Inspra®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU INSpra® (INSPRA®)

Skład:

substancja czynna: eplerenon;

1 tabletka zawiera 25 mg lub 50 mg eplerenonu;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat; celuloza mikrokryształowa; sodowa sól kroskarboksymetlocelulozy; hipromeloza; sodowy laurylosiarczan; talk; stearyna magnezu; Opadry żółty YS-1-12524-A.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane, żółte, w kształcie rombu, z oznaczeniem tłoczonym „VLE” po jednej stronie tabletu i „NSR” nad „25” lub „50” – po drugiej stronie tabletu, odpowiednio dla tabletek 25 mg i 50 mg.

Grupa farmakoterapeutyczna. Moczopętne oszczędzające potas. Antagoniści aldosteronu. Eplerenon. Kod ATC C03D A04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Eplerenon wykazuje względną selektywność wiązania się z rekombinowanymi receptorami mineralokortykoidowymi człowieka w porównaniu do jego oddziaływania z rekombinowanymi receptorami ludzkimi dla glukokortykoidów, progesteronu oraz androgenów. Eplerenon przeciwdziała wiązaniu się receptorów z aldosteronem – ważnym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron, który bierze udział w regulacji ciśnienia tętniczego i jest zaangażowany w patofizjologiczne mechanizmy rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego.

Właściwości farmakodynamiczne. Wykazano, że eplerenon powoduje trwałe zwiększenie stężenia reniny w osoczu i poziomu aldosteronu w surowicy krwi, co odpowiada hamowaniu negatywnej sprzężonej zwrotnie ścieżki aldosteronu na sekrecję reniny. Mimo to, zwiększenie aktywności reniny w osoczu krwi oraz poziomów aldosteronu we krwi nie prowadzi do osłabienia działania eplerenonu.

W badaniach zakresu dawek u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasy II–IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA)) dodanie eplerenonu do standardowego leczenia prowadziło do oczekiwanego, zależnego od dawki wzrostu poziomów aldosteronu. Podobnie, w badaniu kardiologiczno-nefrologicznym EPHESUS (badanie skuteczności i śmiertelności przy stosowaniu eplerenonu u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, powikłanym zaburzeniem funkcji lewej komory i niewydolnością serca) leczenie eplerenonem prowadziło do istotnego wzrostu poziomów aldosteronu. Uzyskane wyniki potwierdzają blokadę receptorów mineralokortykoidowych w tej populacji.

Eplerenon był badany w badaniu EPHESUS. Było to podwójne ślepe, placebo-kontrolowane badanie trwające 3 lata, w którym wzięło udział 6632 podmiotów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, zaburzeniem funkcji lewej komory (ocenianym na podstawie frakcji wyrzutu lewej komory ≤ 40 %) oraz objawami klinicznymi niewydolności serca. Od 3 do 14 dni po ostrym zawał mięśnia sercowego (mediana wynosiła 7 dni) podmioty dodatkowo do standardowego leczenia otrzymywały eplerenon lub placebo w dawce początkowej 25 mg raz na dobę. Następnie dawkę stopniowo (w ciągu 4 tygodni) zwiększano do docelowej dawki 50 mg raz na dobę, pod warunkiem że stężenie potasu w surowicy krwi było niższe niż 5 mmol/l. Podczas badania podmioty otrzymywali standardowe leczenie, które obejmowało kwas acetylosalicylowy (92 %), inhibitory ACE (90 %), blokery β (83 %), nitrany (72 %), diuretyki pętlowe (66 %) lub inhibitory HMG-CoA reduktazy (60 %).

