Insukomb

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU INSUKOMB (INSUCOMB)

Skład:

Substancje czynne: chlorowodorek metforminy, glibenklamid;

1 tabletka powlekana powłoką filmową o mocy 500 mg/2,5 mg zawiera chlorowodorek metforminy 500 mg oraz glibenklamidu 2,5 mg;

1 tabletka powlekana powłoką filmową o mocy 500 mg/5 mg zawiera chlorowodorek metforminy 500 mg oraz glibenklamidu 5 mg;

Substancje pomocnicze: povidon K 30, celuloza mikrokryształowa (typ 101), sodowa sol kroskarbokselulozy, celuloza mikrokryształowa (typ 102), stearyna magnezu;

Powłoka filmowa dla tabletek 500 mg/2,5 mg: Opadry® II Pink 85F240091 (alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, talk, tlenek żelaza czerwony (E 172));

Powłoka filmowa dla tabletek 500 mg/5 mg: Opadry® II Yellow 85F220095 (alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, talk, tlenek żelaza żółty (E 172), lak barwnika tartrazyna glinowy (E 102), lak barwnika żółty zachód FCF glinowy (E 110)).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 500 mg/2,5 mg: okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane powłoką filmową w kolorze różowym, z oznaczeniem „2.5” po jednej stronie;

tabletki 500 mg/5 mg: okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane powłoką filmową w kolorze żółtym, z oznaczeniem „5” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki wpływające na układ trawienny i metabolizm. Leki przeciwdiabetyczne. Peroralne środki hipoglikemiczne, z wyłączeniem insulin. Kombinacja doustnych środków hipoglikemicznych. Metformina i pochodne sulfoniliomocznika. Kod ATC A10B D02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Insukomb to połączone doustne leczenie hipoglikemizujące. Jest stałą kombinacją dwóch doustnych leków hipoglikemizujących z różnych grup farmakologicznych.

Metformina to biguanid o działaniu antyhiperglikemicznym. Obniża poziom glukozy we krwi zarówno na czczo, jak i po spożyciu pokarmu. Nie stymuluje sekrecji insuliny i nie wywołuje efektu hipoglikemicznego poprzez ten mechanizm.

Metformina działa trzema drogami:

• prowadzi do obniżenia syntezy glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy;
• poprawia wrażliwość na insulinę w mięśniach, co prowadzi do poprawy poboru i wykorzystania glukozy w tkankach obwodowych;
• opóźnia wchłanianie glukozy w jelitach.

Metformina stymuluje wewnątrzkomorowy synteza glikogenu poprzez wpływ na glikogen syntazę. Zwiększa zdolność transportową wszystkich znanych typów błonowych przenośników glukozy (GLUT).

Niezależnie od swojego działania na glikemię, metformina wykazuje pozytywny efekt na metabolizm lipidów. Efekt ten został potwierdzony w zastosowaniu dawek terapeutycznych w kontrolowanych, średnio- lub długotrwałych badaniach klinicznych: metformina obniża zawartość całkowitego cholesterolu, lipoprotein o niskiej gęstości oraz trójglicerydów.

W dotychczas przeprowadzonych badaniach klinicznych nie zaobserwowano pozytywnego wpływu na metabolizm lipidów podczas jednoczesnego stosowania metforminy i glibenklamidu.

Glibenklamid to pochodna sulfoniliurey drugiego pokolenia o średnim czasie półtrwania. Stymuluje produkcję insuliny przez trzustkę, co powoduje nagłe obniżenie poziomu glukozy we krwi. Działanie to zależy od obecności funkcjonujących komórek β (wyspy trzustkowe Langerhansa).

Stymulacja sekrecji insuliny przez glibenklamid w odpowiedzi na spożycie pokarmu ma istotne znaczenie. Stosowanie glibenklamidu u pacjentów z cukrzycą prowadzi do zwiększenia sekrecji insuliny stymulowanej spożyciem pokarmu. Zwiększona sekrecja insuliny i peptydu C utrzymuje się co najmniej przez 6 miesięcy leczenia.

Metformina i glibenklamid mają różny mechanizm działania, ale ich działanie jest wzajemnie uzupełniające. Glibenklamid stymuluje trzustkę do sekrecji insuliny, a metformina zmniejsza oporność komórek na insulinę, czyli zwiększa wrażliwość tkanek obwodowych (mięśnie szkieletowe) oraz tkanek wątroby na insulinę.

Wyniki kontrolowanych, podwójnie ślepych badań klinicznych z lekami referencyjnymi w leczeniu cukrzycy typu 2, która nie jest odpowiednio kontrolowana monoterapią metforminą lub glibenklamidem w połączeniu z dietą i aktywnością fizyczną, wykazały, że stosowanie terapii kombinowanej wywiera kompleksowy wpływ na regulację poziomu glukozy.

Osoby z grup szczególnego ryzyka.

Dzieci.

