Inlyta

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO INLYTA® (INLYTA®)

Composición:

Principio activo: axitinib;

1 tableta recubierta con película contiene 1 mg o 5 mg de axitinib;

Excipientes: celulosa microcristalina; lactosa monohidrato; croscarmelosa sódica; estearato de magnesio; Opadry® II rojo 32K15441 (HPMC 2910/hidroxipropilmetilcelulosa 15 cP; dióxido de titanio (E 171); lactosa monohidrato; triacetina; óxido de hierro rojo (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físicas y químicas:

Tabletas de Inlyta 1 mg: tableta ovalada roja, recubierta con película, con la inscripción «Pfizer» en un lado y «1» y «XNB» en el otro;

Tabletas de Inlyta 5 mg: tableta triangular roja, recubierta con película, con la inscripción «Pfizer» en un lado y «5» y «XNB» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.
Agentes antineoplásicos. Inhibidores de proteína quinasa. Código ATC: L01XE17.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

Se ha demostrado que axitinib, en concentraciones plasmáticas terapéuticas, inhibe los receptores de tirosina quinasa, incluyendo los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3). Estos receptores están implicados en la angiogénesis patológica, el crecimiento tumoral y la progresión de neoplasias malignas. Axinitib inhibe la proliferación y supervivencia de células endoteliales inducidas por el VEGF in vitro y en modelos murinos. En modelos de xenoinjertos tumorales en ratones, se ha demostrado que axitinib inhibe el crecimiento tumoral y la fosforilación del VEGFR-2.

Para evaluar el efecto de una dosis oral única de Inlyta (5 mg) sobre la duración del intervalo QTc, cuando se administra junto con 400 mg de ketoconazol o como monoterapia, se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, cruzado, con dos periodos, en el que participaron 35 voluntarios sanos. Durante las primeras 3 horas tras la administración del fármaco, no se observaron cambios significativos en la duración media del intervalo QTc (es decir, superiores a 20 ms) en comparación con el grupo placebo. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de un ligero alargamiento de la duración media del intervalo QTc (es decir, inferior a 10 ms).

Farmacocinética

En el análisis poblacional de la farmacocinética se combinaron datos de 17 estudios, en los que participaron voluntarios sanos y pacientes oncológicos. Las características de la concentración plasmática de axitinib en función del tiempo se describen adecuadamente mediante un modelo de dos compartimentos con absorción de primer orden y un período de latencia.

Absorción y distribución. El Tmax medio tras la administración oral de una dosis única de 5 mg osciló entre 2,5 y 4,1 horas. Debido a la duración de la vida media de eliminación plasmática, se espera que el estado de equilibrio se alcance en 2–3 días de tratamiento. La administración de axitinib a una dosis de 5 mg dos veces al día provocó una acumulación aproximadamente 1,4 veces mayor que con una dosis única. La farmacocinética de axitinib en estado de equilibrio es casi lineal en el rango de dosis de 1 a 20 mg. La biodisponibilidad absoluta media de axitinib tras la administración oral de una dosis única de 5 mg es del 58 %.

La ingesta de Inlyta con una comida moderadamente rica en grasas provocó una reducción del AUC de aproximadamente un 10 % en comparación con la ingesta en ayunas por la mañana. Tras la ingesta con una comida rica en grasas y alta en calorías, el AUC del fármaco aumentó un 19 % en comparación con la ingesta en ayunas por la mañana. Inlyta puede tomarse con alimentos o independientemente de la ingestión de alimentos (ver «Posología y forma de administración»).

Axitinib se une casi completamente (más del 99 %) a las proteínas plasmáticas humanas, interactuando principalmente con albúmina y con unión moderada a la glicoproteína ácida α1. En pacientes con carcinoma de células renales avanzado (n = 20) que recibieron el fármaco a una dosis de 5 mg dos veces al día tras las comidas, los valores medios geométricos de Cmax y AUC0-24 fueron de 27,8 ng/ml (79 %) y 265 ng·h/ml (77 %), respectivamente. La depuración y el volumen de distribución aparente fueron de 38 l/h (80 %) y 160 l (105 %), respectivamente (los valores entre paréntesis indican el CV %).