Pierwotnymi punktami końcowymi w badaniu EPHESUS były całkowita śmiertelność oraz złożony punkt końcowy (śmiertelny wynik lub hospitalizacja z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego). Zmarło 14,4 % podmiotów z grupy eplerenonu i 16,7 % podmiotów z grupy placebo, a 26,7 % podmiotów z grupy eplerenonu i 30 % podmiotów z grupy placebo osiągnęło spełnienie kryteriów złożonego punktu końcowego (śmiertelny wynik lub hospitalizacja z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego). W związku z tym, w trakcie badania EPHESUS eplerenon zmniejszał ryzyko śmiertelnego wyniku z dowolnej przyczyny o 15 % (HR 0,85; 95 % CI 0,75–0,96; p=0,008) w porównaniu do placebo, głównie dzięki zmniejszeniu śmiertelności z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego. Ryzyko śmiertelnego wyniku lub hospitalizacji z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu eplerenonu było zmniejszone o 13 % (HR 0,87; 95 % CI 0,79–0,95, p=0,002). Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło 2,3 % dla punktu końcowego całkowitej śmiertelności oraz 3,3 % dla punktu końcowego śmiertelnego wyniku lub hospitalizacji z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego. Skuteczność kliniczną eplerenonu wykazano przede wszystkim u pacjentów w wieku do 75 lat. Korzyść z leczenia u podmiotów w wieku powyżej 75 lat była niedostatecznie zbadana. Poprawę lub stabilizację wskaźników funkcjonalnej klasyfikacji NYHA obserwowano u istotnie większego odsetka podmiotów stosujących eplerenon w porównaniu z pacjentami z grupy placebo. Częstość wystąpienia hiperkaliemii wynosiła 3,4 % w grupie eplerenonu i 2 % w grupie placebo (p < 0,001). Częstość wystąpienia hipokaliemii wynosiła 0,5 % w grupie eplerenonu i 1,5 % w grupie placebo (p < 0,001).

W badaniu 147 zdrowych ochotników w celu wykrycia zmian na EKG w trakcie badań farmakokinetycznych nie stwierdzono trwałego wpływu eplerenonu na częstość skurczów serca, czas trwania zespołu QRS ani odcinków PR i QT.

W badaniu EMPHASIS-HF (badanie częstości hospitalizacji i śmiertelności przy stosowaniu eplerenonu u pacjentów z niewydolnością serca i objawami łagodnego stopnia) oceniano skuteczność wpływu eplerenonu dodanego do standardowego leczenia na wyniki kliniczne podmiotów z niewydolnością serca z objawami skurczowymi i objawami łagodnego stopnia (funkcjonalna klasa II według klasyfikacji NYHA).

W badaniu uczestniczyli podmioty w wieku od 55 lat, u których frakcja wyrzutu lewej komory wynosiła ≤ 30 % lub ≤ 35 % pod warunkiem, że QRS był dłuższy niż 130 milisekund oraz którzy w ciągu 6 miesięcy poprzedzających badanie byli hospitalizowani z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego lub u których poziom peptydu natriuretycznego typu B (BNP) w osoczu krwi wynosił co najmniej 250 pg/ml lub poziom N-terminalnego pro-BNP w osoczu krwi wynosił co najmniej 500 pg/ml u mężczyzn (750 pg/ml u kobiet). Początkowa dawka eplerenonu wynosiła 25 mg raz na dobę. Po 4 tygodniach dawkę zwiększano do 50 mg raz na dobę, pod warunkiem że stężenie potasu w surowicy krwi nie osiągnęło 5 mmol/l. Alternatywnie, jeśli oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej wynosiła 30–49 ml/min/1,73 m², początkowa dawka eplerenonu wynosiła 25 mg co drugi dzień, a następnie była zwiększana do 25 mg raz na dobę.

Razem randomizację (w trybie podwójnie ślepy) przebiegło 2737 podmiotów, którym przydzielono eplerenon lub placebo na tle leczenia podstawowego: lekami moczopędnymi (85 %), inhibitorami ACE (78 %), blokerami receptorów angiotensyny II typu II (19 %), blokerami β (87 %), lekami przeciwtrombotycznymi (88 %), środkami obniżającymi poziom lipidów (63 %) oraz glikozydami naparstnicy (27 %). Średnia wartość frakcji wyrzutu lewej komory wynosiła ~26 %, a średnia długość zespołu QRS wynosiła ~122 ms. Większość podmiotów (83,4 %) w ciągu 6 miesięcy poprzedzających randomizację była hospitalizowana z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, przy czym około połowa z tych podmiotów – z powodu niewydolności serca. Około 20 % podmiotów miało wszczepione defibrylatory lub otrzymywało terapię resynchronizującą serca.

Pierwotny punkt końcowy (śmiertelny wynik z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca) obserwowano u 249 podmiotów (18,3 %) z grupy eplerenonu i u 356 podmiotów (25,9 %) z grupy placebo (HR 0,63; 95 % CI 0,54–0,74, p < 0,001). Wpływ eplerenonu na wyniki pod względem pierwotnego punktu końcowego obserwowano stabilnie we wszystkich wcześniej określonych podgrupach.

