Иматиниб-виста efg
УкраинаСодержание
ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИМАТИНИБ-ВИСТА АС (IMATINIB-VISTA AC)
Состав:
действующее вещество: иматиниб;
1 таблетка содержит иматиниба мезилат 119,5 мг или 478 мг, что эквивалентно иматинибу 100 мг или 400 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная (Е 463), повидон (Е 1201), кросповидон (тип А) (Е 1202), диоксид кремния коллоидный безводный (Е 551), стеарат магния (Е 470b);
оболочка: гипромеллоза (Е 464), макрогол 400, тальк (Е 553b), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172).
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
100 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета, круглой формы, с риской для деления с одной стороны и обозначением «100» — с другой стороны.
400 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета, овальной формы, с риской для деления с одной стороны и обозначением «400» — с другой стороны.
Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL. Иматиниб.
Код АТХ L01E A01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором протеин-тирозинкиназы, который значительно подавляет активность тирозинкиназы (ТК) BCR-ABL, а также некоторых рецепторных ТК: рецептора фактора стволовых клеток Kit, кодируемого протоонкогеном c-Kit, рецепторов домена дискоидина (DDR1 и DDR2), рецептора колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецепторов тромбоцитарного фактора роста альфа и бета (PDGFR-альфа и PDGFR-бета). Иматиниб также может подавлять клеточные процессы, опосредованные активацией этих рецепторных киназ. Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который сильно подавляет тирозинкиназу BCR-ABL in vitro, на клеточном уровне и in vivo. Это соединение селективно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в позитивных клеточных линиях BCR-ABL, а также в недавно поражённых лейкемических клетках у пациентов с наличием филадельфийской хромосомы в лейкоцитах при хроническом миелолейкозе (Ph+) и при остром лимфобластном лейкозе. In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели BCR-ABL-позитивных опухолевых клеток у животных.
Кроме того, иматиниб является мощным ингибитором рецепторной тирозинкиназы тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональных клеток (ФЭК), c-Kit и подавляет ТФР- и ФЭК-опосредованную клеточную активность. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках гастроинтестинальной стромальной опухоли (ГИСО), экспрессирующих мутацию Kit.
Конститутивная активация рецептора ТФР или протеинтирозинкиназы BCR-ABL является результатом слияния с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, что вовлечено в патогенез МДС/МПЗ (миелодиспластического синдрома / миелопролиферативных заболеваний), ГЭС/ХЭЛ (гиперэозинофильного синдрома / хронической эозинофильной лейкемии) и ДФСВ (дерматофибросаркомы возвышающейся — dermatofibrosarcoma protuberans [DFSP]). Иматиниб ингибирует сигналы пролиферации клеток, связанные с активированным ТФР и активностью тирозинкиназы BCR-ABL. Эффективность иматиниба основана на стандартных гематологических и цитогенетических показателях ответа на лечение и продолжительности безпрогрессивной выживаемости при ХМЛ (хроническом миелоидном лейкозе), на стандартных гематологических и цитогенетических показателях ответа при Ph+ ОЛЛ (позитивном остром лимфобластном лейкозе), МДС/МПЗ (миелодиспластическом синдроме / миелопролиферативных заболеваниях), а также на объективных ответах при ГИСО и неоперабельной ДФСВ (дерматофибросаркоме возвышающейся).
Фармакокинетика
Действие иматиниба изучалось при введении доз в диапазоне от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили в плазме анализировались на 1-й день, а также на 7-й или 28-й день, когда достигалась равновесная концентрация в плазме крови.
Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность иматиниба составляет 98 %. У пациентов наблюдалась выраженная вариабельность уровня AUC иматиниба в плазме крови после перорального приёма препарата. При приёме препарата вместе с жирной пищей всасывание иматиниба минимально снижалось (снижение Cmax на 11 % и удлинение tmax на 1,5 часа) с незначительным снижением AUC (7,4 %) по сравнению с приёмом натощак. Влияние ранее проведённых хирургических вмешательств на желудочно-кишечном тракте на всасывание иматиниба не изучался.
