Инсукомб

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИНСУКОМБ (INSUCOMB)

Состав:

действующие вещества: метформина гидрохлорид, глибенкламид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 500 мг/2,5 мг содержит метформина гидрохлорида 500 мг и глибенкламида 2,5 мг;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 500 мг/5 мг содержит метформина гидрохлорида 500 мг и глибенкламида 5 мг;

вспомогательные вещества: повидон К 30, целлюлоза микрокристаллическая (тип 101), натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), магния стеарат;

пленочное покрытие для таблетки по 500 мг/2,5 мг: Opadry® II Pink 85F240091 (спирт поливиниловый, диоксид титана (E 171), макрогол, тальк, оксид железа красный (Е 172));

пленочное покрытие для таблетки по 500 мг/5 мг: Opadry® II Yellow 85F220095 (спирт поливиниловый, диоксид титана (E 171), макрогол, тальк, оксид железа желтый (Е 172), алюминиевый лак тартразина (E 102), алюминиевый лак желтого красителя FCF (E 110)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 500 мг/2,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «2.5» на одной стороне;

таблетки по 500 мг/5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «5» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, влияющие на пищеварительную систему и обмен веществ. Антидиабетические препараты. Пероральные гипогликемические средства, кроме инсулинов. Комбинация пероральных гипогликемических средств. Метформин и производные сульфанилмочевины. Код АТХ А10В D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Инсукомб — это комбинированное гипогликемическое средство для перорального применения. Представляет собой фиксированную комбинацию двух пероральных гипогликемических средств из различных фармакологических групп.

Метформин — бигуанид с антигипергликемическим эффектом. Снижает уровень глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приёма пищи. Не стимулирует секрецию инсулина и не вызывает гипогликемического эффекта, опосредованного этим механизмом.

Метформин действует тремя путями:

• приводит к снижению синтеза глюкозы в печени за счёт ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
• улучшает чувствительность к инсулину в мышцах, что приводит к улучшению периферического захвата и утилизации глюкозы;
• замедляет всасывание глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу. Увеличивает транспортную способность всех известных типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT).

Независимо от своего действия на гликемию, метформин оказывает положительное влияние на метаболизм липидов. Этот эффект был подтверждён при применении терапевтических доз в контролируемых среднесрочных или долгосрочных клинических исследованиях: метформин снижает содержание общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.

В ходе проведённых до настоящего времени клинических исследований положительного эффекта на метаболизм липидов при совместном применении метформина и глибенкламида выявлено не было.

Глибенкламид — производное сульфонилмочевины второго поколения со средним периодом полувыведения. Стимулирует выработку инсулина поджелудочной железой, что приводит к быстрому снижению уровня глюкозы в крови. Это действие зависит от наличия функционирующих β-клеток (островки Лангерганса).

Стимуляция секреции инсулина глибенкламидом в ответ на приём пищи имеет важное значение. Применение глибенкламида пациентам с сахарным диабетом приводит к увеличению секреции инсулина, стимулированной приёмом пищи. Повышенная секреция инсулина и С-пептида сохраняется по меньшей мере в течение 6 месяцев лечения.

Метформин и глибенкламид имеют разные механизмы действия, однако их эффекты являются комплементарными. Глибенкламид стимулирует поджелудочную железу к секреции инсулина, а метформин снижает резистентность клеток к инсулину, то есть повышает чувствительность периферических тканей (скелетные мышцы) и тканей печени к инсулину.

Результаты контролируемых двойных слепых клинических исследований с препаратами сравнения для лечения сахарного диабета 2 типа, который адекватно не контролируется монотерапией метформином или глибенкламидом в сочетании с диетой и физическими упражнениями, показали, что применение комбинированной терапии оказывает комплексное влияние на регулирование уровня глюкозы.

Особые категории пациентов.

Дети.

В ходе активного контролируемого двойного слепого клинического исследования продолжительностью 26 недель с участием 167 пациентов в возрасте от 9 до 16 лет с сахарным диабетом 2 типа, у которых не достигался адекватный контроль при диете и режиме физических упражнений, с или без перорального гипогликемизирующего лечения, применение фиксированной комбинации гидрохлорида метформина в дозе 250 мг и глибенкламида в дозе 1,25 мг не показало большей эффективности в снижении уровня гликилированного гемоглобина (HbA1c) от исходного уровня. Поэтому применение препарата детям не рекомендуется.

