Itраконазол

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku ITROKONAZOL (ITRACONAZOLE)

Sk³ad:

substancja czynna: itraconazole;

1 kapsu³ka zawiera itrokonazolu 100 mg (w postaci peletów op³aszczonych o uwalnianiu przed³u¿onym);

substancje pomocnicze: cukier, hydroksypropylometyloceluloza, eudragit (E 100), polietylenoglikol 20000;

sk³ad kapsu³ki: ¿elatyna, tlenek tytanu (E 171), indygo karmin (E 132).

Postaæ leku. Kapsu³ki.

G³ówne fizykochemiczne w³aœciwoœci: twarde ¿elatynowe kapsu³ki nr 0, z niebieskim kapturkiem i bia³ym korpusem, zawieraj¹ce granulki bia³e lub prawie bia³e, o kszta³cie sferycznym.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwdro¿d¿owe do stosowania systemowego. Kod ATC J02A C02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Itrakonazol – pochodna triazolu o szerokim spektrum działania. Badania in vitro wykazały, że itrakonazol hamuje syntezę ergosterolu w komórkach grzybów. Ergosterol jest ważnym składnikiem błony komórkowej grzybów, a jego hamowanie zapewnia działanie przeciwdrożdżycowe.

Dla itrakonazolu granice wartości ustalono wyłącznie dla Candida spp. Dla powierzchownych zakażeń grzybiczych (CLSI M27-A2, granice wartości nie zostały określone metodologią EUCAST). Granice wartości CLSI to: wrażliwość ≤0,125; wrażliwość zależna od dawki 0,25-0,5 oraz oporność ≥1 μg/ml. Granice wartości nie zostały ustalone dla grzybów micelarnych.

Badania in vitro wykazały, że itrakonazol hamuje wzrost szerokiego spektrum grzybów patogennych dla człowieka w stężeniach zazwyczaj ≤1 μg/ml. Obejmują one: dermatofity (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); drożdże (Candida spp., w tym C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis oraz C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp.; Histoplasma spp., w tym H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei oraz inne gatunki drożdży i grzybów.

Candida krusei, Candida glabrata oraz Candida tropicalis są ogólnie najmniej wrażliwymi gatunkami Candida, a niektóre izolaty wykazują oporność na itrakonazol in vitro.

Głównymi typami grzybów, które nie są hamowane przez itrakonazol, są zygomycety (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. oraz Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans oraz Scopulariopsis spp.

Oporność na azole rozwija się powoli i zazwyczaj jest wynikiem kilku mutacji genetycznych. Opisane mechanizmy obejmują nadmierną ekspresję ERG11, który koduje 14α-demetilazę (enzym-cel), punktowe mutacje w ERG11 prowadzące do obniżenia powinowactwa 14α-demetilazy do itrakonazolu i/lub nadmierną ekspresję białka transportującego, co prowadzi do zwiększonego wypływu itrakonazolu z komórek grzybów (czyli usunięcie itrakonazolu z jego miejsca działania). Obserwowano krzyżową oporność między lekami z grupy azoli w obrębie gatunku Candida, jednak oporność na jeden z leków tej grupy niekoniecznie oznacza obecność oporności na inne azole. Opisano szczepy itrakonazol-oporne Aspergillus fumigatus.

Farmakokinetyka.

Ogólne właściwości farmakokinetyczne.

Stężenie szczytowe w osoczu po doustnym podaniu itrakonazolu osiągane jest w ciągu 2–5 godzin. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę itrakonazol gromadzi się w osoczu po wielokrotnym podaniu. Stan stężenia równowagowego osiągany jest zazwyczaj w ciągu 15 dni, przy wartościach Cmax 0,5 μg/ml, 1,1 μg/ml oraz 2,0 μg/ml po podaniu 100 mg raz dziennie, 200 mg raz dziennie oraz 200 mg dwa razy dziennie, odpowiednio. Okres półtrwania końcowego itrakonazolu waha się ogólnie od 16 do 28 godzin po pojedynczej dawce i wydłuża się do 34–42 godzin po podaniu kilku dawek. Po zakończeniu leczenia stężenie itrakonazolu spada do poziomu niemal niewykrywalnego w osoczu w ciągu 7–14 dni, w zależności od dawki i długości leczenia. Średni klirens osoczowy itrakonazolu po wstrzyknięciu dożylnej wynosi 278 ml/min. Ze względu na nasycenie metabolizmu wątrobowego przy wyższych dawkach klirens itrakonazolu maleje.