W trwającym 26 tygodni aktywnym, kontrolowanym, podwójnie ślepych badaniu klinicznym z udziałem 167 pacjentów w wieku od 9 do 16 lat z cukrzycą typu 2, u których nie osiągano odpowiedniej kontroli przy diecie i aktywności fizycznej, z lub bez doustnego leczenia hipoglikemizującego, stosowanie stałej kombinacji chlorowodorku metforminy w dawce 250 mg i glibenklamidu w dawce 1,25 mg nie wykazało większej skuteczności w obniżeniu poziomu hemoglobiny glikowanej (HbA1c) od wartości wyjściowej. Dlatego nie należy stosować leku u dzieci.

Farmakokinetyka.

Kombinacja metforminy i glibenklamidu.

Biodostępność metforminy i glibenklamidu w kombinacji jest taka sama, jak przy jednoczesnym przyjmowaniu 1 tabletki metforminy i 1 tabletki glibenklamidu. Biodostępność metforminy w kombinacji nie zależy od przyjmowania pokarmu. Biodostępność glibenklamidu w kombinacji nie zależy od przyjmowania pokarmu, jednak szybkość wchłaniania glibenklamidu zwiększa się po spożyciu pokarmu.

Metformina.

Absorpcja.

Po doustnym przyjęciu dawki metforminy maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest po 2,5 godziny. Absolutna biodostępność tabletek metforminy 500 mg lub 850 mg wynosi około 50–60% u zdrowych ochotników. Po doustnym podaniu metformina, która nie została wchłonięta, w ilości 20–30% wydalana jest z kałem.

Wchłanianie metforminy jest nasycane i niepełne. Przyjmuje się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Przy stosowaniu zalecanych dawek metforminy i schematów dawkowania stężenia ustalone w osoczu osiągane są w ciągu 24–48 godzin i są niższe niż 1 μg/ml. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych Cmax metforminy nie przekraczała 5 μg/ml nawet przy stosowaniu maksymalnych dawek.

Rozkład.

Łączenie z białkami osocza krwi jest niewielkie. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest niższe niż w osoczu i osiągane jest po około tym samym czasie. Erytrocyty najprawdopodobniej stanowią drugą komorę rozkładu. Średni objętość rozkładu (Vd) wahają się w granicach 63–276 l.

Metabolizm.

Metformina wydalana jest w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie wykryto metabolitów.

Wydalanie.

Klirens nerkowy metforminy wynosi >400 ml/min. Wskazuje to, że wydalanie odbywa się poprzez filtrację kłębuszkową i sekrecję kanalikową. Po doustnym przyjęciu okres półtrwania (t1/2) wynosi około 6,5 godziny. Przy zaburzeniach funkcji nerek klirens nerkowy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, wskutek czego t1/2 wydłuża się, prowadząc do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu krwi.

Glibenklamid.

Absorpcja.

Po doustnym przyjęciu glibenklamid jest bardzo szybko wchłaniany (>95%). Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) wynosi 4 godziny.

Rozkład.

Glibenklamid silnie wiąże się z białkami osocza krwi (99%), co może wpływać na interakcje z niektórymi lekami.

Metabolizm.

Glibenklamid jest całkowicie metabolizowany w wątrobie, tworząc dwa metabolity. Niewydolność wątroby zmniejsza metabolizm glibenklamidu i znacząco spowalnia jego wydalanie.

Wydalanie.

Glibenklamid wydalany jest w postaci metabolitów z żółcią (60%) i z moczem (40%). Pełne wydalanie następuje w ciągu 45–72 godzin. Ostateczny t1/2 wynosi 4–11 godzin.

Wydalanie metabolitów z żółcią zwiększa się u chorych z niewydolnością nerek, w zależności od stopnia zaburzenia funkcji nerek, gdy klirens kreatyniny wynosi 30 ml/min. Dlatego, gdy klirens kreatyniny przekracza 30 ml/min, niewydolność nerek nie wpływa na wydalanie glibenklamidu.

Osoby z grup szczególnego ryzyka.

Dzieci.

Farmakokinetyka glibenklamidu i metforminy u dzieci nie różniła się od takiej u zdrowych dorosłych ochotników o tej samej masie ciała i płci.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie cukrzycy typu 2 u dorosłych, w celu zastąpienia wcześniejszej terapii dwoma lekami (metforminą i glibenklamidem) u pacjentów ze stabilnym i dobrze kontrolowanym poziomem glikemii.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na metforminę, glibenklamid, inne substancje pomocnicze leku oraz/lub na inne leki z grupy pochodnych sulfonylomocznika, na sulfonamidy.
• Cukrzyca typu 1 (cukrzyca insulinozależna).
• Przedkomę lub śpiączkę cukrzycową.
• Każdy rodzaj ostrego kwasicy metabolicznej (np. kwasycę mleczanową, ketoacydozę cukrzycową).
• Ostra niewydolność nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) <30 ml/min).
• Oste stany towarzyszące ryzyku zaburzeń czynności nerek: odwodnienie organizmu, ciężkie choroby zakaźne, wstrząs.
• Choroby mogące powodować hipoksję tkanek (ostra choroba lub nasilenie przewlekłej choroby), np. niedostateczność serca, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs.
• Niewydolność wątroby, ostra zatrucie alkoholem, alkoholizm.
• Porfiria.
• Ciąża.
• Okres karmienia piersią.
• Jednoczesne stosowanie z mikonazolem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Jednoczesne stosowanie z poniższymi lekami jest przeciwwskazane.