Фармакокинетика.

Комбинация метформина и глибенкламида.

Биодоступность метформина и глибенкламида в комбинации такая же, как при одновременном приёме 1 таблетки метформина и 1 таблетки глибенкламида. Биодоступность метформина в комбинации не зависит от приёма пищи. Биодоступность глибенкламида в комбинации не зависит от приёма пищи, однако скорость всасывания глибенкламида увеличивается при приёме пищи.

Метформин.

Абсорбция.

После перорального приёма дозы метформина максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 2,5 часа. Абсолютная биодоступность таблеток метформина 500 мг или 850 мг составляет приблизительно 50–60 % у здоровых добровольцев. После перорального применения не всосавшийся метформин в количестве 20–30 % выводится с калом.

Абсорбция метформина является насыщаемой и неполной. Предполагается, что фармакокинетика абсорбции метформина имеет нелинейный характер. При применении рекомендованных доз метформина и режимов дозирования стабильные концентрации в плазме крови достигаются в течение 24–48 часов и составляют менее 1 мкг/мл. В ходе контролируемых клинических исследований Cmax метформина не превышала 5 мкг/мл даже при применении максимальных доз.

Распределение.

Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформин проникает в эритроциты. Максимальная концентрация в крови ниже, чем в плазме крови, и достигается примерно через тот же промежуток времени. Эритроциты, вероятно, представляют собой вторую камеру распределения. Средний объём распределения (Vd) колеблется в диапазоне 63–276 л.

Метаболизм.

Метформин выводится в неизменённом виде с мочой. Метаболитов у человека не обнаружено.

Выведение.

Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин. Это указывает на то, что он выводится за счёт клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приёма период полувыведения (t1/2) составляет приблизительно 6,5 часа. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, поэтому t1/2 увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

Глибенкламид.

Абсорбция.

После перорального приёма глибенкламид очень быстро всасывается (>95 %). Время достижения максимальной концентрации (tmax) составляет 4 часа.

Распределение.

Глибенкламид активно связывается с белками плазмы крови (99 %), что может влиять на взаимодействие с некоторыми лекарственными средствами.

Метаболизм.

Глибенкламид полностью метаболизируется в печени с образованием двух метаболитов. Печеночная недостаточность снижает метаболизм глибенкламида и значительно замедляет его выведение.

Выведение.

Глибенкламид выводится в форме метаболитов с желчью (60 %) и с мочой (40 %). Полное выведение происходит через 45–72 часа. Конечный t1/2 составляет 4–11 часов.

Выведение метаболитов с желчью увеличивается у пациентов с почечной недостаточностью в зависимости от степени нарушения функции почек, если клиренс креатинина составляет 30 мл/мин. Поэтому при клиренсе креатинина более 30 мл/мин почечная недостаточность не влияет на выведение глибенкламида.

Особые категории пациентов.

Дети.

Фармакокинетика глибенкламида и метформина у детей не отличалась от таковой у здоровых взрослых добровольцев с той же массой тела и полом.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение сахарного диабета 2 типа у взрослых, для замены предыдущей терапии двумя препаратами (метформином и глибенкламидом) у пациентов со стабильным и хорошо контролируемым уровнем гликемии.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к метформину, глибенкламиду, другим вспомогательным веществам лекарственного средства и/или к другим препаратам сульфонилмочевины, к сульфаниламидам.
• Сахарный диабет 1 типа (инсулинозависимый сахарный диабет).
• Диабетическая прекома или кома.
• Любой тип острого метаболического ацидоза (например, лактоацидоз, диабетический кетоацидоз).
• Почечная недостаточность тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин).
• Острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек: обезвоживание организма, тяжелые инфекционные заболевания, шок.
• Заболевания, которые могут вызывать тканевую гипоксию (острое заболевание или ухудшение хронического заболевания), например декомпенсированная сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок.
• Печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм.
• Порфирия.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Одновременное применение с миконазолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременное применение со следующими средствами противопоказано.

