Инлита
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИНЛИТА (INLYTA®)
Состав:
действующее вещество: акситиниб;
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 1 мг или 5 мг акситиниба;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза моногидрат; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; Opadry® II красный 32K15441 (HPMC 2910/гипромеллоза 15 сР; диоксид титана (Е 171); лактоза моногидрат; триацетин; оксид железа красный (Е 172)).
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физические и химические свойства:
таблетки Инлита 1 мг: красная овальная таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с гравировкой «Pfizer» с одной стороны и «1» и «XNB» — с другой;
таблетки Инлита 5 мг: красная треугольная таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с гравировкой «Pfizer» с одной стороны и «5» и «XNB» — с другой.
Фармакотерапевтическая группа.
Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназ. Код АТХ L01X E17.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Установлено, что акситиниб в терапевтических концентрациях в плазме крови подавляет тирозинкиназные рецепторы, включая рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста ВЭФР-1, ВЭФР-2 и ВЭФР-3. Эти рецепторы участвуют в патологическом ангиогенезе, росте опухоли и прогрессировании злокачественных новообразований. Акситиниб подавлял индуцированную ВЭФР пролиферацию и выживание эндотелиальных клеток in vitro и в моделях на мышах. В моделях ксенотрансплантатов опухолей у мышей было показано, что акситиниб подавляет рост опухолей и фосфорилирование ВЭФР-2.
Для оценки влияния однократной пероральной дозы препарата Инлита (5 мг) на продолжительность интервала QTc при применении с 400 мг кетоконазола и в виде монотерапии было проведено рандомизированное слепое перекрестное исследование с двумя периодами, в котором участвовали 35 здоровых добровольцев. В течение первых 3 часов после приема препарата не наблюдалось существенных изменений средней продолжительности интервала QTc (т.е. более чем на 20 мс) по сравнению с группой плацебо. Вместе с тем нельзя исключить вероятность незначительного удлинения средней продолжительности интервала QTc (т.е. менее чем на 10 мс).
Фармакокинетика
В ходе популяционного анализа фармакокинетики были объединены данные 17 исследований, в которых участвовали здоровые добровольцы и онкологические больные. Характеристики зависимости концентрации акситиниба от времени адекватно описываются двухкамерной моделью распределения с первоочередным всасыванием и латентным периодом.
Всасывание и распределение. Среднее значение Tmax после перорального приема однократной дозы 5 мг колебалось в пределах от 2,5 до 4,1 часа. В зависимости от длительности периода полувыведения из плазмы, достижение равновесного состояния ожидается через 2–3 дня приема препарата. Прием акситиниба по схеме 5 мг дважды в день приводил к приблизительно в 1,4 раза более интенсивному накоплению препарата по сравнению с однократным приемом. Фармакокинетика акситиниба в равновесном состоянии является почти линейной в диапазоне доз от 1 до 20 мг. Средняя абсолютная биодоступность акситиниба после перорального приема однократной дозы 5 мг составляет 58 %.
Прием препарата Инлита с умеренно обогащенной жирами пищей приводил к снижению AUC примерно на 10 % по сравнению с приемом натощак утром. При приеме с обогащенной жирами высококалорийной пищей AUC препарата увеличивалась на 19 % по сравнению с приемом натощак утром. Препарат Инлита можно принимать как с пищей, так и независимо от приема пищи (см. «Способ применения и дозы»).
Акситиниб почти полностью (более чем на 99 %) связывается с белками плазмы крови человека, преимущественно с альбумином и умеренно — с α1-кислым гликопротеином. У пациентов с распространенной почечно-клеточной карциномой (n = 20), принимавших препарат в дозе 5 мг дважды в день после еды, геометрические средние значения Cmax и AUC0-24 составляли 27,8 нг/мл (79 %) и 265 нг·ч/мл (77 %) соответственно. Клиренс и кажущийся объем распределения составляли 38 л/ч (80 %) и 160 л (105 %) соответственно (в скобках указаны значения коэффициента вариации в %).
Метаболизм и выведение. Период полувыведения препарата Инлита из плазмы крови колеблется от 2,5 до 6,1 часа. Метаболизм акситиниба происходит преимущественно в печени с участием CYP3A4/5. Меньшую роль в метаболизме акситиниба играют CYP1A2, CYP2C19 и UGT1A1. После перорального приема 5 мг радиоактивно меченного акситиниба приблизительно 41 % радиоактивности выводится с калом и около 23 % — с мочой. Основным компонентом, обнаруженным в кале, был неизмененный акситиниб в количестве, соответствующем 12 % принятой дозы. В моче неизмененный акситиниб отсутствует. Большая часть радиоактивности в моче обусловлена наличием карбоксильного и сульфоксидного метаболитов действующего вещества. Основным радиоактивным компонентом плазмы является N-глюкуронидный метаболит, составляющий 50 % циркулирующей радиоактивности плазмы. Неизмененный акситиниб и сульфоксидный метаболит составляют приблизительно по 20 % циркулирующей в плазме радиоактивности.