Wchłanianie.

Itrakonazol jest szybko wchłaniany po doustnym podaniu. Maksymalne stężenia w osoczu niezmienionego leku po podaniu doustnym kapsułek osiągane są w ciągu 2–5 godzin. Bezwzględna biodostępność itrakonazolu wynosi 55%. Maksymalna biodostępność po podaniu doustnym osiągana jest po przyjęciu leku bezpośrednio po posiłku o wysokiej zawartości kalorii.

Wchłanianie kapsułek itrakonazolu jest obniżone u pacjentów z obniżonym poziomem kwasowości żołądka, u pacjentów przyjmujących leki hamujące wydzielanie kwasu żołądkowego (antagonisty receptora H2, inhibitory pompy protonowej) lub u pacjentów z achlorhydrią spowodowaną pewnymi chorobami (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Wchłanianie itrakonazolu na czczo u tych pacjentów wzrasta, jeśli itrakonazol podaje się z napojami o podwyższonej kwasowości (np. nie-dietetyczną coli). Po podaniu jednorazowej dawki 200 mg itrakonazolu na czczo z nie-dietetyczną colą po podaniu ranitydyny, antagonisty receptora H2, wchłanianie itrakonazolu było porównywalne do takiego, które zaobserwowano po podaniu itrakonazolu samodzielnie.

Stężenie itrakonazolu po podaniu kapsułek jest niższe niż po podaniu roztworu doustnego w tej samej dawce (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Rozkład.

Większość itrakonazolu wiąże się z białkami osocza (99,8%), albumina jest głównym składnikiem wiążącym (99,6% dla metabolitu hydroksy). Ponadto wykazuje wysoką powinowactwo do tłuszczów. Tylko 0,2% itrakonazolu we krwi pozostaje w formie niezwiązanej. Wygląda na to, że objętość rozkładu itrakonazolu jest dość duża (>700 l), co sugeruje szerokie rozprzestrzenienie się w tkankach: stężenia w płucach, nerkach, wątrobie, kościach, żołądku, śledzionie i mięśniach były 2–3 razy wyższe niż w osoczu. Kumulacja itrakonazolu w tkankach keratynowych, szczególnie w skórze, była 4 razy wyższa niż w osoczu. Stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym są znacznie niższe niż w osoczu, jednak wykazano skuteczność wobec infekcji lokalizujących się w płynie mózgowo-rdzeniowym.

Biortransformacja.

Itrakonazol jest znacznie rozkładany w wątrobie z tworzeniem dużej liczby metabolitów. Zgodnie z badaniami in vitro, CYP3A4 jest głównym enzymem zaangażowanym w metabolizm itrakonazolu. Głównym metabolitem jest hydroksy-itrakonazol, który in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe porównywalne do itrakonazolu. Stężenia hydroksy-itrakonazolu w osoczu są około 2 razy wyższe niż stężenia itrakonazolu.

Wydalanie.

Około 35% itrakonazolu wydzielane jest w postaci nieaktywnych metabolitów z moczem, a około 54% – z kałem w ciągu tygodnia po podaniu dawki roztworu doustnego. Wydalanie itrakonazolu i aktywnego metabolitu hydroksy-itrakonazolu przez nerki po wstrzyknięciu dożylnej stanowi mniej niż 1% dawki. Wydalanie niezmienionej substancji z kałem waha się od 3% do 18%.

Osobliwe kategorie pacjentów.

Niewydolność wątroby.

Itrakonazol jest głównie metabolizowany w wątrobie. Badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki 100 mg itrakonazolu (1 kapsułka 100 mg) przeprowadzono u 6 zdrowych osób oraz 12 pacjentów z marskością wątroby. Stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie średniej wartości Cmax (o 47%) oraz dwukrotne wydłużenie okresu półtrwania itrakonazolu (37±17 kontra 16±5 godzin) u pacjentów z marskością w porównaniu do zdrowych ochotników. Mimo to ogólne stężenia itrakonazolu, na podstawie AUC, były porównywalne w obu grupach.

Brak dostępnych danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów z marskością wątroby.

Niewydolność nerek.