Metabolismo y eliminación. El periodo de semivida de eliminación plasmática de Inlyta oscila entre 2,5 y 6,1 horas. El metabolismo de axitinib tiene lugar principalmente en el hígado mediante la enzima CYP3A4/5. En menor grado, CYP1A2, CYP2C19 y UGT1A1 también participan en el metabolismo de axitinib. Tras la administración oral de 5 mg de axitinib marcado radiactivamente, aproximadamente el 41 % de la radiactividad se excreta en heces y aproximadamente el 23 % en orina. El componente principal detectado en heces fue axitinib sin cambios, correspondiente al 12 % de la dosis administrada. Axinitib sin cambios no se detecta en orina. La mayor parte de la radiactividad en orina se debe a los metabolitos carboxílico y sulfóxido del principio activo. El componente radiactivo principal en plasma es el metabolito N-glucurónico, que representa el 50 % de la radiactividad circulante en plasma. Axinitib sin cambios y el metabolito sulfóxido representan aproximadamente el 20 % cada uno de la radiactividad circulante en plasma.

La afinidad in vitro de los metabolitos sulfóxido y N-glucurónico por los receptores VEGFR-2 es aproximadamente ≥400 veces menor que la de axitinib.

Efecto de otros fármacos sobre Inlyta. El metabolismo de axitinib tiene lugar principalmente en el hígado mediante la enzima CYP3A4/5. Además, la solubilidad de axitinib en agua depende del pH: al aumentar el pH, la solubilidad disminuye. El efecto de un inhibidor potente de CYP3A4/5, un inductor potente de CYP3A4/5 y un antiácido sobre la farmacocinética de axitinib se muestra en la tabla 1 (ver también las secciones «Posología y forma de administración» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tabla 1

Efecto sobre la farmacocinética de axitinib de fármacos administrados concomitantemente y alteraciones de la función hepática

AUC – área bajo la curva de la concentración del fármaco en función del tiempo.

Cmax – concentración máxima.

* Véase la sección «Instrucciones de uso y dosis».

FK – farmacocinética.

DI – intervalo de confianza.

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes

niños. No se han realizado estudios del medicamento Inlyta con participación de pacientes menores de 18 años.

Alteraciones de la función hepática. El impacto de la alteración de la función hepática sobre la farmacocinética de axitinib se muestra en la tabla 1 (véase también las secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Precauciones de uso»).

Alteraciones de la función renal. Se realizó un análisis farmacocinético poblacional con la participación de 590 voluntarios sanos y pacientes basado en los parámetros de funcionamiento renal. Entre los pacientes analizados, cinco presentaban alteraciones renales graves (aclaramiento de creatinina entre 15 y <29 ml/min), 64 tenían alteraciones de grado moderado (de 30 a <59 ml/min) y 139 presentaban alteraciones renales leves (aclaramiento de creatinina de 60 a <89 ml/min). Las alteraciones renales, desde leves hasta graves, no muestran un impacto significativo sobre la farmacocinética de axitinib. Los datos sobre el uso del medicamento en casos de enfermedad renal terminal están disponibles únicamente para un paciente.

Otros factores individuales. Los resultados del análisis farmacocinético poblacional indican la ausencia de un impacto clínicamente relevante del edad, sexo, raza, peso corporal y superficie corporal, genotipo UGT1A1 o genotipo CYP2C19 sobre el aclaramiento de axitinib.

Características clínicas

Indicaciones.

