Инспра: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИНСПРА® (INSPRA®)

Состав:

действующее вещество: эплеренон;

1 таблетка содержит 25 мг или 50 мг эплеренона;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; гипромеллоза; натрия лаурилсульфат; тальк; магния стеарат; Opadry жёлтый YS-1-12524-А.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, жёлтого цвета, ромбовидной формы, с тиснением «VLE» с одной стороны таблетки и «NSR» над «25» или «50» — с другой стороны таблетки для таблеток 25 мг и 50 мг соответственно.

Фармакотерапевтическая группа. Калийсберегающие диуретики. Антагонисты альдостерона. Эплеренон. Код АТХ C03DA04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Эплеренон обладает относительной селективностью связывания с рекомбинантными рецепторами человека к минералокортикоидам по сравнению с его взаимодействием с рекомбинантными рецепторами человека к глюкокортикоидам, прогестерону и андрогенам. Эплеренон препятствует связыванию рецепторов с альдостероном — важным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, участвующим в регуляции артериального давления и задействованным в патофизиологических механизмах развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакодинамические эффекты. Было показано, что эплеренон вызывает стойкое повышение уровня ренина в плазме крови и уровня альдостерона в сыворотке крови, что соответствует подавлению пути отрицательной обратной связи альдостерона на секрецию ренина. При этом повышение активности ренина в плазме крови и уровней альдостерона в крови не приводит к ослаблению действия эплеренона.

В ходе исследований диапазона доз при хронической сердечной недостаточности (классы II–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) добавление эплеренона к стандартной схеме лечения приводило к ожидаемому дозозависимому повышению уровней альдостерона. Аналогичным образом, в ходе кардиологического и нефрологического подисследования EPHESUS (исследование эффективности и летальности при применении эплеренона у пациентов с острым инфарктом миокарда, осложнённым дисфункцией левого желудочка и сердечной недостаточностью) лечение эплереноном приводило к значительному повышению уровней альдостерона. Полученные результаты подтверждают блокаду рецепторов к минералокортикоидам у данной популяции.

Эплеренон изучали в ходе исследования EPHESUS. Это было двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 3 года, в котором приняли участие 6632 субъекта с острым инфарктом миокарда, дисфункцией левого желудочка (оценивалась по фракции выброса левого желудочка ≤ 40 %) и клиническими признаками сердечной недостаточности. Через 3–14 дней после острого инфаркта миокарда (медиана составляла 7 дней) субъекты дополнительно к стандартной терапии получали эплеренон или плацебо в начальной дозе 25 мг 1 раз в сутки. В дальнейшем дозу постепенно (в течение 4 недель) повышали до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки при условии, что уровень калия в сыворотке крови был ниже 5 ммоль/л. В ходе исследования субъекты получали стандартную терапию, включавшую ацетилсалициловую кислоту (92 %), ингибиторы АПФ (90 %), β-блокаторы (83 %), нитраты (72 %), петлевые диуретики (66 %) или ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (60 %).

Первичными конечными точками в исследовании EPHESUS были общая летальность и комбинированная конечная точка (летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы). Умерло 14,4 % субъектов из группы эплеренона и 16,7 % субъектов из группы плацебо (по любой причине), а критериям комбинированной конечной точки (летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы) соответствовали 26,7 % субъектов из группы эплеренона и 30 % субъектов из группы плацебо. Таким образом, в ходе исследования EPHESUS эплеренон снижал риск летального исхода по любой причине на 15 % (ОР 0,85; 95 % ДИ 0,75–0,96; p=0,008) по сравнению с плацебо, в основном за счёт снижения летальности вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Риск летального исхода или госпитализации вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы при применении эплеренона был снижен на 13 % (ОР 0,87; 95 % ДИ 0,79–0,95, р=0,002). Абсолютное снижение риска составляло 2,3 % для такой конечной точки, как общая летальность, и 3,3 % — для такой конечной точки, как летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Клиническая эффективность эплеренона была продемонстрирована в первую очередь при назначении лечения пациентам в возрасте до 75 лет. Польза от лечения субъектов в возрасте 75 лет и старше изучена недостаточно. Улучшение или стабилизацию показателей функциональной классификации по NYHA наблюдали у статистически значимо большей доли субъектов, принимавших эплеренон, по сравнению с пациентами из группы плацебо. Частота развития гиперкалиемии составляла 3,4 % в группе эплеренона и 2 % в группе плацебо (p < 0,001). Частота развития гипокалиемии составляла 0,5 % в группе эплеренона и 1,5 % в группе плацебо (p < 0,001).

В ходе обследования 147 здоровых добровольцев с целью выявления изменений на ЭКГ в ходе фармакокинетических исследований не было выявлено стойкого влияния эплеренона на частоту сердечных сокращений, продолжительность комплекса QRS или интервалов PR и QT.

В ходе исследования EMPHASIS-HF (исследование частоты госпитализаций и летальности при применении эплеренона пациентам с сердечной недостаточностью и симптомами лёгкой степени) изучали эффективность воздействия эплеренона, добавленного к стандартной терапии, на клинические исходы субъектов с систолической сердечной недостаточностью и симптомами лёгкой степени (функциональный класс II по классификации NYHA).

В исследовании принимали участие субъекты в возрасте от 55 лет, у которых фракция выброса левого желудочка составляла ≤ 30 % или ≤ 35 % при условии, что QRS более 130 миллисекунд, и которые в течение 6 месяцев, предшествовавших исследованию, были госпитализированы вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы или у которых уровень натрийуретического пептида типа В (НПБ) в плазме крови составлял не менее 250 пг/мл или уровень N-концевого проНПБ в плазме крови составлял не менее 500 пг/мл у мужчин (750 пг/мл у женщин). Начальная доза эплеренона составляла 25 мг 1 раз в сутки. Через 4 недели дозу повышали до 50 мг 1 раз в сутки при условии, что уровень калия в сыворотке крови не достигал 5 ммоль/л. Либо, если расчётная скорость клубочковой фильтрации составляла 30–49 мл/мин/1,73 м², начальная доза эплеренона составляла 25 мг 1 раз в 2 дня и в дальнейшем повышалась до 25 мг 1 раз в сутки.

Всего рандомизацию (в двойном слепом режиме) прошли 2737 субъектов, которым назначали эплеренон или плацебо на фоне базовой терапии диуретиками (85 %), ингибиторами АПФ (78 %), блокаторами ангиотензиновых рецепторов II типа (19 %), β-блокаторами (87 %), антиагрегантами (88 %), средствами для снижения уровня липидов (63 %) и гликозидами наперстянки (27 %). Средний уровень фракции выброса левого желудочка составлял ~26 %, а средняя продолжительность комплекса QRS равнялась ~122 мс. Большинство субъектов (83,4 %) в предыдущие 6 месяцев до рандомизации были госпитализированы вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, причём примерно половина из этих субъектов — вследствие сердечной недостаточности. Примерно у 20 % субъектов были установлены имплантированные дефибрилляторы или они находились на кардиальной ресинхронизирующей терапии.

Первичная конечная точка (летальный исход вследствие сердечно-сосудистых нарушений или госпитализация вследствие сердечной недостаточности) наблюдалась у 249 субъектов (18,3 %) из группы эплеренона и у 356 субъектов (25,9 %) из группы плацебо (ОР 0,63; 95 % ДИ 0,54–0,74, р < 0,001). Влияние эплеренона на результаты по первичной конечной точке наблюдалось стабильно во всех заранее определённых подгруппах.

Вторичная конечная точка (общая летальность) наблюдалась у 171 пациента (12,5 %) из группы эплеренона и у 213 субъектов (15,5 %) из группы плацебо (ОР 0,76; 95 % ДИ 0,62–0,93, р=0,008). Летальный исход вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы был зафиксирован у 147 субъектов (10,8 %) из группы эплеренона и у 185 субъектов (13,5 %) из группы плацебо (ОР 0,76; 95 % ДИ 0,61–0,93, р=0,01).

В ходе исследования гиперкалиемия (уровень калия в сыворотке крови > 5,5 ммоль/л) возникала у 158 субъектов (11,8 %) из группы эплеренона и у 96 субъектов (7,2 %) из группы плацебо (p < 0,001). Гипокалиемия (уровень калия в сыворотке крови < 4 ммоль/л) в группе эплеренона возникала с достоверно более низкой частотой, чем в группе плацебо (38,9 % в группе эплеренона и 48,4 % в группе плацебо, p < 0,0001).

Дети. Применение эплеренона детям с сердечной недостаточностью не изучалось.

В 10-недельном исследовании с участием детей с артериальной гипертензией (в возрасте 4–16 лет, n=304), применение эплеренона в дозах 25–100 мг в сутки, приводившее к экспозиции, аналогичной таковой у взрослых, не продемонстрировало эффективного снижения артериального давления. В этом исследовании и в исследовании по безопасности продолжительностью 1 год с участием 149 детей в возрасте 5–17 лет профиль безопасности был схожим с наблюдаемым у взрослых. Применение эплеренона детям в возрасте до 4 лет с артериальной гипертензией не изучалось, поскольку исследование с участием детей старшего возраста показало отсутствие эффективности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Исследований любого (длительного) влияния на гормональный статус детей не проводилось.

Фармакокинетика.

Всасывание. Абсолютная биодоступность эплеренона после приёма дозы 100 мг перорально составляет 69 %.

Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается примерно через 1,5–2 часа. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) изменяются пропорционально дозе в диапазоне 10–100 мг и менее чем пропорционально при применении доз свыше 100 мг. Равновесное состояние наступает в течение 2 дней с начала лечения. Пища не влияет на всасывание препарата.

Распределение. Эплеренон связывается с белками плазмы примерно на 50 % и в основном связывается с α-1-кислыми гликопротеинами. Объём распределения эплеренона в равновесном состоянии оценивается как 42–90 л. Эплеренон не склонен к связыванию с эритроцитами.

Биотрансформация. Метаболизм эплеренона преимущественно осуществляется с участием фермента CYP3A4. В плазме крови человека не выявлено активных метаболитов эплеренона.

Выведение. Менее 5 % дозы эплеренона выводится с мочой и калом в неизменённом виде. После перорального приёма однократной дозы радиоактивно меченого препарата примерно 32 % дозы было выведено с калом и примерно 67 % — с мочой. Период полувыведения эплеренона составляет около 3–6 часов. Условный клиренс из плазмы составляет приблизительно 10 л/ч.

Применение в специфических популяциях.

Возраст, пол и раса. Исследования фармакокинетики эплеренона при применении в дозе 100 мг 1 раз в сутки проводили с участием таких категорий субъектов, как пациенты пожилого возраста (от 65 лет), пациенты мужского пола, пациенты женского пола, пациенты негроидной расы. Значительных различий в фармакокинетике эплеренона у пациентов в зависимости от пола не было. У субъектов пожилого возраста в равновесном состоянии наблюдали повышение уровней Cmax (на 22 %) и AUC (на 45 %) по сравнению с более молодыми пациентами (18–45 лет). У субъектов негроидной расы в равновесном состоянии Cmax была ниже на 19 %, а AUC — на 26 % ниже (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. С помощью популяционной фармакокинетической модели для концентраций эплеренона согласно 2 исследованиям с участием 51 пациента в возрасте 4–16 лет было установлено, что масса тела пациента оказывает статистически значимое влияние на объём распределения эплеренона, но не на его выведение. Предполагается, что объём распределения эплеренона и пиковая экспозиция у детей с большей массой тела будут аналогичны таковым, наблюдаемым у взрослых с аналогичной массой тела. У пациентов с массой тела 45 кг объём распределения примерно на 40 % ниже, и предполагается, что пиковая экспозиция будет выше, чем обычно наблюдаемая у взрослых. Детям назначали начальную дозу эплеренона 25 мг 1 раз в сутки; через 2 недели дозу увеличивали до 25 мг 2 раза в сутки, а при клинической необходимости — до 50 мг 2 раза в сутки. При применении таких доз максимальные концентрации эплеренона у детей не были значительно выше по сравнению с таковыми, наблюдаемыми у взрослых при применении начальной дозы 50 мг 1 раз в сутки.

Почечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона оценивали у пациентов с различными степенями нарушения функции почек и у пациентов, находившихся на гемодиализе. У пациентов с тяжёлой формой почечной недостаточности AUC и Cmax в равновесном состоянии были повышены на 38 % и 24 % соответственно по сравнению с контрольной группой. У пациентов, находившихся на гемодиализе, эти показатели были снижены на 26 % и 3 % соответственно по сравнению с контрольной группой пациентов. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина выявлено не было. Эплеренон не выводится при помощи гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг изучали у пациентов с умеренными поражениями печени (класс В по классификации Чайлда–Пью) и сравнивали результаты с полученными у пациентов без нарушения функции печени. Cmax и AUC эплеренона в равновесном состоянии были повышены на 3,6 % и 42 % соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поскольку исследований применения эплеренона для лечения пациентов с тяжёлыми нарушениями функций печени не проводилось, назначение эплеренона таким пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Сердечная недостаточность. У пациентов с сердечной недостаточностью (классы II–IV по классификации NYHA) проводили исследование фармакокинетики эплеренона, применяемого в дозе 50 мг. Значения Cmax и AUC в равновесном состоянии у пациентов с сердечной недостаточностью были на 38 % и 30 % соответственно выше, чем у здоровых добровольцев соответствующего возраста, массы тела и пола. Согласно этим результатам, популяционный анализ фармакокинетики эплеренона, проведённый в подгруппе пациентов исследования EPHESUS, свидетельствует, что клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью не отличается от клиренса этого препарата у здоровых добровольцев пожилого возраста.

Клинические характеристики.

Показания.

В составе комбинированной терапии с применением β-блокаторов в целях снижения риска заболеваемости и смертности, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у стабильных пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 40 %) и клиническими признаками сердечной недостаточности после недавно перенесённого инфаркта миокарда.
В составе стандартной оптимальной терапии в целях снижения риска заболеваемости и смертности, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью II класса (хронической) по классификации NYHA и дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 30 %) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».
Пациентам с уровнем калия в сыворотке крови > 5 ммоль/л на момент начала лечения.
Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м²).
Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Child–Pugh).
Пациентам, принимающим калийсберегающие диуретики или мощные ингибиторы CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Одновременное применение эплеренона в тройной комбинации с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия.

Калийсберегающие диуретики и добавки калия. Эплеренон не следует назначать пациентам, получающим другие калийсберегающие диуретики и добавки калия, из-за повышенного риска развития гиперкалиемии (см. раздел «Противопоказания»). Под влиянием калийсберегающих диуретиков может также усиливаться действие гипотензивных препаратов и других диуретиков.

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина. При применении эплеренона в сочетании с ингибитором АПФ и/или блокатором рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии может возрастать. Рекомендуется тщательный контроль уровня калия в сыворотке крови и показателей функции почек, особенно у пациентов с риском нарушения функции почек, например у пожилых пациентов. Эплеренон не следует применять одновременно в тройной комбинации с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Литий. Исследований взаимодействия эплеренона с литием не проводилось. Тем не менее, у пациентов, получавших литий одновременно с ингибиторами АПФ и диуретиками, описаны случаи токсического действия лития (см. раздел «Особенности применения»). Следует избегать одновременного применения эплеренона и препаратов лития. Если невозможно избежать применения этой комбинации, необходимо контролировать уровень лития в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин, такролимус. Циклоспорин и такролимус могут вызывать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона с циклоспорином или такролимусом. В случае необходимости назначения циклоспорина или такролимуса во время лечения эплереноном рекомендуется тщательно контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Острая почечная недостаточность может развиваться у пациентов из группы риска (пожилые пациенты, пациенты с дегидратацией, пациенты, принимающие диуретики, пациенты с нарушением функции почек) вследствие снижения клубочковой фильтрации (подавление вазодилатирующих простагландинов НПВП). Это влияние, как правило, обратимо. Кроме того, возможно снижение антигипертензивного эффекта. Рекомендуется провести гидратацию пациента и контролировать функцию почек в начале лечения и регулярно во время комбинированной терапии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Триметоприм. Одновременное назначение триметоприма и эплеренона повышает риск развития гиперкалиемии. Следует контролировать уровень калия в сыворотке крови и показатели функции почек, особенно у пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек.

α1-блокаторы (например, празозин, альфузозин). При комбинировании α1-блокаторов и эплеренона возможна усиленная гипотензивная активность и/или развитие ортостатической гипотензии. При одновременном применении α1-блокаторов следует контролировать клиническое состояние пациентов на предмет ортостатической гипотензии.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен. Одновременное применение этих лекарственных средств и эплеренона потенциально может усиливать гипотензивное действие и повышать риск развития ортостатической гипотензии.

Глюкокортикостероиды, тетракозактид. При одновременном назначении этих лекарственных средств и эплеренона возможна ослабленная гипотензивная активность вследствие задержки жидкости и натрия.

Фармакокинетические взаимодействия.

Исследования in vitro показывают, что эплеренон не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором
Р-гликопротеина.

Дигоксин. Уровень системной экспозиции (AUC) дигоксина при одновременном применении с эплереноном увеличивается на 16 % (90 % ДИ 4–30 %). Следует с осторожностью назначать дигоксин в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.

Варфарин. Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий с варфарином не описано. Следует с осторожностью назначать варфарин в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.

Субстраты CYP3A4. Результаты фармакокинетических исследований с субстратами CYP3A4 (т.е. мидазоламом и цизапридом) не выявили признаков выраженных фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении этих средств и эплеренона.

Ингибиторы CYP3A4.

Мощные ингибиторы CYP3A4. При одновременном применении эплеренона и средств, подавляющих активность фермента CYP3A4, возможны выраженные фармакокинетические взаимодействия. Под влиянием мощного ингибитора CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки) AUC эплеренона увеличивалась на 441 % (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение эплеренона и мощных ингибиторов CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Слабые и умеренные ингибиторы CYP3A4. Применение в сочетании с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом или флуконазолом приводило к выраженным фармакокинетическим взаимодействиям с повышением уровня AUC на 98–187 %. Поэтому при одновременном применении эплеренона и слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4 доза эплеренона не должна превышать 25 мг в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Индукторы CYP3A4. Одновременное применение эплеренона и зверобоя (мощный индуктор CYP3A4) приводило к снижению AUC эплеренона на 30 %. Применение более мощных индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин) может привести к более выраженному снижению AUC эплеренона. Из-за риска снижения эффективности эплеренона не рекомендуется одновременное применение с этим препаратом мощных индукторов CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой) (см. раздел «Особенности применения»).

Антациды. С учетом результатов клинического фармакокинетического исследования, при одновременном применении эплеренона и антацидных препаратов не ожидается выраженных взаимодействий.

Особенности применения.

Гиперкалиемия. В ходе лечения эплереноном в соответствии с его механизмом действия возможно развитие гиперкалиемии. У всех пациентов в начале лечения и при изменении дозы препарата следует контролировать уровни калия в сыворотке крови. В дальнейшем рекомендуется проводить периодический контроль, особенно у пациентов, входящих в группу риска возникновения гиперкалиемии (таких как пожилые пациенты, пациенты с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы») и диабетом). После начала лечения эплереноном не рекомендуется применять калийсодержащие добавки из-за повышенного риска развития гиперкалиемии. Было показано, что снижение дозы эплеренона приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови. В ходе одного исследования было показано, что дополнительное назначение гидрохлоротиазида при лечении эплереноном компенсировало повышение концентрации калия в сыворотке крови.

При применении эплеренона в комбинации с ингибитором АПФ и/или блокатором рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии может увеличиваться. Эплеренон не следует применять одновременно в тройной комбинации с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек (включая диабетическую микроальбуминурию) следует регулярно контролировать уровень калия. Снижение функции почек сопровождается повышением риска гиперкалиемии. Хотя результаты исследования EPHESUS, проведенного с участием пациентов с диабетом 2 типа и микроальбуминурией, ограничены, в этой небольшой группе пациентов наблюдалась повышенная частота возникновения гиперкалиемии. Соответственно, лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью. Эплеренон не удаляется при помощи гемодиализа.

Нарушение функции печени. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлда – Пью) повышение уровня калия сыворотки крови выше 5,5 ммоль/л не наблюдалось. Такие пациенты нуждаются в контроле уровней электролитов. Применение эплеренона для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось, поэтому эплеренон противопоказан к применению у таких пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Индукторы CYP3A4. Одновременное применение эплеренона и мощных индукторов CYP3A4 не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение лития, циклоспорина, такролимуса следует избегать во время лечения эплереноном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лактоза.

Данный лекарственный препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, полная недостаточность лактазы и мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Натрий.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Фертильность. Информации о влиянии на фертильность человека нет.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Нет адекватных данных по применению эплеренона у беременных женщин. Сведения, полученные в ходе исследований на животных, не указывают на прямое или опосредованное неблагоприятное влияние на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды и послеродовой период. Назначать эплеренон беременным женщинам следует с осторожностью.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли эплеренон в грудное молоко человека после перорального применения. Вместе с тем данные доклинических исследований свидетельствуют о наличии эплеренона и/или его метаболитов в молоке крыс и о нормальном развитии потомства, подвергшегося воздействию эплеренона таким образом. Поскольку потенциал возникновения побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не изучен, необходимо решить вопрос о прекращении кормления грудью или прекращении применения препарата с учетом важности препарата для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния эплеренона на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводилось. Эплеренон не вызывает сонливости или нарушения когнитивных функций, однако при управлении автотранспортом или другими механизмами следует учитывать возможность развития головокружения в связи с лечением препаратом.

Способ применения и дозы.

Взрослым.

Для индивидуального подбора дозировки препарат выпускается в дозах 25 мг и 50 мг. Максимальная суточная доза препарата составляет 50 мг в сутки.

Эплеренон можно применять как во время еды, так и независимо от приёма пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесённого инфаркта миокарда. Рекомендуемая поддерживающая доза эплеренона составляет 50 мг один раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозы 50 мг один раз в сутки. Желательно достичь этой дозы в течение 4 недель с учётом уровня калия в сыворотке крови (см. таблицу ниже).

Лечение эплереноном обычно начинают через 3–14 дней после острого инфаркта миокарда.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA. Лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозы 50 мг один раз в сутки. Желательно достичь этой дозы в течение 4 недель с учётом уровня калия в сыворотке крови (см. таблицу ниже и раздел «Особенности применения»).

Пациентам, у которых уровень калия в сыворотке крови превышает 5 ммоль/л, не следует начинать лечение эплереноном (см. раздел «Противопоказания»).

Уровень калия в сыворотке крови следует определять до начала лечения эплереноном, в течение первой недели лечения, а также через месяц после начала терапии или коррекции дозы. При необходимости следует далее периодически определять уровень калия в сыворотке крови в ходе лечения.

После начала лечения дозу препарата следует корректировать с учётом концентрации калия в сыворотке крови, как указано в таблице ниже.

Коррекция дозы после начала лечения

Концентрация калия в сыворотке крови (ммоль/л)	Действие	Коррекция дозы
< 5,0	Повышение	С 25 мг 1 раз в 2 дня до 25 мг 1 раз в сутки С 25 мг 1 раз в сутки до 50 мг 1 раз в сутки
5,0–5,4	Без изменений	Дозу не изменяют
5,5–5,9	Снижение	С 50 мг 1 раз в сутки до 25 мг 1 раз в сутки С 25 мг 1 раз в сутки до 25 мг 1 раз в 2 дня С 25 мг 1 раз в 2 дня до временной отмены
≥ 6,0	Временная отмена	-

После временного прекращения приема эплеренонa из-за повышения уровня калия до ≥ 6 ммоль/л возобновление лечения возможно в дозе 25 мг 1 раз в 2 дня после снижения концентрации калия ниже уровня 5 ммоль/л.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать начальную дозу препарата. В связи с возрастным снижением интенсивности функции почек риск развития гиперкалиемии у пациентов пожилого возраста повышен. Риск может дополнительно увеличиваться при наличии сопутствующего заболевания, сопровождающегося повышением системной экспозиции препарата, в частности при нарушениях функции печени лёгкой и умеренной степени тяжести. Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения функции почек. Пациенты с лёгкими нарушениями функции почек не нуждаются в коррекции начальной дозы. Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови и корректировать дозу препарата в соответствии с таблицей выше.

Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина
30–60 мл/мин) следует начинать лечение с дозы 25 мг 1 раз в 2 дня и корректировать дозу препарата в зависимости от концентрации калия (см. таблицу выше). Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Опыт применения препарата пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин и сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда отсутствует. При лечении таких пациентов эплеренон следует применять с осторожностью. Применение доз, превышающих 25 мг в сутки, у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин не изучалось.

Эплеренон противопоказан пациентам с тяжёлыми поражениями почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»). Эплеренон не выводится из организма с помощью диализа.

Нарушения функции печени. Пациенты с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени не нуждаются в коррекции начальной дозы. Вследствие повышения уровня системной экспозиции эплеренона у этой категории пациентов, и особенно у пациентов пожилого возраста, рекомендуется проводить частый и регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированное применение. При одновременном применении со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, амиодароном, дилтиаземом и верапамилом) можно начинать лечение эплереноном с начальной дозы 25 мг 1 раз в сутки. Доза препарата не должна превышать 25 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети. Безопасность и эффективность применения эплеренона у детей не установлена. Имеющаяся на данный момент информация приведена в разделах «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика».

Передозировка.

Сообщений о побочных реакциях, связанных с передозировкой эплеренона у людей, получено не было. Ожидается, что наиболее вероятными проявлениями передозировки препарата у человека будут артериальная гипотензия или гиперкалиемия. Эплеренон невозможно вывести из организма с помощью гемодиализа. Было показано, что эплеренон эффективно связывается с активированным углём. При развитии артериальной гипотензии следует начать поддерживающее лечение. При развитии гиперкалиемии следует начинать лечение в соответствии со стандартами.

Побочные реакции.

В ходе двух исследований (EPHESUS и EMPHASIS-HF) было показано, что общая частота развития побочных реакций при применении эплеренона и плацебо была одинаковой.

Ниже приведены побочные реакции, которые, возможно, связаны с применением эплеренона и возникали при лечении чаще, чем при применении плацебо, или серьезные побочные реакции, возникавшие при лечении чаще, чем при применении плацебо, а также те, что были описаны в ходе постмаркетингового наблюдения.

Побочные реакции классифицированы по системам органов и по абсолютной частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), редко (≥ 1/10000 — < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно установить на основании имеющейся информации).

Инфекции и инвазии.

Нечасто: пиелонефрит, инфекции, фарингит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Нечасто: эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы.

Нечасто: гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и пищеварения.

Часто: гиперкалиемия (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»), гиперхолестеринемия.

Нечасто: гипонатриемия, обезвоживание, гипертриглицеридемия.

Со стороны психики.

Часто: бессонница.

Со стороны нервной системы.

Часто: синкопе, головокружение, головная боль.

Нечасто: гипестезия.

Со стороны сердца.

Часто: левожелудочковая недостаточность, фибрилляция предсердий.

Нечасто: тахикардия.

Со стороны сосудов.

Часто: гипотензия.

Нечасто: тромбоз артерий конечностей, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто: кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: диарея, тошнота, запор, рвота.

Нечасто: вздутие живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: сыпь, зуд.

Нечасто: ангионевротический отек, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто: мышечные спазмы, боль в спине.

Нечасто: боль в костно-мышечной системе.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто: нарушение функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Нечасто: холецистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто: гинекомастия.

Общие расстройства и расстройства в месте введения препарата.

Часто: астения.

Нечасто: недомогание.

Лабораторные исследования.

Часто: повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня креатинина.

Нечасто: снижение количества рецепторов фактора роста эпидермиса, повышение уровня глюкозы в крови.

В ходе исследования EPHESUS в группе пациентов в возрасте ≥ 75 лет было зарегистрировано численно большее количество случаев инсульта. Вместе с тем, статистически достоверной разницы в частоте инсультов между группами эплеренона (30) и плацебо (22) выявлено не было. В исследовании EMPHASIS-HF количество инсультов у пациентов в возрасте ≥ 75 лет составило 9 в группе лечения эплереноном и 8 в группе плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с местными требованиями.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Специальные условия хранения не требуются.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонных коробках.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Фарева Амбуаз / Fareva Amboise.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Зоне Индастрьель, 29 роут дес Индастрис, 37530 Посе-сюр-Сис, Франция /
Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, France.