Glibenklamid.

Mikonazol (do stosowania ogólnoustrojowego, żel do jamy ustnej). W przypadku jednoczesnego stosowania nasila się działanie hipoglikemizujące, z możliwymi objawami hipoglikemii lub nawet śpiączką (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z poniższymi lekami.

Leki z grupy pochodnych sulfonylomocznika (w tym glibenklamid).

Alkohol. W przypadku jednoczesnego stosowania występuje efekt antybakową (nielubienie alkoholu), szczególnie dla chlorpropamidu, glibenklamidu, glipezydu, tolbutamidu. Zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji hipoglikemicznych (przez hamowanie reakcji kompensacyjnych) może prowadzić do śpiączki hipoglikemicznej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). W przypadku stosowania leku należy unikać spożycia alkoholu oraz stosowania leków zawierających alkohol.

Fenylobutazon (do stosowania ogólnoustrojowego). W przypadku jednoczesnego stosowania nasila się działanie hipoglikemizujące pochodnych sulfonylomocznika, w tym glibenklamidu (wypiera ich wiązanie z białkami osocza i/lub zmniejsza ich wydalanie). W przypadku stosowania leku zaleca się stosowanie innego niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ) o mniejszej liczbie interakcji lub poinformowanie pacjenta i wzmocnienie samokontroli. W razie potrzeby dawkę środka hipoglikemizującego należy skorygować podczas i po zakończeniu stosowania NLPZ.

Wszystkie środki hipoglikemizujące.

Danazol. W przypadku jednoczesnego stosowania należy uprzedzić pacjenta o konieczności zwiększenia samokontroli poziomu glukozy we krwi. W razie potrzeby dawkę środka hipoglikemizującego należy skorygować podczas i po zakończeniu stosowania danazolu.

Metformina.

Alkohol. Zatrucie alkoholem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie przy głodówce, niedożywieniu lub niewydolności wątroby.

Substancje kontrastowe zawierające jod. Należy przerwać stosowanie leku przed lub w trakcie badania i nie wznawiać wcześniej niż po 48 godzinach po badaniu, dopiero po ponownej ocenie i potwierdzeniu stabilności czynności nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”).

Jednoczesne stosowanie z poniższymi lekami należy prowadzić z ostrożnością.

Wszystkie środki hipoglikemizujące.

Chloropromazyna. W przypadku jednoczesnego stosowania wysokich dawek (100 mg chloropromazyny na dobę) wzrasta poziom glukozy we krwi (zmniejszenie produkcji insuliny). W przypadku jednoczesnego stosowania należy uprzedzić pacjenta i wzmocnić samokontrolę poziomu glukozy we krwi. W razie potrzeby dawkę środka hipoglikemizującego należy skorygować podczas i po zakończeniu stosowania neuroleptyków.

Kortykosteroidy (glukokortykoidy), tetrakosaktyd (działanie ogólnoustrojowe i miejscowe). W przypadku jednoczesnego stosowania z tymi lekami wzrasta poziom glukozy we krwi, co czasem towarzyszy ketozie (zmniejszenie tolerancji na węglowodany). W przypadku jednoczesnego stosowania należy uprzedzić pacjenta i wzmocnić kontrolę poziomu glukozy we krwi. W razie potrzeby dawkę środka hipoglikemizującego należy skorygować podczas i po zakończeniu stosowania kortykosteroidów.

Agonisty β2. W przypadku jednoczesnego stosowania z tymi lekami wzrasta poziom glukozy we krwi. W przypadku jednoczesnego stosowania należy uprzedzić pacjenta i wzmocnić kontrolę poziomu glukozy we krwi, w razie potrzeby przełożyć pacjenta na terapię insuliną.

Metformina.

NLPZ, w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) II, inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę (ECA), antagoniści receptorów angiotensyny II oraz diuretyki, szczególnie pętlowe. W przypadku jednoczesnego stosowania z tymi lekami zwiększa się ryzyko kwasicy mleczanowej (poprzez negatywny wpływ tych leków na nerki). Na początku jednoczesnego stosowania z tymi lekami należy dokładnie monitorować czynność nerek.

Transportery organicznych kationów (OCT).

Metformina jest substratem obu transporterów – OCT1 i OCT2.

