Итраконазол
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИТРАКОНАЗОЛ (ITRACONAZOLE)
Состав:
действующее вещество: itraconazole;
1 капсула содержит итраконазола 100 мг (в виде кишечнорастворимых пеллет);
вспомогательные вещества: сахар, гипромеллоза, эудрагит (Е 100), полиэтиленгликоль 20000;
состав капсулы: желатин, диоксид титана (Е 171), индиготин (Е 132).
Лекарственная форма. Капсулы.
Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы № 0 с крышечкой синего цвета и корпусом белого цвета, содержащие гранулы белого или почти белого цвета, сферической формы.
Фармакотерапевтическая группа.
Противогрибковые препараты для системного применения. Код АТХ J02A C02.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Итраконазол — производное триазола, обладает широким спектром действия. Исследования in vitro показали, что итраконазол подавляет синтез эргостерола в клетках грибов. Эргостерол является важным компонентом клеточной мембраны гриба, подавление его синтеза обеспечивает противогрибковый эффект.
Для итраконазола пороговые значения были установлены только для Candida spp. Для поверхностных микотических инфекций (CLSI M27-A2, пороговые значения не установлены по методологии EUCAST). Пороговые значения CLSI следующие: чувствительные ≤0,125; чувствительные с дозозависимым эффектом 0,25–0,5 и резистентные ≥1 мкг/мл. Пороговые значения не установлены для мицелиальных грибов.
Исследования in vitro показали, что итраконазол подавляет рост широкого спектра грибов, патогенных для человека, в концентрациях, как правило, ≤1 мкг/мл. К ним относятся: дерматофиты (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дрожжи (Candida spp., включая C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis и C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включая H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и другие виды дрожжей и грибов.
Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis в целом являются наименее чувствительными видами Candida, и некоторые изоляты демонстрируют резистентность к итраконазолу in vitro.
Основными типами грибов, которые не подавляются итраконазолом, являются зигомицеты (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium prolificans и Scopulariopsis spp.
Резистентность к азолам развивается медленно и обычно является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы включают избыточную экспрессию ERG11, кодирующего 14α-деметилазу (фермент-мишень), точечные мутации в ERG11, приводящие к снижению аффинности 14α-деметилазы к итраконазолу и/или избыточную экспрессию транспортера, что в результате повышает выведение итраконазола из грибковых клеток (а именно — удаление итраконазола с его мишени). Перекрёстная резистентность между лекарственными средствами класса азолов наблюдалась внутри вида Candida, однако резистентность к одному из представителей класса не обязательно означает наличие резистентности к другим азолам. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigatus, резистентных к итраконазолу.
Фармакокинетика.
Общие фармакокинетические характеристики.
Пик концентрации в плазме крови после перорального применения итраконазола достигается в пределах от 2 до 5 часов. Из-за нелинейной фармакокинетики итраконазол накапливается в плазме крови после многократного применения. Состояние равновесных концентраций, как правило, достигается в течение 15 дней, со значениями Cmax 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл и 2,0 мкг/мл после применения 100 мг 1 раз в сутки, 200 мг 1 раз в сутки и 200 мг 2 раза в сутки соответственно. Конечный период полувыведения итраконазола в целом варьирует от 16 до 28 часов после однократной дозы и увеличивается до 34–42 часов после применения нескольких доз. После прекращения лечения концентрация итраконазола снижается до уровня, почти не определяемого в плазме крови, в течение 7–14 дней, в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Средний плазменный клиренс итраконазола после внутривенного введения составляет 278 мл/мин. Благодаря насыщаемому печеночному метаболизму при более высоких дозах клиренс итраконазола снижается.
Всасывание.
Итраконазол быстро всасывается после перорального применения. Максимальные плазменные концентрации неизменённого лекарственного средства после приёма капсул перорально достигаются в течение 2–5 часов. Абсолютная биодоступность итраконазола составляет 55 %. Максимальная биодоступность при пероральном применении наблюдается при приёме препарата сразу после употребления пищи с высоким содержанием калорий.