Tratamiento de carcinoma de células renales avanzado después de que un tratamiento sistémico previo haya resultado ineficaz.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al axitinib o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores de CYP3A4/5

La administración concomitante de ketoconazol (inhibidor potente de CYP3A4/5) incrementó los niveles de exposición al axitinib en plasma en voluntarios sanos. Se debe evitar la administración concomitante de Inlyta con inhibidores potentes de CYP3A4/5. El consumo de pomelo o zumo de pomelo también puede aumentar la concentración plasmática de axitinib. La combinación de estos productos con axitinib también debe evitarse. Se recomienda seleccionar un medicamento concomitante que carezca de inhibición o presente una inhibición mínima de la actividad de CYP3A4/5. Si es necesario administrar Inlyta concomitantemente con un inhibidor potente de CYP3A4/5, se deberá reducir la dosis de axitinib (ver secciones «Modo de administración y dosis» y «Farmacocinética»).

Inhibidores de CYP1A2 y CYP2C19

CYP1A2 y CYP2C19 participan mínimamente (< 10%) en el metabolismo del axitinib. No se ha estudiado el efecto de inhibidores potentes de estas isoformas sobre la farmacocinética del axitinib. Debido al riesgo de aumento de los niveles plasmáticos de axitinib, se debe tener precaución al administrar concomitantemente inhibidores potentes de estas isoformas mencionadas.

Inductores de CYP3A4/5

La administración concomitante de rifampicina (inductor potente de CYP3A4/5) redujo los niveles de exposición al axitinib en plasma en voluntarios sanos. Se debe evitar la administración concomitante de Inlyta con inductores potentes de CYP3A4/5 (como rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, hipérico). Para su uso concomitante con Inlyta, se recomienda seleccionar un medicamento que carezca de potencial inductor o presente un potencial mínimo de inducción de la actividad de CYP3A4/5. Los inductores moderados de CYP3A4/5 (como bosentán, efavirenz, etravirina, modafinil y naftcilina) también podrían reducir los niveles de exposición al axitinib en plasma. El uso de estos medicamentos también debe evitarse en lo posible.

Estudios in vitro de inhibición e inducción de CYP y UGT

Los estudios in vitro mostraron que el axitinib no inhibe CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ni UGT1A1 a concentraciones terapéuticas en plasma.

Los estudios in vitro demostraron que el axitinib podría potencialmente inhibir CYP1A2. Por lo tanto, la administración concomitante de axitinib con sustratos de CYP1A2 podría provocar un aumento de los niveles plasmáticos de dichos sustratos (como la teofilina).

Los estudios in vitro también mostraron que el axitinib podría potencialmente inhibir CYP2C8. Sin embargo, la administración concomitante de axitinib con paclitaxel, un sustrato conocido de CYP2C8, no provocó un aumento de la concentración plasmática de paclitaxel en pacientes con cáncer avanzado, lo que indica ausencia de inhibición clínicamente relevante de CYP2C8.

Los estudios in vitro en hepatocitos humanos también demostraron que el axitinib no induce CYP1A1, CYP1A2 ni CYP3A4/5. Por lo tanto, se espera que la administración concomitante de axitinib no reduzca los niveles plasmáticos de sustratos de CYP1A1, CYP1A2 y CYP3A4/5 in vivo.

Estudios in vitro con glucoproteína P

Los estudios in vitro mostraron que el axitinib inhibe la glucoproteína P. Sin embargo, se espera que el axitinib no tenga efecto inhibitorio sobre la glucoproteína P a concentraciones terapéuticas en plasma. Por lo tanto, se prevé que la administración concomitante de axitinib no aumente la concentración plasmática de digoxina ni de otros sustratos de glucoproteína P in vivo.

Características de aplicación.

