Itraconazol

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ITRACONAZOL (ITRACONAZOLE)

Composición:

Principio activo: itraconazol;

1 cápsula contiene 100 mg de itraconazol (en forma de pelets recubiertos resistentes al ácido);

Sustancias auxiliares: sacarosa, hipromelosa, eudragit (E 100), polietilenglicol 20000;

Composición de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E 171), indigotina (E 132).

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades físicas y químicas principales: cápsulas duras de gelatina tamaño 0, con tapón de color azul y cuerpo de color blanco, que contienen gránulos blancos o casi blancos, de forma esférica.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antifúngicos para uso sistémico. Código ATC J02A C02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El itraconazol es un derivado del triazol con un amplio espectro de acción. Los estudios in vitro han demostrado que el itraconazol inhibe la síntesis de ergosterol en las células fúngicas. El ergosterol es un componente esencial de la membrana celular fúngica; la inhibición de su síntesis proporciona el efecto antifúngico.

Con respecto al itraconazol, los valores de corte se han establecido únicamente para Candida spp. Para infecciones micóticas superficiales (CLSI M27-A2, los valores de corte no han sido definidos según la metodología EUCAST). Los valores de corte CLSI son los siguientes: sensibles ≤0,125; sensibles dependientes de la dosis 0,25-0,5 y resistentes ≥1 µg/ml. No se han establecido valores de corte para los hongos miceliares.

Los estudios in vitro han demostrado que el itraconazol inhibe el crecimiento de un amplio espectro de hongos patógenos para el ser humano en concentraciones generalmente ≤1 µg/ml. Entre ellos se incluyen: dermatofitos (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); levaduras (Candida spp., incluyendo C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis y C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp.; Histoplasma spp., incluyendo H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei y otros tipos de levaduras y hongos.

Candida krusei, Candida glabrata y Candida tropicalis son generalmente los tipos menos sensibles de Candida, y algunos aislamientos muestran resistencia al itraconazol in vitro.

Los principales tipos de hongos que no son inhibidos por el itraconazol son los zigomicetos (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. y Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium prolificans y Scopulariopsis spp.

La resistencia a los azoles se desarrolla lentamente y generalmente es el resultado de múltiples mutaciones genéticas. Los mecanismos descritos incluyen la sobreexpresión de ERG11, que codifica la 14α-demetilasa (la enzima diana), mutaciones puntuales en ERG11 que reducen la afinidad de la 14α-demetilasa por el itraconazol y/o la sobreexpresión de transportadores que aumentan el eflujo del itraconazol desde las células fúngicas (eliminando así el fármaco de su sitio de acción). Se ha observado resistencia cruzada entre los medicamentos azoles dentro del género Candida, aunque la resistencia a un agente azol no implica necesariamente resistencia a otros azoles. Se han descrito cepas de Aspergillus fumigatus resistentes al itraconazol.

Farmacocinética.

Características farmacocinéticas generales.

La concentración máxima en plasma tras la administración oral de itraconazol se alcanza entre 2 y 5 horas. Debido a la farmacocinética no lineal, el itraconazol se acumula en el plasma tras la administración repetida. Generalmente se alcanza el estado de equilibrio en aproximadamente 15 días, con valores de Cmax de 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml y 2,0 µg/ml tras la administración de 100 mg una vez al día, 200 mg una vez al día y 200 mg dos veces al día, respectivamente. El periodo de semivida terminal del itraconazol varía generalmente entre 16 y 28 horas tras una dosis única, aumentando a entre 34 y 42 horas tras la administración múltiple. Tras la interrupción del tratamiento, la concentración de itraconazol disminuye hasta niveles casi indetectables en plasma en un período de 7-14 días, dependiendo de la dosis y la duración del tratamiento. El aclaramiento plasmático medio del itraconazol tras administración intravenosa es de 278 ml/min. Debido al metabolismo hepático saturable, el aclaramiento del itraconazol disminuye a dosis más altas.

Absorción.