Wtórny punkt końcowy (całkowita śmiertelność) obserwowano u 171 pacjentów (12,5 %) z grupy eplerenonu i u 213 podmiotów (15,5 %) z grupy placebo (HR 0,76; 95 % CI 0,62–0,93, p=0,008). Śmiertelny wynik z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego został zarejestrowany u 147 podmiotów (10,8 %) z grupy eplerenonu i u 185 podmiotów (13,5 %) z grupy placebo (HR 0,76; 95 % CI 0,61–0,93, p=0,01).

W trakcie badania hiperkaliemia (stężenie potasu w surowicy krwi > 5,5 mmol/l) występowała u 158 podmiotów (11,8 %) z grupy eplerenonu i u 96 podmiotów (7,2 %) z grupy placebo (p < 0,001). Hipokaliemia (stężenie potasu w surowicy krwi < 4 mmol/l) w grupie eplerenonu występowała z istotnie niższą częstością niż w grupie placebo (38,9 % w grupie eplerenonu i 48,4 % w grupie placebo, p < 0,0001).

Dzieci. Stosowanie eplerenonu dzieciom z niewydolnością serca nie było badane.

W 10-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci z nadciśnieniem (w wieku 4–16 lat, n=304), stosowanie eplerenonu w dawkach 25–100 mg na dobę, prowadzące do ekspozycji podobnej do tej u dorosłych, nie wykazało skutecznego obniżenia ciśnienia tętniczego. W tym badaniu oraz w badaniu bezpieczeństwa trwającym 1 rok z udziałem 149 dzieci w wieku 5–17 lat profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego u dorosłych. Stosowanie eplerenonu dzieciom poniżej 4 roku życia z nadciśnieniem nie było badane, ponieważ badania z udziałem starszych dzieci wykazały brak skuteczności (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Nie przeprowadzono badań długotrwałego wpływu na stan hormonalny dzieci.

Farmakokinetyka.

Absorpcja. Bezpośrednia dostępność biologiczna eplerenonu po podaniu dawki 100 mg doustnie wynosi 69 %.

Maksymalne stężenie leku w osoczu krwi osiągane jest w przybliżeniu po 1,5–2 godziny. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) oraz pole pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) zmieniają się proporcjonalnie do dawki w zakresie 10–100 mg i mniej niż proporcjonalnie przy stosowaniu dawek powyżej 100 mg. Stan równowagi osiągany jest w ciągu 2 dni od rozpoczęcia leczenia. Pokarm nie wpływa na absorpcję leku.

Rozkład. Eplerenon wiąże się z białkami osocza w przybliżeniu w 50 % i głównie wiąże się z α-1-glikoproteinami kwasowymi. Wygląda na to, że pozorną objętość rozkładu eplerenonu w stanie równowagi szacuje się na 42–90 l. Eplerenon nie ma tendencji do wiązania się z erytrocytami.

Biotransformacja. Metabolizm eplerenonu odbywa się głównie dzięki enzymowi CYP3A4. W osoczu krwi człowieka nie wykryto żadnych aktywnych metabolitów eplerenonu.

Wydalanie. Mniej niż 5 % dawki eplerenonu wydzielane jest z moczem i kałem w niezmienionej postaci. Po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki radioaktywnie znakowanego leku około 32 % dawki zostało wydalone z kałem i około 67 % zostało wydalone z moczem. Okres półtrwania eplerenonu wynosi około 3–6 godzin. Pozorna klirens osocza wynosi około 10 l/h.

Stosowanie w określonych populacjach.

Wiek, płeć i rasa. Badania farmakokinetyki eplerenonu po podaniu dawki 100 mg raz na dobę przeprowadzono u następujących grup podmiotów: pacjentów starszych (65 lat i więcej), pacjentów płci męskiej, pacjentów płci żeńskiej, pacjentów nieczarnoskórych. Nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce eplerenonu u pacjentów w zależności od płci. U podmiotów starszych w stanie równowagi obserwowano wzrost poziomów Cmax (o 22 %) i AUC (o 45 %) w porównaniu z młodszy pacjentami (18–45 lat). U podmiotów nieczarnoskórych w stanie równowagi Cmax była niższa o 19 %, a AUC – niższa o 26 % (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci. Za pomocą populacyjnego modelu farmakokinetycznego dla stężeń eplerenonu na podstawie 2 badań z udziałem 51 pacjentów w wieku 4–16 lat ustalono, że masa ciała pacjenta ma istotny wpływ statystyczny na objętość rozkładu eplerenonu, ale nie na jego wydalanie. Przewiduje się, że objętość rozkładu eplerenonu i szczytowa ekspozycja u dzieci o większej masie ciała będą podobne do tych obserwowanych u dorosłych o podobnej masie ciała. U pacjentów o masie ciała 45 kg objętość rozkładu jest o około 40 % niższa i przewiduje się, że szczytowa ekspozycja będzie wyższa niż ta, która zwykle występuje u dorosłych. Dzieciom podawano początkową dawkę eplerenonu 25 mg raz na dobę; po 2 tygodniach dawkę zwiększono do 25 mg 2 razy na dobę, a w razie potrzeby klinicznej – do 50 mg 2 razy na dobę. Przy stosowaniu takich dawek najwyższe stężenia eplerenonu u dzieci nie były istotnie wyższe w porównaniu do tych obserwowanych u dorosłych przy podawaniu początkowej dawki 50 mg raz na dobę.