Всасывание капсул итраконазола снижено у пациентов со сниженной кислотностью желудка, у пациентов, принимающих препараты — супрессоры секреции желудочной кислоты (антагонисты Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы), или у пациентов с ахлоргидрией, вызванной определёнными заболеваниями (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Всасывание итраконазола натощак у таких пациентов увеличивается, если итраконазол принимать с напитками с повышенной кислотностью (например, недиетической колой). При однократном приёме дозы 200 мг итраконазола натощак с недиетической колой после приёма ранитидина, антагониста Н2-рецепторов, всасывание итраконазола было сопоставимо с таковым, наблюдавшимся после приёма итраконазола отдельно.
Концентрация итраконазола после приёма капсул ниже, чем после приёма орального раствора в той же дозе (см. раздел «Особенности применения»).
Распределение.
Большая часть итраконазола связывается с белками плазмы крови (99,8 %), альбумин является основным связывающим компонентом (99,6 % для гидроксиметаболита). Также он обладает высокой аффинностью к жирам. Лишь 0,2 % итраконазола в крови остаётся в виде несвязанного вещества. Объём распределения итраконазола достаточно велик (> 700 л), что позволяет предположить его широкое распределение в тканях: концентрации в лёгких, почках, печени, костях, желудке, селезёнке и мышцах были в 2–3 раза выше, чем концентрации в плазме крови. Накопление итраконазола в кератинизированных тканях, особенно в коже, превышало накопление в плазме крови в 4 раза. Концентрации в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, однако была продемонстрирована эффективность против инфекций, локализующихся в спинномозговой жидкости.
Биотрансформация.
Итраконазол в значительной степени метаболизируется в печени с образованием большого количества метаболитов. Согласно исследованиям in vitro, CYP3A4 — основной фермент, участвующий в метаболизме итраконазола. Основным метаболитом является гидрокси-итраконазол, который in vitro обладает противогрибковым действием, сопоставимым с итраконазолом. Концентрации гидрокси-итраконазола в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем концентрации итраконазола.
Выведение.
Приблизительно 35 % итраконазола выводится в виде неактивных метаболитов с мочой и около 54 % — с калом в течение 1 недели после приёма дозы орального раствора. Выведение итраконазола и активного метаболита гидрокси-итраконазола почками после внутривенного введения составляет менее 1 % от дозы. Выведение неизменённого вещества с калом варьируется от 3 % до 18 %.
Особые категории пациентов.
Печеночная недостаточность.
Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Фармакокинетическое исследование с применением однократной дозы 100 мг итраконазола (1 капсула 100 мг) было проведено среди 6 здоровых и 12 пациентов с циррозом. Было выявлено статистически значимое снижение среднего значения Cmax (на 47 %) и увеличение в 2 раза периода полувыведения итраконазола (37±17 против 16±5 часов) у пациентов с циррозом по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя общие концентрации итраконазола по AUC были сопоставимы в обеих группах.
Нет доступных данных о длительном применении итраконазола у пациентов с циррозом.
Почечная недостаточность.
Данные о применении перорального итраконазола пациентам с нарушениями функции почек ограничены. Фармакокинетическое исследование с применением однократной дозы 200 мг итраконазола (4 капсулы по 50 мг) было проведено в 3 группах пациентов с нарушениями функции почек (уремия: n=7, гемодиализ: n=7, длительный амбулаторный перитонеальный диализ: n=5). У пациентов с уремией со средним значением клиренса креатинина 13 мл/мин × 1,73 м² концентрация по AUC была несколько снижена по сравнению с параметрами здоровых пациентов. Данное исследование не продемонстрировало какого-либо существенного влияния гемодиализа или длительного амбулаторного перитонеального диализа на фармакокинетику итраконазола (Tmax, Cmax, AUC0-8ч). Плазменные концентрации по временным профилям показали существенную межсубъектную вариабельность во всех 3 группах.
После однократного внутривенного введения средние значения конечного периода полувыведения у пациентов с лёгкими (СКФ 50–79 мл/мин), умеренными (СКФ 20–49 мл/мин) и тяжёлыми (СКФ <20 мл/мин) нарушениями функции почек были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев (диапазон значений 42–49 часов против 48 часов у пациентов с нарушениями функции почек и здоровых добровольцев соответственно). Общие концентрации итраконазола по AUC были снижены у пациентов с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени (на 30 % и 40 % соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами.