Глибенкламид.

Миконазол (для системного применения, гель для полости рта). При одновременном применении усиливается гипогликемическое действие с возможными проявлениями гипогликемии или даже комы (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение со следующими средствами не рекомендуется.

Препараты сульфонилмочевины (включая глибенкламид).

Алкоголь. При одновременном применении возникает эффект антабуса (непереносимость алкоголя), особенно для хлорпропамида, глибенкламида, глипизида, толбутамида. Повышение риска развития гипогликемических реакций (через ингибирование компенсаторных реакций) может привести к гипогликемической коме (см. раздел «Особенности применения»). При применении лекарственного средства следует избегать употребления алкоголя и применения лекарственных средств, содержащих спирт.

Фенилбутазон (для системного применения). При одновременном применении усиливается гипогликемическое действие производных сульфонилмочевины, включая глибенкламид (вытесняет их связывание с белками плазмы и/или уменьшает их выведение). При применении лекарственного средства рекомендуется применять другой нестероидный противовоспалительный препарат (НПВС), имеющий меньшее количество взаимодействий, или предупредить пациента и усилить самоконтроль. При необходимости дозу гипогликемического средства следует скорректировать во время приема и после прекращения приема НПВС.

Все гипогликемические средства.

Даназол. При одновременном применении следует предупредить пациента о необходимости усиления самоконтроля показателей уровня глюкозы в крови. При необходимости дозу гипогликемического средства следует скорректировать во время приема и после прекращения применения даназола.

Метформин.

Алкоголь. Алкогольная интоксикация ассоциируется с повышенным риском лактоацидоза, особенно при голодании, недоедании или печеночной недостаточности.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества. Следует прекратить применение лекарственного средства до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 часов после исследования, только после повторной оценки и установления стабильного состояния функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение со следующими средствами следует осуществлять с осторожностью.

Все гипогликемические средства.

Хлорпромазин. При одновременном применении высоких доз (100 мг хлорпромазина в сутки) повышается уровень глюкозы в крови (уменьшение продукции инсулина). При одновременном применении следует предупредить пациента и усилить самоконтроль показателей уровня глюкозы в крови. При необходимости дозу гипогликемического средства следует скорректировать во время приема и после прекращения применения нейролептиков.

Кортикостероиды (глюкокортикостероиды), тетракозактин (системного и местного действия). При одновременном применении с такими лекарственными средствами повышается уровень глюкозы в крови, что иногда сопровождается кетозом (уменьшают толерантность к углеводам). При одновременном применении следует предупредить пациента и усилить самоконтроль показателей уровня глюкозы в крови. При необходимости дозу гипогликемического средства следует скорректировать во время приема и после прекращения применения кортикостероидов.

β2-агонисты. При одновременном применении с такими лекарственными средствами повышается уровень глюкозы в крови. При одновременном применении следует предупредить пациента и усилить контроль уровня глюкозы в крови, при необходимости перевести пациента на терапию инсулином.

Метформин.

НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. При одновременном применении с такими лекарственными средствами повышается риск лактоацидоза (через негативное влияние этих лекарственных средств на почки). На начальном этапе одновременного применения с этими лекарственными средствами следует осуществлять тщательный контроль функции почек.

Транспортеры органических катионов (OCT).

Метформин является субстратом обоих транспортеров – OCT1 и OCT2.

При одновременном применении метформина с:

ингибиторами OCT1 (такими как верапамил) – возможно снижение эффективности метформина;

индукторами OCT1 (такими как рифампицин) – возможно увеличение абсорбции в желудочно-кишечном тракте и усиление действия метформина;

ингибиторами OCT2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) – возможно снижение почечного выведения метформина с последующим увеличением концентрации метформина в плазме крови;

ингибиторами обоих OCT1 и OCT2 (такими как кризотиниб, опариб) – возможное влияние на эффективность и почечное выведение метформина.