Hipertensión arterial

Antes de iniciar el tratamiento con Inlyta, se debe asegurar un control adecuado de la presión arterial. Es necesario supervisar al paciente para detectar signos de hipertensión arterial y, si es necesario, tratarla con medicamentos antihipertensivos estándar. Dependiendo del grado de gravedad de la hipertensión arterial, se debe o bien suspender temporalmente el tratamiento con Inlyta seguido de una reducción de la dosis, o bien interrumpir definitivamente este tratamiento (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Tromboembolismo arterial

No se ha investigado el uso de Inlyta en pacientes que hayan presentado tromboembolismo arterial en los últimos 12 meses. Durante los estudios clínicos con Inlyta, se registraron casos de tromboembolismo arterial (incluyendo accidentes isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, infarto de miocardio y oclusión de la arteria retiniana) en 17 de 715 pacientes (2 %), incluyendo dos casos con desenlace letal tras un accidente cerebrovascular agudo.

Si se produce un tromboembolismo arterial durante el tratamiento, se debe interrumpir definitivamente la administración de Inlyta.

Tromboembolismo venoso

Durante los estudios clínicos se han notificado casos de tromboembolismo venoso (TEV) (incluyendo embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, oclusión y trombosis de venas retinianas), incluso con desenlace letal.

No se ha investigado el uso de Inlyta en pacientes que hayan presentado tromboembolismo venoso en los últimos 6 meses. En los estudios clínicos con Inlyta, se registraron casos de TEV en 22 de 715 pacientes (3 %), incluyendo dos casos con desenlace letal tras embolia pulmonar.

Se debe realizar un monitoreo para detectar signos y síntomas de TEV y de embolia pulmonar. Dependiendo del grado de gravedad del TEV, se debe o bien suspender temporalmente el tratamiento con Inlyta, reanudándolo posteriormente sin modificar la dosis, o bien interrumpir definitivamente el tratamiento.

Aumento de hemoglobina o hematocrito

Durante el tratamiento con axitinib puede producirse un aumento de la hemoglobina o del hematocrito, lo que refleja un incremento de la masa eritrocitaria. El aumento de la masa eritrocitaria puede incrementar el riesgo de eventos embólicos y trombóticos.

Se debe controlar la hemoglobina o el hematocrito antes del inicio y periódicamente durante todo el tratamiento con axitinib. Si la hemoglobina o el hematocrito superan los niveles normales, se debe tratar al paciente según las prácticas médicas estándar para reducir estos niveles a un rango aceptable.

Sangrado

Se han notificado casos de sangrado, tales como hemorragia cerebral, hematuria, hemoptisis, sangrado del tracto gastrointestinal inferior y melena, incluyendo sangrado con desenlace letal.

No se ha investigado el uso de Inlyta en pacientes con metástasis no tratadas en el cerebro o con sangrado gastrointestinal activo reciente. Este medicamento no debe administrarse a tales pacientes. Dependiendo de la gravedad y persistencia del sangrado, se debe o bien suspender temporalmente el tratamiento con Inlyta seguido de una reducción de la dosis, o bien interrumpir definitivamente el tratamiento.

Insuficiencia cardíaca

En un estudio clínico controlado con Inlyta para el tratamiento del carcinoma de células renales, la insuficiencia cardíaca se observó en 6 de 359 pacientes (2 %) que recibieron Inlyta y en 3 de 355 pacientes (1 %) que recibieron sorafenib. La insuficiencia cardíaca de grado 3/4 se observó en 2 de 359 pacientes (1 %) que recibieron Inlyta y en 1 de 355 pacientes (< 1 %) que recibieron sorafenib. La insuficiencia cardíaca con desenlace letal se observó en 2 de 359 pacientes (1 %) que recibieron Inlyta y en 1 de 355 pacientes (< 1 %) que recibieron sorafenib. Durante todo el tratamiento con Inlyta se debe realizar un monitoreo para detectar síntomas de insuficiencia cardíaca. El tratamiento de la insuficiencia cardíaca puede requerir una reducción de la dosis, una interrupción o la interrupción definitiva del tratamiento con Inlyta (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Perforaciones del tracto gastrointestinal y formación de fístulas

Durante los estudios clínicos se han registrado perforaciones del tracto gastrointestinal, en un caso con desenlace letal. También se han recibido informes de aparición de fístulas.