Нет доступных данных о длительном применении итраконазола пациентам с нарушениями функции почек. Диализ не оказывает влияния на полувыведение или клиренс итраконазола или гидрокси-итраконазола.
Дети.
Данные о применении перорального итраконазола детям ограничены. Клинические фармакокинетические исследования с участием детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением капсул итраконазола, орального раствора и раствора для внутривенного введения. Индивидуальные дозы при применении капсул и орального раствора варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/сут, режим дозирования — 1 или 2 раза в сутки. Внутривенно вводили однократную дозу 2,5 мг/кг в виде инфузии или 2,5 мг/кг в виде инфузий 1 или 2 раза в сутки. Не было выявлено значительной зависимости AUC итраконазола, общего клиренса от возраста, однако был отмечен слабый связь между возрастом, объёмом распределения, Cmax и конечным выведением. Ожидаемый клиренс и объём распределения зависели от массы тела.
Клинические характеристики.
Показания.
Вульвовагинальный кандидоз;
- стригущий лишай;
- дерматомикозы, вызванные чувствительными к итраконазолу возбудителями (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), например, микоз стоп, паховый дерматомикоз, дерматофития туловища, дерматофития кистей рук;
- орофарингеальный кандидоз;
- онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжами;
- гистоплазмоз;
- системные микозы (в случаях, когда противогрибковая терапия первой линии не может быть применена или при неэффективности лечения другими противогрибковыми препаратами, что может быть обусловлено сопутствующей патологией, нечувствительностью патогена или токсичностью препарата);
- аспергиллез и кандидоз;
- криптококкоз (включая криптококковый менингит): лечение иммунокомпрометированных пациентов с криптококкозом и всех пациентов с криптококкозом центральной нервной системы;
- поддерживающая терапия у пациентов с СПИДом с целью предотвращения рецидива существующей грибковой инфекции.
Итраконазол также назначается для профилактики грибковой инфекции у пациентов с длительной нейтропенией в случаях, когда стандартная терапия является недостаточной.
Противопоказания.
Капсулы Итраконазол противопоказаны пациентам с известной гиперчувствительностью к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.
Противопоказано одновременное применение итраконазола и субстратов CYP3A4. Одновременное применение может привести к повышению концентраций этих лекарственных средств в плазме крови, что может вызвать усиление или пролонгацию терапевтических и побочных реакций, а также состояний, потенциально угрожающих жизни. Например, повышенные концентрации этих лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QT и желудочковым тахиаритмиям, включая случаи трепетания-мерцания желудочков — аритмии с потенциально летальным исходом. Эти лекарственные средства указаны в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».
Противопоказано применение капсул Итраконазол пациентам с нарушением функции желудочков, таким как застойная сердечная недостаточность, или с анамнезом застойной сердечной недостаточности, за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни (см. раздел «Особенности применения»).
Не следует применять капсулы Итраконазол в период беременности, за исключением лечения состояний, угрожающих жизни матери (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Итраконазол преимущественно метаболизируется цитохромом CYP3A4. Другие препараты, которые метаболизируются этим путем или изменяют активность CYP3A4, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. В свою очередь, итраконазол также может влиять на фармакокинетику других веществ. Итраконазол является мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина. При одновременном применении с другими лекарственными средствами следует также руководствоваться инструкциями по медицинскому применению этих препаратов относительно информации о путях метаболизма и возможной необходимости коррекции дозы.
Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию итраконазола в плазме крови
Лекарственные средства, снижающие кислотность желудка (препараты, нейтрализующие кислоту, такие как гидроксид алюминия, или супрессоры секреции кислоты, такие как антагонисты H2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы), влияют на абсорбцию итраконазола из капсул. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении нижеперечисленных лекарственных средств и капсул итраконазола:
- при одновременном применении итраконазола и лекарственных средств, снижающих кислотность, капсулы Итраконазол следует принимать с напитками, имеющими повышенную кислотность, например, с обычной колой;
- лекарственные средства, нейтрализующие кислоту (например, гидроксид алюминия), следует принимать не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приема капсул Итраконазол;
- следует контролировать уровень противогрибковой активности и при необходимости увеличивать дозу итраконазола.