При одновременном применении гипогликемического средства с такими лекарственными средствами следует проявлять особую осторожность, особенно пациентам с нарушениями функции почек, поскольку концентрация метформина в плазме крови может возрастать. При необходимости следует рассмотреть возможность коррекции дозы метформина, поскольку ингибиторы/индукторы OCT могут влиять на эффективность метформина.

Глибенкламид.

β-блокаторы. Такие лекарственные средства маскируют некоторые симптомы гипогликемии, такие как учащенное сердцебиение и тахикардию. Большинство некардиоселективных β-блокаторов повышают частоту возникновения и степень тяжести гипогликемии. При одновременном применении пациенту необходимо контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения.

Ингибиторы АПФ (например, каптоприл, эналаприл). При одновременном применении с такими лекарственными средствами снижается уровень глюкозы в крови. При одновременном применении при необходимости следует скорректировать дозу гипогликемического средства во время и после прекращения приема ингибиторов АПФ.

Флуконазол. При одновременном применении удлиняется t1/2 сульфонилмочевины с возможными проявлениями гипогликемии. При одновременном применении следует предупредить пациента и усилить самоконтроль показателей уровня глюкозы в крови. При необходимости дозу гипогликемического средства следует скорректировать во время приема и после прекращения применения флуконазола.

Бозентан. При одновременном применении существует риск снижения гипогликемического действия глибенкламида, поскольку бозентан уменьшает концентрацию глибенкламида в плазме крови. При одновременном приеме существует риск увеличения уровня ферментов печени.

При одновременном применении следует предупредить пациента о необходимости проведения мониторинга уровня глюкозы в крови и уровня ферментов печени. При необходимости следует скорректировать дозировку гипогликемического средства.

Секвестранты желчных кислот. При одновременном применении снижается концентрация глибенкламида в плазме крови, что может привести к снижению его гипогликемического действия. Данный эффект отсутствует, если глибенкламид принимать заранее до применения другого лекарственного средства. Рекомендуется применять лекарственное средство не менее чем за 4 часа до приема секвестрантов желчных кислот.

Одновременное применение со следующими средствами следует учитывать.

Глибенкламид.

Десмопрессин. При одновременном применении снижается антидиуретическое действие десмопрессина.

Особенности применения.

Риск лактоацидоза.

Лактоацидоз является очень редким, но тяжелым метаболическим осложнением, которое чаще всего возникает при острой почечной недостаточности, сердечно-лёгочных заболеваниях или сепсисе. При острой почечной недостаточности происходит кумуляция метформина, что увеличивает риск развития лактоацидоза.

В случае обезвоживания (сильной диареи или рвоты, лихорадки или снижения потребления жидкости) рекомендуется временно прекратить применение препарата и обратиться за медицинской помощью.

Пациентам, получающим метформин, следует с осторожностью начинать применение лекарственных средств, которые могут остро ухудшить функцию почек (например, антигипертензивных препаратов, диуретиков и НПВС). Другие факторы риска развития лактоацидоза включают чрезмерное употребление алкоголя, печеночную недостаточность, недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут привести к лактоацидозу (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты и/или лица, осуществляющие за ними уход, должны быть информированы о риске развития лактоацидоза. Характерными признаками лактоацидоза являются ацидотическая одышка, боль в животе, мышечные судороги, астения и гипотермия, в дальнейшем возможна кома. При появлении любого симптома, указывающего на развитие лактоацидоза, пациент должен прекратить применение метформина и немедленно обратиться к врачу.

Диагностические результаты лабораторных исследований — снижение уровня pH крови (<7,35), повышение плазменной концентрации лактата (>5 ммоль/л), повышение анионного интервала и повышение соотношения лактат/пируват.

Риск гипогликемии.

Препарат содержит глибенкламид (производное сульфонилмочевины), поэтому пациенты, принимающие данный препарат, подвержены риску развития гипогликемии. После начала лечения титрование дозы гипогликемического средства может предотвратить развитие гипогликемии. Препарат следует применять пациентам, соблюдающим регулярный режим питания (включая завтрак). Регулярное потребление углеводов является важным фактором, поскольку риск развития гипогликемии возрастает при несвоевременном приёме пищи, недостаточном или несбалансированном потреблении углеводов. Гипогликемия чаще всего возникает у пациентов, находящихся на низкокалорийной диете, после интенсивных или продолжительных физических нагрузок, при употреблении алкоголя или при комбинированной терапии гипогликемическими средствами.