W przypadku jednoczesnego stosowania metforminy z:

inhibitorami OCT1 (np. werapamilem) – możliwe jest zmniejszenie skuteczności metforminy;

induktorami OCT1 (np. ryfampicyną) – możliwe jest zwiększenie wchłaniania w przewodzie pokarmowym i wzmocnienie działania metforminy;

inhibitorami OCT2 (np. cyklosporyną, dolutegrawirem, ranolazyną, trimetoprimem, wandetanibem, izawukonazolem) – możliwe jest zmniejszenie wydalania metforminy z nerek, co prowadzi do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu krwi;

inhibitorami zarówno OCT1, jak i OCT2 (np. kryzotynibem, olaparibem) – możliwe jest oddziaływanie na skuteczność i wydalanie metforminy z nerek.

W przypadku jednoczesnego stosowania środka hipoglikemizującego z tymi lekami należy zachować szczególną ostrożność, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ stężenie metforminy w osoczu krwi może wzrosnąć. W razie potrzeby należy rozważyć możliwość skorygowania dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpływać na skuteczność metforminy.

Glibenklamid.

Blokery β. Te leki maskują niektóre objawy hipoglikemii, takie jak przyspieszone bicie serca i tachykardię. Większość nierekardioselektywnych blokerów β zwiększa częstość występowania i nasilenie hipoglikemii. W przypadku jednoczesnego stosowania pacjent powinien kontrolować poziom glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia.

Inhibitory ECA (np. kaptopepryl, enalapryl). W przypadku jednoczesnego stosowania z tymi lekami obniża się poziom glukozy we krwi. W razie potrzeby dawkę środka hipoglikemizującego należy skorygować podczas i po zakończeniu stosowania inhibitorów ECA.

Flukonazol. W przypadku jednoczesnego stosowania wydłuża się t1/2 pochodnych sulfonylomocznika, z możliwymi objawami hipoglikemii. W przypadku jednoczesnego stosowania należy uprzedzić pacjenta i wzmocnić samokontrolę poziomu glukozy we krwi. W razie potrzeby dawkę środka hipoglikemizującego należy skorygować podczas i po zakończeniu stosowania flukonazolu.

Bozentan. W przypadku jednoczesnego stosowania istnieje ryzyko zmniejszenia działania hipoglikemizującego glibenklamidu, ponieważ bozentan zmniejsza stężenie glibenklamidu w osoczu krwi. W przypadku jednoczesnego przyjmowania istnieje ryzyko zwiększenia poziomu enzymów wątrobowych.

W przypadku jednoczesnego stosowania należy uprzedzić pacjenta o konieczności monitorowania poziomu glukozy we krwi oraz poziomu enzymów wątrobowych. W razie potrzeby należy skorygować dawkowanie środka hipoglikemizującego.

Środki wiążące kwasy żółciowe. W przypadku jednoczesnego stosowania zmniejsza się stężenie glibenklamidu w osoczu krwi, co może prowadzić do zmniejszenia jego działania hipoglikemizującego. Ten efekt nie występuje, jeśli glibenklamid przyjmować wcześnie przed zastosowaniem innego leku. Zaleca się stosowanie leku co najmniej 4 godziny przed przyjmowaniem środków wiążących kwasy żółciowe.

Należy brać pod uwagę jednoczesne stosowanie z poniższymi lekami.

Glibenklamid.

Desmopresyna. W przypadku jednoczesnego stosowania zmniejsza się działanie przeciwmożdżkowe desmopresyny.

Szczególne środki ostrożności.

Ryzyko kwasicy mleczanowej.

Kwasica mleczanowa jest bardzo rzadkim, ale ciężkim powikłaniem metabolicznym, najczęściej występującym przy ostrym uszkodzeniu funkcji nerek, chorobach układu sercowo-płucnego lub sepsie. Przy ostrym uszkodzeniu nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej.

W przypadku odwodnienia (silnego biegunku lub wymiotów, gorączki lub ograniczenia przyjmowania płynów) zaleca się tymczasowe zaprzestanie stosowania leku i skorzystanie z pomocy medycznej.

Pacjentom stosującym metforminę należy ostrożnie rozpoczynać leczenie lekami, które mogą gwałtownie pogorszyć funkcję nerek (np. lekami przeciwnadciśnieniowymi, diuretykami i lekami przeciwwzapalnymi niesteroidowymi). Inne czynniki ryzyka rozwoju kwasicy mleczanowej obejmują nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, niedostatecznie kontrolowaną cukrzycę, ketozę, długotrwałe głodzenie oraz wszelkie stany związane z hipoksją, a także jednoczesne stosowanie leków, które mogą prowadzić do kwasicy mleczanowej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjentów i/lub osoby opiekujące się nimi należy poinformować o ryzyku rozwoju kwasicy mleczanowej. Typowymi objawami kwasicy mleczanowej są duszność kwasową, ból brzucha, skurcze mięśni, osłabienie i hipotermia, a następnie może dojść do śpiączki. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów sugerujących kwasicę mleczanową pacjent powinien natychmiast zaprzestać stosowania metforminy i skontaktować się z lekarzem.