Распределение. По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет 95 % (в основном с альбумином и кислым α-гликопротеидом, в меньшей степени — с липопротеинами).
Метаболизм. Основным циркулирующим метаболитом у человека является N-деметилированное производное пиперазина, которое in vitro демонстрирует активность, близкую к активности исходного вещества. Плазменная AUC этого метаболита составляет лишь 16 % от AUC иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированного метаболита близко к связыванию исходного соединения.
Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют приблизительно 65 % циркулирующей радиоактивности (AUC0–48 ч). Остальную циркулирующую радиоактивность образуют многочисленные второстепенные метаболиты.
Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что CYP3A4 является основным ферментом системы Р450 у человека, катализирующим биотрансформацию иматиниба. В панели лекарственных средств с потенциальной взаимодействием (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксикарбамид, норфлоксацин, пенициллин V) показано, что только эритромицин (IC50 50 мкмоль) и флуконазол (IC50 118 мкмоль) ингибируют метаболизм иматиниба, что может иметь клиническое значение.
In vitro доказано, что иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значения Ki в микросомах человеческой печени составляли 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная плазменная концентрация иматиниба у пациентов составляет 2–4 мкмоль/л, поэтому возможно ингибирование метаболизма одновременно вводимых лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP2D6 и/или CYP3A4/5. Иматиниб не препятствует биотрансформации 5-фторурацила, но ингибирует метаболизм паклитаксела вследствие конкурентного ингибирования CYP2C8 (Ki = 34,7 мкмоль). Такое значение Ki значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном применении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом.
Выведение. После перорального применения меченого радиоактивным изотопом 14С иматиниба приблизительно 81 % дозы выводится в течение 7 дней — с калом (68 % дозы) и с мочой (13 % дозы). В неизменённом виде выводится около 25 % дозы (20 % с калом и 5 % с мочой). Остальная часть иматиниба выводится в виде метаболитов.
Плазменная фармакокинетика. После перорального введения здоровым добровольцам период полувыведения t1/2 составлял приблизительно 18 часов, что свидетельствует в пользу приёма иматиниба один раз в сутки. Рост среднего значения AUC при увеличении дозы имел линейный и дозопропорциональный характер при приёме иматиниба внутрь в дозе от 25 мг до 1000 мг. Изменений в кинетике иматиниба после повторного введения не наблюдалось, а накопление составляло 1,5–2,5 раза в состоянии равновесия при ежедневном однократном приёме.
Фармакокинетика у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта. У пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта экспозиция в равновесном состоянии была в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при применении одинаковой дозировки (400 мг в сутки). На основании предыдущего популяционного фармакокинетического анализа у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта были выявлены три переменные (альбумин, лейкоциты и билирубин), которые имели статистически значимую связь с фармакокинетикой иматиниба. Снижение уровня альбумина приводило к уменьшению клиренса (CL/f); более высокий уровень лейкоцитов приводил к снижению CL/f. Однако эта связь не была достаточно выраженной, чтобы требовать коррекции дозировки. У данной категории пациентов наличие метастазов в печени, вероятно, может приводить к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.
Фармакокинетика в популяциях. Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных у пациентов с ХМЛ показали незначительное влияние возраста на объём распределения (увеличение на 12 % у пациентов старше 65 лет). Такое изменение не считается клинически значимым. Влияние массы тела на клиренс иматиниба таково, что у пациентов с массой тела 50 кг ожидается средний клиренс 8,5 л/ч, тогда как у пациентов с массой тела 100 кг клиренс возрастает до 11,8 л/ч. Такие изменения не считаются достаточными для необходимости коррекции дозы на основе массы тела. Влияние пола пациента на кинетику иматиниба не выявлено.