El itraconazol se absorbe rápidamente tras la administración oral. Las concentraciones plasmáticas máximas del fármaco sin metabolizar tras la toma oral de cápsulas se alcanzan entre 2 y 5 horas. La biodisponibilidad absoluta del itraconazol es del 55 %. La biodisponibilidad máxima se observa cuando el medicamento se toma inmediatamente después de una comida rica en calorías.

La absorción de las cápsulas de itraconazol está reducida en pacientes con disminución de la acidez gástrica, en aquellos que toman medicamentos que suprimen la secreción de ácido gástrico (antagonistas de los receptores H2, inhibidores de la bomba de protones) o en pacientes con aclorhidria causada por ciertas enfermedades (véase la sección «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La absorción de itraconazol en ayunas en estos pacientes aumenta si se administra junto con bebidas ácidas (por ejemplo, cola no dietética). Tras la administración de una dosis única de 200 mg de itraconazol en ayunas con cola no dietética tras la administración de ranitidina, un antagonista del receptor H2, la absorción del itraconazol fue comparable a la observada tras la administración de itraconazol por separado.

La concentración de itraconazol tras la administración de cápsulas es menor que tras la administración de la solución oral a la misma dosis (véase la sección «Precauciones de uso»).

Reparto.

La mayor parte del itraconazol se une a las proteínas plasmáticas (99,8 %), siendo la albúmina el principal componente de unión (99,6 % para el metabolito hidroxilado). También presenta una alta afinidad por las grasas. Solo el 0,2 % del itraconazol en sangre permanece como sustancia no unida. El volumen aparente de distribución del itraconazol es considerable (> 700 l), lo que sugiere una amplia distribución en los tejidos: las concentraciones en pulmón, riñón, hígado, hueso, estómago, bazo y músculo fueron de 2 a 3 veces superiores a las concentraciones en plasma. La acumulación de itraconazol en los tejidos queratinizados, especialmente en la piel, fue 4 veces superior a la del plasma. Las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo son considerablemente más bajas que en el plasma, aunque se ha demostrado eficacia contra infecciones localizadas en el líquido cefalorraquídeo.

Biocatransformación.

El itraconazol se metaboliza ampliamente en el hígado, formando una gran cantidad de metabolitos. Según estudios in vitro, CYP3A4 es la enzima principal implicada en el metabolismo del itraconazol. El principal metabolito es el hidroxiiitraconazol, que presenta una actividad antifúngica in vitro comparable a la del itraconazol. Las concentraciones plasmáticas de hidroxiiitraconazol son aproximadamente el doble que las de itraconazol.

Eliminación.

Aproximadamente el 35 % del itraconazol se excreta como metabolitos inactivos en la orina y cerca del 54 % en las heces durante la primera semana tras la administración de la solución oral. La excreción renal del itraconazol y del metabolito activo hidroxiiitraconazol tras administración intravenosa es inferior al 1 % de la dosis. La excreción de la sustancia sin cambios en las heces varía entre el 3 % y el 18 %.

Categorías especiales de pacientes.

Insuficiencia hepática.

El itraconazol se metaboliza principalmente en el hígado. Se realizó un estudio farmacocinético con una dosis única de 100 mg de itraconazol (1 cápsula de 100 mg) en 6 sujetos sanos y 12 pacientes con cirrosis. Se observó una reducción estadísticamente significativa del valor medio de Cmax (47 %) y un aumento del doble del periodo de semivida del itraconazol (37±17 frente a 16±5 horas) en pacientes con cirrosis en comparación con voluntarios sanos. Aunque las concentraciones totales de itraconazol, basadas en el AUC, fueron comparables en ambos grupos.

No hay datos disponibles sobre el uso prolongado de itraconazol en pacientes con cirrosis.

Insuficiencia renal.

Los datos sobre la administración oral de itraconazol en pacientes con disfunción renal son limitados. Se realizó un estudio farmacocinético con una dosis única de 200 mg de itraconazol (4 cápsulas de 50 mg) en tres grupos de pacientes con disfunción renal (uremia: n=7, hemodiálisis: n=7, diálisis peritoneal ambulatoria continua: n=5). En pacientes con uremia, con un aclaramiento medio de creatinina de 13 ml/min × 1,73 m², la concentración basada en el AUC fue ligeramente menor en comparación con los parámetros de pacientes sanos. Este estudio no mostró ningún efecto significativo de la hemodiálisis o de la diálisis peritoneal ambulatoria continua sobre la farmacocinética del itraconazol (Tmax, Cmax, AUC0-8h). Los perfiles plasmáticos de concentración-tiempo mostraron una marcada variabilidad interindividual en los tres grupos.

Tras una administración intravenosa única, los valores medios del periodo terminal de semivida en pacientes con disfunción renal leve (ClCr 50-79 ml/min), moderada (ClCr 20-49 ml/min) y grave (ClCr <20 ml/min) fueron similares a los de voluntarios sanos (rango de valores 42-49 horas frente a 48 horas en pacientes con disfunción renal y voluntarios sanos, respectivamente). Las concentraciones totales de itraconazol basadas en el AUC fueron menores en pacientes con disfunción hepática moderada y grave (30 % y 40 % menos, respectivamente) en comparación con voluntarios sanos.

No hay datos disponibles sobre el uso prolongado de itraconazol en pacientes con disfunción renal. La diálisis no afecta al periodo de semivida ni al aclaramiento del itraconazol o del hidroxiiitraconazol.

Pacientes pediátricos.

Los datos sobre la administración oral de itraconazol en niños son limitados. Se han realizado estudios farmacocinéticos clínicos con participación de niños y adolescentes de entre 5 meses y 17 años, utilizando cápsulas de itraconazol, solución oral y solución para perfusión intravenosa. Las dosis individuales con cápsulas y solución oral variaron entre 1,5 y 12,5 mg/kg/día, con un régimen de dosificación de 1 o 2 veces al día. La administración intravenosa consistió en una dosis única de 2,5 mg/kg como infusión o 2,5 mg/kg como infusión 1 o 2 veces al día. No se observó una dependencia significativa del AUC del itraconazol ni del aclaramiento total respecto a la edad, aunque se detectó una ligera relación entre la edad, el volumen de distribución, Cmax y la eliminación terminal. El aclaramiento aparente y el volumen de distribución dependieron del peso corporal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Candidiasis vulvovaginal;

• Pityriasis versicolor;
• Dermatofitoses causadas por microorganismos sensibles a itraconazol (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), por ejemplo: tiña de los pies, tiña inguinal, tiña del tronco, tiña de las manos;
• Candidiasis orofaríngea;
• Onicomicosis causadas por dermatofitos y/o levaduras;
• Histoplasmosis;
• Micosis sistémicas (en casos en que el tratamiento antifúngico de primera línea no puede aplicarse o cuando el tratamiento con otros medicamentos antifúngicos no ha sido eficaz, lo cual puede deberse a la patología subyacente, resistencia del patógeno o toxicidad del fármaco);
• Aspergilosis y candidiasis;
• Criptococosis (incluyendo meningitis criptocócica): tratamiento de pacientes inmunodeprimidos con criptococosis y de todos los pacientes con criptococosis del sistema nervioso central;
• Terapia de mantenimiento en pacientes con SIDA para prevenir la recurrencia de infecciones fúngicas existentes.

Itraconazol también se indica para la profilaxis de infecciones fúngicas en pacientes con neutropenia prolongada cuando el tratamiento estándar resulta insuficiente.

Contraindicaciones.

Las cápsulas de itraconazol están contraindicadas en pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Está contraindicada la administración concomitante de itraconazol y sustratos del CYP3A4. La administración simultánea puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, lo que podría conducir a un incremento o prolongación de las reacciones terapéuticas y adversas, e incluso a estados potencialmente mortales. Por ejemplo, concentraciones elevadas de estos fármacos pueden provocar prolongación del intervalo QT y taquiarritmias ventriculares, incluyendo casos de torsades de pointes, con riesgo de arritmias potencialmente letales. Estos medicamentos se detallan en la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción».