Wyniki badań diagnostycznych – obniżenie poziomu pH krwi (<7,35), podwyższenie stężenia mleczanu w osoczu (>5 mmol/l), podwyższenie przerwy anionowej oraz zwiększenie stosunku mleczan/pyruwian.

Ryzyko hipoglikemii.

Lek zawiera glibenklamid (pochodną sulfonilomocznika), dlatego pacjenci stosujący ten lek są narażeni na ryzyko rozwoju hipoglikemii. Po rozpoczęciu leczenia odpowiednie dozowanie leku przeciwcukrzycowego może zapobiec rozwojowi hipoglikemii. Lek należy stosować pacjentom przestrzegającym regularnego harmonogramu spożywania posiłków (w tym śniadania). Regularne spożycie węglowodanów jest ważnym czynnikiem, ponieważ ryzyko rozwoju hipoglikemii zwiększa się w przypadku nieregularnego spożywania posiłków, niedostatecznego lub niezrównoważonego spożycia węglowodanów. Hipoglikemia występuje najczęściej u pacjentów stosujących niskokaloryczną dietę, po intensywnych lub długotrwałych ćwiczeniach, przy spożyciu alkoholu lub podczas terapii kombinowanej lekami hipoglikemicznymi.

Objawy hipoglikemii: ból głowy, uczucie głodu, nudności, wymioty, silne zmęczenie, zaburzenia snu, niepokój, napady agresji, zaburzenia koncentracji i reakcji, depresja, dezorientacja, zaburzenia mowy, zaburzenia wzroku, drżenie, porażenie, parestezje, zawroty głowy, delirium, drgawki, senność, omdlenie, powierzchowne oddychanie, bradykardia. W związku z kontrregulacją wywołaną hipoglikemią mogą wystąpić nadmierna potliwość, strach, tachykardia, nadciśnienie tętnicze, przyspieszone bicie serca, dławica piersiowa i arytmia. Objawy te mogą być nieobecne przy powolnym rozwoju hipoglikemii, neuropatii autonomicznej lub przy stosowaniu beta-blokerów, klonidyny, rezerpiny, guanetydyny lub sympatykomimetyków.

Leczenie hipoglikemii: przy umiarkowanych objawach hipoglikemii bez utraty przytomności lub objawów neurologicznych należy natychmiast przyjąć cukier. Należy dostosować dawkę leku hipoglikemicznego i/lub skorygować dietę. Możliwe są ciężkie reakcje hipoglikemiczne z utratą przytomności, drgawkami i innymi objawami neurologicznymi, które mogą prowadzić do stanów nagłych. Wymaga to leczenia nagłego z podaniem glukozy dożylnie po postawieniu diagnozy lub podejrzeniu hipoglikemii przed hospitalizacją pacjenta.

Istotne znaczenie dla zmniejszenia ryzyka hipoglikemii ma odpowiedni dobór pacjentów, dostosowanie dawki oraz udzielenie pacjentom odpowiednich wskazówek. Jeśli u pacjentów występują powtarzające się epizody ciężkiej hipoglikemii lub epizody związane z brakiem świadomości objawów hipoglikemii, należy rozważyć inne opcje leczenia hipoglikemicznego.

Czynniki sprzyjające rozwojowi hipoglikemii:

• jednoczesne spożycie alkoholu, szczególnie w połączeniu z głodówką;
• odmowa (szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku) lub niemożność wykonania zaleceń lekarza;
• nieregularne spożywanie posiłków, niedożywienie, pominięcie posiłku, głodówka lub zmiana diety;
• niewłaściwy stosunek między ćwiczeniami fizycznymi a spożyciem węglowodanów;
• niewydolność nerek;
• ciężka niewydolność wątroby;
• przedawkowanie leku;
• niektóre zaburzenia endokrynologiczne: niedoczynność tarczycy, niedoczynność przysadki i nadnerczy;
• jednoczesne stosowanie niektórych leków (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku.

Wiek 65 lat i więcej został zidentyfikowany jako czynnik ryzyka rozwoju hipoglikemii u pacjentów stosujących leki pochodne sulfonilomocznika. Objawy hipoglikemii są trudne do rozpoznania u pacjentów w podeszłym wieku.

W celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii należy dokładnie dostosować dawkę początkową i utrzymującą leku hipoglikemicznego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek i wątroby.

U tych pacjentów farmakokinetyka i/lub farmakodynamika leku może się zmieniać. Jeśli u tej grupy pacjentów wystąpi hipoglikemia, może ona stać się przewlekła i wymagać odpowiedniego leczenia.

