovascolare ischemica può portare a infarto del miocardio o ictus. Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide, con maggiore probabilità nei pazienti con anamnesi di allergia o asma bronchiale. Sono stati riportati esacerbazioni o attivazioni del lupus eritematoso sistemico durante l'uso di diuretici tiazidici.

Sono noti casi di reazioni di fotosensibilità con l'uso di diuretici tiazidici (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se si verifica una reazione di fotosensibilità durante il trattamento, si raccomanda di interrompere il trattamento. Se si ritiene necessario un nuovo uso di questi diuretici, si raccomanda di proteggere le aree di pelle esposte dall'esposizione alla luce solare o all'irradiazione artificiale UV-A.

Gravidanza. Il trattamento con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ARA II) non deve essere iniziato durante la gravidanza. Le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a un trattamento antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza stabilito per l'uso in gravidanza, a meno che la prosecuzione del trattamento con inibitori dell'ACE non sia considerata particolarmente importante.

Se viene confermata la gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento alternativo (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario. L'idroclorotiazide è un sulfonamide e può causare reazioni di idiosincrasia che portano a effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia acuta transitoria e attacco acuto di glaucoma ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di miopia o dolore oculare e si verificano generalmente entro un periodo che va da poche ore a diverse settimane dall'inizio del trattamento. Un attacco non trattato di glaucoma ad angolo chiuso acuto può portare a perdita permanente della vista. In primo luogo, si deve sospendere immediatamente l'idroclorotiazide. Se la pressione intraoculare non è controllabile, può essere necessario un trattamento medico o chirurgico immediato. Un fattore di rischio per lo sviluppo di glaucoma ad angolo chiuso è la storia di allergia a sulfonamidi o penicillina (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Carcinoma non melanoma della pelle. In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro Nazionale Danese dei tumori, è stato osservato un aumento del rischio di carcinoma non melanoma della pelle (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) con l'aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide.

Il meccanismo probabile dello sviluppo del carcinoma non melanoma della pelle (CNMP) è l'azione fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di sviluppare CNMP e devono essere incoraggiati a effettuare regolarmente controlli cutanei per nuove lesioni e a segnalare immediatamente qualsiasi lesione cutanea sospetta. I pazienti devono essere informati sulle possibili misure preventive, come limitare l'esposizione alla luce solare e ai raggi ultravioletti e adottare un'adeguata protezione, per minimizzare il rischio di cancro della pelle.

Le lesioni cutanee sospette devono essere immediatamente esaminate, possibilmente mediante esame istologico del materiale bioptico. La rivalutazione del trattamento con idroclorotiazide potrebbe essere necessaria anche per i pazienti che in precedenza hanno avuto CNMP (vedi anche sezione «Effetti indesiderati»).

Toxicità respiratoria acuta. Sono noti casi molto rari ma gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), che si sono verificati dopo l'uso di idroclorotiazide. Di solito si sviluppa edema polmonare entro pochi minuti o ore. I sintomi precoci includono dispnea, febbre, peggioramento della funzione polmonare e ipotensione arteriosa. In caso di sospetto ARDS, è necessario interrompere l'uso del medicinale Izrev e avviare un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrata a pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.

Sostanze ausiliarie. Il medicinale contiene lattosio. 1 compressa da 150 mg contiene 26 mg di lattosio monoidrato; 1 compressa da 300 mg contiene 52 mg di lattosio monoidrato. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ARA II)

Non è raccomandato somministrare ARA II durante il primo trimestre di gravidanza (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»). L'uso di ARA II è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»).

I dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità con l'uso di inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono convincenti. Tuttavia, non si può escludere un lieve aumento del rischio. Sebbene non vi siano dati da studi epidemiologici controllati sul rischio con l'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II, tale rischio potrebbe esistere. Le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a un trattamento antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza stabilito per l'uso in gravidanza, a meno che la prosecuzione del trattamento con inibitori dell'ACE non sia considerata particolarmente importante. Se viene confermata la gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento alternativo.

È noto che l'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II durante il II e III trimestre di gravidanza induce tossicità fetale nell'uomo (compromissione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione delle ossa craniche) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Se gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II sono stati usati a partire dal II trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzione renale e lo stato delle ossa craniche.

I neonati nati da madri che hanno assunto ARA II devono essere attentamente monitorati per ipotensione (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»).

Idroclorotiazide

L'esperienza con l'uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre, è limitata. Gli studi sugli animali non sono sufficienti. L'idroclorotiazide attraversa la placenta. A causa del meccanismo farmacologico d'azione, l'uso di idroclorotiazide durante il II e III trimestre può peggiorare la perfusione feto-placentare e causare nel feto e nel neonato effetti come ittero, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

L'idroclorotiazide non deve essere usata per edemi gestazionali, ipertensione gestazionale o preeclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e ipoperfusione placentare e per l'assenza di effetto positivo sul decorso della malattia.

L'idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell'ipertensione essenziale in gravidanza, eccetto in rari casi in cui non è possibile usare altre terapie.

Poiché Izrev contiene idroclorotiazide, non è raccomandato il suo uso durante il primo trimestre di gravidanza. Nelle pazienti che pianificano una gravidanza, si deve passare a un trattamento alternativo appropriato.

Allattamento

Antagonisti del recettore dell'angiotensina II

A causa della mancanza di informazioni adeguate, l'uso del medicinale Izrev durante l'allattamento non è raccomandato. Si deve preferire un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza meglio stabilito durante l'allattamento, specialmente quando si allattano neonati o neonati prematuri.

Non è noto se l'irbesartan o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili ottenuti negli studi sui ratti indicano l'escrezione di irbesartan o dei suoi metaboliti nel latte (vedi più dettagliatamente sezione «Proprietà farmacologiche»).

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide è escretta in piccole quantità nel latte materno. I tiazidici in dosi elevate, che causano diuresi intensa, possono inibire la produzione di latte materno. L'uso del medicinale Izrev durante l'allattamento non è raccomandato. Se Izrev è usato durante l'allattamento, le dosi devono essere le più basse possibili.

Fertilità

L'irbesartan non influenza la fertilità nei ratti né nei loro discendenti, fino ai livelli di dose che causano i primi segni di tossicità nei genitori (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale Izrev sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Considerate le proprietà farmacodinamiche, è improbabile che abbia un effetto su tale capacità. Tuttavia, nella guida di veicoli a motore o nell'uso di macchinari, si deve considerare che durante il trattamento dell'ipertensione possono verificarsi sonnolenza, capogiri o affaticamento.

Modalità e posologia

Izrev viene somministrato una volta al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Si raccomanda una titolazione delle dosi dei singoli componenti (cioè irbesartan e idroclorotiazide).

Quando clinicamente indicato, è possibile passare direttamente dalla monoterapia alle combinazioni fisse:

Izrev 150 mg / 12,5 mg può essere utilizzato nei pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con idroclorotiazide o irbesartan alla dose di 150 mg;

Izrev 300 mg / 12,5 mg può essere utilizzato nei pazienti la cui pressione arteriosa non è sufficientemente controllata con irbesartan alla dose di 300 mg o con il medicinale Izrev 150 mg / 12,5 mg.

Non sono raccomandate dosi superiori a 300 mg di irbesartan / 25 mg di idroclorotiazide una volta al giorno.

Se necessario, Izrev può essere somministrato in associazione con altri medicinali antipertensivi (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Proprietà farmacologiche»).

Insufficienza renale. A causa della presenza di idroclorotiazide nella formulazione del medicinale Izrev, non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). Nei pazienti con tale condizione, è preferibile l’uso diuretici dell’ansa piuttosto che diuretici tiazidici. Nei pazienti con insufficienza renale e clearance della creatinina ≥ 30 ml/min non è necessaria alcuna modifica della posologia (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali»).

Insufficienza epatica. Izrev non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica, i diuretici tiazidici devono essere utilizzati con cautela. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna modifica della posologia del medicinale Izrev (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti anziani: nei pazienti anziani non è necessaria alcuna modifica della posologia.

Bambini. Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio

Non vi è informazione specifica sul trattamento del sovradosaggio con il medicinale Izrev.

Si deve effettuare un accurato monitoraggio del paziente e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto, in base al tempo trascorso dall’assunzione del medicinale e alla gravità dei sintomi. Potrebbe essere necessario indurre il vomito e/o effettuare lavanda gastrica, nonché somministrare carbone attivo. È necessario controllare frequentemente i livelli ematici di elettroliti e creatinina. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e devono essere somministrati rapidamente soluzioni saline e ripristinato il volume ematico.

I sintomi più probabili di sovradosaggio con irbesartan sono ipotensione arteriosa e tachicardia; può anche verificarsi bradicardia.

Il sovradosaggio con idroclorotiazide è associato a riduzione dei livelli di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e disidratazione dovuta a diuresi eccessiva. I sintomi più comuni sono nausea e sonnolenza. L’ipokaliemia può causare crampi muscolari e/o peggioramento delle aritmie cardiache, specialmente in caso di trattamento concomitante con glicosidi digitalici o con determinati medicinali antiaritmici.

L’irbesartan non viene eliminato mediante emodialisi. Il grado di eliminazione dell’idroclorotiazide mediante emodialisi non è noto.

Effetti indesiderati

Tra i 898 pazienti ipertesi che hanno ricevuto diverse dosi di irbesartan/idroclorotiazide (da 37,5 mg / 6,25 mg a 300 mg / 25 mg) negli studi controllati con placebo, il 29,5% dei pazienti ha manifestato effetti indesiderati. Le reazioni più frequentemente riportate sono state vertigini (5,6%), affaticamento (4,9%), nausea/vomito (1,8%) e disturbi della minzione (1,4%). Inoltre, negli studi si sono verificati comunemente aumenti dei livelli ematici di azotemia (2,3%), creatinchinasi (1,7%) e creatinina (1,1%).

Nella Tabella 1 sono riportati gli effetti indesiderati identificati tramite segnalazioni spontanee e negli studi controllati con placebo.

La frequenza degli effetti indesiderati è stata classificata come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Oltre alle reazioni avverse sopra menzionate osservate durante l'uso del medicinale combinato, possono verificarsi reazioni avverse osservate con i singoli componenti — irbesartan e idroclorotiazide.

Carcinoma non melanoma della pelle: sulla base dei dati disponibili negli studi epidemiologici è stato osservato un rapporto cumulativo dose-dipendente tra idroclorotiazide e carcinoma non melanoma della pelle (vedere le sezioni «Informazioni particolari di impiego» e «Proprietà farmacologiche»).

Le reazioni avverse dose-dipendenti all’idroclorotiazide (in particolare i disturbi dell’equilibrio elettrolitico) possono essere accentuate durante l’aggiustamento della dose di idroclorotiazide.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Ciò consente di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 ºC.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister. 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. AT «Chaikapharma Farmaci di Alta Qualità».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività

Boulevard G. M. Dimitrov 1, città di Sofia, 1172, Bulgaria.