Фармакокинетика у детей. Как и у взрослых пациентов, у педиатрических пациентов иматиниб быстро всасывался после перорального приёма в исследованиях фазы I и фазы II. При введении детям 260 и 340 мг/м²/сут достигалась такая же экспозиция, как при дозах 400 мг и 600 мг соответственно у взрослых пациентов. Сравнение AUC0–24 на 8-й день и в 1-й день при применении дозы 340 мг/м²/сут выявило 1,7-кратное накопление после повторного приёма один раз в сутки.
На основании обобщённого популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими расстройствами (ХМЛ, Ph+ ОЛЛ или другие гематологические расстройства, лечившиеся иматинибом) установлено, что клиренс иматиниба увеличивается с ростом площади поверхности тела. После коррекции влияния площади поверхности тела другие демографические факторы, такие как возраст, масса тела, индекс массы тела, не оказывают клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтверждает, что экспозиция иматиниба у детей, принимавших дозу 260 мг/м² один раз в день (но не более 400 мг один раз в день) или 340 мг/м² (но не более 600 мг один раз в день), была сопоставима с таковой у взрослых пациентов, принимавших иматиниб в дозе 400 мг или 600 мг один раз в день.
Нарушения функции органов. Иматиниб и его метаболиты не выводятся почками в значительных объёмах. У пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью плазменная экспозиция выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Увеличение составляет приблизительно 1,5–2 раза, что соответствует повышению уровня α-гликопротеида плазмы на 1,5 раза, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс свободного иматиниба, вероятно, близок по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путём выведения иматиниба. Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительной межиндивидуальной вариабельности, средняя экспозиция иматиниба не была повышенной у пациентов с различными степенями нарушения функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
Клинические характеристики
Показания. Лекарственное средство показано:
- для лечения пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной позитивной [Ph+] (с наличием филадельфийской хромосомы [BCR-ABL] в лейкоцитах) хроническим миелоидным лейкозом [ХМЛ], у которых трансплантация костного мозга не рассматривается как терапия первой линии;
- для лечения пациентов (взрослых и детей) с Ph+ ХМЛ в хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, либо в фазе бластного криза заболевания;
- для применения в составе химиотерапии пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной позитивной острой лимфобластной лейкемией (Ph+ ОЛЛ) с наличием филадельфийской хромосомы в лейкоцитах;
- в качестве монотерапии у взрослых пациентов с острой лимфобластной лейкемией (Ph+ ОЛЛ) в стадии рецидива или устойчивой к лечению;
- для лечения взрослых пациентов с миелодиспластическим синдромом / миелопролиферативными заболеваниями (МДС/МПЗ), связанными с перестройкой гена рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР);
- для лечения взрослых с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хроническим эозинофильным лейкозом (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα.
Эффект от применения лекарственного средства при трансплантации костного мозга недостаточно изучен.
Также показано:
- для лечения взрослых пациентов с Kit(CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО);
- в качестве адъювантной терапии у взрослых пациентов с высоким риском рецидива Kit(CD117)-позитивных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) после резекции. Пациенты с низким или минимальным риском рецидива могут не нуждаться в адъювантной терапии;
- для лечения взрослых пациентов с неоперабельной дерматофибросаркомой протуберанс (dermatofibrosarcoma protuberans [DFSP]) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой, которую невозможно удалить хирургическим путем.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту лекарственного средства.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Действующие вещества, ингибирующие активность изоферментов CYP3A4 системы цитохрома P450 (например, индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые средства, такие как кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. У здоровых добровольцев наблюдалось значительное повышение показателей (среднее Cmax и AUC иматиниба — на 26 % и 40 % соответственно) после одновременного применения иматиниба и однократной дозы кетоконазола (ингибитора CYP3A4). Следует с осторожностью назначать лекарственное средство одновременно с ингибиторами CYP3A4.
Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови. Действующие вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]), могут значительно снижать концентрации иматиниба в плазме крови, повышая риск неэффективности лечения. При применении многократных доз рифампицина (по 600 мг) с последующим однократным применением иматиниба в дозе 400 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация — время» от 0 до ∞ (AUC0–∞) на 54 % и 74 % соответственно по сравнению с показателями без применения рифампицина. Аналогичные результаты наблюдались у пациентов с злокачественной опухолью — глиомой, принимавших иматиниб на фоне применения противоэпилептических средств, индуцирующих печеночные ферменты, таких как карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снижалась на 73 % по сравнению с таковой у пациентов, не принимавших противоэпилептические средства, индуцирующие печеночные ферменты. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.
Лекарственные средства, концентрация которых в плазме может изменяться при применении иматиниба. Иматиниб повышает средние значения Cmax и AUC симвастатина (субстрата CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать лекарственное средство и субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например: циклоспорин или пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, дигидроэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Иматиниб может повышать концентрацию в плазме крови других лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A4 (например: триазолобензодиазепинов, дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, таких как статины). Из-за известного повышенного риска кровотечений при применении иматиниба (например, геморрагии) пациенты, которым требуется применение антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин. In vitro иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома P450 при концентрациях, сопоставимых с теми, что влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг два раза в сутки ингибирует CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением Cmax и AUC метопролола примерно на 23 % (90 % ДИ [доверительный интервал] 1,16–1,30). Коррекция дозы, по-видимому, не требуется при одновременном введении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется осторожность при применении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим окном, таких как метопролол. Если пациент принимает метопролол, следует рассмотреть вопрос клинического мониторинга.
In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (Ki-значение 58,5 мкмоль/л). Такое ингибирование не наблюдалось in vivo после введения 400 мг иматиниба и 1000 мг парацетамола. Применение высоких доз иматиниба и парацетамола не изучалось.
Таким образом, при одновременном применении высоких доз иматиниба и парацетамола требуется осторожность.
У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном введении иматиниба. В таких случаях рекомендуется осторожность. Однако механизм выявленной взаимодействия в настоящее время неизвестен. Существует клинический опыт одновременного применения иматиниба с химиотерапией у пациентов с Ph+ ОЛЛ, однако характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться побочные эффекты иматиниба, в частности гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; также сообщалось, что одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое воздействие на печень. Таким образом, применение иматиниба в составе комбинации требует соблюдения профилактических мер.
Особенности применения
При назначении иматиниба одновременно с другими лекарственными средствами существует потенциальный риск взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при применении иматиниба с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном (такими как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, дигидроэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксель, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина. При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4 (например, с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем обыкновенным), экспозиция иматиниба может значительно снижаться, повышая риск неэффективности терапии. Таким образом, одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба следует избегать.
Гипотиреоз. Клинические случаи гипотиреоза были зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, получавших заместительную терапию левотироксином, во время лечения иматинибом. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).
Гепатотоксичность. Иматиниб метаболизируется в основном в печени и только 13 % метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательно проверять показатели периферической крови и печеночных ферментов. Следует учитывать, что пациенты с ГИСП могут иметь метастазы в печень, что может привести к печеночной недостаточности.
Наблюдались поражения печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени. При комбинированной терапии иматинибом с высокими дозами химиотерапевтических средств отмечались серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени, поскольку иматиниб в сочетании с химиотерапией может вызвать ее дисфункцию.
Задержка жидкости. Выраженная задержка жидкости (плевральный выпот, отеки, отек легких, асцит, поверхностные отеки) возникала примерно у 2,5 % пациентов с впервые выявленным ХМЛ, получавших препарат. Поэтому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. При внезапном быстром увеличении массы тела следует провести тщательное обследование пациента и, при необходимости, назначить соответствующие поддерживающие и терапевтические меры. В ходе клинических исследований наблюдалась повышенная частота таких случаев у пожилых пациентов и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с дисфункцией сердца.
Пациенты с заболеваниями сердца. Следует тщательно наблюдать за пациентами с заболеваниями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми симптомами, указывающими на сердечную или почечную недостаточность, следует тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию.