Należy poinformować pacjentów i ich rodzinę o ryzyku rozwoju hipoglikemii, jej objawach i leczeniu, a także o czynnikach ją wywołujących. Należy również wziąć pod uwagę ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej przy wystąpieniu niespecyficznych objawów, takich jak skurcze mięśni, zaburzenia trawienia, ból brzucha, silne osłabienie, duszność kwasową, hipotermia, śpiączka.

W szczególności pacjentów należy poinformować o konieczności przestrzegania diety, regularnego wykonywania ćwiczeń fizycznych i kontroli poziomu glukozy we krwi.

Ryzyko zaburzeń poziomu glukozy we krwi.

W przypadku przeprowadzania zabiegów chirurgicznych lub innych przyczyn dekompenzacji cukrzycy należy rozważyć tymczasowe leczenie insuliną. Objawy hiperglikemii: zwiększona produkcja moczu, silne pragnienie, suchość skóry.

Wpływ na nerki.

Przed rozpoczęciem stosowania leku oraz regularnie w trakcie leczenia należy ocenić GFR (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Stosowanie leku jest przeciwwskazane u pacjentów z GFR <30 ml/min i należy je tymczasowo przerwać w przypadku chorób zmieniających funkcję nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W takich przypadkach zaleca się również sprawdzenie funkcji nerek przed rozpoczęciem leczenia.

Wpływ na serce.

U pacjentów z niewydolnością serca zwiększone jest ryzyko hipoksji i niewydolności nerek. Pacjenci ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca mogą stosować lek pod warunkiem regularnej kontroli funkcji serca i nerek.

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ostrą i niestabilną niewydolnością serca (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ryzyko obniżenia poziomu witaminy B12 we krwi.

Metformina może obniżać poziom witaminy B12, co może prowadzić do jej niedoboru. Ryzyko niedoboru witaminy B12 zwiększa się wraz ze wzrostem dawki metforminy, przedłużeniem czasu leczenia oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12. W przypadku podejrzenia niedoboru (np. u pacjentów z anemią megaloblastyczną lub niedawnie wystąpiącą neuropatią) należy sprawdzić poziom witaminy B12 we krwi i postępować zgodnie z obowiązującymi zaleceniami klinicznymi dotyczącymi badań i leczenia niedoboru witaminy B12. U pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12 należy okresowo monitorować poziom witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak długo jest dobrze tolerowane i nie jest przeciwwskazane, a leczenie uzupełniające w przypadku niedoboru witaminy B12 należy prowadzić zgodnie z obowiązującymi zaleceniami klinicznymi.

Jednoczesne podawanie kontrastów jodowych.

Wewnątrznaczyniowe podanie substancji kontrastowych zawierających jod może wywołać nefropatię kontrastową, prowadzącą do gromadzenia się metforminy i zwiększenia ryzyka rozwoju kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie leku przed lub w trakcie badania i nie wznawiać wcześniej niż po 48 godzinach po badaniu, dopiero po ponownej ocenie i potwierdzeniu stabilnego stanu funkcji nerek (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku z alkoholem, fenylbutazonem lub danazolem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie podczas zabiegów chirurgicznych.

Stosowanie leku należy przerwać podczas zabiegu chirurgicznego wykonywanego pod znieczuleniem ogólnym, spinalnym lub epiduralnym i nie wznawiać wcześniej niż po 48 godzinach po operacji lub przywróceniu żywienia doustnego, dopiero po ponownej ocenie i potwierdzeniu stabilnego stanu funkcji nerek.

Stosowanie u pacjentów z niedoborem glukozo-6-fosforan dehydrogenazy.

Ze względu na zawartość glibenklamidu leczenie tych pacjentów może prowadzić do rozwoju anemii hemolitycznej. Lek należy stosować z szczególną ostrożnością u pacjentów z niedoborem glukozo-6-fosforan dehydrogenazy i rozważyć przejście na terapię alternatywną lekami, które nie są pochodnymi sulfonilomocznika.

Środki ostrożności.

Pacjenci powinni przestrzegać diety, odpowiednio rozdzielać spożycie węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadmierną masą ciała powinni przestrzegać diety niskokalorycznej.

Podczas stosowania leku należy regularnie wykonywać ćwiczenia fizyczne. Należy regularnie monitorować parametry laboratoryjne (poziom glukozy we krwi i hemoglobiny glikowanej – HbA1c).

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych.

Lek w dawce 500 mg/5 mg zawiera lak tarczynowy glinowy (E 102) i lak żółty FCF glinowy (E 110), które mogą powodować reakcje alergiczne.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, co oznacza, że jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Brak danych przedklinicznych i klinicznych dotyczących stosowania kombinacji glibenklamidu z metforminą w okresie ciąży.

Ryzyko związane z cukrzycą.

Niekontrolowana cukrzyca w okresie ciąży (ciążowa lub stała) zwiększa ryzyko rozwoju wad wrodzonych i śmiertelności okołoporodowej. Kontrola cukrzycy w okresie zapłodnienia jest konieczna w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju wad wrodzonych.

Ryzyko związane z metforminą.