Симптомы гипогликемии: головная боль, чувство голода, тошнота, рвота, сильная утомляемость, нарушение сна, беспокойство, приступы агрессии, нарушение концентрации и реакций, депрессия, спутанность сознания, нарушения речи, нарушение зрения, дрожь, паралич, парестезии, головокружение, делирий, судороги, сонливость, потеря сознания, поверхностное дыхание, брадикардия. В связи с контррегуляцией, вызванной гипогликемией, могут возникать повышенная потливость, страх, тахикардия, артериальная гипертензия, учащённое сердцебиение, стенокардия и аритмия. Эти симптомы могут отсутствовать при медленном развитии гипогликемии, при автономной нейропатии или при приёме β-блокаторов, клонидина, резерпина, гуанетидина или симпатомиметиков.

Лечение гипогликемии: при умеренных симптомах гипогликемии без потери сознания или неврологических проявлений необходимо немедленно принять сахар. Следует обеспечить коррекцию дозы гипогликемического средства и/или скорректировать рацион питания. Возможны тяжёлые гипогликемические реакции с комой, судорогами и другими неврологическими признаками, которые могут привести к неотложным состояниям. Это требует экстренного лечения с внутривенным введением глюкозы при постановке диагноза или подозрении на гипогликемию до госпитализации пациента.

Важное значение для снижения риска развития гипогликемии имеют отбор пациентов, коррекция дозы, а также предоставление пациентам соответствующих инструкций. Если у пациентов возникают повторные эпизоды тяжёлой гипогликемии или эпизоды, связанные с незнанием симптомов гипогликемии, следует рассмотреть возможность других вариантов гипогликемической терапии.

Факторы, способствующие развитию гипогликемии:

• одновременный приём алкоголя, особенно в сочетании с голоданием;
• отказ (особенно у пожилых пациентов) или неспособность пациентов выполнять рекомендации врача;
• нерегулярный приём пищи, недоедание, пропущенный приём пищи, голодание или изменение диеты;
• несоответствие между физическими нагрузками и потреблением углеводов;
• почечная недостаточность;
• тяжёлая печеночная недостаточность;
• передозировка препарата;
• некоторые эндокринные нарушения: недостаточность функции щитовидной железы, недостаточность функции гипофиза и надпочечников;
• одновременный приём некоторых лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение у пожилых пациентов.

Возраст 65 лет и старше был идентифицирован как фактор риска развития гипогликемии у пациентов, принимающих препараты сульфонилмочевины. Симптомы гипогликемии трудно распознаваемы у пожилых пациентов.

Для снижения риска развития гипогликемии необходимо тщательно скорректировать начальную и поддерживающую дозу гипогликемического средства (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью.

У таких пациентов фармакокинетика и/или фармакодинамика препарата может изменяться. Если у этой категории пациентов возникает гипогликемия, она может стать хронической и требует соответствующего лечения.

Необходимо информировать пациентов и их семьи о риске развития гипогликемии, её симптомах и лечении, а также факторах, её вызывающих. Также следует учитывать риск развития лактоацидоза при наличии неспецифических симптомов, таких как мышечные судороги, расстройства пищеварения, боль в животе, тяжёлая астения, ацидотическая одышка, гипотермия, кома.

В частности, пациентов следует информировать о важности соблюдения диеты, регулярного выполнения физических упражнений и контроля гликемии.

Риск дисбаланса уровня глюкозы в крови.

В случае проведения хирургических вмешательств или других причин декомпенсации сахарного диабета необходимо предусмотреть временную инсулиновую терапию. Симптомы гипергликемии: повышенное мочеотделение, сильная жажда, сухость кожи.

Влияние на почки.

Перед началом применения препарата и регулярно во время лечения следует оценивать СКФ (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение препарата противопоказано пациентам со СКФ <30 мл/мин и должно быть временно прекращено при наличии заболеваний, изменяющих функцию почек (см. раздел «Противопоказания»). В таких случаях также рекомендуется проверять функцию почек перед началом лечения.