Está contraindicado el uso de cápsulas de itraconazol en pacientes con disfunción ventricular, como insuficiencia cardíaca congestiva, o antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, excepto en el tratamiento de infecciones que pongan en riesgo la vida (ver sección «Precauciones y advertencias especiales de uso»).

No debe administrarse itraconazol durante el embarazo, excepto en el tratamiento de condiciones que pongan en riesgo la vida de la madre (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción.

Itraconazol se metaboliza principalmente por el citocromo CYP3A4. Otros fármacos que se metabolizan por esta vía o que modifican la actividad del CYP3A4 pueden influir en la farmacocinética del itraconazol. A su vez, itraconazol también puede afectar la farmacocinética de otras sustancias. Itraconazol es un potente inhibidor del CYP3A4 y de la glucoproteína P. Al administrar itraconazol concomitantemente con otros medicamentos, también se debe consultar la información en las instrucciones de uso de estos fármacos sobre las vías de metabolismo y la posible necesidad de ajuste de dosis.

Medicamentos que pueden reducir la concentración de itraconazol en plasma

Los medicamentos que reducen la acidez gástrica (fármacos que neutralizan el ácido, como el hidróxido de aluminio, o supresores de la secreción ácida, como antagonistas de los receptores H2 e inhibidores de la bomba de protones) afectan la absorción del itraconazol procedente de las cápsulas. Se debe tener precaución al administrar simultáneamente los siguientes medicamentos con cápsulas de itraconazol:

• Al administrar itraconazol junto con medicamentos que reducen la acidez, las cápsulas de itraconazol deben tomarse con bebidas ácidas, como refrescos no dietéticos;
• Los medicamentos que neutralizan el ácido (por ejemplo, hidróxido de aluminio) deben administrarse al menos 1 hora antes o 2 horas después de la toma de las cápsulas de itraconazol;
• Se debe controlar el nivel de actividad antifúngica y, si es necesario, aumentar la dosis de itraconazol.

La administración concomitante de itraconazol con potentes inductores de la enzima CYP3A4 provoca una reducción de la biodisponibilidad del itraconazol y del hidroxi-itraconazol, lo que resulta en una disminución significativa de la eficacia del tratamiento. Estos medicamentos incluyen:

• Antibacterianos: isoniacida, rifabutina (también en la subsección «Medicamentos cuya concentración plasmática aumenta con itraconazol»), rifampicina;
• Anticonvulsivantes: carbamazepina (también en la subsección «Medicamentos cuya concentración plasmática aumenta con itraconazol»), fenobarbital, fenitoína;
• Antivirales: efavirenz, nevirapina.

No se recomienda la administración concomitante de potentes inductores de la enzima CYP3A4 con itraconazol. No se debe iniciar la administración de los medicamentos mencionados anteriormente 2 semanas antes, durante ni en las 2 semanas posteriores al tratamiento con itraconazol, salvo que el beneficio esperado supere claramente el riesgo potencial. Se debe controlar cuidadosamente el nivel de actividad antifúngica y aumentar la dosis de itraconazol si es necesario.

Medicamentos que aumentan la concentración de itraconazol en plasma

Los potentes inhibidores de la enzima CYP3A4 pueden aumentar la biodisponibilidad del itraconazol. Por ejemplo:

• Antibacterianos: ciprofloxacino, claritromicina, eritromicina;
• Antivirales: darunavir potenciado con ritonavir, fosamprenavir potenciado con ritonavir, indinavir, ritonavir (también en la subsección «Medicamentos cuya concentración plasmática aumenta con itraconazol»).

Estos fármacos deben administrarse con precaución junto con itraconazol. A estos pacientes se les debe examinar cuidadosamente en busca de signos o síntomas de aumento o prolongación del efecto farmacológico de itraconazol y, si es necesario, reducir la dosis de itraconazol. Se recomienda controlar la concentración de itraconazol en plasma.