Одновременное применение итраконазола с мощными индукторами фермента CYP3A4 приводит к снижению биодоступности итраконазола и гидрокси-итраконазола, что ведет к значительному уменьшению эффективности лечения. К таким лекарственным средствам относятся:
- антибактериальные: изониазид, рифабутин (также в подразделе «Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол»), рифампицин;
- противосудорожные: карбамазепин (также в подразделе «Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол»), фенобарбитал, фенитоин;
- противовирусные: эфавиренц, невирапин.
Одновременное применение мощных индукторов фермента CYP3A4 с итраконазолом не рекомендуется. Не следует начинать применение вышеуказанных препаратов за 2 недели до, во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом, за исключением случаев, когда возможная польза значительно превышает потенциальный риск. Следует тщательно контролировать уровень противогрибковой активности и при необходимости увеличивать дозу итраконазола.
Лекарственные средства, которые увеличивают концентрацию итраконазола в плазме крови
Мощные ингибиторы фермента CYP3A4 могут увеличить биодоступность итраконазола. Например:
- антибактериальные: ципрофлоксацин, кларитромицин, эритромицин;
- противовирусные: ритонавир-усиленный дарунавир, ритонавир-усиленный фосампренавир, индинавир, ритонавир (также в подразделе «Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол»).
Эти препараты следует применять с осторожностью одновременно с итраконазолом. Таких пациентов следует тщательно обследовать на наличие признаков или симптомов усиления или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и при необходимости уменьшить дозу итраконазола. Рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови.
Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол
Итраконазол и его основной метаболит гидрокси-итраконазол могут подавлять метаболизм препаратов, метаболизирующихся ферментом CYP3A4, и транспорт лекарств Р-гликопротеином, что может привести к увеличению концентрации этих препаратов и/или их метаболитов в плазме крови. Такое повышение концентраций в плазме может привести к усилению или удлинению терапевтического эффекта и возникновению побочных реакций. Противопоказано назначение итраконазола и препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 и удлиняющих интервал QT, поскольку это может привести к развитию желудочковых тахиаритмий, включая случаи трепетания-мерцания желудочков с летальным исходом. После прекращения лечения концентрация итраконазола снижается до уровня, почти не определяемого в плазме крови, в течение 7–14 дней в зависимости от дозы и продолжительности лечения. У пациентов с циррозом печени или у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы фермента CYP3A4, отмена препарата должна быть постепенной. Особенно это касается лекарственных средств, на метаболизм которых влияет итраконазол.
Сопутствующие лекарственные средства сгруппированы по следующим категориям:
Противопоказано: ни в коем случае не применять одновременно или ранее чем через 2 недели после окончания лечения итраконазолом.
Не рекомендуется: применение этих лекарственных средств одновременно и в течение 2 недель после прекращения лечения итраконазолом следует избегать, за исключением случаев, когда польза от лечения превышает возможный риск побочных реакций. Если одновременное применение избежать невозможно, таких пациентов следует тщательно обследовать на появление признаков или симптомов усиления или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и при необходимости уменьшать дозу итраконазола. Рекомендуется контролировать уровень концентрации итраконазола в плазме крови.
Применять с осторожностью: тщательный мониторинг рекомендуется при одновременном применении с итраконазолом. Таких пациентов следует тщательно обследовать на наличие признаков или симптомов усиления или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и при необходимости уменьшать дозу итраконазола. Рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови.
Примеры лекарственных средств, концентрация которых увеличивается при одновременном применении с итраконазолом, приведены в таблице с соответствующими рекомендациями.
| Класс лекарственных средств |
Противопоказано |
Не рекомендовано |
Применять с осторожностью |
| Альфа-блокаторы |
Тамсулозин |
||
| Анальгетики |
Левациетилметадол (левометадил), метадон |
Фентанил |
Альфентанил, бупренорфин (для внутривенного и сублингвального применения), оксикодон |
| Антиаритмические |
Дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин |
Дигоксин |
|
| Антибактериальные |
Рифабутин |
||
| Антикоагулянты и антиагреганты |
Ривароксабан |
Кумарины, цилостазол, дабигатран |
|
| Противосудорожные |
Карбамазепин |
||
| Противодиабетические |
Репаглинид, саксаглиптин |
||
| Антигельминтные и противопротозойные |
Галофантрин |
Празиквантел |
|
| Антигистаминные |
Астемизол, мизоластин, терфенадин |
Эбастин |
|
| Против мигрени |
Алкалоиды спорыньи, а именно: дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин) |
Элетриптан |
|
| Антинеопластические |
Иринотекан |
Дазатиниб, нилотиниб, трабектедин |
Бортезомиб, бусульфан, доцетаксель, эрлотиниб, иксабепилон, лапатиниб, триметрексат, алкалоиды барвинка |
| Антипсихотические, анксиолитические и снотворно-седативные |
Луразидон, мидазолам (для перорального применения), пимозид, сертиндол, триазолам |
Альпразолам, арипипразол, бротизолам, буспирон, галоперидол, мидазолам (для внутривенного введения), пероспирон, кветиапин, рамелтеон, рисперидон |
|
| Противовирусные |
Маравирок, индинавирb, ритонавирb, саквинавир |
||
| Бета-блокаторы |
Надолол |
||
| Блокаторы кальциевых каналов |
Бепридила, фелодипин, лерканидипин, низолдипин |
Другие дигидропиридины, включая верапамил |
|
| Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему |
Ивабрадин, ранолазин |
Алискирен |
|
| Диуретики |
Эплеренон |
||
| Средства, влияющие на желудочно-кишечный тракт |
Цизаприд |
Апремпипрант, домперидон |
|
| Иммунодепрессанты |
Эверолимус |
Будесонид, циклесонид, циклоспорин, дексаметазон, флутиказон, метилпреднизолон, рапамицин (известный как сиролимус), такролимус, темсиролимус |
|
| Средства, регулирующие уровень липидов |
Ловастатин, симвастатин |
Аторвастатин |
|
| Средства, влияющие на дыхательную систему |
Сальбутамол |
||
| Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические и другие антидепрессанты |
Ребоксетин |
||
| Средства, влияющие на мочевыделительную систему |
Варденафил |
Фезотеродин, имидазепин, силденафил, силденафин, тадалафил, толтеродин |
|
| Другие |
Колхицин у пациентов с нарушением функции почек и печени |
Колхицин |
Алитретиноин (для перорального применения), цинакальцет, мозаваптан, толваптан |
a См. также «Лекарственные средства, снижающие концентрацию итраконазола в плазме крови».
b См. также «Лекарственные средства, повышающие концентрацию итраконазола в плазме крови».
Лекарственные средства, концентрацию которых снижает итраконазол.
Одновременное применение итраконазола с мелоксикамом снижает концентрацию последнего. Мелоксикам следует применять с осторожностью при одновременном применении с итраконазолом, контролируя терапевтическое или побочное действие. Рекомендуется корректировать дозу мелоксикама.
Дети.
Исследования лекарственного взаимодействия проводились только с участием взрослых добровольцев.
Особенности применения.
Перекрестная гиперчувствительность.
Отсутствуют данные о перекрестной чувствительности между итраконазолом и другими азольными противогрибковыми средствами. Следует соблюдать осторожность при назначении итраконазола пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.
Влияние на сердце.
В исследованиях внутривенного итраконазола с участием здоровых добровольцев наблюдалось транзиторное асимптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка; оно восстанавливалось до следующей инфузии. Клиническое значение этих данных для пероральных форм не установлено.
Известно, что итраконазол оказывает негативное инотропное действие, сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности, связанных с применением итраконазола. Среди спонтанных сообщений частота возникновения застойной сердечной недостаточности была выше при общей суточной дозе 400 мг в сутки по сравнению с сообщениями при меньшей суточной дозе, следовательно, риск сердечной недостаточности может возрастать пропорционально общей суточной дозе итраконазола.
Препарат не следует применять пациентам с наличием застойной сердечной недостаточности или в анамнезе, за исключением случаев, когда ожидаемая польза значительно превышает потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения польза/риск следует учитывать такие факторы, как тяжесть показаний, режим дозирования и продолжительность лечения (общая суточная доза), а также индивидуальные факторы риска развития застойной сердечной недостаточности. Эти факторы риска включают наличие сердечных заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца или поражение клапанов; тяжелые заболевания легких, такие как обструктивные поражения легких; почечную недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Таких пациентов следует информировать о признаках и симптомах застойной сердечной недостаточности, лечение следует проводить с осторожностью и контролировать симптомы застойной сердечной недостаточности. При появлении этих симптомов во время курса лечения применение итраконазола необходимо прекратить.
Блокаторы кальциевых каналов могут оказывать негативное инотропное действие, которое может усиливать аналогичный эффект итраконазола. Кроме того, итраконазол может угнетать метаболизм блокаторов кальциевых каналов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов из-за увеличения риска развития застойной сердечной недостаточности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Влияние на печень.
При применении итраконазола очень редко наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности, включая случаи острой печеночной недостаточности со смертельным исходом. В большинстве случаев эти события отмечались у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе, получавших лечение по системным показаниям, имевших другие серьезные заболевания и/или принимавших другие гепатотоксичные препараты. У некоторых пациентов не было очевидных факторов риска заболеваний печени. Некоторые из этих случаев наблюдались в течение первого месяца лечения, в том числе в первую неделю. Поэтому желательно проводить мониторинг функции печени у пациентов, принимающих итраконазол. Пациентов необходимо предупредить о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении признаков или симптомов гепатита, а именно: анорексии, тошноте, рвоте, утомлении, боли в животе или потемнении мочи. При наличии этих симптомов необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование печеночной функции. Начинать лечение пациентам с повышенным уровнем печеночных ферментов, активным заболеванием печени или проявлениями гепатотоксичности от других препаратов следует только в случае, если ожидаемый результат превышает риск повреждения печени. В таких случаях необходим мониторинг печеночных ферментов.
Снижение кислотности желудка.
При снижении кислотности желудка абсорбция итраконазола ухудшается. Пациентам, одновременно принимающим итраконазол и препараты, снижающие кислотность (такие как гидроксид алюминия), следует соблюдать перерыв не менее двух часов между приемами этих лекарственных средств. Пациентам с ахлоргидрией, например, больным СПИДом или тем, кто принимает Н2-блокаторы или ингибиторы протонной помпы, рекомендуется принимать итраконазол с напитками типа колы.
Пациенты пожилого возраста.
Клинические данные о применении итраконазола у пациентов пожилого возраста ограничены. Итраконазол не следует применять пациентам пожилого возраста, если только польза от применения не превышает потенциальный риск.
Нарушения функции печени.
Доступны ограниченные данные о применении перорального итраконазола у пациентов с нарушением функции печени. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у этой категории пациентов.
Нарушения функции почек.
Данные о применении итраконазола перорально у пациентов с нарушением функции почек ограничены. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у этой категории пациентов. Биодоступность итраконазола при пероральном применении у пациентов с почечной недостаточностью может быть снижена. В этом случае следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы.
Потеря слуха.
Сообщалось о случаях временной или стойкой потери слуха у пациентов, принимавших итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного применения с хинидином, который противопоказан (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Слух обычно восстанавливается после окончания терапии итраконазолом, однако у некоторых пациентов потеря слуха является необратимой.
Пациенты с иммунной недостаточностью.
У некоторых пациентов с иммунной недостаточностью (например, пациенты с нейтропенией, СПИДом или трансплантированными органами) пероральная биодоступность итраконазола может быть снижена.
Пациенты с системными грибковыми инфекциями, непосредственно угрожающими жизни.
Из-за фармакокинетических свойств (см. раздел «Фармакокинетика») итраконазол не рекомендуется применять для первичной терапии неотложных состояний, вызванных системными грибковыми инфекциями.
Пациенты, больные СПИДом.
У пациентов, больных СПИДом, которые лечились от системной грибковой инфекции, такой как споротрихоз, бластомикоз, гистоплазмоз или криптококкоз (менингеальный или неменингеальный), и у которых существует угроза рецидива, врач должен оценить необходимость поддерживающей терапии.
Нейропатия.
При возникновении нейропатии, связанной с применением итраконазола, следует прекратить лечение.
Расстройства углеводного обмена.
Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы или сахарозо-изомальтазной недостаточностью не следует применять этот лекарственный препарат.
Перекрестная резистентность.
Если при системном кандидозе подозревается, что виды грибов Candida, вызывающие заболевание, устойчивы к флуконазолу, нельзя утверждать, что они будут чувствительны к итраконазолу. Поэтому необходимо провести тест на чувствительность перед началом лечения итраконазолом.
Потенциал взаимодействия.
Итраконазол может клинически значимо взаимодействовать с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Итраконазол следует применять не ранее чем через две недели после завершения лечения индукторами CYP3A4 (рифампицином, рифабутином, фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином, экстрактом зверобоя (Hypericum perforatum)). Одновременное применение итраконазола с этими препаратами может привести к недостаточной терапевтической концентрации итраконазола в плазме крови и, соответственно, к неэффективности лечения.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность.
Итраконазол не следует назначать беременным, за исключением случаев системных микозов, угрожающих жизни, когда потенциальная польза для матери превышает риск негативного влияния на плод (см. раздел «Противопоказания»).
В исследованиях на животных итраконазол проявлял репродуктивную токсичность.
Данные о применении итраконазола в период беременности ограничены. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях врожденных аномалий. Эти случаи включали пороки развития скелета, мочеполовой системы, сердечно-сосудистой системы и органов зрения, а также хромосомные аномалии и множественные пороки развития. Причинная связь с итраконазолом не была установлена.
Эпидемиологические данные о влиянии итраконазола в I триместре беременности (преимущественно у пациенток, применявших его для кратковременного лечения вульвовагинального кандидоза) не выявили увеличения риска пороков развития по сравнению с женщинами, не принимавшими препараты с тератогенным эффектом.
Женщины репродуктивного возраста.
Женщинам репродуктивного возраста, принимающим итраконазол, следует применять надежные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения до наступления первой менструации после его завершения.
Период кормления грудью.
Очень незначительные количества итраконазола проникают в грудное молоко. Поэтому в период кормления грудью необходимо сопоставить возможный риск для ребенка с ожидаемой пользой от лечения итраконазолом для матери. В сомнительных случаях женщине следует прекратить кормление грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследований влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Следует помнить о возможности возникновения таких побочных реакций, как головокружение, нарушения зрения и потеря слуха (см. раздел «Побочные реакции»), которые могут привести к негативным последствиям при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.
Способ применения и дозы.
Итраконазол принимать перорально сразу после еды для обеспечения максимальной абсорбции препарата. Капсулы следует глотать целиком.
Схемы лечения взрослых для каждого показания следующие:
| Показания к применению |
Доза |
Продолжительность |
|
200 мг 2 раза в сутки |
1 день |
|
200 мг 1 раз в сутки |
7 дней |
|
100 мг 1 раз в сутки |
15 дней |
| 200 мг 1 раз в сутки |
7 дней |
|
|
100 мг 1 раз в сутки |
30 дней |
|
100 мг 1 раз в сутки |
15 дней |
| Следует увеличить дозу до 200 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней у пациентов с нейтропенией или СПИДом из-за нарушения абсорбции препарата у этих пациентов. |
||
|
200 мг 1 раз в сутки |
3 месяца |
| Оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются через 1–4 недели после окончания лечения инфекций кожи, вульвовагинальных и орофарингеальных кандидозов, и через 6–9 месяцев после завершения лечения инфекций ногтевых пластинок. Это связано с тем, что выведение итраконазола из тканей кожи, ногтей и слизистых оболочек происходит медленнее, чем из плазмы крови. |
||
Длительность лечения системных грибковых поражений следует корректировать в зависимости от микологической и клинической реакции на терапию:
| Системные микозы |
||
| Показания к применению |
Дозировка |
Примечания |
| Аспергиллез |
200 мг 1 раз в сутки |
Увеличение дозы до 200 мг 2 раза в сутки при инвазивном или диссеминированном заболевании |
| Кандидоз |
100–200 мг 1 раз в сутки |
Увеличение дозы до 200 мг 2 раза в сутки при инвазивном или диссеминированном заболевании |
| Криптококкоз (без признаков менингита) |
200 мг 1 раз в сутки |
|
| Криптококковый менингит |
200 мг 2 раза в сутки |
Поддерживающая терапия (см. раздел «Особенности применения»). |
| Гистоплазмоз |
от 200 мг 1 раз в сутки до 200 мг 2 раза в сутки |
|
| Поддерживающая терапия пациентов с СПИДом |
200 мг 1 раз в сутки |
См. примечание о нарушении абсорбции ниже. |
| Профилактика у пациентов с нейтропенией |
200 мг 1 раз в сутки |
См. примечание о нарушении абсорбции ниже. |
| 1 Продолжительность лечения следует корректировать в зависимости от клинической реакции. Нарушение абсорбции у пациентов с СПИДом и у пациентов с нейтропенией может привести к низкой концентрации итраконазола в крови и снижению эффективности. В таких случаях рекомендуется мониторинг уровня итраконазола в крови и, при необходимости, увеличение дозы до 200 мг 2 раза в сутки. |
||
Пациенты пожилого возраста.
Применение итраконазола пациентам пожилого возраста не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).
Пациенты с нарушениями функции почек.
Биодоступность препарата при пероральном применении может быть снижена у пациентов с почечной недостаточностью; следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы (см. раздел «Особенности применения»).
Пациенты с нарушениями функции печени.
Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Конечный период полувыведения итраконазола у пациентов с циррозом печени несколько удлинен. Биодоступность при пероральном применении у пациентов с циррозом печени несколько снижена. Следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы (см. раздел «Особенности применения»).
Дети.
Применение итраконазола детям не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).
Передозировка.
Сообщений о случаях передозировки не поступало.
Лечение. При случайной передозировке следует применять поддерживающие меры. В течение первого часа после приема внутрь следует промыть желудок. При наличии показаний можно назначить активированный уголь. Вывести итраконазол с помощью гемодиализа невозможно. Специфический антидот отсутствует.
Побочные реакции.
Наиболее частыми побочными реакциями были реакции со стороны пищеварительной системы, а также дерматологического и печеночного происхождения.
Внутри каждого класса побочные реакции указаны в порядке уменьшения тяжести. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).
Со стороны системы крови и лимфатической системы:
редко – лейкопения;
неизвестно – нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы:
нечасто – повышенная чувствительность;
неизвестно – анафилактические, анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, сывороточная болезнь.
Со стороны метаболизма:
неизвестно – гипокалиемия, гипертриглицеридемия.
Со стороны нервной системы:
нечасто – головная боль, головокружение, парестезия;
редко – гипестезия;
неизвестно – периферическая нейропатия.
Со стороны органов зрения:
редко – нарушение зрения;
неизвестно – помутнение зрения, диплопия.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата:
редко – шум в ушах;
неизвестно – временная или стойкая потеря слуха.
Со стороны сердца:
неизвестно – застойная сердечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы:
редко – одышка;
неизвестно – отек легких.
Со стороны пищеварительной системы:
часто – боль в животе, тошнота;
нечасто – рвота, диарея, запор, диспепсия, дисгевзия, метеоризм;
редко – панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы:
нечасто – гипербилирубинемия, повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы;
редко – повышение уровня печеночных ферментов;
неизвестно – острая печеночная недостаточность, гепатит, гепатотоксичность.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки:
часто – сыпь;
нечасто – крапивница, алопеция, зуд;
неизвестно – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, фоточувствительность.
Со стороны мышечно-скелетной системы:
неизвестно – миалгия, артралгия.
Со стороны мочевыделительной системы:
редко – полиурия;
неизвестно – недержание мочи.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:
нечасто – нарушения менструального цикла;
неизвестно – эректильная дисфункция.
Общие нарушения:
нечасто – отеки;
редко – пирексия.
Срок годности.
3 года.
Условия хранения.
Хранить в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.
Упаковка.
По 4 капсулы в блистере, по 1 блистеру в картонной пачке;
по 15 капсул в блистере, по 1 или 2 блистера в картонной пачке.
Категория отпуска.
По рецепту.
Производитель.
ТОВ «Фарма Лайф»
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Украина, 79040, г. Львов, ул. Д. Апостола, 2.
Заявитель.
ТОВ «Фарма Лайф»
Местонахождение заявителя.
Украина, 79040, г. Львов, ул. Д. Апостола, 2.