Badania przedkliniczne nie wykazały negatywnego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny lub płodowy, poród i rozwój poporodowy. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania metforminy u ciężarnych kobiet, które nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych.

Ryzyko związane z glibenklamidem.

Glibenklamid jest przeciwwskazany w okresie ciąży. Badania przedkliniczne nie wykazały działania teratogennego. W przypadku braku działania teratogennego u zwierząt nie oczekuje się wad rozwojowych płodu u ludzi, ponieważ substancje powodujące wady rozwojowe u ludzi wykazują działanie teratogenne u zwierząt dwóch gatunków w badaniach. W praktyce klinicznej brak danych, na podstawie których można ocenić potencjalne wady lub fetotoksyczność przy stosowaniu glibenklamidu w okresie ciąży.

Leczenie.

Odpowiednia kontrola poziomu glukozy we krwi sprzyja normalnemu przebiegowi ciąży u tej grupy pacjentów. Leku nie należy stosować w okresie ciąży. W przypadku planowania ciąży, a także przy jej zaistnieniu, zaleca się przejście z doustnej terapii hipoglikemicznej na leczenie insuliną w celu utrzymania poziomu glukozy we krwi jak najbliżej normy. Zaleca się monitorowanie poziomu glukozy we krwi u noworodka.

Okres karmienia piersią.

Metformina przenika do mleka matki, ale u noworodków/dzieci niemowląt karmionych piersią przy monoterapii metforminą u matki nie obserwowano działań niepożądanych. Jednakże, ze względu na brak danych dotyczących przenikania glibenklamidu do mleka matki oraz ryzyko rozwoju hipoglikemii u noworodka, lek jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią.

Plodność.

Metformina nie wpływała na płodność zwierząt przy dawce 600 mg/kg/dzień, co jest niemal 3-krotnie wyższe niż maksymalna zalecana dawka dzienna dla człowieka obliczona na podstawie powierzchni ciała. Glibenklamid nie wpływał na płodność zwierząt przy doustnym stosowaniu w dawkach 100 i 300 mg/kg/dzień.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych maszyn.

Pacjentom w okresie stosowania leku należy zachować szczególną ostrożność przy prowadzeniu pojazdów lub innych maszyn ze względu na ryzyko wystąpienia objawów hipoglikemii.

Sposób stosowania i dawki

Lek jest przeznaczony do stosowania doustnego u dorosłych pacjentów.

Podobnie jak w przypadku innych leków hipoglikemizujących, dawkę leku należy ustalać indywidualnie, w zależności od indywidualnej odpowiedzi metabolicznej (poziomu glikemii i HbA1c).

Pacjenci dorośli z prawidłową funkcją nerek (eGFR ≥90 ml/min).

Lek w dawkowaniu 500 mg/5 mg zaleca się stosować u pacjentów, u których nie osiąga się odpowiedniego kontroli glikemii przy stosowaniu niższych dawek.

W przypadku zastąpienia terapii skojarzonej metforminą i glibenklamidem lekiem Insukomb, należy rozpocząć stosowanie w dawkach odpowiadających poprzednim dawkom. Dawkę należy stopniowo zwiększać w zależności od wyników pomiarów poziomu glikemii.

Co 2 tygodnie lub rzadziej po rozpoczęciu terapii należy dostosowywać dawkowanie leku (zwiększać dawkę o 1 tabletę) w zależności od poziomu glikemii.

Stopniowe zwiększanie dawki przyczynia się do zmniejszenia działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego oraz zapobiega rozwojowi hipoglikemii.

Maksymalna zalecana dawka dobową wynosi 6 tabletek leku w dawkowaniu 500 mg/2,5 mg oraz 3 tabletki – w dawkowaniu 500 mg/5 mg.

W przypadkach indywidualnych dawkę można zwiększyć do 4 tabletek leku w dawkowaniu 500 mg/5 mg na dobę.

Brak danych dotyczących terapii skojarzonej leku Insukomb z insuliną.

Schemat dawkowania dobiera się indywidualnie w zależności od wskazań:

• 1 raz na dobę: 1 tabletę na dobę podczas śniadania;
• 2 razy na dobę: 2 lub 4 tabletki na dobę rano i wieczorem;
• 3 razy na dobę: 3, 5 lub 6 tabletek na dobę rano, w południe i wieczorem.

Tabletki należy przyjmować podczas posiłku.

Schemat dawkowania można dostosować do indywidualnego schematu odżywiania. Należy jednak spożywać posiłek wzbogacony w węglowodany po każdym przyjęciu leku w celu zapobiegania wystąpieniu epizodów hipoglikemii.