Dane dotyczące stosowania doustnego itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek są ograniczone. Badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki 200 mg itrakonazolu (4 kapsułki po 50 mg) przeprowadzono u 3 grup pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (uremia: n=7, hemodializa: n=7, długotrwała ambulatoryjna dializa otrzewnowa: n=5). U pacjentów z uremią i średnią wartością klirensu kreatyniny 13 ml/min × 1,73 m² stężenie na podstawie AUC było nieco obniżone w porównaniu z parametrami zdrowych pacjentów. Badanie to nie wykazało żadnego istotnego wpływu hemodializy ani długotrwałej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej na farmakokinetykę itrakonazolu (Tmax, Cmax, AUC0-8h). Profile stężenia w osoczu w czasie wykazały istotną międzyosobniczą zmienność we wszystkich 3 grupach.

Po pojedynczym wstrzyknięciu dożylnej średnie wartości okresu półtrwania końcowego u pacjentów z łagodnymi (ClCr 50–79 ml/min), umiarkowanymi (ClCr 20–49 ml/min) i ciężkimi (ClCr <20 ml/min) zaburzeniami funkcji nerek były podobne do tych u zdrowych ochotników (zakres wartości 42–49 godzin kontra 48 godzin u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i zdrowych ochotników, odpowiednio). Ogólne stężenia itrakonazolu na podstawie AUC były obniżone u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (o 30% i 40%, odpowiednio) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

Brak dostępnych danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Dializa nie wpływa na półtrwanie ani klirens itrakonazolu ani hydroksy-itrakonazolu.

Dzieci.

Dane dotyczące stosowania doustnego itrakonazolu u dzieci są ograniczone. Kliniczne badania farmakokinetyczne z udziałem dzieci i nastolatków w wieku od 5 miesięcy do 17 lat prowadzono z zastosowaniem kapsułek itrakonazolu, roztworu doustnego oraz roztworu do wstrzykiwania dożylnej. Indywidualne dawki kapsułek i roztworu doustnego wahały się od 1,5 do 12,5 mg/kg/dobę, schemat dawkowania 1 lub 2 razy dziennie. Dożylne podawanie obejmowało pojedynczą dawkę 2,5 mg/kg w formie infuzji lub 2,5 mg/kg w formie infuzji 1 lub 2 razy dziennie. Nie stwierdzono istotnej zależności AUC itrakonazolu ani ogólnego klirensu od wieku, jednak zaobserwowano słabe powiązanie między wiekiem, objętością rozkładu, Cmax a końcowym wydaleniem. Wygląda na to, że pozorna klirens i objętość rozkładu zależą od masy ciała.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Kandydoza pochwy i okolice narządów płciowych;

• łuszczycy podobne do grzybicy;
• dermatomikozy wywołane czynnikami etiologicznymi wrażliwymi na itrakonazol (Trichophyton spp., Microsporum spp. , Epidermophyton floccosum ), np. grzybica stóp, grzybica pachwin, grzybica tułowia, grzybica rąk;
• kandydoza jamy ustnej i gardła;
• onychomikozy wywołane dermatofitami i/lub drożdżakami;
• histoplazmoza;
• mikozy systemowe (w przypadkach, gdy terapia przeciwdrożdżycowa pierwszego rzutu nie może być zastosowana lub w przypadku nieskuteczności leczenia innymi lekami przeciwdrożdżycowymi, co może wynikać z istniejącej patologii, oporności patogenu lub toksyczności leku);
• aspergiloza i kandydoza;
• kryptokokoza (w tym kryptokokowy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych): leczenie pacjentów z obniżoną odpornością z kryptokokozą oraz wszystkich pacjentów z kryptokokozą ośrodkowego układu nerwowego;
• terapia podtrzymująca u pacjentów z AIDS w celu zapobiegania nawrotom istniejącej infekcji grzybiczej.

Itrakonazol stosuje się również w celu zapobiegania infekcji grzybiczej u pacjentów z długotrwałą neutropenią, gdy standardowa terapia jest niewystarczająca.

Przeciwwskazania.

Kapsułki Itrakonazol są przeciwwskazane u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie Itrakonazolu i substratów CYP3A4. Jednoczesne stosowanie może prowadzić do wzrostu stężenia tych leków w osoczu krwi, co może spowodować nasilenie lub przedłużenie działań terapeutycznych i reakcji niepożądanych, stanów potencjalnie zagrażających życiu. Na przykład, zwiększone stężenia tych leków mogą prowadzić do wydłużenia przedziału QT oraz tachyarytmii komorowych, w tym przypadków migotania-komorowego typu torsade de pointes, arytmii z potencjalnie śmiertelnym skutkiem. Te leki są wymienione w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” .

Przeciwwskazane jest stosowanie kapsułek Itrakonazol u pacjentów z zaburzeniami czynności komor serca, takimi jak przewlekła niewydolność serca lub w wywiadzie przewlekła niewydolność serca, z wyjątkiem leczenia infekcji zagrażających życiu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” ).

Nie należy stosować kapsułek Itrakonazol w czasie ciąży, z wyjątkiem leczenia stanów zagrażających życiu matki (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią” ).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Itrakonazol jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP3A4. Inne leki, które są metabolizowane tym szlakiem lub modyfikują aktywność CYP3A4, mogą wpływać na farmakokinetykę itrakonazolu. Z kolei itrakonazol może również wpływać na farmakokinetykę innych substancji. Itrakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4 oraz białka P-glikoproteiny. W przypadku jednoczesnego stosowania z innymi lekami należy również kierować się instrukcjami do stosowania tych leków dotyczącymi informacji o drogach metabolizmu oraz możliwej potrzeby korekty dawki.

Leki mogące obniżać stężenie itrakonazolu w osoczu krwi

Leki obniżające kwasowość żołądka (leki zobojętniające kwas, takie jak wodorotlenek glinu, lub inhibitory wydzielania kwasu, takie jak antagoniści receptora H2 oraz inhibitory pompy protonowej) wpływają na wchłanianie itrakonazolu z kapsułek. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu poniższych leków i kapsułek itrakonazolu:

• przy jednoczesnym stosowaniu itrakonazolu i leków obniżających kwasowość, kapsułki Itrakonazol należy przyjmować z napojami o podwyższonej kwasowości, takimi jak zwykła cola;
• leki zobojętniające kwas (np. wodorotlenek glinu) należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po przyjęciu kapsułek Itrakonazol;
• należy monitorować poziom aktywności przeciwdrożdżycowej i w razie potrzeby zwiększyć dawkę itrakonazolu.

Jednoczesne stosowanie itrakonazolu z silnymi induktorami enzymu CYP3A4 prowadzi do obniżenia bioavailability itrakonazolu i hydroksy-itrakonazolu, co skutkuje istotnym zmniejszeniem skuteczności leczenia. Do tych leków należą:

• antybiotyki: izoniazyd, ryfabutyna (również w podsekcji „Leki, których stężenie w osoczu krwi zwiększa itrakonazol”), ryfampicyna;
• przeciwwpadliwce: karbamazepina (również w podsekcji „Leki, których stężenie w osoczu krwi zwiększa itrakonazol”), fenylobarbital, fenytoina;
• przeciwwirusowe: efawirenz, nevirapyna.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów enzymu CYP3A4 z itrakonazolem. Nie należy rozpoczynać stosowania wymienionych powyżej leków 2 tygodnie przed, w trakcie oraz przez 2 tygodnie po leczeniu itrakonazolem, z wyjątkiem przypadków, gdy możliwa korzyść znacznie przewyższa potencjalne ryzyko. Należy dokładnie monitorować poziom aktywności przeciwdrożdżycowej i w razie potrzeby zwiększyć dawkę itrakonazolu.

Leki zwiększające stężenie itrakonazolu w osoczu krwi

Silne inhibitory enzymu CYP3A4 mogą zwiększyć bioavailability itrakonazolu. Na przykład:

• antybiotyki: cyprofloksacyna, klaritromycyna, erytromycyna;
• przeciwwirusowe: darunawir wzmocniony rytonawirem, fosfamprynawir wzmocniony rytonawirem, indynawir, rytonawir (również w podsekcji „Leki, których stężenie w osoczu krwi zwiększa itrakonazol”).

Te leki należy stosować z ostrożnością jednoczesnie z itrakonazolem. Pacjentów tych należy dokładnie badać pod kątem objawów lub symptomów zwiększenia lub przedłużenia działania farmakologicznego itrakonazolu i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę itrakonazolu. Zaleca się monitorowanie stężenia itrakonazolu w osoczu krwi.

Leki, których stężenie w osoczu krwi zwiększa itrakonazol

Itrakonazol i jego główny metabolit hydroksy-itrakonazol mogą hamować metabolizm leków, które są metabolizowane przez enzym CYP3A4, oraz transport leków przez białko P-glikoproteinę, co może prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków i/lub ich metabolitów w osoczu krwi. Takie zwiększenie stężenia w osoczu może prowadzić do nasilenia lub przedłużenia działania terapeutycznego oraz wystąpienia reakcji niepożądanych. Przeciwwskazane jest przepisywanie itrakonazolu i leków, które są metabolizowane przez CYP3A4 i wydłużają przedział QT, ponieważ może to prowadzić do wystąpienia tachyarytmii komorowych, w tym przypadków migotania-komorowego typu torsade de pointes z śmiertelnym skutkiem. Po zakończeniu leczenia stężenie itrakonazolu spada do poziomu, który niemal nie wykrywa się w osoczu krwi, w ciągu 7–14 dni, w zależności od dawki i długości trwania leczenia. U pacjentów z marskością wątroby lub u pacjentów, którzy jednoczesnie stosują inhibitory enzymu CYP3A4, odstawienie leku powinno być stopniowe. Dotyczy to szczególnie leków, na metabolizm których wpływa itrakonazol.

Leki współadministracyjne pogrupowane są w następujące kategorie:

Przeciwwskazane: w żadnym wypadku nie stosować jednoczesnie ani wcześniej niż 2 tygodnie po zakończeniu leczenia itrakonazolem.

Niezalecane: należy unikać stosowania tych leków jednoczesnie oraz przez 2 tygodnie po zakończeniu leczenia itrakonazolem, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyść z leczenia przewyższa potencjalne ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, pacjentów tych należy dokładnie badać pod kątem objawów lub symptomów zwiększenia lub przedłużenia działania farmakologicznego itrakonazolu i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę itrakonazolu. Zaleca się monitorowanie stężenia itrakonazolu w osoczu krwi.

Stosować z ostrożnością: szczegółowy monitoring zalecany w przypadku jednoczesnego stosowania z itrakonazolem. Pacjentów tych należy dokładnie badać pod kątem objawów lub symptomów zwiększenia lub przedłużenia działania farmakologicznego itrakonazolu i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę itrakonazolu. Zaleca się monitorowanie stężenia itrakonazolu w osoczu krwi.

Przykłady leków, których stężenie zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu z itrakonazolem, podano w tabeli z odpowiednimi zaleceniami.

a Zob. również „Leki obniżające stężenie itrakonazolu w osoczu krwi”.

b Zob. również „Leki zwiększające stężenie itrakonazolu w osoczu krwi”.

Leki, których stężenie obniża itrakonazol.

Jednoczesne stosowanie itrakonazolu z meloksikamem obniża stężenie tego ostatniego. Meloksikam należy stosować ostrożnie w przypadku jednoczesnego stosowania z itrakonazolem oraz należy monitorować działanie terapeutyczne lub działania niepożądane. Zaleca się dostosowanie dawki meloksikamu.

Dzieci.

Badania dotyczące interakcji lekowych przeprowadzono wyłącznie na dorosłych ochotnikach.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Wrażliwość krzyżowa.

Brak danych dotyczących wrażliwości krzyżowej między itrakonazolem a innymi lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu itrakonazolu pacjentom uczulonym na inne azole.

Wpływ na serce.

W badaniach z udziałem zdrowych ochotników stosujących itrakonazol do wstrzykiwań dożylnych obserwowano przejściowe, bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory; stan ten wracał do normy przed kolejną infuzją. Kliniczne znaczenie tych danych dla form doustnych nie jest ustalone.

Wiadomo, że itrakonazol wykazuje negatywny efekt inotropowy, zgłaszano przypadki niewydolności serca związane ze stosowaniem itrakonazolu. W spontanicznych doniesieniach częstotliwość występowania niewydolności serca była wyższa przy całkowitej dobowej dawce 400 mg itrakonazolu dziennie niż przy niższych dawkach, co sugeruje, że ryzyko niewydolności serca może wzrastać wraz z całkowitą dobową dawką itrakonazolu.