Niewydolność nerek. Farmakokinetykę eplerenonu oceniano u pacjentów z różnymi stopniami zaburzeń funkcji nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek AUC i Cmax w stanie równowagi były podwyższone o 38 % i 24 % odpowiednio w porównaniu z grupą kontrolną. U pacjentów poddawanych hemodializie te wskaźniki były obniżone o 26 % i 3 % odpowiednio w porównaniu z grupą kontrolną pacjentów. Nie stwierdzono korelacji między klirens eplerenonu z osocza krwi a klirens kreatyniny. Eplerenon nie jest usuwany podczas hemodializy (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Niewydolność wątroby. Farmakokinetykę eplerenonu w dawce 400 mg badano u pacjentów z umiarkowanymi uszkodzeniami wątroby (klasa B według klasyfikacji Childa-Pugh) i porównano wyniki z wynikami uzyskanymi u pacjentów bez zaburzeń funkcji wątroby. Cmax i AUC eplerenonu w stanie równowagi były podwyższone o 3,6 % i 42 % odpowiednio (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Ponieważ nie przeprowadzono badań stosowania eplerenonu w leczeniu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, stosowanie eplerenonu tym pacjentom jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niewydolność serca. U pacjentów z niewydolnością serca (klasy II–IV według klasyfikacji NYHA) przeprowadzono badania farmakokinetyki eplerenonu podawanego w dawce 50 mg. Wartości Cmax i AUC w stanie równowagi u pacjentów z niewydolnością serca były o 38 % i 30 % odpowiednio wyższe niż u zdrowych ochotników odpowiedniego wieku, masy ciała i płci. Zgodnie z tymi wynikami, analiza populacyjna farmakokinetyki eplerenonu przeprowadzona w podgrupie pacjentów z badania EPHESUS wskazuje, że klirens eplerenonu u pacjentów z niewydolnością serca nie różni się od klirensu tego leku u zdrowych ochotników starszego wieku.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Dopełnienie standardowego leczenia z użyciem β-blokerów w celu zmniejszenia ryzyka zachorowalności i śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych u stabilnych pacjentów z dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤ 40 %) i objawami niewydolności serca po niedawno przebytym zawałach mięśnia sercowego.
• Dopełnienie standardowego optymalnego leczenia w celu zmniejszenia ryzyka zachorowalności i śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych u dorosłych pacjentów z niewydolnością serca klasy II (przewlekłą) według klasyfikacji NYHA i dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤ 30 %) (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.
• Pacjentom z poziomem potasu w surowicy krwi > 5 mmol/l w momencie rozpoczęcia leczenia.
• Pacjentom z niewydolnością nerek ciężkiego stopnia (oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej < 30 ml/min/1,73 m²).
• Pacjentom z niewydolnością wątroby ciężkiego stopnia (klasa C według klasyfikacji Childa-Pugh).
• Pacjentom stosującym leki moczopędne oszczędzające potas lub silne inhibitory CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, nelfinawir, klaritromycyna, telitromycyna i nefazodon) (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie eplerenonu w potrójnej kombinacji z inhibitorem ACE i blokerem receptorów angiotensyny.

Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne.

Klasyfikujące moczopędne leki i suplementy potasu. Eplerenon nie powinien być stosowany u pacjentów przyjmujących inne moczopędne leki klasyfikujące lub suplementy potasu z powodu zwiększonego ryzyka rozwoju hiperkaliemii (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Pod wpływem moczopędnych leków klasyfikujących może również nasilać się działanie hipotensyjne oraz innych leków moczopędnych.

Inhibitory ACE, blokery receptorów angiotensyny. Stosowanie eplerenonu w połączeniu z inhibitorem ACE i/lub blokerem receptorów angiotensyny może zwiększać ryzyko hiperkaliemii. Zaleca się dokładne monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi i wskaźników funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności nerek, np. u osób starszych. Eplerenonu nie należy stosować jednoczesne w potrójnej kombinacji z inhibitorem ACE i blokerem receptorów angiotensyny (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Lit. Nie przeprowadzono badań interakcji eplerenonu z litem. Jednakże u pacjentów przyjmujących lit w połączeniu z inhibitorami ACE i lekami moczopędnymi opisywano przypadki toksycznego działania litu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Należy unikać jednoczesnego stosowania eplerenonu i leków litu. Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, należy monitorować stężenie litu w osoczu krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Cyklosporyna, tarkolimus. Cyklosporyna i tarkolimus mogą powodować zaburzenia czynności nerek i zwiększać ryzyko rozwoju hiperkaliemii. Należy unikać jednoczesnego stosowania eplerenonu i cyklosporyny lub tarkolimusu. W przypadku konieczności podania cyklosporyny lub tarkolimusu w trakcie leczenia eplerenonem zaleca się dokładne monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Leki przeciwwątrobowe niesteroidowe (NSAID). Ostra niewydolność nerek może wystąpić u pacjentów z grupy ryzyka (osoby starsze, osoby odwodnione, osoby stosujące diuretyki, osoby z zaburzoną czynnością nerek) z powodu obniżenia filtracji kłębuszkowej (hamowanie działających rozszerzająco na naczynia prostaglandyn przez leki przeciwwątrobowe niesteroidowe). Ten wpływ jest zazwyczaj odwracalny. Ponadto możliwe jest zmniejszenie efektu antyhipertensyjnego. Należy przeprowadzić nawodnienie pacjenta i monitorować czynność nerek na początku leczenia oraz regularnie podczas terapii kombinowanej (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Trimetoprym. Jednoczesne podawanie trimetoprymu i eplerenonu zwiększa ryzyko rozwoju hiperkaliemii. Należy monitorować stężenie potasu w surowicy krwi i wskaźniki czynności nerek, szczególnie u osób starszych i pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.

Blokery α1- (np. prazozyna, alfuzozyna). Połączenie blokerów α1 i eplerenonu może nasilić działanie hipotensyjne i/lub spowodować hipotensję ortostatyczną. W trakcie jednoczesnego stosowania blokerów α1 należy monitorować stan kliniczny pacjentów pod kątem hipotensji ortostatycznej.

Tricykliczne leki przeciwdziałające depresji, neuroleptyki, amifostyna, baklofen. Jednoczesne stosowanie tych leków i eplerenonu może potencjalnie nasilać działanie hipotensyjne i zwiększać ryzyko rozwoju hipotensji ortostatycznej.

Glikokortykosteroidy, tetrakosaktyd. Jednoczesne przepisywanie tych leków i eplerenonu może prowadzić do osłabienia działania hipotensyjnego z powodu zatrzymania płynu i sodu.

Interakcje farmakokinetyczne.

Badania in vitro wskazują, że eplerenon nie jest inhibitorem izoenzymów CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4. Eplerenon nie jest substratem ani inhibitorem białka P-glikoproteiny.

Digoksyna. Poziom ekspozycji systemowej (AUC) digoksyny przy jednoczesnym stosowaniu z eplerenonem wzrasta o 16 % (90 % CI 4–30 %). Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu digoksyny w dawkach zbliżonych do górnej granicy zakresu terapeutycznego.

Warfaryna. Nie opisano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych z warfaryną. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu warfaryny w dawkach zbliżonych do górnej granicy zakresu terapeutycznego.

Substraty CYP3A4. Wyniki badań farmakokinetycznych z substancjami-.substratami CYP3A4 (czyli midazolamem i cizaprydem) nie wykazały oznak wyraźnych interakcji farmakokinetycznych przy jednoczesnym stosowaniu tych środków i eplerenonu.

Inhibitory CYP3A4.

• Silne inhibitory CYP3A4. Jednoczesne stosowanie eplerenonu i środków hamujących aktywność enzymu CYP3A4 może prowadzić do rozwoju wyraźnych interakcji farmakokinetycznych. Pod wpływem silnego inhibitora CYP3A4 (ketokonazol 200 mg 2 razy dziennie) AUC eplerenonu wzrastała o 441 % (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jednoczesne stosowanie eplerenonu i silnych inhibitorów CYP3A4 (ketokonazolu, itrakonazolu, rytonawiru, nelfinawiru, klaritromycyny, telitromycyny i nefazodonu) jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
• Słabe i umiarkowane inhibitory CYP3A4. Stosowanie razem z erytromycyną, sakwinawirem, amiodaronem, dyltiazemem, werapamilem lub fluconazolem prowadziło do wyraźnych interakcji farmakokinetycznych ze wzrostem poziomów AUC o 98–187 %. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu i słabych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 dawka eplerenonu nie powinna przekraczać 25 mg na dobę (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Induktory CYP3A4. Jednoczesne stosowanie eplerenonu i dziurawca (silny induktor CYP3A4) prowadziło do obniżenia AUC eplerenonu o 30 %. Stosowanie silniejszych induktorów CYP3A4 (takich jak ryfampicyna) może prowadzić do bardziej wyraźnego obniżenia AUC eplerenonu. Ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności eplerenonu nie zaleca się jednoczesnego stosowania z tym lekiem silnych induktorów CYP3A4 (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, dziurawiec) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Antacida. Ze względu na wyniki klinicznego badania farmakokinetycznego nie przewiduje się wyraźnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu i leków przeciwwskazujących.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Hyperkaliemia. W trakcie leczenia eplerenonem, zgodnie z jego mechanizmem działania, możliwy jest rozwój hyperkaliemii. U wszystkich pacjentów na początku leczenia oraz w trakcie zmiany dawki leku należy kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi. W dalszym etapie zaleca się okresową kontrolę, szczególnie u pacjentów należących do grupy ryzyka wystąpienia hyperkaliemii (takich jak osoby starsze, pacjenci z niewydolnością nerek (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”) oraz z cukrzycą). Po rozpoczęciu leczenia eplerenonem nie zaleca się stosowania preparatów zawierających potas ze względu na zwiększony ryzyko rozwoju hyperkaliemii. Wykazano, że obniżenie dawki eplerenonu prowadzi do obniżenia stężenia potasu w surowicy krwi. W jednym z badań wykazano, że dodatkowe podawanie hydrochlorotiazydu w trakcie leczenia eplerenonem kompensowało wzrost stężenia potasu w surowicy krwi.

W przypadku stosowania eplerenonu w połączeniu z inhibitorem ACE i/lub blokerem receptorów angiotensyny ryzyko hyperkaliemii może wzrosnąć. Nie należy stosować eplerenonu jednocześnie w trójnej kombinacji z inhibitorem ACE i blokerem receptorów angiotensyny (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Funkcja nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (w tym z cukrzycową mikroalbuminurią) należy regularnie kontrolować poziom potasu. Obniżenie funkcji nerek wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hyperkaliemii. Chociaż wyniki badania EPHESUS przeprowadzonego wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią są ograniczone, w tej małej grupie pacjentów obserwowano zwiększoną częstość występowania hyperkaliemii. W związku z tym leczenie tych pacjentów należy prowadzić z ostrożnością. Eplerenon nie jest usuwany podczas hemodializy.

Funkcja wątroby. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasy A i B wg klasyfikacji Childa-Puga) nie obserwowano wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi powyżej 5,5 mmol/l. Pacjenci ci wymagają kontroli poziomu elektrolitów. Stosowanie eplerenonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek nie było badane, dlatego eplerenon jest przeciwwskazany u tych pacjentów (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania” oraz „Przeciwwskazania”).

Induktory CYP3A4. Jednoczesnego stosowania eplerenonu i silnych induktorów CYP3A4 nie zaleca się (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy unikać stosowania litu, cyklosporyny, tachrolimusu w trakcie leczenia eplerenonem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Laktoza.

Ten lek zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować pacjentom z rzadkimi, dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktoazy oraz niedostateczność wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Plodność. Brak informacji dotyczących wpływu na płodność człowieka.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania eplerenonu u kobiet w ciąży. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni niekorzystny wpływ na przebieg ciąży, rozwój embrionu i płodu, poród oraz rozwój poporodowy. Eplerenonu należy przepisywać kobietom w ciąży z ostrożnością.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy eplerenon przenika do mleka matki po podaniu doustnym. Jednak dane badań przedklinicznych wskazują na obecność eplerenonu i/lub jego metabolitów w mleku szczurów oraz na normalny rozwój potomstwa narażonego na działanie eplerenonu w ten sposób. Ponieważ potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią nie zostało zbadane, należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu stosowania leku, biorąc pod uwagę znaczenie leku dla matki.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Nie przeprowadzono badań wpływu eplerenonu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń. Eplerenon nie powoduje senności ani zaburzeń funkcji poznawczych, jednak przy prowadzeniu pojazdów lub innych urządzeń należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy w związku z leczeniem lekiem.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli.

Ze względu na indywidualne dobowe dawkowanie lek jest dostępny w dawkach 25 mg i 50 mg. Maksymalna dawka dobowa leku wynosi 50 mg na dobę.

Eplerenon można stosować zarówno podczas jedzenia, jak i niezależnie od posiłków (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z niewydolnością serca po przebytym zawałcie mięśnia sercowego. Zalecana dawka utrzymania eplerenonu wynosi 50 mg 1 raz na dobę. Leczenie należy rozpocząć od dawki 25 mg 1 raz na dobę i stopniowo zwiększać do docelowej dawki 50 mg 1 raz na dobę. Należy osiągnąć ten poziom dawki w ciągu 4 tygodni, biorąc pod uwagę stężenie potasu w osoczu (patrz tabela poniżej).

Leczenie eplerenonem należy zazwyczaj rozpoczynać w ciągu 3–14 dni po ostrym zawałcie mięśnia sercowego.

Pacjenci z niewydolnością serca klasy II (przewlekłą) według klasyfikacji NYHA. Leczenie pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca klasy II według klasyfikacji NYHA należy rozpocząć od dawki 25 mg 1 raz na dobę i stopniowo zwiększać do docelowej dawki 50 mg 1 raz na dobę. Należy osiągnąć ten poziom dawki w ciągu 4 tygodni, biorąc pod uwagę stężenie potasu w osoczu (patrz tabela poniżej oraz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjentom, u których stężenie potasu w osoczu przekracza 5 mmol/l, nie należy rozpoczynać leczenia eplerenonem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stężenie potasu w osoczu należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia eplerenonem, w pierwszym tygodniu leczenia oraz miesiąc po rozpoczęciu leczenia lub po korekcie dawki. W razie potrzeby należy dalej okresowo oznaczać stężenie potasu w osoczu w trakcie leczenia.

Po rozpoczęciu leczenia dawkę leku należy korygować z uwzględnieniem stężenia potasu w osoczu, zgodnie z tabelą poniżej.

Korekta dawki po rozpoczęciu leczenia

Po tymczasowym odstawieniu eplerenonu z powodu podwyższenia stężenia potasu do ≥ 6 mmol/l, ponowne włączenie leczenia jest możliwe w dawce 25 mg raz na 2 dni po spadku stężenia potasu poniżej 5 mmol/l.

Pacjenci w wieku podeszłym. U pacjentów w wieku podeszłym nie ma potrzeby modyfikacji dawki wstępnej leku. Z powodu wieku spowodowanego obniżeniem intensywności funkcji nerek ryzyko rozwoju hiperkaliemii u pacjentów w wieku podeszłym jest zwiększone. Ryzyko to może dodatkowo wzrosnąć w przypadku współistniejących chorób prowadzących do podwyższonej ekspozycji systemowej na lek, w szczególności zaburzeń funkcji wątroby o łagodnym i umiarkowanym stopniu nasilenia. Zaleca się okresową kontrolę stężenia potasu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zaburzenia funkcji nerek. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami funkcji nerek nie wymagają modyfikacji dawki wstępnej. Zaleca się okresową kontrolę stężenia potasu w osoczu krwi oraz dostosowanie dawki leku zgodnie z powyższą tabelą.

Pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) należy rozpocząć leczenie od dawki 25 mg raz na 2 dni i dostosować dawkę leku w zależności od stężenia potasu (patrz tabela powyżej). Zaleca się okresową kontrolę stężenia potasu w osoczu krwi (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów z klirensą kreatyniny < 50 ml/min i niewydolnością serca po zawale mięśnia sercowego. U takich pacjentów eplerenon należy stosować z ostrożnością. Dawek przekraczających 25 mg dziennie u pacjentów z klirensą kreatyniny < 50 ml/min nie badano.

Eplerenon jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi uszkodzeniami nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Eplerenon nie jest usuwany z organizmu podczas dializy.