W przypadku jednoczesnego stosowania z sekwesterantami kwasów żółciowych zaleca się przyjmowanie leku co najmniej 4 godziny przed podaniem sekwesterantów kwasów żółciowych w celu zminimalizowania ryzyka zmniejszenia się wchłaniania (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Przed rozpoczęciem stosowania leku oraz po rozpoczęciu leczenia, co najmniej raz w roku, należy ocenić eGFR. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem dalszego postępowania niewydolności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku należy przeprowadzać staranne monitorowanie funkcji nerek jak najczęściej, np. co 3–6 miesięcy. Zaleca się podzielenie maksymalnej dawki dobowej na 2–3 dawki dziennie.

Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z eGFR <60 ml/min należy rozważyć czynniki, które mogą zwiększyć ryzyko rozwoju kwasicy mlekowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W przypadku braku leku w odpowiednim dawkowaniu należy stosować oddzielne składniki pojedyncze zamiast leku skojarzonego o stałej dawce.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawkowanie leku dostosowuje się w zależności od parametrów czynności nerek (dawka początkowa – 1 tabletka 500 mg/2,5 mg). Należy regularnie oceniać czynność nerek (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

W celu zmniejszenia ryzyka rozwoju hipoglikemii należy dokładnie dostosować dawkę początkową i utrzymaniową glibenklamidu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Leczenie należy rozpoczynać od dawki minimalnej, stopniowo zwiększając dawkę w razie potrzeby (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Dzieci.

Leku nie zaleca się stosować u dzieci.

Nadmierna dawka.

Zbyt duża dawka może prowadzić do rozwoju hipoglikemii, ponieważ lek zawiera sulfonamidę mocznikową (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Znaczna przedawkowanie metforminy lub obecność współistniejących czynników ryzyka mogą prowadzić do rozwoju kwasicy mlekowej (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Kwasica mlekowa jest stanem nagłym, który należy leczyć w warunkach szpitalnych. Najskuteczniejszą metodą usuwania laktażu i metforminy z organizmu jest dializa krwi.

Oczyszczanie osocza z glibenklamidu może być przedłużone u pacjentów z chorobami wątroby.

Ze względu na silne wiązanie z białkami glibenklamid nie jest usuwany podczas dializy krwi.

Działania niepożądane.

Najczęstsze działania niepożądane na początku leczenia to nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, brak apetytu. Objawy te w większości przypadków ustępują spontanicznie. W celu zapobiegania występowaniu wymienionych działań niepożądanych zaleca się powolne zwiększanie dawki oraz podawanie dobowej dawki leku w 2–3 dawkach. Na początku leczenia możliwe są krótkotrwałe zaburzenia wzroku związane ze spadkiem poziomu glikemii.

Częstość występowania działań niepożądanych: bardzo często (>1/10), często (>1/100 i <1/10), rzadko (>1/1000 i <1/100), bardzo rzadko (>1/10000 i <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000).

Ze strony krwi i układu chłonnego:

rzadko – leukopenia, trombocytopenia; bardzo rzadko – agranulocytoza, anemia hemolityczna, aplazja szpiku kostnego, pancytopenia.

Reakcje są odwracalne i ustępują po przerwaniu leczenia.

Ze strony metabolizmu i odżywiania:

często – obniżenie poziomu/deficyt witaminy B12 (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”); rzadko – ostra porfiria wątrobową, porfiria skóry; bardzo rzadko – kwasica mleczanowa (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Możliwe wystąpienie hipoglikemii (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Podczas spożycia alkoholu możliwe jest wystąpienie reakcji typu disulfiram.

Ze strony układu nerwowego:

często – zaburzenia smaku.

Ze strony narządów wzroku:

krótkotrwałe zaburzenia wzroku mogą występować na początku leczenia w związku ze spadkiem poziomu glikemii.

Ze strony przewodu pokarmowego:

bardzo często – zaburzenia ze strony układu pokarmowego, w tym nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, brak apetytu. Najczęściej działania niepożądane te występują na początku leczenia i zazwyczaj ustępują spontanicznie. W celu zapobiegania występowaniu działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego zaleca się powolne zwiększanie dawki oraz podawanie leku 2–3 razy dziennie.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych:

rzadko – reakcje skórne, w tym świąd, pokrzywka, wysypka makulopapularna; bardzo rzadko – zapalenie naczyń alergicznego typu skórne lub układowe, zespół Stevensa-Johnsona, wyprysk egfoliatywny, nadwrażliwość na światło, pokrzywka prowadząca do szoku, rumień.

Możliwe wystąpienie reakcji krzyżowej na pochodne sulfonamidu.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego:

bardzo rzadko – zaburzenia wskaźników funkcji wątroby lub zapalenia wątroby wymagające przerwania leczenia.

Badania:

rzadko – umiarkowane podwyższenie poziomu mocznika i kreatyniny w osoczu krwi; bardzo rzadko – hiponatremia.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 15 tabletów w blistrze; po 2 lub 4 blisterach w pudełku kartonowym lub po 20 tabletów w blistrze; po 3 blisterach w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

UORLD MEDICIN ILAC SAN. VE TIC. A.Ş./

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.

Wnioskodawca.

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraina/