INNUCOMB

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO INSUCOMB (INSUCOMB)

Composición:

Principios activos: clorhidrato de metformina, glibenclamida;

1 comprimido recubierto con película de 500 mg/2,5 mg contiene clorhidrato de metformina 500 mg y glibenclamida 2,5 mg;

1 comprimido recubierto con película de 500 mg/5 mg contiene clorhidrato de metformina 500 mg y glibenclamida 5 mg;

Excipientes: povidona K 30, celulosa microcristalina (tipo 101), croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina (tipo 102), estearato de magnesio;

Recubrimiento de película para el comprimido de 500 mg/2,5 mg: Opadry® II Pink 85F240091 (alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol, talco, óxido de hierro rojo (E 172));

Recubrimiento de película para el comprimido de 500 mg/5 mg: Opadry® II Yellow 85F220095 (alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol, talco, óxido de hierro amarillo (E 172), laca aluminada de tartracina (E 102), laca aluminada amarilla FCF (E 110)).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Comprimidos de 500 mg/2,5 mg: comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con una película de color rosa, con la inscripción «2.5» grabada en un lado;

Comprimidos de 500 mg/5 mg: comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con una película de color amarillo, con la inscripción «5» grabada en un lado.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos que actúan sobre el aparato digestivo y el metabolismo. Agentes antidiabéticos. Agentes hipoglucemiantes orales, excepto insulinas. Combinaciones de agentes hipoglucemiantes orales. Metformina y derivados de las sulfonilureas. Código ATC A10BD02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Insucomb es un medicamento hipoglucemiante combinado para administración oral. Constituye una combinación fija de dos agentes hipoglucemiantes orales de diferentes grupos farmacológicos.

La metformina es un biguanida con efecto antihiper glucémico. Disminuye los niveles de glucosa en el plasma sanguíneo tanto en ayunas como después de la ingestión de alimentos. No estimula la secreción de insulina y no provoca hipoglucemia mediada por este mecanismo.

La metformina actúa mediante tres vías:

• reduce la síntesis de glucosa en el hígado mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenólisis;
• mejora la sensibilidad a la insulina en los músculos, lo que conduce a una mejor captación y utilización periférica de la glucosa;
• retrasa la absorción de glucosa en el intestino.

La metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al actuar sobre la glucógeno sintetasa. Aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos conocidos de transportadores de glucosa en la membrana (GLUT).

Independientemente de su efecto sobre la glucemia, la metformina tiene un efecto positivo sobre el metabolismo de los lípidos. Este efecto ha sido demostrado con dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados de duración media o larga: la metformina reduce los niveles de colesterol total, lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos.

En los estudios clínicos realizados hasta la fecha, no se ha observado este efecto positivo sobre el metabolismo de los lípidos durante la administración conjunta de metformina y glibenclamida.

La glibenclamida es un derivado de la sulfonilurea de segunda generación con un período medio de semivida. Estimula la producción de insulina por el páncreas, provocando una rápida disminución de la glucosa en sangre. Esta acción depende de la presencia de células β funcionantes (islotes de Langerhans).

La estimulación de la secreción de insulina por la glibenclamida en respuesta a la ingestión de alimentos es de especial importancia. La administración de glibenclamida a pacientes con diabetes mellitus provoca un aumento en la secreción de insulina estimulada por los alimentos. El incremento en la secreción de insulina y del péptido C se mantiene al menos durante seis meses de tratamiento.

La metformina y la glibenclamida tienen mecanismos de acción diferentes, pero sus efectos son complementarios. La glibenclamida estimula al páncreas para la secreción de insulina, mientras que la metformina disminuye la resistencia celular a la insulina, es decir, aumenta la sensibilidad de los tejidos periféricos (músculo esquelético) y del hígado a la insulina.

Los resultados de estudios clínicos controlados doble ciego con fármacos de referencia en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, que no se controla adecuadamente con monoterapia de metformina o glibenclamida junto con dieta y ejercicio físico, mostraron que la terapia combinada tiene un efecto integral sobre la regulación de los niveles de glucosa.

Categorías especiales de pacientes.

Niños.

En un estudio clínico doble ciego controlado activamente, de 26 semanas de duración, que incluyó a 167 pacientes de entre 9 y 16 años con diabetes mellitus tipo 2, en quienes no se lograba un control adecuado con dieta y ejercicio físico, con o sin tratamiento hipoglucemiante oral, la administración de una combinación fija de clorhidrato de metformina en dosis de 250 mg y glibenclamida en dosis de 1,25 mg no mostró mayor eficacia en la reducción de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) respecto al valor basal. Por lo tanto, no se debe utilizar este medicamento en niños.