Nie należy podawać leku pacjentom z istniejącą niewydolnością serca lub z wywiadem niewydolności serca, z wyjątkiem przypadków, w których oczekiwana korzyść znacznie przewyższa potencjalne ryzyko. W indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka należy uwzględnić takie czynniki jak ciężkość wskazania, schemat dawkowania i długość leczenia (całkowita dobową dawkę) oraz indywidualne czynniki ryzyka wystąpienia niewydolności serca. Do czynników ryzyka należą istniejące choroby serca, takie jak choroba niedokrwienna serca lub choroby zastawkowe; ciężkie choroby płuc, takie jak obturacyjne zmiany płuc; niewydolność nerek lub inne choroby towarzyszące obrzękom. Takich pacjentów należy poinformować o objawach i objawach niewydolności serca, leczenie należy prowadzić z ostrożnością i kontrolować objawy niewydolności serca. W przypadku pojawienia się tych objawów w trakcie leczenia należy przerwać stosowanie itrakonazolu.

Blokerzy kanałów wapniowych mogą wykazywać negatywny efekt inotropowy, który może być wzmocniony przez itrakonazol. Ponadto itrakonazol może hamować metabolizm blokerów kanałów wapniowych. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu itrakonazolu i blokerów kanałów wapniowych ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia niewydolności serca (patrz sekcja «Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji»).

Wpływ na wątrobę.

Podczas stosowania itrakonazolu bardzo rzadko występują przypadki ciężkiej hepatotoksyczności, w tym przypadki ostrej niewydolności wątroby zakończonej śmiercią. Zazwyczaj przypadki te występowały u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie, leczonych z powodu ciężkich chorób ogólnoustrojowych i/lub przyjmujących inne hepatotoksyczne leki. U niektórych pacjentów nie stwierdzono oczywistych czynników ryzyka chorób wątroby. Niektóre z tych przypadków wystąpiły w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, w tym w pierwszym tygodniu. Dlatego zaleca się monitorowanie funkcji wątroby u pacjentów przyjmujących itrakonazol. Pacjentów należy uprzedzić o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów zapalenia wątroby, takich jak anoreksja, nudności, wymioty, zmęczenie, ból brzucha lub ciemne zabarwienie moczu. W przypadku wystąpienia tych objawów należy natychmiast przerwać leczenie i przeprowadzić badanie funkcji wątroby. Leczenie itrakonazolem u pacjentów z podwyższonym poziomem enzymów wątrobowych, aktywną chorobą wątroby lub objawami hepatotoksyczności po innych lekach należy rozpoczynać tylko wtedy, gdy oczekiwany efekt przewyższa ryzyko uszkodzenia wątroby. W takich przypadkach konieczne jest monitorowanie enzymów wątrobowych.

Obniżenie kwasowości żołądka.

Przy obniżonej kwasowości żołądka wchłanianie itrakonazolu jest gorsze. Pacjenci stosujący jednocześnie z itrakonazolem leki obniżające kwasowość (takie jak wodorotlenek glinu) powinni zachować co najmniej dwugodzinną przerwę między podawaniem tych leków. Pacjentom z achlorhydrią, np. chorym na AIDS lub przyjmującym blokery H2 lub inhibitory pompy protonowej, zaleca się przyjmowanie itrakonazolu z napojami typu cola.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Dane kliniczne dotyczące stosowania itrakonazolu u pacjentów w wieku podeszłym są ograniczone. Itrakonazolu nie należy stosować pacjentom w wieku podeszłym, chyba że korzyść z jego stosowania przewyższa potencjalne ryzyko.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania itrakonazolu doustnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u tej grupy pacjentów.

Zaburzenia funkcji nerek.

Dane dotyczące stosowania itrakonazolu doustnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek są ograniczone. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u tej grupy pacjentów. Biodostępność itrakonazolu po podaniu doustnym u pacjentów z niewydolnością nerek może być obniżona. W takim przypadku należy rozważyć korektę dawki.

Utrata słuchu.

Zgłaszano przypadki tymczasowej lub trwałej utraty słuchu u pacjentów przyjmujących itrakonazol. W niektórych przypadkach utrata słuchu występowała na tle jednoczesnego stosowania z chinidyną, która jest przeciwwskazana (patrz sekcja «Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji»). Słuch zazwyczaj wraca po zakończeniu terapii itrakonazolem, jednak u niektórych pacjentów utrata słuchu jest nieodwracalna.

Pacjenci z niedoborem odporności.

U niektórych pacjentów z niedoborem odporności (np. pacjenci z neutropenią, AIDS lub przeszczepieniem narządu) biodostępność itrakonazolu doustnie może być obniżona.

Pacjenci z układowymi infekcjami grzybiczymi bezpośrednio zagrażającymi życiu.

Ze względu na właściwości farmakokinetyczne (patrz sekcja «Farmakokinetyka») itrakonazol nie jest zalecany do pierwotnej terapii stanów nagłych spowodowanych układowymi infekcjami grzybiczymi.

Pacjenci z AIDS.

U pacjentów z AIDS, u których leczono układowe infekcje grzybicze, takie jak sporotrykoza, blastomikoza, histoplazmoza lub kryptokokoza (meningialna lub niemeningialna), oraz u których istnieje zagrożenie nawrotem, lekarz powinien ocenić potrzebę leczenia podtrzymującego.

Neuropatia.

W przypadku wystąpienia neuropatii związanej ze stosowaniem itrakonazolu należy przerwać leczenie.

Zaburzenia metabolizmu węglowodanów.

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi chorobami nietolerancji fruktozy, malabsorpcją glukozy-galaktozy lub niedostatecznością sacharazy-izomalatazy nie powinni stosować tego leku.

Rezystencja krzyżowa.

W przypadku podejrzenia, że gatunki grzybów Candida powodujące układową kandydozę są oporne na flukenazol, nie można zakładać, że będą wrażliwe na itrakonazol. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia itrakonazolem należy wykonać test wrażliwości.

Potencjał interakcji.

Itrakonazol może klinicznie istotnie oddziaływać z innymi lekami (patrz sekcja «Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji»). Itrakonazol należy stosować nie wcześniej niż po dwóch tygodniach od zakończenia leczenia induktorami CYP3A4 (ryfampicyną, ryfabutyne, fenobarbitalem, fenytoiną, karbamazepiną, ekstraktem z zielonego jałowca (Hipericum perforatum)). Jednoczesne stosowanie itrakonazolu z tymi lekami może prowadzić do niedostatecznej stężenia terapeutycznego itrakonazolu we krwi i, odpowiednio, do nieskuteczności leczenia.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Itrakonazolu nie należy przepisywać kobietom w ciąży, z wyjątkiem przypadków układowych grzybic, zagrażających życiu, gdy potencjalna korzyść dla matki przewyższa ryzyko negatywnego wpływu na płód (patrz sekcja «Przeciwwskazania»).

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną itrakonazolu.

Dane dotyczące stosowania itrakonazolu w czasie ciąży są ograniczone. W okresie pogwarancyjnym zgłaszano przypadki wad rozwojowych. Obejmowały one wady układu kostnego, układu moczowo-płciowego, układu sercowo-naczyniowego i narządów wzroku, a także anomalie chromosomowe i wielokrotne wady rozwojowe. Związek przyczynowy z itrakonazolem nie został potwierdzony.

Dane epidemiologiczne dotyczące wpływu itrakonazolu w I trymestrze ciąży (głównie u pacjentek stosujących go krótko w leczeniu kandydozy pochwy i macicy) nie wykazały zwiększonego ryzyka wad rozwojowych w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały leków o działaniu teratogennym.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym przyjmującym itrakonazol należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne przez cały okres leczenia aż do pierwszej miesiączki po jego zakończeniu.

Karmienie piersią

Bardzo niewielkie ilości itrakonazolu przechodzą do mleka matki. W związku z tym w okresie karmienia piersią należy porównać potencjalne ryzyko dla dziecka z oczekiwaną korzyścią z leczenia itrakonazolem dla matki. W przypadkach wątpliwych kobieta powinna przerwać karmienie piersią.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami. Należy pamiętać o możliwości wystąpienia takich działań niepożądanych jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia i utrata słuchu (patrz sekcja «Działania niepożądane»), które mogą prowadzić do negatywnych skutków podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Itраконазол stosować doustnie bezpośrednio po posiłku w celu zapewnienia maksymalnej absorpcji leku. Kapсуłki należy połykać całe.