Аффинность сульфоксидного и N-глюкуронидного метаболитов in vitro к рецепторам ВЭФР-2 приблизительно в ≥400 раз ниже, чем у акситиниба.
Влияние других препаратов на препарат Инлита. Метаболизм акситиниба происходит в первую очередь в печени под действием фермента CYP3A4/5. Кроме того, растворимость акситиниба в воде зависит от pH: с повышением pH растворимость снижается. Влияние сильного ингибитора CYP3A4/5, сильного индуктора CYP3A4/5 и антацида на фармакокинетику акситиниба отражено в таблице 1 (см. также разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Таблица 1
Влияние на фармакокинетику акситиниба лекарственных препаратов, применяемых одновременно с ним, и нарушения функции печени
| Характеристика популяции |
ФК |
Диапазон изменений и 90% ДИ |
Рекомендации |
| Мощный ингибитор CYP3A4/5: кетоконазол 400 мг 1 раз/сут в течение 7 дней |
Cmax AUC |
|
Снизить дозу Инлити* |
| Мощный индуктор CYP3A4/5: рифампицин 600 мг 1 раз/сут в течение 9 дней |
Cmax AUC |
Избегать назначения |
|
| Антацид: рабепразол 20 мг 1 раз/сут в течение 5 дней |
Cmax AUC |
Коррекция дозы не требуется |
|
| Нарушение функции печени |
|||
| Легкое/норма |
Cmax AUC |
Коррекция дозы не требуется |
|
| Умеренное/норма |
Cmax AUC |
Снизить дозу Инлити* |
|
| Тяжелое/норма |
Опыт отсутствует |
||
AUC – площадь под кривой зависимости концентрации препарата от времени.
Cmax – максимальная концентрация.
* См. раздел «Способ применения и дозы».
ФК – фармакокинетика.
ДИ – доверительный интервал.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Дети. Исследования препарата Инлита с участием пациентов в возрасте до 18 лет не проводились.
Нарушения функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику акситиниба представлено в таблице 1 (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
Нарушения функции почек. Был проведен популяционный анализ фармакокинетики с участием 590 здоровых добровольцев и пациентов на основе показателей функционирования почек. Среди проанализированных пациентов у пятерых имелись тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина в диапазоне от 15 до <29 мл/мин), у 64 пациентов – нарушения средней степени тяжести (от 30 до <59 мл/мин), и у 139 пациентов – легкие нарушения функции почек (клиренс креатинина от 60 до <89 мл/мин). Нарушения функции почек от легкой до тяжелой степени не оказывают существенного влияния на фармакокинетику акситиниба. Данные о применении препарата при терминальных поражениях почек доступны только для одного пациента.
Другие индивидуальные факторы. Результаты популяционного анализа фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния возраста, пола, расы, массы тела и площади поверхности тела, генотипа UGT1A1 или генотипа CYP2C19 на клиренс акситиниба.
Клинические характеристики
Показания.
Лечение распространенного почечно-клеточного рака в случае, если предыдущий курс системной терапии оказался неэффективным.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к акситинибу или к любому другому компоненту препарата.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Ингибиторы CYP3A4/5
Одновременное применение кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4/5) повышало уровни экспозиции акситиниба в плазме крови у здоровых добровольцев. Следует избегать одновременного применения препарата Инлита с сильными ингибиторами CYP3A4/5. Употребление грейпфрута или грейпфрутового сока также может повышать концентрацию акситиниба в плазме. Следует также избегать сочетания этих продуктов с акситинибом. Рекомендуется подбирать сопутствующее лекарственное средство с отсутствующим или минимальным потенциалом подавления активности CYP3A4/5. Если необходимо назначить препарат Инлита одновременно с сильным ингибитором CYP3A4/5, дозу акситиниба следует снизить (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Ингибиторы CYP1A2 и CYP2C19
CYP1A2 и CYP2C19 принимают незначительное участие (< 10%) в метаболизме акситиниба. Влияние сильных ингибиторов этих изоферментов на фармакокинетику акситиниба не изучалось. В связи с риском повышения уровня акситиниба в плазме крови следует соблюдать осторожность при одновременном применении сильных ингибиторов вышеуказанных изоферментов.
Индукторы CYP3A4/5
Одновременное применение рифампицина (сильный индуктор CYP3A4/5) снижало уровни экспозиции акситиниба в плазме крови у здоровых добровольцев. Следует избегать одновременного назначения препарата Инлита и сильных индукторов CYP3A4/5 (таких как рифампицин, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой). Для одновременного применения с препаратом Инлита рекомендуется подбирать препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом индукции активности CYP3A4/5. Умеренные индукторы CYP3A4/5 (такие как бозентан, эфавиренц, этравирин, модафинил и нафциллин) также могут снижать уровни экспозиции акситиниба в плазме. Применение этих препаратов также следует по возможности избегать.
In vitro исследования ингибирования и индукции CYP и UGT
In vitro исследования показали, что акситиниб не ингибирует CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и UGT1A1 при терапевтических концентрациях в плазме крови.
In vitro исследования продемонстрировали, что акситиниб может потенциально ингибировать CYP1A2. Поэтому одновременное применение акситиниба с субстратами CYP1A2 может привести к повышению уровня субстратов CYP1A2 (таких как теофиллин) в плазме крови.
In vitro исследования также показали, что акситиниб может потенциально ингибировать CYP2C8. Однако одновременное применение акситиниба с паклитакселом, известным субстратом CYP2C8, не приводило к повышению концентрации паклитаксела в плазме крови у пациентов с распространенным раком, что свидетельствует об отсутствии клинически значимого ингибирования CYP2C8.
In vitro исследования на гепатоцитах человека также продемонстрировали, что акситиниб не индуцирует CYP1A1, CYP1A2 и CYP3A4/5. Поэтому ожидается, что одновременное применение акситиниба не будет снижать уровни субстратов CYP1A1, CYP1A2 и CYP3A4/5 в плазме крови in vivo.
In vitro исследования с P-гликопротеином
In vitro исследования показали, что акситиниб ингибирует P-гликопротеин. Однако ожидается, что акситиниб не будет оказывать ингибирующего действия на P-гликопротеин при терапевтических концентрациях в плазме крови. Поэтому предполагается, что одновременное применение акситиниба не будет повышать концентрацию дигоксина или других субстратов P-гликопротеина в плазме крови in vivo.
Особенности применения.
Артериальная гипертензия
Перед началом лечения препаратом Инлита следует обеспечить надлежащий контроль артериального давления. Необходимо наблюдать за состоянием пациента с целью выявления признаков артериальной гипертензии и, при необходимости, проводить лечение стандартными гипотензивными препаратами. В зависимости от степени тяжести артериальной гипертензии следует либо временно приостановить применение препарата Инлита с последующим снижением дозы, либо окончательно прекратить данную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Артериальная тромбоэмболия
Применение препарата Инлита для лечения пациентов, у которых в течение предыдущих 12 месяцев наблюдалась артериальная тромбоэмболия, не изучалось. В ходе клинических исследований при применении препарата Инлита у 17 из 715 пациентов (2 %) были зарегистрированы случаи артериальной тромбоэмболии (включая транзиторные ишемические атаки, нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда и окклюзию артерии сетчатки), в том числе два случая со смертельным исходом после острого нарушения мозгового кровообращения.
При возникновении артериальной тромбоэмболии во время лечения следует окончательно прекратить применение препарата Инлита.
Венозная тромбоэмболия
Во время клинических исследований сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (включая эмболию легочной артерии, тромбоз глубоких вен, окклюзию и тромбоз вен сетчатки), в том числе со смертельным исходом.
Применение препарата Инлита для лечения пациентов, у которых в течение предыдущих 6 месяцев наблюдалась венозная тромбоэмболия, не изучалось. В ходе клинических исследований при применении препарата Инлита у 22 из 715 пациентов (3 %) были зарегистрированы случаи венозной тромбоэмболии, в том числе два случая со смертельным исходом после тромбоэмболии легочной артерии.
Необходимо проводить мониторинг на наличие признаков и симптомов ВТЭ и тромбоэмболии легочной артерии. В зависимости от степени тяжести ВТЭ следует либо временно приостановить применение препарата Инлита с последующим его восстановлением без изменения дозы, либо окончательно прекратить такую терапию.
Повышение гемоглобина или гематокрита
Во время лечения акситинибом возможно повышение гемоглобина или гематокрита, что отражает увеличение массы эритроцитов. Увеличение массы эритроцитов может повысить риск эмболических и тромботических явлений.
Гемоглобин или гематокрит следует контролировать до начала и периодически в течение всего лечения акситинибом. Если уровень гемоглобина или гематокрита превышает нормальный уровень, пациентам следует назначить лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой для снижения уровня гемоглобина или гематокрита до приемлемого уровня.