Medicamentos cuya concentración plasmática aumenta con itraconazol

Itraconazol y su metabolito principal, hidroxi-itraconazol, pueden inhibir el metabolismo de fármacos que son metabolizados por la enzima CYP3A4 y el transporte mediado por glucoproteína P, lo que puede provocar un aumento de la concentración de estos medicamentos y/o sus metabolitos en plasma. Este incremento en las concentraciones plasmáticas puede conducir a un aumento o prolongación del efecto terapéutico y al desarrollo de reacciones adversas. Está contraindicada la administración conjunta de itraconazol con fármacos que son metabolizados por CYP3A4 y que prolongan el intervalo QT, ya que podría provocar taquiarritmias ventriculares, incluyendo casos de torsades de pointes con desenlace fatal. Tras la interrupción del tratamiento, la concentración de itraconazol disminuye hasta niveles casi indetectables en plasma en un período de 7 a 14 días, dependiendo de la dosis y la duración del tratamiento. En pacientes con cirrosis hepática o en aquellos que toman simultáneamente inhibidores de la enzima CYP3A4, la suspensión del fármaco debe hacerse de forma progresiva. Esto es especialmente importante para los medicamentos cuyo metabolismo se ve afectado por itraconazol.

Los medicamentos concomitantes se agrupan en las siguientes categorías:

Contraindicado: en ningún caso administrar simultáneamente o antes de transcurridas 2 semanas desde la finalización del tratamiento con itraconazol.

No recomendado: debe evitarse la administración de estos medicamentos simultáneamente y durante las 2 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento con itraconazol, salvo que el beneficio del tratamiento supere claramente el riesgo potencial de reacciones adversas. Si no puede evitarse la administración concomitante, estos pacientes deben vigilarse cuidadosamente en busca de signos o síntomas de aumento o prolongación del efecto farmacológico de itraconazol y, si es necesario, reducir la dosis de itraconazol. Se recomienda controlar la concentración de itraconazol en plasma.

Usar con precaución: se recomienda una monitorización cuidadosa cuando se administren conjuntamente con itraconazol. A estos pacientes se les debe examinar cuidadosamente en busca de signos o síntomas de aumento o prolongación del efecto farmacológico de itraconazol y, si es necesario, reducir la dosis de itraconazol. Se recomienda controlar la concentración de itraconazol en plasma.

Ejemplos de medicamentos cuya concentración aumenta al administrarse concomitantemente con itraconazol, incluidos en una tabla con las recomendaciones correspondientes.

a Véase también «Medicamentos que reducen la concentración de itraconazol en plasma sanguíneo».

b Véase también «Medicamentos que aumentan la concentración de itraconazol en plasma sanguíneo».

Medicamentos cuya concentración disminuye con itraconazol.

La administración concomitante de itraconazol con meloxicam reduce la concentración de este último. El meloxicam debe administrarse con precaución cuando se utiliza simultáneamente con itraconazol, y se debe controlar su efecto terapéutico o adverso. Se recomienda ajustar la dosis de meloxicam.

Niños.

Los estudios sobre interacciones medicamentosas se han realizado únicamente con voluntarios adultos.

Características de uso.

Hipersensibilidad cruzada.

No hay datos disponibles sobre la sensibilidad cruzada entre itraconazol y otros antifúngicos azólicos. Debe tenerse precaución al administrar itraconazol a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles.

Efecto sobre el corazón.

En estudios con itraconazol administrado por vía intravenosa en voluntarios sanos, se observó una disminución transitoria y asintomática de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, que se recuperaba antes de la siguiente infusión. La relevancia clínica de estos datos para las formas orales no está clara.