Zaburzenia funkcji wątroby. Pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie wymagają modyfikacji dawki wstępnej. Z powodu zwiększonej ekspozycji systemowej na eplerenon u tej grupy pacjentów, a szczególnie u pacjentów w wieku podeszłym, zaleca się częste i regularne monitorowanie stężenia potasu w osoczu krwi (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Stosowanie łączone. W przypadku jednoczesnego stosowania ze słabymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. amiodaronem, dyltiazemem i werapamilem) można rozpocząć leczenie eplerenonem w dawce wstępnej 25 mg raz dziennie. Dawka leku nie powinna przekraczać 25 mg raz dziennie (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania eplerenonu u dzieci nie zostały ustalone. Obecnie dostępne informacje zawarte są w sekcjach „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”.

Przedawkowanie.

Nie otrzymano doniesień o reakcjach niepożądanych związanych z przedawkowaniem eplerenonu u ludzi. Oczekuje się, że najbardziej prawdopodobnymi objawami przedawkowania leku u człowieka będą nadciśnienie tętnicze lub hiperkaliemia. Eplerenonu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy. Wykazano, że eplerenon skutecznie wiąże się z węglem aktywnym. W przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego należy rozpocząć leczenie wspierające. W przypadku rozwoju hiperkaliemii należy rozpocząć leczenie zgodnie ze standardami.

Działania niepożądane.

W dwóch badaniach (EPHESUS i EMPHASIS-HF) wykazano, że ogólna częstość występowania działań niepożądanych podczas stosowania eplerenonu była taka sama jak przy stosowaniu placebo.

Poniżej wymieniono działania niepożądane, które mogą być związane ze stosowaniem eplerenonu i które występowały częściej podczas leczenia niż przy stosowaniu placebo, albo poważne działania niepożądane występujące częściej podczas leczenia niż przy stosowaniu placebo, albo te opisane podczas obserwacji pogwarancyjnej.

Działania niepożądane sklasyfikowano według układów narządów oraz według częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 – < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych informacji).

Infekcje i inwazje.

Nieczo sto: zapalenie nerek, infekcje, zapalenie gardła.

Układ krwionośny i chłonny.

Nieczo sto: eozynofilia.

Układ endokrynny.

Nieczo sto: niedoczynność tarczycy.

Zaburzenia przemiany materii i układu pokarmowego.

Często: hiperkaliemia (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”), hipercholesterolemia.

Nieczo sto: hiponatremia, odwodnienie, hipertriglicerydemia.

Układ psychiczny.

Często: bezsenność.

Układ nerwowy.

Często: omdlenia, zawroty głowy, ból głowy.

Nieczo sto: hipestezja.

Układ sercowo-naczyniowy.

Często: niewydolność lewej komory serca, migotanie przedsionków.

Nieczo sto: tachykardia.

Układ naczyniowy.

Często: hipotensja.

Nieczo sto: zakrzepica tętnic kończyn, hipotensja ortostatyczna.

Układ oddechowy, narządy klatki piersiowej i śródpiersia.

Często: kaszel.

Układ pokarmowy.

Często: biegunka, nudności, zaparcia, wymioty.

Nieczo sto: wzdęcia brzucha.

Skóra i tkanka podskórna.

Często: wysypka, świąd.

Nieczo sto: obrzęk naczynioruchowy, nadmierna potliwość.

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanki łączne.

Często: skurcze mięśni, ból pleców.

Nieczo sto: ból w układzie mięśniowo-szkieletowym.

Układ moczowy i narządy płciowe.

Często: zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wątroba i drogi żółciowe.

Nieczo sto: zapalenie pęcherza żółciowego.

Układ rozrodczy i gruczoły mlekowe.

Nieczo sto: ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i miejsca podania leku.

Często: osłabienie.

Nieczo sto: niedobór samopoczucia.

Badania laboratoryjne.

Często: podwyższenie poziomu mocznika we krwi, podwyższenie poziomu kreatyniny.

Nieczo sto: obniżenie liczby receptorów czynnika wzrostu nabłonka, podwyższenie poziomu glukozy we krwi.

W badaniu EPHESUS u grupy pacjentów w wieku ≥ 75 lat odnotowano liczbowo większą liczbę przypadków udaru mózgu. Jednakże nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości udarów między grupą eplerenonu (30) a grupą placebo (22). W badaniu EMPHASIS-HF liczba przypadków udaru mózgu u pacjentów w wieku ≥ 75 lat wynosiła 9 w grupie leczonej eplerenonem i 8 w grupie placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie wymagane są szczególne warunki przechowywania.

Opakowanie.

Po 10 tabletów w blisterze, po 3 blistery w tekturowych pudełkach.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

Fareva Amboise / Fareva Amboise.

Adres siedziby producenta i miejsca prowadzenia działalności.

Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, Francja /
Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, France.