Schematy leczenia dorosłych dla każdego wskazania są następujące:

Długość leczenia grzybiczych zmian układowych należy dostosować w zależności od odpowiedzi mykologicznej i klinicznej na terapię:

Pacjenci w podeszłym wieku.

Stosowanie itраконазolu pacjentom w podeszłym wieku nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” ).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Biodostępność leku po podaniu doustnym może być obniżona u pacjentów z niewydolnością nerek; należy rozważyć korektę dawki (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” ).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Itраконазol jest głównie metabolizowany w wątrobie. Okres półtrwania itраконazolu u pacjentów z marskością wątroby jest nieco wydłużony. Biodostępność po podaniu doustnym u pacjentów z marskością wątroby jest nieco zmniejszona. Należy rozważyć korektę dawki (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” ).

Dzieci.

Stosowanie itраконazolu dzieciom nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” ).

Przedawkowanie.

Nie ma doniesień o przypadkach przedawkowania.

Leczenie. W przypadku przypadkowego przedawkowania należy podjąć środki wspomagające. W ciągu pierwszej godziny po przyjęciu doustnym należy przepłukać żołądek. Jeżeli jest to uzasadnione, można podać węgiel aktywowany. Itраконazolu nie można usunąć metodą hemodializy. Nie istnieje specyficzny antydot.

Działania niepożądane.

Najczęstsze działania niepożądane dotyczyły układu pokarmowego, zaburzeń skórnych oraz wątroby.

W obrębie każdej klasy częstości działania niepożądane wymienione są w kolejności zmniejszającego się nasilenia. Częstość występowania określana jest jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), nieczęsto (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (˂ 1/10000), nieznane (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego:

rzadko – leukopenia;

nieznane – neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego:

nieczęsto – nadwrażliwość;

nieznane – reakcje anafilaktyczne, anafilaktycznopodobne, obrzęk naczynioruchowy, choroba surowicza.

Ze strony metabolizmu:

nieznane – hipokaliemia, hipertriglicerydemia.

Ze strony układu nerwowego:

nieczęsto – ból głowy, zawroty głowy, parestezje;

rzadko – hipestezja;

nieznane – neuropatia obwodowa.

Ze strony narządu wzroku:

rzadko – zaburzenia wzroku;

nieznane – zamazanie widzenia, podwójne widzenie.

Ze strony narządu słuchu i przedsionkowego aparatu równowagi:

rzadko – szumy w uszach;

nieznane – tymczasowa lub trwała utrata słuchu.

Ze strony serca:

nieznane – niewydolność serca.

Ze strony układu oddechowego:

rzadko – duszność;

nieznane – obrzęk płuc.

Ze strony układu pokarmowego:

często – ból brzucha, nudności;

nieczęsto – wymioty, biegunka, zaparcia, dyspepsja, dysgezja, wzdęcia;

rzadko – zapalenie trzustki.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego:

nieczęsto – hiperbilirubinemia, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy, aspартanotransaminazy;

rzadko – wzrost poziomu enzymów wątrobowych;

nieznane – ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, hepatotoksyczność.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej:

często – wysypka;

nieczęsto – pokrzywka, łysienie, świąd;

nieznane – toksyczne martwicze napromienienie nabłonka, zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólnikowa pustulopatia egzantematyczna, erytema wielopostaciowe, egzfoliatywny odmiedzytkowy zapalenie skóry, zapalenie naczyń z leukoklastazją, nadwrażliwość na światło.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego:

nieznane – mialgie, artralgie.

Ze strony układu moczowego:

rzadko – polakiuria;

nieznane – nietrzymanie moczu.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów piersiowych:

nieczęsto – zaburzenia cyklu menstruacyjnego;

nieznane – dysfunkcja erektilna.

Zaburzenia ogólne:

nieczęsto – obrzęki;

rzadko – gorączka.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w suchym, chronionym przed światłem i niedostępnym dla dzieci miejscu, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie.

4 kapsułki w blistrze, 1 blister w kartonie;

15 kapsułek w blistrze, 1 lub 2 blistry w kartonie.

Kategoria sprzedaży.

Na receptę.

Producent.

TOB „Farmacja Życia”

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 79040, miasto Lwów, ul. D. Apostoła 2.

Wnioskodawca.

TOB „Farmacja Życia”

Adres wnioskodawcy.

Ukraina, 79040, miasto Lwów, ul. D. Apostoła 2.