Farmacocinética.

Combinación de metformina y glibenclamida.

La biodisponibilidad de la metformina y la glibenclamida en combinación es la misma que cuando se administra simultáneamente una tableta de metformina y una tableta de glibenclamida. La biodisponibilidad de la metformina en combinación no depende de la ingestión de alimentos. La biodisponibilidad de la glibenclamida en combinación tampoco depende de la ingestión de alimentos, aunque la velocidad de absorción de la glibenclamida aumenta con la ingestión de alimentos.

Metformina.

Absorción.

Después de la administración oral de una dosis de metformina, la concentración máxima en plasma sanguíneo (Cmáx) se alcanza a las 2,5 horas. La biodisponibilidad absoluta de las tabletas de metformina de 500 mg o 850 mg es aproximadamente del 50-60 % en voluntarios sanos. Después de la administración oral, alrededor del 20-30 % de la metformina no absorbida se excreta en las heces.

La absorción de la metformina es saturable e incompleta. Se considera que la farmacocinética de absorción de la metformina es no lineal. Con las dosis y regímenes recomendados de metformina, se alcanzan concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio en 24-48 horas, siendo inferiores a 1 µg/ml. Durante estudios clínicos controlados, la Cmáx de metformina no superó los 5 µg/ml, incluso con las dosis máximas.

Reparto.

La unión a las proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina penetra en los eritrocitos. La concentración máxima en sangre es más baja que en el plasma y se alcanza aproximadamente en el mismo momento. Los eritrocitos probablemente representan una segunda cámara de distribución. El volumen medio de distribución (Vd) oscila entre 63 y 276 l.

Metabolismo.

La metformina se excreta sin cambios en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

Eliminación.

La depuración renal de la metformina es >400 ml/min. Esto indica que se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Después de la administración oral, el período de semivida (t1/2) es de aproximadamente 6,5 horas. En caso de alteración de la función renal, la depuración renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, por lo que el t1/2 aumenta, lo que conduce a un incremento de los niveles plasmáticos de metformina.

Glibenclamida.

Absorción.

Después de la administración oral, la glibenclamida se absorbe muy rápidamente (>95 %). El tiempo para alcanzar la concentración máxima (tmáx) es de 4 horas.

Reparto.

La glibenclamida se une intensamente a las proteínas plasmáticas (99 %), lo que puede influir en la interacción con ciertos medicamentos.

Metabolismo.

La glibenclamida se metaboliza completamente en el hígado, formando dos metabolitos. La insuficiencia hepática disminuye el metabolismo de la glibenclamida y ralentiza significativamente su eliminación.

Eliminación.

La glibenclamida se excreta en forma de metabolitos por la bilis (60 %) y por la orina (40 %). La eliminación completa se produce entre 45 y 72 horas. El t1/2 final es de 4-11 horas.

La excreción de metabolitos por la bilis aumenta en pacientes con insuficiencia renal, dependiendo del grado de alteración de la función renal, cuando el aclaramiento de creatinina es de 30 ml/min. Por lo tanto, si el aclaramiento de creatinina es superior a 30 ml/min, la insuficiencia renal no afecta la eliminación de la glibenclamida.

Categorías especiales de pacientes.

Niños.

La farmacocinética de la glibenclamida y la metformina en niños no difiere de la observada en voluntarios adultos sanos con el mismo peso corporal y sexo.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en adultos, como sustitución de un tratamiento previo con dos medicamentos (metformina y glibenclamida) en pacientes con niveles de glucemia estables y bien controlados.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al metformina, glibenclamida, a otros excipientes del medicamento o a otros fármacos de las sulfonilureas, o a las sulfonamidas.
• Diabetes mellitus tipo 1 (diabetes dependiente de insulina).
• Precoma o coma diabético.
• Cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (por ejemplo, acidosis láctica, cetoacidosis diabética).
• Insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular [VFG] <30 ml/min).
• Estados agudos con riesgo de alteración de la función renal: deshidratación, infecciones graves, shock.
• Enfermedades que puedan provocar hipoxia tisular (enfermedad aguda o empeoramiento de una enfermedad crónica), por ejemplo, insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock.
• Insuficiencia hepática, intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo.
• Porfiria.
• Embarazo.
• Periodo de lactancia.
• Administración concomitante con miconazol (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

La administración concomitante con los siguientes medicamentos está contraindicada.