Кровотечение
Сообщалось о возникновении кровотечений, таких как кровоизлияния в мозг, гематурия, кровохарканье, кровотечения из нижних отделов желудочно-кишечного тракта и мелена, в том числе с летальным исходом.
Применение препарата Инлита пациентам, имеющим признаки нелеченых метастазов в головной мозг или недавнее активное кровотечение из желудочно-кишечного тракта, не изучалось. Таким пациентам не следует назначать данный препарат. В зависимости от степени тяжести и устойчивости кровотечения следует либо временно приостановить применение препарата Инлита с последующим снижением дозы, либо окончательно прекратить такую терапию.
Сердечная недостаточность
В рамках контролируемого клинического исследования применения препарата Инлита для лечения пациентов с почечно-клеточным раком сердечная недостаточность наблюдалась у 6/359 пациентов (2 %), получавших препарат Инлита, и у 3/355 пациентов (1 %), получавших сорафениб. Сердечная недостаточность степени 3/4 наблюдалась у 2/359 пациентов (1 %), получавших препарат Инлита, и у 1/355 пациентов (< 1 %), получавших сорафениб. Сердечная недостаточность со смертельным исходом наблюдалась у 2/359 пациентов (1 %), получавших препарат Инлита, и у 1/355 пациентов (< 1 %), получавших сорафениб. На протяжении всего лечения препаратом Инлита следует проводить мониторинг на появление симптомов сердечной недостаточности. Лечение сердечной недостаточности может потребовать снижения дозы, перерыва или окончательного прекращения применения препарата Инлита (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Перфорации желудочно-кишечного тракта и образование свищей
Во время клинических исследований были зарегистрированы перфорации желудочно-кишечного тракта, в одном случае перфорация привела к летальному исходу. Также поступали сообщения о возникновении свищей.
В течение курса лечения препаратом Инлита следует периодически контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков перфорации желудочно-кишечного тракта или образования свища.
Дисфункция щитовидной железы
До начала и периодически в течение курса лечения препаратом Инлита необходимо контролировать показатели функции щитовидной железы. Лечение гипо- и гипертиреоза, которые могут возникнуть во время лечения, следует проводить в соответствии со стандартами медицинской помощи таким образом, чтобы поддерживать у пациента нормальное функционирование щитовидной железы.
Нарушения заживления ран
Нарушения заживления ран могут наблюдаться у пациентов, которым применяют препараты, ингибирующие сигнальный путь сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР). Поэтому Инлита может негативно влиять на заживление ран.
Лечение препаратом Инлита следует прекратить как минимум за 2 дня до начала плановой операции. Не применять препарат в течение как минимум 2 недель после серьезной операции и до достаточного заживления раны. В зависимости от степени тяжести и устойчивости нарушения заживления ран следует либо возобновить применение препарата Инлита в сниженной дозе, либо окончательно прекратить такую терапию. Безопасность возобновления применения препарата Инлита после преодоления осложнений заживления ран не установлена (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ)
СЗОЛ является неврологическим расстройством, которое может проявляться в виде головной боли, судорожных припадков, сонливости, спутанности сознания, слепоты, расстройств зрения и других неврологических нарушений. Также может наблюдаться артериальная гипертензия любой степени (от легкой до тяжелой). Для подтверждения диагноза СЗОЛ необходимо проведение МРТ. Пациентам, у которых развивается СЗОЛ, необходимо окончательно отменить лечение препаратом Инлита. Безопасность возобновления лечения препаратом Инлита у пациентов, ранее перенесших СЗОЛ, неизвестна (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Протеинурия
До начала и периодически в течение курса лечения препаратом Инлита необходимо контролировать состояние пациентов на наличие протеинурии. Пациентам, у которых возникает протеинурия средней или тяжелой степени, необходимо временно приостановить применение препарата Инлита, а затем снизить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Повышение активности печеночных ферментов
До начала и периодически в течение курса лечения препаратом Инлита необходимо контролировать уровни АЛТ, АСТ и билирубина.
Нарушения функции печени
В ходе специализированного исследования пациентов с нарушением функции печени уровни системной экспозиции после приема однократных доз препарата Инлита у пациентов с легкой степенью нарушения функции печени (класс А по классификации Чайлда–Пью) не отличались от показателей у пациентов с нормальной функцией печени, а у пациентов со средней степенью нарушения функции печени (класс В по классификации Чайлда–Пью) уровень системной экспозиции акситиниба был выше по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. При назначении препарата Инлита пациентам со средней степенью нарушения функции печени (класс В по классификации Чайлда–Пью) рекомендуется снижать начальную дозу препарата. Применение препарата Инлита пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлда–Пью) не изучалось (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Пациенты пожилого возраста и представители различных рас
В контролируемом клиническом исследовании применения препарата Инлита для лечения почечно-клеточной карциномы 34 % пациентов в группе лечения препаратом Инлита были в возрасте 65 лет и старше. Большинство пациентов были представителями европеоидной расы (77 %) или имели азиатское происхождение (21 %). Хотя вероятность повышенной чувствительности к препарату у пациентов старшего возраста и азиатов полностью исключить нельзя, в целом различий в показателях безопасности и эффективности препарата Инлита между пациентами в возрасте ≥65 лет и более молодыми пациентами, а также между европеоидами и представителями других рас не отмечалось.
Изменение дозы в зависимости от возраста пациента и расы не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Лактоза
Этот лекарственный препарат содержит лактозу. Его не следует назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозе, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы-галактозы.
Применение в период беременности или лактации
Нет достаточных данных применения у людей для установления риска применения препарата. В связи с особенностями механизма действия и на основании результатов исследований на животных препарат Инлита может оказывать вредное воздействие на плод при назначении этого препарата беременным женщинам. В ходе исследований токсического влияния на развитие животных акситиниб проявлял тератогенное, эмбриотоксическое и фетотоксическое действие при уровнях экспозиции у животных, меньших, чем уровни экспозиции у человека при применении рекомендуемых начальных доз.
Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить о потенциальном риске для плода и необходимости использования эффективных средств контрацепции во время лечения препаратом Инлита и в течение одной недели после приема последней дозы. Мужчинам с партнершами репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом Инлита и в течение одной недели после приема последней дозы. Исследования на животных продемонстрировали, что Инлита может нарушать фертильность женщин и мужчин с репродуктивным потенциалом.
На сегодня нет данных о присутствии акситиниба в грудном молоке человека или его влиянии на младенца или на выработку молока. В связи с возможным возникновением серьезных нежелательных реакций у младенцев на грудном вскармливании под воздействием препарата Инлита матерям рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения и в течение 2 недель после приема последней дозы.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения, сонливости, нарушений зрения при применении препарата Инлита и рекомендовать им при возникновении указанных симптомов не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами (см. разделы «Побочные реакции» и «Особенности применения»).
Способ применения и дозы.
Рекомендуемая начальная пероральная доза препарата Инлита составляет 5 мг дважды в сутки. Интервалы между приёмами доз препарата Инлита должны составлять приблизительно 12 часов; препарат можно применять независимо от приёма пищи (см. раздел «Фармакодинамика»). Таблетки следует глотать целиком, запивая стаканом воды.
В случае возникновения рвоты после приёма дозы или в случае пропуска дозы не следует принимать дополнительную дозу препарата. Необходимо в установленное время принять следующую запланированную дозу препарата.
Рекомендации по изменению дозировки.
Повышение или снижение дозы проводят в зависимости от индивидуальных показателей безопасности и переносимости препарата.
Рекомендации по повышению или снижению дозы препарата Инлита приведены в таблице 2.
Повышать дозу Инлиты можно пациентам, которые в течение по меньшей мере двух недель подряд хорошо переносили препарат во время лечения, без возникновения побочных реакций второй и более высокой степени тяжести (согласно Общим критериям оценки токсичности нежелательных реакций), имеют нормальное артериальное давление и не принимают антигипертензивные препараты.
Таблица 2
Рекомендации по повышению или снижению дозы препарата Инлита
| Изменение дозы |
Схема применения |
| Рекомендуемая начальная доза |
5 мг дважды в сутки |
| Увеличение дозы |
|
| Первое увеличение дозы |
7 мг дважды в сутки |
| Второе увеличение дозы |
10 мг дважды в сутки |
| Уменьшение дозы |
|
| Первое уменьшение дозыб |
3 мг дважды в сутки |
| Второе уменьшение дозы |
2 мг дважды в сутки |
| а Для лечения побочных реакций на препарат. б От 5 мг дважды в сутки. |
|
Рекомендации по изменению дозировки при побочных реакциях на препарат Инлита приведены в таблице 3.
Таблица 3
Рекомендации по изменению дозировки препарата Инлита при побочных реакциях
| Побочная реакция |
Степень тяжести |
Изменение дозы препарата Инлита |
| Артериальная гипертензия [см. «Особенности применения»] |
Систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст., несмотря на применение гипотензивных препаратов |
|
| Систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 105 мм рт. ст. |
|
|
| Степень 4 или гипертонический криз |
|
|
| Кровотечение [см. «Особенности применения»] |
Степень 3 или 4 |
|
| Сердечная недостаточность [см. «Особенности применения»] |
Бессимптомная кардиомиопатия (фракция выброса левого желудочка более чем на 20 %, но менее чем на 50 % ниже исходного уровня или ниже нижней границы нормы, если исходный уровень не измерялся) |
|
| Застойная сердечная недостаточность с клиническими проявлениями |
|
|
| Нарушения заживления ран [см. «Особенности применения»] |
Любая степень |
|
| Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии [см. «Особенности применения»] |
Любая степень |
|
| Протеинурия [см. «Особенности применения»] |
2 г белка в моче или более за 24 часа |
|
| Другие побочные реакции |
Степень 3 |
|
| Степень 4 |
|
Изменения дозировки с учетом взаимодействия с другими лекарственными средствами
Мощные ингибиторы CYP3A4/5.
Следует избегать одновременного применения препарата с мощными ингибиторами CYP3A4/5 (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол). При необходимости одновременного применения с препаратом Инлита рекомендуется подобрать альтернативное лекарственное средство, не обладающее или имеющее минимальный потенциал подавления активности CYP3A4/5. Возможности изменения дозировки препарата Инлита у пациентов, одновременно принимающих мощные ингибиторы CYP3A4/5, не изучались. Однако при необходимости одновременного назначения препарата Инлита и мощного ингибитора CYP3A4/5 рекомендуется снизить дозу препарата Инлита примерно вдвое, поскольку считается, что такое снижение позволяет вернуть значения AUC в диапазон, наблюдаемый при применении препарата без ингибиторов. В дальнейшем возможно увеличение или снижение дозы препарата Инлита с учетом индивидуальных показателей безопасности и переносимости. После прекращения одновременного приема мощного ингибитора (через 3–5 периодов полувыведения ингибитора) дозу препарата Инлита следует снова повысить до уровня, который был назначен до начала применения мощного ингибитора CYP3A4/5 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Изменение дозировки при нарушении функции печени. При назначении препарата Инлита пациентам с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлда–Пью) снижение начальной дозы препарата не требуется. С учетом данных фармакокинетики пациентам с нарушением функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлда–Пью) в начале лечения следует снизить начальную дозу препарата Инлита примерно вдвое. В дальнейшем возможно увеличение или снижение дозы препарата Инлита с учетом индивидуальных показателей безопасности и переносимости. Применение препарата Инлита для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлда–Пью) не изучалось (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).
Нарушение функции почек.
Специальные исследования по применению акситиниба у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что у пациентов с существующим нарушением функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени (клиренс креатинина от ≤15 мл/мин до <89 мл/мин) не наблюдалось существенных отклонений в показателях клиренса акситиниба (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с существующим легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек не нуждаются в коррекции начальной дозы. Применение препарата для лечения пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <15 мл/мин) следует проводить с осторожностью.
Применение у пожилых пациентов
Пациенты пожилого возраста не нуждаются в коррекции дозы препарата (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).
Дети
Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Инлита у детей в реальных клинических условиях не установлены.
Безопасность и эффективность были оценены в реальных клинических условиях, но не установлены в двух открытых исследованиях: в исследовании по определению дозы лекарственного средства Инлита при монотерапии у 17 детей в возрасте от 5 до <17 лет с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями (ADVL1315, NCT02164838) и в рандомизированном исследовании применения лекарственного средства Инлита в виде монотерапии или в комбинации у 7 детей в возрасте от 7 до <17 лет (AREN1721, NCT03595124).
В этих исследованиях у детей не наблюдалось никаких новых неблагоприятных явлений.
Экспозиция у детей, получавших лекарственное средство Инлита в максимальной переносимой дозе, была ниже, чем та, что ранее наблюдалась у взрослых, получавших утвержденную рекомендуемую начальную дозу.
Передозировка
При передозировке препарата Инлита специфического антидота не существует.
В ходе контролируемого клинического исследования применения препарата Инлита для лечения почечно-клеточной карциномы один пациент случайно принимал препарат в дозе 20 мг дважды в день в течение 4 дней и при этом испытывал легкое головокружение.
В ходе клинического исследования по определению дозы препарата Инлита у участников, получавших препарат в начальных дозах 10 или 20 мг дважды в день, возникали побочные реакции, включавшие артериальную гипертензию, судороги, связанные с артериальной гипертензией, и кровохарканье с летальным исходом.
При подозрении на передозировку препарата Инлита прием препарата следует прекратить и начать симптоматическое лечение.
Побочные реакции
Следующие клинически значимые побочные реакции более подробно описаны в разделе «Особенности применения»:
- артериальная гипертензия;
- артериальная тромбоэмболия;
- венозная тромбоэмболия;
- кровотечение;
- сердечная недостаточность;
- перфорация желудочно-кишечного тракта и образование свищей;
- дисфункция щитовидной железы;
- синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ);
- протеинурия;
- повышение уровня печеночных ферментов;
- нарушение функции печени.
Поскольку клинические исследования проводятся в очень вариабельных условиях, частота побочных реакций, зарегистрированных во время клинических исследований лекарственного препарата, не может напрямую сравниваться с частотой побочных реакций, полученных во время клинических исследований другого препарата; также эта частота может не отражать ту, которая наблюдается в клинической практике.
Безопасность применения препарата Инлита оценивали в ходе исследований режима монотерапии с участием 715 пациентов, из которых у 537 была распространённая почечно-клеточная карцинома. Данные, приведённые в разделе «Побочные реакции», относятся к применению препарата Инлита у 359 пациентов с распространённой почечно-клеточной карциномой, которые участвовали в рандомизированном клиническом исследовании, в котором препарат Инлита сравнивался с сорафенибом.
Опыт применения во время клинических исследований.
Средняя продолжительность лечения составляла 6,4 месяца (диапазон от 0,03 до 22 месяцев) для пациентов, получавших Инлиту, и 5 месяцев (диапазон 0,03–20,1 месяца) для пациентов, получавших сорафениб. Модификация дозы или временное прекращение лечения из-за развития нежелательной реакции потребовались 199 пациентам из 359 (55 %), получавших препарат Инлита, и 220 пациентам из 355 (62 %), получавших сорафениб. Из-за развития нежелательных реакций лечение было окончательно прекращено у 34 пациентов из 359 (9 %), получавших препарат Инлита, и у 46 пациентов из 355 (13 %), получавших сорафениб.
Наиболее часто встречающимися (частота возникновения ≥20 %) побочными реакциями, наблюдавшимися при применении препарата Инлита, были: диарея, артериальная гипертензия, утомление, снижение аппетита, тошнота, дисфония, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, снижение массы тела, рвота, астения и запоры.
В таблице 4 представлены побочные реакции, зарегистрированные у ≥10 % пациентов, получавших препарат Инлита или сорафениб.
Таблица 4
| Побочные реакцииа |
Инлита |
Сорафениб |
|||
| (N=359) |
(N=355) |
||||
| Все степениб |
Степень 3 или 4 |
Все степениб |
Степень 3 или 4 |
||
| % |
% |
% |
% |
||
| Диарея |
55 |
11 |
53 |
7 |
|
| Артериальная гипертензия |
40 |
16 |
29 |
11 |
|
| Утомляемость |
39 |
11 |
32 |
5 |
|
| Снижение аппетита |
34 |
5 |
29 |
4 |
|
| Тошнота |
32 |
3 |
22 |
1 |
|
| Дисфония |
31 |
0 |
14 |
0 |
|
| Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии |
27 |
5 |
51 |
16 |
|
| Снижение массы тела |
25 |
2 |
21 |
1 |
|
| Рвота |
24 |
3 |
17 |
1 |
|
| Астения |
21 |
5 |
14 |
3 |
|
| Запор |
20 |
1 |
20 |
1 |
|
| Гипотиреоз |
19 |
<1 |
8 |
0 |
|
| Кашель |
15 |
1 |
17 |
1 |
|
| Воспаление слизистой оболочки |
15 |
1 |
12 |
1 |
|
| Артралгия |
15 |
2 |
11 |
1 |
|
| Стоматит |
15 |
1 |
12 |
<1 |
|
| Одышка |
15 |
3 |
12 |
3 |
|
| Боль в животе |
14 |
2 |
11 |
1 |
|
| Головная боль |
14 |
1 |
11 |
0 |
|
| Боль в конечностях |
13 |
1 |
14 |
1 |
|
| Высыпания |
13 |
<1 |
32 |
4 |
|
| Протеинурия |
11 |
3 |
7 |
2 |
|
| Дисгевзия |
11 |
0 |
8 |
0 |
|
| Сухость кожи |
10 |
0 |
11 |
0 |
|
| Диспепсия |
10 |
0 |
2 |
0 |
|
| Зуд |
7 |
0 |
12 |
0 |
|
| Алопеция |
4 |
0 |
32 |
0 |
|
| Эритема |
2 |
0 |
10 |
<1 |
|
| а Отражение в процентах всех категорий реакций, возникавших в ходе лечения. б Критерии обобщенной терминологии для побочных реакций Национального института рака, версия 3.0. |
|||||
Ниже приведены побочные реакции (всех степеней тяжести) у пациентов, получавших лечение препаратом Инлита, которые возникали с частотой <10 %. Среди этих реакций были головокружение (9 %), боль в верхней части живота (8 %), миалгия (7 %), дегидратация (6 %), носовое кровотечение (6 %), анемия (4 %), геморрой (4 %), гематурия (3 %), шум в ушах (3 %), повышение уровней липазы (3 %), глоссодиния (3 %), эмболия лёгочной артерии (2 %), кровотечение из прямой кишки (2 %), кровохарканье (2 %), тромбоз глубоких вен (1 %), окклюзия/тромбоз вен сетчатки (1 %), полицитемия (1 %) и транзиторная ишемическая атака (1 %).
В таблице 5 приведены наиболее распространённые отклонения показателей лабораторных анализов, зарегистрированные у ≥10 % пациентов, получавших препарат Инлита или сорafenib.
Таблица 5
| Отклонение лабораторного показателя |
N |
Инлита |
N |
Сорафениб |
|||
| Все степениа |
Степень 3 или 4 |
Все степениа |
Степень 3 или 4 |
||||
| % |
% |
% |
% |
||||
| Клинические показатели крови |
|||||||
| Снижение уровня гемоглобина |
320 |
35 |
<1 |
316 |
52 |
4 |
|
| Снижение (абсолютного) числа лимфоцитов |
317 |
33 |
3 |
309 |
36 |
4 |
|
| Снижение количества тромбоцитов |
312 |
15 |
<1 |
310 |
14 |
0 |
|
| Снижение количества лейкоцитов |
320 |
11 |
0 |
315 |
16 |
<1 |
|
| Биохимические показатели крови |
|||||||
| Повышение уровня креатинина |
336 |
55 |
0 |
318 |
41 |
<1 |
|
| Снижение уровня бикарбоната |
314 |
44 |
<1 |
291 |
43 |
0 |
|
| Гипокальциемия |
336 |
39 |
1 |
319 |
59 |
2 |
|
| Повышение уровня ЩФ |
336 |
30 |
1 |
319 |
34 |
1 |
|
| Гипергликемия |
336 |
28 |
2 |
319 |
23 |
2 |
|
| Повышение уровня липазы |
338 |
27 |
5 |
319 |
46 |
15 |
|
| Повышение активности амилазы |
338 |
25 |
2 |
319 |
33 |
2 |
|
| Повышение уровня АЛТ |
331 |
22 |
<1 |
313 |
22 |
2 |
|
| Повышение уровня АСТ |
331 |
20 |
<1 |
311 |
25 |
1 |
|
| Гипернатриемия |
338 |
17 |
1 |
319 |
13 |
1 |
|
| Гипоальбуминемия |
337 |
15 |
<1 |
319 |
18 |
1 |
|
| Гиперкалиемия |
333 |
15 |
3 |
314 |
10 |
3 |
|
| Гипогликемия |
336 |
11 |
<1 |
319 |
8 |
<1 |
|
| Гипонатриемия |
338 |
13 |
4 |
319 |
11 |
2 |
|
| Гипофосфатемия |
336 |
13 |
2 |
318 |
49 |
16 |
|
а Критерии обобщенной терминологии для побочных реакций Национального института рака, версия 3.0:
ЩФ – щелочная фосфатаза; АЛТ – аланинаминотрансфераза; АСТ – аспартатаминотрансфераза.
Изменения отдельных лабораторных показателей (всех степеней выраженности) наблюдались у < 10 % пациентов, получавших препарат Инлита, включая повышение уровня гемоглобина выше верхней границы нормы (9 % в группе препарата Инлита по сравнению с 1 % в группе сорafeniba) и гиперкальциемию (6 % в группе препарата Инлита по сравнению с 2 % в группе сорafeniba).
Послерегистрационный опыт
Нижеуказанные побочные реакции были зарегистрированы в послерегистрационном опыте применения препарата Инлита. Поскольку эти сообщения поступали добровольно от популяции неопределенного размера, невозможно точно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием препарата.
Со стороны сосудов: аневризмы артерий (включая аортальные), расслоения и разрывы.
Сообщение о возможных побочных реакциях
Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
Срок годности. 3 года.
Условия хранения. Хранить при температуре ниже 30 °С в недоступном для детей месте.
Упаковка. По 14 таблеток в блистере. По 2 или по 4 блистера в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель. Пфайзер Мануфактуринг Германия ГмбХ / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.
Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.
Мусвальдаль 1, 79108 Фрайбург-им-Брайсгау, Германия /
Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Germany.