Durante el tratamiento con Inlyta se debe realizar un control periódico del paciente para detectar signos de perforación gastrointestinal o formación de fístulas.

Disfunción tiroidea

Antes del inicio y periódicamente durante el tratamiento con Inlyta, se deben controlar los parámetros de función tiroidea. El tratamiento del hipotiroidismo y del hipertiroidismo que puedan aparecer durante el tratamiento debe realizarse según las prácticas médicas estándar, con el fin de mantener una función tiroidea normal en el paciente.

Alteraciones en la cicatrización de heridas

Las alteraciones en la cicatrización de heridas pueden observarse en pacientes que reciben medicamentos que inhiben la vía de señalización del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Por tanto, Inlyta puede afectar negativamente la cicatrización de heridas.

El tratamiento con Inlyta debe suspenderse al menos 2 días antes de una cirugía programada. No se debe administrar el medicamento al menos durante 2 semanas después de una cirugía mayor y hasta que la herida haya cicatrizado adecuadamente. Dependiendo de la gravedad y persistencia de la alteración en la cicatrización, se debe o bien reanudar el tratamiento con Inlyta a una dosis reducida, o bien interrumpir definitivamente el tratamiento. No se ha establecido la seguridad de reanudar el tratamiento con Inlyta tras la resolución de complicaciones en la cicatrización de heridas (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR)

El SLPR es un trastorno neurológico que puede manifestarse con cefalea, convulsiones, somnolencia, confusión, ceguera, alteraciones visuales y otros trastornos neurológicos. También puede observarse hipertensión arterial de cualquier grado (de leve a grave). Para confirmar el diagnóstico de SLPR se requiere una resonancia magnética (RM). A los pacientes que desarrollen SLPR se debe interrumpir definitivamente el tratamiento con Inlyta. No se conoce la seguridad de reanudar el tratamiento con Inlyta en pacientes que previamente hayan padecido SLPR (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Proteinuria

Antes del inicio y periódicamente durante el tratamiento con Inlyta, se debe controlar al paciente para detectar proteinuria. A los pacientes que desarrollen proteinuria de grado moderado o grave, se debe suspender temporalmente el tratamiento con Inlyta y posteriormente reducir la dosis (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Aumento de la actividad de las enzimas hepáticas

Antes del inicio y periódicamente durante el tratamiento con Inlyta, se deben controlar los niveles de ALT, AST y bilirrubina.

Alteraciones de la función hepática

En un estudio especializado en pacientes con alteración de la función hepática, los niveles de exposición sistémica tras una dosis única de Inlyta en pacientes con alteración hepática leve (Clase A según la clasificación de Child-Pugh) no difirieron de los observados en pacientes con función hepática normal, mientras que en pacientes con alteración hepática moderada (Clase B según Child-Pugh) la exposición sistémica a axitinib fue mayor en comparación con pacientes con función hepática normal. Si Inlyta se administra a pacientes con alteración hepática moderada (Clase B según Child-Pugh), se recomienda reducir la dosis inicial. No se ha investigado el uso de Inlyta en pacientes con alteración hepática grave (Clase C según Child-Pugh) (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada y representantes de diferentes razas

En un estudio clínico controlado con Inlyta para el tratamiento del carcinoma de células renales, el 34 % de los pacientes en el grupo tratado con Inlyta tenían 65 años o más. La mayoría de los pacientes eran de raza caucásica (77 %) o de origen asiático (21 %). Aunque no puede descartarse completamente una mayor sensibilidad al medicamento en pacientes de edad avanzada o en asiáticos, en general no se han observado diferencias en los parámetros de seguridad y eficacia de Inlyta entre pacientes de 65 años o más y pacientes más jóvenes, ni entre caucásicos y representantes de otras razas.