Влияние на сердце.

У пациентов с сердечной недостаточностью повышен риск гипоксии и почечной недостаточности. Пациенты со стабильной хронической сердечной недостаточностью могут применять препарат при условии регулярного контроля функции сердца и почек.

Пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью препарат противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Риск снижения уровня витамина B12 в плазме крови.

Метформин может снижать уровень витамина B12, что может привести к его дефициту. Риск дефицита витамина B12 возрастает при увеличении дозы метформина, увеличении продолжительности лечения и у пациентов с факторами риска дефицита витамина B12. При подозрении на дефицит (например, у пациентов с мегалобластной анемией или недавно возникшей нейропатией) следует проверить уровень витамина B12 в плазме крови и следовать текущим клиническим рекомендациям по обследованию и лечению дефицита витамина B12. У пациентов с факторами риска дефицита витамина B12 следует проводить периодический мониторинг уровня витамина B12. Терапию метформином следует продолжать до тех пор, пока он хорошо переносится и не противопоказан, и проводить коррекционное лечение дефицита витамина B12 в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Одновременное введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств.

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может вызвать контраст-индуцированную нефропатию, что приводит к накоплению метформина и увеличению риска развития лактоацидоза. Следует прекратить применение препарата до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 часов после исследования, только после повторной оценки и установления стабильного состояния функции почек (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами.

Препарат не рекомендуется одновременно применять с алкоголем, фенилбутазоном или даназолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение во время хирургических вмешательств.

Применение препарата следует прекратить во время хирургического вмешательства, проводимого под общей, спинальной или эпидуральной анестезией, и не возобновлять ранее чем через 48 часов после операции или восстановления перорального питания, только после повторной оценки и установления стабильного состояния функции почек.

Применение у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Из-за содержания в составе глибенкламида лечение таких пациентов может привести к развитию гемолитической анемии. Препарат следует с особой осторожностью применять пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и рассмотреть переход на альтернативную терапию препаратами, не являющимися производными сульфонилмочевины.

Меры предосторожности.

Пациентам следует соблюдать диету, правильно распределять потребление углеводов в течение дня. Пациентам с избыточной массой тела необходимо соблюдать низкокалорийную диету.

Во время применения препарата следует регулярно выполнять физические упражнения. Необходимо регулярно проводить мониторинг лабораторных показателей (уровня гликемии и гликированного гемоглобина — HbA1c).

Предупреждения относительно вспомогательных веществ.

Препарат в дозировке 500 мг/5 мг содержит алюминиевый лак тартразина (E 102) и алюминиевый лак жёлтого красителя FCF (E 110), которые могут вызывать аллергические реакции.

Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Доклинические и клинические данные по применению комбинации глибенкламида с метформином в период беременности отсутствуют.

Риск, связанный с сахарным диабетом.

Неконтролируемый сахарный диабет в период беременности (гестационный или постоянный) увеличивает риск развития врождённых аномалий и перинатальной летальности. Необходимо контролировать сахарный диабет в период зачатия для снижения риска развития врождённых аномалий.

Риск, связанный с метформином.

Доклинические исследования не выявили негативного влияния на беременность, развитие эмбриона или плода, роды и послеродовой период. Имеются ограниченные данные по применению метформина у беременных женщин, которые не указывают на повышенный риск врождённых аномалий.

Риск, связанный с глибенкламидом.

Глибенкламид противопоказан к применению в период беременности. Доклинические исследования не выявили тератогенного действия. При отсутствии тератогенного действия у животных, врождённые пороки развития плода у человека не ожидаются, поскольку вещества, вызывающие пороки развития у человека, имеют тератогенное действие на животных двух видов при проведении исследований. В клинической практике соответствующие данные, на основании которых формируется оценка потенциальных пороков или фетотоксичности при применении глибенкламида в период беременности, отсутствуют.

Лечение.