Glibenclamida.

Miconazol (para uso sistémico, gel para cavidad oral). Al administrarse simultáneamente, se potencia el efecto hipoglucemiante, con posibles manifestaciones de hipoglucemia o incluso coma (véase la sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante con los siguientes medicamentos no se recomienda.

Medicamentos de las sulfonilureas (incluida la glibenclamida).

Alcohol. Al administrarse simultáneamente, se produce un efecto antabús (intolerancia al alcohol), especialmente con clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida. El aumento del riesgo de reacciones hipoglucémicas (por inhibición de las respuestas compensatorias) puede conducir a coma hipoglucémico (véase la sección «Precauciones de uso»). Durante el tratamiento con este medicamento, debe evitarse el consumo de alcohol y el uso de medicamentos que contengan alcohol.

Fenilbutazona (para uso sistémico). Al administrarse simultáneamente, se potencia el efecto hipoglucemiante de los derivados de las sulfonilureas, incluida la glibenclamida (por desplazamiento de su unión a las proteínas plasmáticas y/o reducción de su eliminación). Durante el tratamiento con este medicamento, se recomienda utilizar otro antiinflamatorio no esteroideo (AINE) con menor número de interacciones o advertir al paciente y reforzar el autocontrol. Si fuera necesario, la dosis del agente hipoglucemiante debe ajustarse durante y tras la administración del AINE.

Todos los agentes hipoglucemiantes.

Danazol. Al administrarse simultáneamente, debe advertirse al paciente sobre la necesidad de aumentar el autocontrol de los niveles de glucosa en sangre. Si fuera necesario, la dosis del agente hipoglucemiante debe ajustarse durante y tras la administración de danazol.

Metformina.

Alcohol. La intoxicación alcohólica se asocia con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en casos de ayuno, desnutrición o insuficiencia hepática.

Sustancias de contraste radiológico que contienen yodo. Debe suspenderse la administración del medicamento antes o durante la realización del estudio y no reanudarse antes de 48 horas después del mismo, únicamente tras una nueva evaluación y confirmación de la estabilidad de la función renal (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

La administración concomitante con los siguientes medicamentos debe realizarse con precaución.

Todos los agentes hipoglucemiantes.

Clorpromacina. Al administrarse simultáneamente en dosis altas (100 mg de clorpromacina al día), se eleva el nivel de glucosa en sangre (por disminución de la producción de insulina). En caso de administración concomitante, debe advertirse al paciente y reforzarse el autocontrol de los niveles de glucosa en sangre. Si fuera necesario, la dosis del agente hipoglucemiante debe ajustarse durante y tras la administración de neurolépticos.

Corticosteroides (glucocorticoides), tetracosactido (de acción sistémica y local). Al administrarse simultáneamente con estos medicamentos, se eleva el nivel de glucosa en sangre, a veces acompañado de cetosis (disminuyen la tolerancia a los hidratos de carbono). En caso de administración concomitante, debe advertirse al paciente y reforzarse el control de los niveles de glucosa en sangre. Si fuera necesario, la dosis del agente hipoglucemiante debe ajustarse durante y tras la administración de corticosteroides.

Agonistas β2. Al administrarse simultáneamente con estos medicamentos, se eleva el nivel de glucosa en sangre. En caso de administración concomitante, debe advertirse al paciente y reforzarse el control de los niveles de glucosa en sangre, y si fuera necesario, pasar al tratamiento con insulina.

Metformina.

AINEs, incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), antagonistas de los receptores de la angiotensina II y diuréticos, especialmente diuréticos de asa. Al administrarse simultáneamente con estos medicamentos, aumenta el riesgo de acidosis láctica (por el efecto negativo de estos fármacos sobre los riñones). Al iniciar la administración concomitante con estos medicamentos, debe realizarse un control riguroso de la función renal.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT).

La metformina es sustrato de ambos transportadores: OCT1 y OCT2.

Al administrarse simultáneamente metformina con:

inhibidores de OCT1 (como verapamilo) – puede reducirse la eficacia de la metformina;

inductores de OCT1 (como rifampicina) – puede aumentar la absorción en el tracto gastrointestinal y potenciarse el efecto de la metformina;

inhibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, ranolacina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) – puede disminuir la excreción renal de metformina, con el consiguiente aumento de su concentración en plasma;

inhibidores de ambos OCT1 y OCT2 (como crizotinib, olaparib) – puede producirse un efecto sobre la eficacia y la excreción renal de metformina.

En caso de administración concomitante del agente hipoglucemiante con estos medicamentos, debe extremarse la precaución, especialmente en pacientes con alteraciones de la función renal, ya que la concentración de metformina en plasma puede aumentar. Si fuera necesario, debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis de metformina, ya que los inhibidores/inductores de OCT pueden afectar su eficacia.

Glibenclamida.

Bloqueadores β. Estos medicamentos enmascaran algunos síntomas de hipoglucemia, como taquicardia y palpitaciones. La mayoría de los bloqueadores β no cardioselectivos aumentan la frecuencia y gravedad de las hipoglucemias. En caso de administración concomitante, el paciente debe controlar los niveles de glucosa en sangre, especialmente al inicio del tratamiento.

Inhibidores de la ECA (por ejemplo, captopril, enalapril). Al administrarse simultáneamente con estos medicamentos, disminuye el nivel de glucosa en sangre. En caso de administración concomitante, si fuera necesario, debe ajustarse la dosis del agente hipoglucemiante durante y tras la administración de inhibidores de la ECA.

Fluconazol. Al administrarse simultáneamente, se prolonga la semivida (t1/2) de las sulfonilureas, con posibles manifestaciones de hipoglucemia. En caso de administración concomitante, debe advertirse al paciente y reforzarse el autocontrol de los niveles de glucosa en sangre. Si fuera necesario, la dosis del agente hipoglucemiante debe ajustarse durante y tras la administración de fluconazol.

Bozentrán. Al administrarse simultáneamente, existe riesgo de disminución del efecto hipoglucemiante de la glibenclamida, ya que el bozentrán reduce la concentración de glibenclamida en plasma. Al administrarse simultáneamente, existe riesgo de aumento de los niveles de enzimas hepáticas.

En caso de administración concomitante, debe advertirse al paciente sobre la necesidad de realizar un monitoreo de los niveles de glucosa en sangre y de enzimas hepáticas. Si fuera necesario, debe ajustarse la dosificación del agente hipoglucemiante.

Secuestrantes de ácidos biliares. Al administrarse simultáneamente, disminuye la concentración de glibenclamida en plasma, lo que puede reducir su efecto hipoglucemiante. Este efecto no se produce si la glibenclamida se administra con antelación al otro medicamento. Se recomienda administrar el medicamento al menos 4 horas antes de los secuestrantes de ácidos biliares.

Debe tenerse en cuenta la administración concomitante con los siguientes medicamentos.

Glibenclamida.

Desmopresina. Al administrarse simultáneamente, disminuye el efecto antidiurético de la desmopresina.

Características de uso.

Riesgo de acidosis láctica.

La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara pero grave, que suele presentarse en casos de alteración aguda de la función renal, enfermedad cardiopulmonar o sepsis. En caso de alteración aguda de la función renal, se produce acumulación de metformina, lo que incrementa el riesgo de desarrollar acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea intensa o vómitos, fiebre o reducción en la ingesta de líquidos), se recomienda suspender temporalmente el uso del medicamento y acudir a atención médica.

Los pacientes que reciben metformina deben iniciar con precaución el tratamiento con medicamentos que puedan empeorar agudamente la función renal (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos y AINE). Otros factores de riesgo de acidosis láctica incluyen consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mellitus mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado y cualquier estado asociado con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan provocar acidosis láctica (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes y/o los cuidadores deben estar informados sobre el riesgo de desarrollar acidosis láctica. Los signos característicos de acidosis láctica incluyen disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia; posteriormente puede presentarse coma. En caso de aparición de cualquier síntoma de acidosis láctica, el paciente debe suspender inmediatamente el uso de metformina y acudir de forma urgente al médico.

Resultados diagnósticos de laboratorio: disminución del pH sanguíneo (<7,35), aumento de la concentración plasmática de lactato (>5 mmol/l), aumento del intervalo aniónico y aumento de la relación lactato/piruvato.

Riesgo de hipoglucemia.

El medicamento contiene glibenclamida (un derivado de las sulfonilureas), por lo que los pacientes que lo toman están expuestos al riesgo de hipoglucemia. Tras iniciar el tratamiento, la titulación de la dosis del agente antidiabético puede prevenir la aparición de hipoglucemia. El medicamento debe administrarse a pacientes que siguen un horario regular de comidas (incluyendo el desayuno). La ingesta regular de carbohidratos es un factor importante, ya que el riesgo de hipoglucemia aumenta si las comidas se retrasan, si la ingesta de carbohidratos es insuficiente o desequilibrada. La hipoglucemia ocurre con mayor frecuencia en pacientes que siguen dietas hipocalóricas, tras ejercicio intenso o prolongado, al consumir alcohol o durante terapia combinada con agentes hipoglucemiantes.

Síntomas de hipoglucemia: cefalea, sensación de hambre, náuseas, vómitos, fatiga intensa, alteraciones del sueño, inquietud, ataques de agresividad, alteraciones de la concentración y reacciones, depresión, confusión mental, trastornos del habla, alteraciones visuales, temblores, parálisis, parestesias, mareos, delirio, convulsiones, somnolencia, pérdida de conciencia, respiración superficial, bradicardia. Debido a la contrarregulación provocada por la hipoglucemia, pueden presentarse sudoración excesiva, miedo, taquicardia, hipertensión arterial, palpitaciones, angina de pecho y arritmias. Estos síntomas pueden estar ausentes en caso de hipoglucemia de desarrollo lento, neuropatía autónoma o cuando se toman betabloqueantes, clonidina, reserpina, guanetidina o simpaticomiméticos.

Tratamiento de la hipoglucemia: ante síntomas leves o moderados de hipoglucemia sin pérdida de conciencia ni manifestaciones neurológicas, se debe ingerir azúcar inmediatamente. Se debe ajustar la dosis del agente hipoglucemiante y/o modificar la dieta. Pueden ocurrir reacciones hipoglucémicas graves con coma, convulsiones y otras manifestaciones neurológicas que pueden provocar situaciones de emergencia. Esto requiere tratamiento urgente con administración intravenosa de glucosa, ya sea para confirmar el diagnóstico o ante sospecha de hipoglucemia, antes del ingreso hospitalario.

La selección adecuada de pacientes, el ajuste de la dosis y la provisión de instrucciones adecuadas son fundamentales para reducir el riesgo de hipoglucemia. Si los pacientes experimentan episodios repetidos de hipoglucemia grave o episodios asociados con falta de reconocimiento de los síntomas de hipoglucemia, se debe considerar la posibilidad de otras alternativas de tratamiento hipoglucemiante.

Factores que provocan hipoglucemia:

• consumo concomitante de alcohol, especialmente combinado con ayuno;
• abandono (especialmente en pacientes de edad avanzada) o incapacidad del paciente para seguir las recomendaciones médicas;
• ingesta irregular de alimentos, ingesta insuficiente, omisión de comidas, ayuno o cambios en la dieta;
• desequilibrio entre ejercicio físico e ingesta de carbohidratos;
• insuficiencia renal;
• insuficiencia hepática grave;
• sobredosis del medicamento;
• ciertos trastornos endocrinos: hipotiroidismo, insuficiencia hipofisaria o suprarrenal;
• uso concomitante de ciertos medicamentos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso en pacientes de edad avanzada.

La edad de 65 años o más se ha identificado como factor de riesgo de hipoglucemia en pacientes que toman derivados de las sulfonilureas. Los síntomas de hipoglucemia son difíciles de reconocer en pacientes de edad avanzada.

Con el fin de reducir el riesgo de hipoglucemia, se debe realizar un ajuste cuidadoso de la dosis inicial y de mantenimiento del agente hipoglucemiante (ver sección «Posología y forma de administración»).

Uso en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

En estos pacientes, la farmacocinética y/o farmacodinámica del medicamento puede alterarse. Si en estos pacientes se produce hipoglucemia, esta puede volverse crónica y requerir tratamiento adecuado.

Es necesario informar a los pacientes y a sus familias sobre el riesgo de hipoglucemia, sus síntomas y tratamiento, así como sobre los factores que la provocan. También se debe considerar el riesgo de acidosis láctica ante síntomas inespecíficos como calambres musculares, trastornos digestivos, dolor abdominal, astenia severa, disnea acidótica, hipotermia o coma.

En particular, los pacientes deben informarse sobre la importancia de seguir una dieta adecuada, realizar ejercicio físico regularmente y controlar la glucemia.

Riesgo de desequilibrio en los niveles de glucosa en sangre.

En caso de cirugía u otras causas de descompensación de la diabetes mellitus, debe considerarse una terapia temporal con insulina. Síntomas de hiperglucemia: poliuria, sed intensa, sequedad de la piel.

Efecto sobre los riñones.

Antes de iniciar el tratamiento y de forma regular durante el mismo, se debe evaluar la TFG (ver sección «Posología y forma de administración»). El uso del medicamento está contraindicado en pacientes con TFG <30 ml/min y debe suspenderse temporalmente ante enfermedades que alteren la función renal (ver sección «Contraindicaciones»). En estos casos también se recomienda verificar la función renal antes de iniciar el tratamiento.

Efecto sobre el corazón.

En pacientes con insuficiencia cardíaca, el riesgo de hipoxia e insuficiencia renal aumenta. Los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable pueden usar el medicamento siempre que se controle regularmente la función cardíaca y renal.

El medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda o inestable (ver sección «Contraindicaciones»).

Riesgo de disminución del nivel de vitamina B12 en plasma.

La metformina puede reducir los niveles de vitamina B12, lo que puede provocar deficiencia. El riesgo de deficiencia de vitamina B12 aumenta con dosis más altas de metformina, mayor duración del tratamiento y en pacientes con factores de riesgo de deficiencia de vitamina B12. Ante sospecha de deficiencia (por ejemplo, en pacientes con anemia megaloblástica o neuropatía reciente), se debe medir el nivel de vitamina B12 en plasma y seguir las recomendaciones clínicas actuales para diagnóstico y tratamiento. En pacientes con factores de riesgo de deficiencia de vitamina B12, se debe realizar monitoreo periódico de sus niveles. El tratamiento con metformina debe continuar mientras sea bien tolerado y no esté contraindicado, y el tratamiento correctivo de la deficiencia de vitamina B12 debe realizarse según las recomendaciones clínicas actuales.

Administración concomitante de agentes de contraste yodados.

La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por contraste, lo que conduce a la acumulación de metformina y aumenta el riesgo de acidosis láctica. Se debe suspender el uso del medicamento antes o durante el procedimiento y no reanudarlo antes de 48 horas después del mismo, únicamente tras una nueva evaluación y confirmación de función renal estable (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»).

Uso concomitante con otros medicamentos.

No se recomienda el uso concomitante del medicamento con alcohol, fenilbutazona o danazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso durante intervenciones quirúrgicas.

El uso del medicamento debe suspenderse durante intervenciones quirúrgicas realizadas bajo anestesia general, raquídea o epidural, y no debe reiniciarse antes de 48 horas tras la cirugía o la recuperación de la alimentación oral, únicamente tras una nueva evaluación y confirmación de función renal estable.

Uso en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

Debido al contenido de glibenclamida, el tratamiento de estos pacientes puede provocar anemia hemolítica. El medicamento debe usarse con especial precaución en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, y debe considerarse el cambio a una terapia alternativa con medicamentos que no sean derivados de sulfonilureas.

Precauciones.

Los pacientes deben seguir una dieta adecuada y distribuir correctamente la ingesta de carbohidratos a lo largo del día. Los pacientes con sobrepeso deben seguir una dieta hipocalórica.

Durante el tratamiento con el medicamento, se debe realizar ejercicio físico regularmente. Es necesario realizar monitoreo periódico de parámetros de laboratorio (niveles de glucemia y hemoglobina glucosilada – HbA1c).

Advertencias sobre excipientes.

El medicamento en la presentación de 500 mg/5 mg contiene laca de tartrazina aluminada (E 102) y laca de amarillo anaranjado FCF aluminada (E 110), que pueden provocar reacciones alérgicas.

El medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No existen datos preclínicos ni clínicos sobre el uso de la combinación de glibenclamida y metformina durante el embarazo.

Riesgo asociado con la diabetes mellitus.

La diabetes mellitus no controlada durante el embarazo (gestacional o permanente) incrementa el riesgo de malformaciones congénitas y mortalidad perinatal. Es necesario controlar la diabetes mellitus en el momento de la concepción para reducir el riesgo de malformaciones congénitas.

Riesgo asociado con la metformina.

Los estudios preclínicos no han mostrado efectos negativos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto ni el desarrollo posparto. Existen datos limitados sobre el uso de metformina en mujeres embarazadas, que no indican un riesgo aumentado de malformaciones congénitas.

Riesgo asociado con la glibenclamida.