Se sabe que itraconazol tiene un efecto inotrópico negativo y se han notificado casos de insuficiencia cardíaca congestiva asociada al uso de itraconazol. En los informes espontáneos, la frecuencia de aparición de insuficiencia cardíaca congestiva fue mayor con dosis diarias totales de 400 mg que con dosis diarias menores, por lo que el riesgo de insuficiencia cardíaca podría aumentar según la dosis diaria total de itraconazol.

El medicamento no debe administrarse a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva actual o antecedentes de esta, salvo cuando el beneficio esperado supere claramente el riesgo potencial. Al evaluar individualmente la relación beneficio/riesgo, deben considerarse factores como la gravedad de la indicación, el régimen de dosificación y la duración del tratamiento (dosis diaria total) y los factores de riesgo individuales para desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva. Estos factores de riesgo incluyen enfermedades cardíacas preexistentes, como cardiopatía isquémica o enfermedad valvular; enfermedades pulmonares graves, como enfermedades obstructivas pulmonares; insuficiencia renal u otras enfermedades asociadas con edema. A estos pacientes se les debe informar sobre los signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva, el tratamiento debe realizarse con precaución y se deben controlar los síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva. Si aparecen estos síntomas durante el tratamiento, debe suspenderse el uso de itraconazol.

Los bloqueadores de los canales de calcio pueden tener un efecto inotrópico negativo que puede potenciarse con el efecto similar de itraconazol. Además, itraconazol puede inhibir el metabolismo de los bloqueadores de los canales de calcio. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar itraconazol junto con bloqueadores de los canales de calcio, debido al aumento del riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Efecto sobre el hígado.

Con el uso de itraconazol, muy raramente se han observado casos de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos de insuficiencia hepática aguda con desenlace letal. La mayoría de estos casos se presentaron en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática, que recibían tratamiento por indicaciones sistémicas, que tenían otras enfermedades graves y/o que tomaban otros medicamentos hepatotóxicos. En algunos pacientes no se identificaron factores de riesgo evidentes para enfermedad hepática. Algunos de estos casos ocurrieron durante el primer mes de tratamiento, incluso en la primera semana. Por lo tanto, se recomienda realizar un monitoreo de la función hepática en pacientes que toman itraconazol. Los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de acudir de inmediato al médico si presentan signos o síntomas de hepatitis, tales como anorexia, náuseas, vómitos, fatiga, dolor abdominal o orina oscura. En caso de presentarse estos síntomas, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento y realizarse pruebas de función hepática. El tratamiento con itraconazol solo debe iniciarse en pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas, enfermedad hepática activa o manifestaciones de hepatotoxicidad por otros medicamentos, si el beneficio esperado supera el riesgo de daño hepático. En tales casos, es necesario monitorear las enzimas hepáticas.

Disminución de la acidez gástrica.

La absorción de itraconazol se reduce en condiciones de baja acidez gástrica. Los pacientes que toman simultáneamente itraconazol y medicamentos que reducen la acidez (como el hidróxido de aluminio) deben mantener un intervalo mínimo de dos horas entre la administración de estos medicamentos. A los pacientes con aclorhidria, por ejemplo pacientes con SIDA o aquellos que toman antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones, se recomienda tomar itraconazol con bebidas tipo cola.

Pacientes de edad avanzada.

Los datos clínicos sobre el uso de itraconazol en pacientes de edad avanzada son limitados. Itraconazol no debe usarse en pacientes de edad avanzada a menos que el beneficio esperado supere claramente el riesgo potencial.

Alteración de la función hepática.

Hay datos limitados sobre el uso oral de itraconazol en pacientes con alteración de la función hepática. Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a esta categoría de pacientes.

Alteración de la función renal.

Los datos sobre el uso oral de itraconazol en pacientes con alteración de la función renal son limitados. Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a esta categoría de pacientes. La biodisponibilidad de itraconazol por vía oral en pacientes con insuficiencia renal puede estar reducida. En tal caso, debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis.

Pérdida auditiva.

Se han notificado casos de pérdida auditiva temporal o permanente en pacientes que toman itraconazol. En algunos casos, la pérdida auditiva ocurrió con el uso concomitante de quinidina, que está contraindicada (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). La audición generalmente se recupera tras finalizar el tratamiento con itraconazol, aunque en algunos pacientes la pérdida auditiva es irreversible.

Pacientes con inmunodeficiencia.

En algunos pacientes con inmunodeficiencia (por ejemplo, pacientes con neutropenia, SIDA o trasplantes de órganos), la biodisponibilidad oral de itraconazol puede estar reducida.

Pacientes con infecciones fúngicas sistémicas que amenazan la vida.

Debido a sus propiedades farmacocinéticas (ver sección «Farmacocinética»), no se recomienda el uso de itraconazol como tratamiento primario de situaciones de emergencia causadas por infecciones fúngicas sistémicas.

Pacientes con SIDA.

En pacientes con SIDA que han sido tratados por infecciones fúngicas sistémicas, como esporotricosis, blastomicosis, histoplasmosis o criptococosis (meníngea o no meníngea), y que tienen riesgo de recidiva, el médico debe evaluar la necesidad de un tratamiento de mantenimiento.

Neuropatía.

Si se desarrolla neuropatía asociada al uso de itraconazol, debe suspenderse el tratamiento.

Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono.

No debe administrarse este medicamento a pacientes con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa.

Resistencia cruzada.

Si en una infección sistémica por Candida se sospecha que las cepas de Candida responsables son resistentes a fluconazol, no puede asumirse que serán sensibles a itraconazol. Por lo tanto, debe realizarse una prueba de sensibilidad antes de iniciar el tratamiento con itraconazol.

Potencial de interacción.

Itraconazol puede interactuar clínicamente de forma significativa con otros medicamentos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Itraconazol no debe administrarse antes de dos semanas tras finalizar el tratamiento con inductores del CYP3A4 (rifampicina, rifabutina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, extracto de hipérico (Hipericum perforatum)). La administración concomitante de itraconazol con estos medicamentos puede provocar concentraciones plasmáticas insuficientes de itraconazol y, por consiguiente, ineficacia terapéutica.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Itraconazol no debe administrarse durante el embarazo, salvo en casos de leucemias sistémicas que amenacen la vida, cuando el beneficio potencial para la madre supere el riesgo de efectos adversos sobre el feto (ver sección «Contraindicaciones»).

En estudios en animales, itraconazol mostró toxicidad reproductiva.

Los datos sobre el uso de itraconazol durante el embarazo son limitados. Durante el período poscomercialización se han notificado casos de anomalías del desarrollo. Estos casos incluyeron malformaciones del esqueleto, tracto urinario y genital, sistema cardiovascular y órganos de la visión, así como anomalías cromosómicas y múltiples malformaciones congénitas. No se ha establecido un vínculo causal con itraconazol.

Los datos epidemiológicos sobre el uso de itraconazol durante el primer trimestre del embarazo (principalmente en pacientes que lo usaron para el tratamiento a corto plazo de candidiasis vulvovaginal) no mostraron un aumento del riesgo de malformaciones congénitas en comparación con mujeres que no tomaron medicamentos con efecto teratogénico.

Mujeres en edad fértil.

Las mujeres en edad fértil que toman itraconazol deben usar métodos anticonceptivos confiables durante todo el tratamiento y hasta la primera menstruación tras finalizarlo.

Lactancia.

Se excretan cantidades muy pequeñas de itraconazol en la leche materna. Por lo tanto, durante la lactancia debe evaluarse cuidadosamente el posible riesgo para el lactante frente al beneficio esperado del tratamiento con itraconazol para la madre. En caso de duda, se recomienda suspender la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de itraconazol sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de efectos adversos como mareo, trastornos visuales y pérdida auditiva (ver sección «Reacciones adversas»), que podrían tener consecuencias negativas durante la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Itraconazol se debe administrar por vía oral inmediatamente después de la comida para asegurar la absorción máxima del medicamento. Las cápsulas deben tragarse enteras.

Los esquemas de tratamiento para adultos para cada indicación son los siguientes:

A continuación, la duración del tratamiento de las infecciones fúngicas sistémicas debe ajustarse según la respuesta micológica y clínica a la terapia:

Pacientes de edad avanzada.

No se recomienda el uso de itraconazol en pacientes de edad avanzada (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Pacientes con alteraciones de la función renal.

La biodisponibilidad del fármaco tras la administración oral puede estar disminuida en pacientes con insuficiencia renal; debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Pacientes con alteraciones de la función hepática.

El itraconazol se metaboliza principalmente en el hígado. El periodo de semivida final del itraconazol se prolonga ligeramente en pacientes con cirrosis hepática. La biodisponibilidad tras la administración oral es ligeramente menor en pacientes con cirrosis. Debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Niños.

No se recomienda el uso de itraconazol en niños (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Sobredosis.

No se han notificado casos de sobredosis.

Tratamiento. En caso de sobredosis accidental, deben adoptarse medidas de soporte. Durante la primera hora tras la ingestión, debe realizarse lavado gástrico. Si está justificado, puede administrarse carbón activado. El itraconazol no puede eliminarse mediante hemodiálisis. No existe antídoto específico.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes fueron de origen gastrointestinal, dermatológico y hepático.

Dentro de cada clase de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100), rara (≥ 1/10000, < 1/1000), muy rara (˂ 1/10000) y frecuencia no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y del sistema linfático:

rara – leucopenia;

frecuencia no conocida – neutropenia, trombocitopenia.

Del sistema inmunitario:

poco frecuente – hipersensibilidad;

frecuencia no conocida – reacciones anafilácticas, reacciones anafilactoides, angioedema, enfermedad tipo suero.

Del metabolismo:

frecuencia no conocida – hipocalemia, hipertrigliceridemia.

Del sistema nervioso:

poco frecuente – cefalea, mareo, parestesia;

rara – hipoestesia;

frecuencia no conocida – neuropatía periférica.

De los órganos de la vista:

rara – alteraciones visuales;

frecuencia no conocida – visión borrosa, diplopía.

De los órganos del oído y del sistema vestibular:

rara – tinnitus;

frecuencia no conocida – pérdida auditiva temporal o permanente.

Del corazón:

frecuencia no conocida – insuficiencia cardíaca congestiva.

Del sistema respiratorio:

rara – disnea;

frecuencia no conocida – edema pulmonar.

Del sistema gastrointestinal:

frecuente – dolor abdominal, náuseas;

poco frecuente – vómitos, diarrea, estreñimiento, dispepsia, disgeusia, flatulencia;

rara – pancreatitis.

Del sistema hepatobiliar:

poco frecuente – hiperbilirrubinemia, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa;

rara – aumento de las enzimas hepáticas;

frecuencia no conocida – insuficiencia hepática aguda, hepatitis, hepatotoxicidad.

De la piel y del tejido subcutáneo:

frecuente – erupción cutánea;

poco frecuente – urticaria, alopecia, prurito;

frecuencia no conocida – necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, vasculitis leucocitoclástica, fotosensibilidad.

Del sistema músculo-esquelético:

frecuencia no conocida – mialgia, artralgia.

Del sistema urinario:

rara – polaquiuria;

frecuencia no conocida – incontinencia urinaria.

Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias:

poco frecuente – alteraciones del ciclo menstrual;

frecuencia no conocida – disfunción eréctil.

Trastornos generales:

poco frecuente – edemas;

rara – fiebre.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en un lugar seco, protegido de la luz y fuera del alcance de los niños, a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase.

4 cápsulas por blíster, 1 blíster por envase de cartón;

15 cápsulas por blíster, 1 o 2 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

TOB «Pharma Life»

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 79040, Lviv, calle D. Apóstol, 2.

Titular del registro.

TOB «Pharma Life»

Dirección del titular del registro.

Ucrania, 79040, Lviv, calle D. Apóstol, 2.