Адекватный контроль уровня глюкозы в крови способствует нормальному течению беременности у данной категории пациентов. Препарат не следует применять в период беременности. При планировании беременности, а также в случае наступления беременности рекомендуется перейти с пероральной гипогликемической терапии на терапию инсулином для поддержания уровня глюкозы в крови максимально близким к норме. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови у новорождённого.

Период кормления грудью.

Метформин проникает в грудное молоко человека, однако у новорождённых/младенцев, находившихся на грудном вскармливании при монотерапии метформином у матери, побочных реакций не наблюдалось. Однако, поскольку данные о проникновении глибенкламида в грудное молоко человека отсутствуют, а также в связи с риском развития гипогликемии у новорождённого, препарат противопоказан к применению в период кормления грудью.

Фертильность.

Метформин не влиял на фертильность животных при применении в дозах 600 мг/кг/сут, что почти в 3 раза превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для человека, рассчитанную по площади поверхности тела. Глибенкламид не влиял на фертильность животных при пероральном применении в дозах 100 и 300 мг/кг/сут.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам в период применения препарата следует с особой осторожностью управлять автотранспортом или другими механизмами из-за риска развития симптомов гипогликемии.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство предназначено для перорального применения взрослым пациентам.

Как и при применении других гипогликемизирующих средств, дозу лекарственного средства устанавливают индивидуально в зависимости от индивидуальной метаболической реакции (уровня гликемии и HbA1c).

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек (СКФ ≥90 мл/мин).

Лекарственное средство в дозировке 500 мг/5 мг рекомендуется применять пациентам, у которых не достигается адекватный контроль гликемии при приеме меньших доз.

При замене комбинированной терапии метформином и глибенкламидом применение лекарственного средства следует начинать в дозах, соответствующих предыдущей дозировке. Дозу постепенно увеличивать в зависимости от результатов измерений уровня гликемии.

Каждые 2 недели или более после начала терапии необходимо корректировать дозировку лекарственного средства (увеличивать дозу на 1 таблетку) в зависимости от уровня гликемии.

Постепенное увеличение дозы способствует снижению побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта и предотвращает развитие гипогликемии.

Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 6 таблеток лекарственного средства в дозировке 500 мг/2,5 мг и 3 таблетки — в дозировке 500 мг/5 мг.

В отдельных случаях доза может быть повышена до 4 таблеток лекарственного средства в дозировке 500 мг/5 мг в сутки.

Данных по совместной терапии лекарственного средства с инсулином нет.

Режим дозирования зависит индивидуально от показаний:

• 1 раз в сутки: 1 таблетка в сутки во время завтрака;
• 2 раза в сутки: 2 или 4 таблетки в сутки утром и вечером;
• 3 раза в сутки: 3, 5 или 6 таблеток в сутки утром, днем и вечером.

Таблетки следует принимать во время приема пищи.

Режим дозирования можно корректировать в соответствии с индивидуальным режимом питания. Однако для предотвращения возникновения гипогликемических эпизодов необходимо употреблять пищу, обогащенную углеводами, после каждого приема лекарственного средства.

При одновременном применении с сеquestрантами желчных кислот рекомендуется принимать лекарственное средство не менее чем за 4 часа до приема сеquestрантов желчных кислот для минимизации риска снижения абсорбции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с почечной недостаточностью.

Перед началом применения лекарственного средства и после начала лечения, по крайней мере один раз в год, следует оценивать СКФ. Пациентам с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и пожилым пациентам рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек как можно чаще, например каждые 3–6 месяцев. Максимальную суточную дозу рекомендуется распределять на 2–3 приема.

Перед началом лечения у пациентов с СКФ <60 мл/мин следует рассмотреть факторы, которые могут повысить риск развития лактоацидоза (см. раздел «Особенности применения»).

При отсутствии лекарственного средства в необходимой дозировке следует применять отдельные монокомпоненты вместо комбинированного препарата с фиксированной дозой.

СКФ (мл/мин)	Метформин	Глибенкламид
60–89	Максимальная суточная доза – 3000 мг. При снижении функции почек рекомендуется рассмотреть возможность уменьшения дозы.	Снижение дозы не требуется.
45–59	Максимальная суточная доза – 2000 мг. Начальная доза составляет не более половины максимальной дозы.	Максимальная суточная доза – 10,5 мг.
30–44	Максимальная суточная доза – 1000 мг. Начальная доза составляет не более половины максимальной дозы.	Максимальная суточная доза – 10,5 мг. Применение глибенкламида не рекомендуется из-за риска развития гипогликемии.
< 30	Применение комбинации глибенкламида с метформином противопоказано.

Пациенты пожилого возраста

Дозировка лекарственного средства корректируется в зависимости от показателей функции почек (исходная доза — 1 таблетка 500 мг/2,5 мг). Необходимо регулярно проводить оценку функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

С целью снижения риска развития гипогликемии следует тщательно подбирать начальную и поддерживающую дозы глибенкламида (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лечение необходимо начинать с минимальной дозы, постепенно увеличивая её при необходимости (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Лекарственное средство не рекомендуется применять детям.

Передозировка.

Передозировка может привести к развитию гипогликемии, поскольку лекарственное средство содержит сульфонилмочевину (см. раздел «Особенности применения»). Значительная передозировка метформина или наличие сопутствующих факторов риска могут привести к развитию лактоацидоза (см. раздел «Особенности применения»). Лактоацидоз является неотложным состоянием, его следует лечить в стационаре. Наиболее эффективной мерой по выведению лактата и метформина из организма является гемодиализ.

Плазменный клиренс глибенкламида может быть длительным у пациентов с заболеваниями печени.

Благодаря тесному связыванию с белками глибенкламид не выводится при гемодиализе.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями в начале лечения являются тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита. Эти симптомы в большинстве случаев проходят самостоятельно. Для предотвращения возникновения указанных побочных реакций рекомендуется постепенное увеличение дозировки и применение суточной дозы лекарственного средства в 2–3 приема. Возможно развитие кратковременных нарушений зрения в начале лечения в связи со снижением уровня гликемии.

Частота возникновения побочных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны крови и лимфатической системы:

редко – лейкопения, тромбоцитопения; очень редко – агранулоцитоз, гемолитическая анемия, апластическая анемия, панцитопения.

Реакции обратимы и исчезают после прекращения лечения.

Со стороны обмена веществ и питания:

часто – снижение уровня/дефицит витамина В12 (см. раздел «Особенности применения»); нечасто – острая печеночная порфирия, кожная порфирия; очень редко – лактоацидоз (см. раздел «Особенности применения»).

Возможно развитие гипогликемии (см. раздел «Особенности применения»).

При употреблении алкоголя возможно развитие дисульфирамоподобной реакции.

Со стороны нервной системы:

часто – нарушение вкуса.

Со стороны органов зрения:

кратковременные нарушения зрения могут возникать в начале лечения в связи со снижением уровня гликемии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто – расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту, диарею, боль в животе, отсутствие аппетита. Наиболее часто эти побочные реакции возникают в начале лечения и обычно спонтанно исчезают. Для предотвращения возникновения побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта рекомендуется постепенное увеличение дозировки и применение лекарственного средства 2–3 раза в сутки.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

редко – кожные реакции, включая зуд, крапивницу, макулопапулёзные высыпания; очень редко – кожный или висцеральный аллергический васкулит, мультиформная эритема, экссудативный дерматит, фотосенсибилизация, крапивница, приводящая к развитию шока, эритема.

Возможно развитие перекрестной реактивности к сульфонилмочевине или её производным.

Со стороны гепатобилиарной системы:

очень редко – нарушения показателей функции печени или гепатиты, требующие прекращения лечения.

Исследования:

нечасто – умеренное повышение уровня мочевины и креатинина в плазме крови; очень редко – гипонатриемия.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 15 таблеток в блистере; по 2 или 4 блистера в картонной коробке или по 20 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

УОРЛД МЕДИЦИН ІЛАЧ САН. ВЕ ТІДЖ. A.Ш./

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

15 Теммуз Махаллеші Джамі Йолу Джаддесі №50 Гюнешлі Багджилар/Стамбул, Туреччина/

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.

Заявитель.

ООО «УОРЛД МЕДИЦИН», Украина/

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.