La glibenclamida está contraindicada durante el embarazo. Los estudios preclínicos no han mostrado efecto teratogénico. En ausencia de efecto teratogénico en animales, no se esperan malformaciones fetales en humanos, ya que las sustancias que provocan malformaciones en humanos suelen tener efecto teratogénico en dos especies animales en estudios experimentales. En la práctica clínica, no existen datos suficientes para evaluar el potencial de malformaciones o fetotoxicidad con el uso de glibenclamida durante el embarazo.

Tratamiento.

Un control adecuado de la glucosa en sangre favorece un embarazo normal en esta categoría de pacientes. No se debe usar el medicamento durante el embarazo. En caso de planificación de embarazo o si se produce un embarazo, se recomienda cambiar de terapia hipoglucemiante oral a terapia con insulina para mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cercanos posible a la normalidad. Se recomienda realizar monitoreo de la glucosa en sangre en el recién nacido.

Período de lactancia.

La metformina atraviesa la leche materna humana, pero no se han observado reacciones adversas en recién nacidos/lactantes amamantados durante la monoterapia con metformina en la madre. Sin embargo, debido a la falta de datos sobre la excreción de glibenclamida en la leche materna humana y al riesgo de hipoglucemia en el recién nacido, el medicamento está contraindicado durante la lactancia.

Fertilidad.

La metformina no afectó la fertilidad en animales con dosis de hasta 600 mg/kg/día, casi tres veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos ajustada por superficie corporal. La glibenclamida no afectó la fertilidad en animales con dosis orales de 100 y 300 mg/kg/día.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Los pacientes deben tener especial precaución al conducir vehículos o manejar maquinaria durante el tratamiento con este medicamento debido al riesgo de desarrollar síntomas de hipoglucemia.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado para administración oral en pacientes adultos.

Como con otros agentes hipoglucemiantes, la dosis del medicamento debe establecerse individualmente según la respuesta metabólica individual (niveles de glucemia y HbA1c).

Pacientes adultos con función renal normal (TFG ≥90 ml/min).

Se recomienda administrar el medicamento en la presentación de 500 mg/5 mg a los pacientes en los que no se logra un control glucémico adecuado con dosis más bajas.

En caso de sustituir la terapia combinada con metformina y glibenclamida, se debe iniciar el tratamiento con el medicamento en dosis equivalentes a las previamente utilizadas. La dosis debe aumentarse progresivamente según los resultados de las mediciones de glucemia.

Cada 2 semanas o más tras el inicio del tratamiento, debe ajustarse la dosificación del medicamento (incrementar la dosis en 1 comprimido) según el nivel de glucemia.

El aumento gradual de la dosis ayuda a reducir las reacciones adversas a nivel del tracto digestivo y previene el desarrollo de hipoglucemia.

La dosis diaria máxima recomendada es de 6 comprimidos del medicamento en la presentación de 500 mg/2,5 mg y de 3 comprimidos en la presentación de 500 mg/5 mg.

En casos individuales, la dosis puede aumentarse hasta 4 comprimidos del medicamento en la presentación de 500 mg/5 mg al día.

No existen datos sobre la terapia combinada del medicamento con insulina.

El régimen de dosificación depende individualmente de las indicaciones:

• 1 vez al día: 1 comprimido al día durante el desayuno;
• 2 veces al día: 2 o 4 comprimidos al día por la mañana y por la noche;
• 3 veces al día: 3, 5 o 6 comprimidos al día por la mañana, al mediodía y por la noche.

Los comprimidos deben tomarse durante las comidas.

Es posible ajustar el régimen de dosificación según el horario alimentario individual. Sin embargo, para prevenir episodios hipoglucémicos, es necesario ingerir alimentos ricos en hidratos de carbono tras cada toma del medicamento.

En caso de administración concomitante con secuestrantes de ácidos biliares, se recomienda tomar el medicamento al menos 4 horas antes de la administración de los secuestrantes de ácidos biliares, con el fin de minimizar el riesgo de reducción de la absorción (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Pacientes con insuficiencia renal.

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento y tras el inicio del mismo, al menos una vez al año, debe evaluarse la TFG. En pacientes con riesgo elevado de progresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, debe realizarse un monitoreo cuidadoso de la función renal con mayor frecuencia, por ejemplo cada 3–6 meses. Se recomienda dividir la dosis diaria máxima en 2–3 tomas diarias.

Antes de iniciar el tratamiento, en pacientes con TFG <60 ml/min, deben considerarse los factores que podrían aumentar el riesgo de desarrollar acidosis láctica (véase la sección «Precauciones de uso»).

En caso de no disponer del medicamento en la dosificación necesaria, deben utilizarse los componentes individuales en lugar del medicamento combinado de dosis fija.

Pacientes de edad avanzada

La dosificación del medicamento se ajusta según los parámetros de la función renal (dosis inicial: 1 tableta de 500 mg/2,5 mg). Es necesario realizar periódicamente una evaluación de la función renal (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Con el fin de reducir el riesgo de hipoglucemia, se debe realizar una cuidadosa ajuste de la dosis inicial y de mantenimiento de glibenclamida (véase la sección «Vía de administración y dosis»). El tratamiento debe iniciarse con la dosis mínima, aumentando gradualmente la dosis si es necesario (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Niños

El medicamento no se recomienda para uso en niños.

Sobredosis

La sobredosis puede provocar hipoglucemia, ya que el medicamento contiene una sulfonilurea (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»). Una sobredosis significativa de metformina o la presencia de factores de riesgo concurrentes pueden provocar el desarrollo de acidosis láctica (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»). La acidosis láctica es una emergencia médica que debe tratarse en un entorno hospitalario. La medida más eficaz para eliminar el lactato y la metformina del organismo es la hemodiálisis.

El aclaramiento plasmático de la glibenclamida puede ser prolongado en pacientes con enfermedades hepáticas.

Debido a su fuerte unión a las proteínas, la glibenclamida no se elimina mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Los efectos adversos más frecuentes al inicio del tratamiento son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos síntomas en la mayoría de los casos desaparecen espontáneamente. Para prevenir la aparición de estas reacciones adversas, se recomienda aumentar lentamente la dosis y administrar la dosis diaria del medicamento en 2-3 tomas. Puede presentarse alteraciones visuales transitorias al inicio del tratamiento, relacionadas con la disminución del nivel de glucemia.

Frecuencia de aparición de reacciones adversas: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 y <1/10), poco frecuentes (>1/1000 y <1/100), raras (>1/10000 y <1/1000), muy raras (<1/10000).

Desde el punto de vista de la sangre y del sistema linfático:

raras: leucopenia, trombocitopenia; muy raras: agranulocitosis, anemia hemolítica, aplasia de médula ósea, pancitopenia.

Las reacciones son reversibles y desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Desde el punto de vista del metabolismo y la nutrición:

frecuentes: disminución/nivel deficiente de vitamina B12 (ver sección «Precauciones de uso»); poco frecuentes: porfiria hepática aguda, porfiria cutánea; muy raras: acidosis láctica (ver sección «Precauciones de uso»).

Puede presentarse hipoglucemia (ver sección «Precauciones de uso»).

Al consumir alcohol, puede desarrollarse una reacción tipo disulfiram.

Desde el punto de vista del sistema nervioso:

frecuentes: alteraciones del gusto.

Desde el punto de vista de los órganos de la visión:

alteraciones visuales transitorias pueden presentarse al inicio del tratamiento debido a la disminución del nivel de glucemia.

Desde el punto de vista del tracto digestivo:

muy frecuentes: trastornos del sistema digestivo, incluyendo náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estas reacciones adversas ocurren principalmente al inicio del tratamiento y generalmente desaparecen espontáneamente. Para prevenir la aparición de reacciones adversas en el sistema digestivo, se recomienda aumentar lentamente la dosis y administrar el medicamento 2-3 veces al día.

Desde el punto de vista de la piel y tejidos subcutáneos:

raras: reacciones cutáneas, incluyendo prurito, urticaria, erupciones maculopapulares; muy raras: vasculitis alérgica cutánea o visceral, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, fotosensibilización, urticaria que puede provocar shock, eritema.

Puede presentarse reactividad cruzada con sulfonilureas o sus derivados.

Desde el punto de vista del sistema hepatobiliar:

muy raras: alteraciones en los parámetros de función hepática o hepatitis, que requieren la interrupción del tratamiento.

Estudios:

poco frecuentes: aumento moderado del nivel de urea y creatinina en plasma sanguíneo; muy raras: hiponatremia.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Plazo de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC, en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

15 comprimidos por blíster; 2 o 4 blísteres por caja de cartón, o 20 comprimidos por blíster; 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

UORLD MEDICIN ILAC SAN. VE TIC. A.Ş./
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

15 Temmuз Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turquía /
15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.

Titular del registro.

WORLD MEDICINE, LLC, Ucrania /
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.