No se requiere ajuste de la dosis según la edad del paciente o la raza (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Lactosa

Este medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia

No existen datos suficientes en humanos para determinar el riesgo del uso del medicamento. Debido al mecanismo de acción y a los resultados de estudios en animales, Inlyta puede causar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas. En estudios de toxicidad sobre el desarrollo en animales, axitinib mostró efectos teratogénicos, embriotóxicos y fetotóxicos a niveles de exposición en animales inferiores a los niveles de exposición en humanos con las dosis iniciales recomendadas.

A las mujeres en edad fértil se les debe informar sobre el riesgo potencial para el feto y sobre la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Inlyta y durante al menos una semana después de la última dosis. Los hombres con parejas fértiles deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Inlyta y durante al menos una semana después de la última dosis. Los estudios en animales han demostrado que Inlyta puede afectar la fertilidad en mujeres y hombres con potencial reproductivo.

Actualmente no hay datos sobre la presencia de axitinib en la leche materna humana, ni sobre su efecto en el lactante o en la producción de leche. Debido al riesgo potencial de reacciones adversas graves en lactantes amamantados con Inlyta, se recomienda a las madres que interrumpan la lactancia durante el tratamiento y durante al menos 2 semanas después de la última dosis.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareo, somnolencia o alteraciones visuales durante el tratamiento con Inlyta, y se les debe recomendar que, si aparecen estos síntomas, no conduzcan vehículos ni utilicen maquinaria (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Características de aplicación»).

Vía de administración y dosis.

La dosis oral recomendada inicial del medicamento Inlyta es de 5 mg dos veces al día. Los intervalos entre las dosis de Inlyta deben ser aproximadamente de 12 horas; el medicamento puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos (ver sección «Farmacodinámica»). Las tabletas deben tragarse enteras, acompañadas de un vaso de agua.

En caso de vómito tras la toma de una dosis o si se omite una dosis, no se debe tomar una dosis adicional. Se deberá tomar la siguiente dosis programada en el momento indicado.

Recomendaciones sobre los ajustes de la dosis.

El aumento o la reducción de la dosis se realizarán en función de los parámetros individuales de seguridad y tolerabilidad del medicamento.

Las recomendaciones para aumentar o reducir la dosis del medicamento Inlyta se indican en la tabla 2.

Se puede aumentar la dosis de Inlyta en pacientes que durante el tratamiento hayan tolerado bien el medicamento durante al menos dos semanas consecutivas, sin presentar reacciones adversas de grado 2 o superior (según los Criterios Comunes de Valoración de Toxicidad para eventos adversos), que tengan una presión arterial normal y que no estén tomando medicamentos antihipertensivos.

Tabla 2

Recomendaciones para el aumento o reducción de la dosis del medicamento Inlyta

Recomendaciones para el ajuste de la dosis en caso de reacciones adversas al medicamento Inlyta se indican en la tabla 3.

Tabla 3
Recomendaciones para el ajuste de la dosis del medicamento Inlyta en caso de reacciones adversas

Modificaciones de la dosis en función de la interacción con otros medicamentos

Inhibidores potentes de CYP3A4/5.

Debe evitarse la administración concomitante del medicamento con inhibidores potentes de CYP3A4/5 (tales como ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol). Para la administración concomitante con el medicamento Inlyta, se recomienda seleccionar un medicamento alternativo sin potencial o con potencial mínimo de inhibición de la actividad de CYP3A4/5. No se han estudiado posibilidades de ajuste de la dosis de Inlyta en pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP3A4/5 concomitantemente. Sin embargo, si es necesario administrar Inlyta junto con un inhibidor potente de CYP3A4/5, se recomienda reducir la dosis de Inlyta aproximadamente a la mitad, ya que se considera que dicha reducción permite restaurar los valores de AUC al rango observado durante la administración del medicamento sin inhibidores. Posteriormente, puede ajustarse la dosis de Inlyta, ya sea aumentándola o disminuyéndola, según los parámetros individuales de seguridad y tolerabilidad del paciente. Tras finalizar la administración concomitante del inhibidor potente (tras 3–5 períodos de semivida del inhibidor), la dosis de Inlyta debe aumentarse nuevamente al nivel previamente prescrito antes del inicio del inhibidor potente de CYP3A4/5 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Modificación de la dosis en caso de alteración de la función hepática.
En pacientes con alteración de la función hepática leve (Clase A según la clasificación de Child-Pugh), no es necesario reducir la dosis inicial del medicamento Inlyta. Debido a los datos farmacocinéticos, en pacientes con alteración de la función hepática moderada (Clase B según la clasificación de Child-Pugh) se debe reducir la dosis inicial de Inlyta aproximadamente a la mitad al inicio del tratamiento. Posteriormente, puede ajustarse la dosis de Inlyta, ya sea aumentándola o disminuyéndola, según los parámetros individuales de seguridad y tolerabilidad del paciente. No se ha estudiado la administración de Inlyta en pacientes con alteración de la función hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh) (ver sección «Precauciones de uso» y «Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes»).

Alteración de la función renal.

No se han realizado estudios específicos sobre la administración de axitinib en pacientes con alteración de la función renal. Los resultados de los análisis poblacionales de farmacocinética mostraron que en pacientes con alteración renal leve, moderada o grave existente (aclaramiento de creatinina desde ≤15 ml/min hasta <89 ml/min) no hubo desviaciones significativas en los parámetros de aclaramiento de axitinib (ver sección «Farmacocinética»). Los pacientes con alteración renal leve, moderada o grave existente no requieren ajuste de la dosis inicial. Debe administrarse el medicamento con precaución en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (aclaramiento de creatinina <15 ml/min).

Uso en pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada no requieren ajuste de la dosis del medicamento (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia del medicamento Inlyta en niños no han sido establecidas en condiciones clínicas reales.

La seguridad y eficacia han sido evaluadas en condiciones clínicas reales, pero no han sido establecidas en dos estudios abiertos: un estudio para determinar la dosis de Inlyta como monoterapia en 17 niños de 5 a <17 años con tumores sólidos recidivantes o refractarios (ADVL1315, NCT02164838), y un estudio aleatorizado sobre el uso de Inlyta como monoterapia o en combinación en 7 niños de 7 a <17 años (AREN1721, NCT03595124).

En estos estudios, no se observaron eventos adversos nuevos en niños.

La exposición en niños que recibieron Inlyta a la dosis máxima tolerada fue inferior a la observada previamente en adultos que recibieron la dosis inicial recomendada aprobada.

Sobredosis

No existe antídoto específico en caso de sobredosis con Inlyta.

En un ensayo clínico controlado de Inlyta para el tratamiento del carcinoma de células renales, un paciente tomó accidentalmente el medicamento a una dosis de 20 mg dos veces al día durante 4 días y experimentó mareo leve.

En un ensayo clínico cuyo objetivo era determinar la dosis de Inlyta, en participantes que recibieron dosis iniciales de 10 o 20 mg dos veces al día, se presentaron reacciones adversas que incluyeron hipertensión arterial, convulsiones asociadas con hipertensión arterial y hemoptisis con desenlace letal.

Si se sospecha sobredosis con Inlyta, debe suspenderse la administración del medicamento y comenzar un tratamiento sintomático.

Reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas se describen con mayor detalle en la sección «Precauciones de uso»:

• hipertensión arterial;
• tromboembolismo arterial;
• tromboembolismo venoso;
• hemorragia;
• insuficiencia cardíaca;
• perforación del tracto gastrointestinal y formación de fístulas;
• disfunción tiroidea;
• síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR);
• proteinuria;
• aumento de las enzimas hepáticas;
• alteración de la función hepática.

Dado que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, la frecuencia de reacciones adversas registradas durante los estudios clínicos de un medicamento no puede compararse directamente con la frecuencia de reacciones adversas obtenida en estudios clínicos de otro medicamento; asimismo, esta frecuencia podría no reflejar la observada en la práctica clínica.

La seguridad del uso del medicamento Inlyta se evaluó en estudios de monoterapia con participación de 715 pacientes, de los cuales 537 tenían carcinoma de células renales avanzado. Los datos presentados en la sección «Reacciones adversas» corresponden al uso de Inlyta en 359 pacientes con carcinoma de células renales avanzado que participaron en un estudio clínico aleatorizado en el que Inlyta se comparó con sorafenib.

Experiencia durante estudios clínicos.

La duración media del tratamiento fue de 6,4 meses (rango de 0,03 a 22 meses) en los pacientes que recibieron Inlyta y de 5 meses (rango de 0,03 a 20,1 meses) en los que recibieron sorafenib. Se requirió modificación de la dosis o suspensión temporal del tratamiento debido al desarrollo de una reacción adversa en 199 de 359 pacientes (55 %) que recibieron Inlyta y en 220 de 355 pacientes (62 %) que recibieron sorafenib. El tratamiento se interrumpió definitivamente debido a reacciones adversas en 34 de 359 pacientes (9 %) que recibieron Inlyta y en 46 de 355 pacientes (13 %) que recibieron sorafenib.

Las reacciones adversas más frecuentes (frecuencia de aparición ≥20 %) observadas con el uso de Inlyta fueron: diarrea, hipertensión arterial, fatiga, disminución del apetito, náuseas, disfonía, síndrome mano-pie (eritrodismestesia palmo-plantar), pérdida de peso, vómitos, astenia y estreñimiento.

En la Tabla 4 se muestran las reacciones adversas registradas en ≥10 % de los pacientes que recibieron Inlyta o sorafenib.

Tabla 4

Las reacciones adversas siguientes (de todos los grados de gravedad) que se produjeron con una frecuencia <10 % en pacientes que recibieron tratamiento con Inlyta se enumeran a continuación. Entre estas reacciones se incluyen mareo (9 %), dolor abdominal superior (8 %), mialgia (7 %), deshidratación (6 %), epistaxis (6 %), anemia (4 %), hemorroides (4 %), hematuria (3 %), tinnitus (3 %), aumento de los niveles de lipasa (3 %), glossodinia (3 %), embolia pulmonar (2 %), sangrado rectal (2 %), hemoptisis (2 %), trombosis venosa profunda (1 %), oclusión/trombosis venosa retiniana (1 %), policitemia (1 %) y ataque isquémico transitorio (1 %).

En la Tabla 5 se muestran las alteraciones de laboratorio más comunes registradas en ≥10 % de los pacientes que recibieron Inlyta o sorafenib.

Tabla 5

Criterios de terminología generalizada para reacciones adversas del Instituto Nacional del Cáncer, versión 3.0:

FA: fosfatasa alcalina; ALT: alanina aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa.

Se observaron cambios en parámetros de laboratorio individuales (todos los grados de gravedad) en < 10 % de los pacientes que recibieron Inlyta, incluyendo el aumento del nivel de hemoglobina por encima del límite superior normal (9 % en el grupo de Inlyta frente al 1 % en el grupo de sorafenib) e hipercalcemia (6 % en el grupo de Inlyta frente al 2 % en el grupo de sorafenib).

Experiencia poscomercialización

Las reacciones adversas indicadas a continuación se han notificado durante la experiencia poscomercialización con Inlyta. Dado que estos informes se presentan de forma voluntaria desde una población de tamaño desconocido, no es posible estimar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

Trastornos vasculares: aneurismas arteriales (incluidos aórticos), disecciones y roturas.

Notificación de reacciones adversas potenciales

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el control del balance beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Vigilancia Farmacológica, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez: 3 años.

Condiciones de almacenamiento: Conservar a una temperatura inferior a 30 °C en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase: 14 comprimidos en blíster. 2 ó 4 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación: Bajo receta médica.

Fabricante: Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Dirección del fabricante y lugar de actividad:
Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg im Breisgau, Alemania /
Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg im Breisgau, Germany.