У пациентов с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) с латентной инфильтрацией ГЭС-клеток в миокард отмечались отдельные случаи кардиогенного шока / левожелудочковой дисфункции, связанные с дегрануляцией ГЭС-клеток до начала терапии иматинибом. Эти явления были обратимыми при применении системных стероидов, проведении мер по поддержке кровообращения и после временной отмены иматиниба. Побочные реакции со стороны сердца при применении иматиниба наблюдались редко. Перед началом терапии следует тщательно оценить соотношение пользы/риска терапии иматинибом у пациентов с ГЭС/ХЭЛ. Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с генной перестройкой PDGFR, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилии. Пациентам с ГЭС/ХЭЛ и пациентам с МДС/МПЗ, связанными с высоким уровнем эозинофилии, перед началом терапии иматинибом необходимо проконсультироваться у кардиолога, выполнить эхокардиограмму и определить уровень тропонина сыворотки. При наличии патологических реакций рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1–2 мг/кг) в течение 1–2 недель в качестве сопутствующей терапии с иматинибом на этапе начальной фазы лечения.
Желудочно-кишечные кровотечения. В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСП были зарегистрированы желудочно-кишечные и интратуморальные кровотечения. В связи с имеющимися данными отсутствуют факторы предрасположенности (например, размер опухоли и ее локализация, нарушения свертывания крови), которые бы увеличивали риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с ГИСП. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению являются частью клинической картины и клинического течения ГИСП, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех пациентов с кровотечением. Дополнительно были сообщения о васкулярных эктазиях антрального отдела желудка как редкой причине желудочно-кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями. При необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения иматиниба.
Синдром лизиса опухоли. В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии иматинибом.
Реактивация гепатита B. Реактивация гепатита B у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, происходила после того, как эти пациенты получали ингибиторы BCR-ABL-тирозинкиназы.
В некоторых случаях это приводило к острой печеночной недостаточности или гепатиту с фульминантным течением, что требовало трансплантации печени или приводило к летальным исходам. Перед началом лечения пациентов необходимо обследовать на наличие инфекции вирусом гепатита B (ВГВ).
Пациентов с положительной серологической реакцией на гепатит B (в частности, пациентов с заболеванием в активной фазе) и пациентов, у которых выявлена ВГВ-инфекция, перед началом лечения иматинибом следует направить на консультацию к инфекционистам и гепатологам, имеющим опыт лечения гепатита B. Носителей вируса гепатита B, которым требуется лечение иматинибом, следует тщательно проверять на признаки активной инфекции гепатита B во время лечения и в течение нескольких месяцев после окончания терапии.
Фототоксичность. Необходимо избегать или минимизировать воздействие прямых солнечных лучей из-за риска фототоксичности, связанной с приемом иматиниба. Пациентов следует обучить использованию таких средств, как защитная одежда и солнцезащитный крем с высоким коэффициентом защиты от солнца (SPF).
Тромботическая микроангиопатия. Применение ингибиторов BCR-ABL-тирозинкиназы было связано с тромботической микроангиопатией (ТМА), в том числе отдельные случаи при приеме иматиниба (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациентов, принимающих препарат, появляются лабораторные или клинические признаки ТМА, лечение следует прекратить и провести тщательную оценку ТМА, включая активность ADAMTS13 и определение анти-ADAMTS13-антител. Если анти-ADAMTS13-антитела повышены в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, продолжать лечение иматинибом не следует.
Лабораторные тесты. Во время терапии иматинибом необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови. Лечение иматинибом пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, на которой проводится лечение, и чаще наблюдается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или фазе бластного криза по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Применение препарата при возникновении нейтропении и тромбоцитопении можно приостановить или уменьшить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов, принимающих препарат, необходимо регулярно проверять функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).
У пациентов с нарушением функции почек концентрации иматиниба в плазме выше, чем у лиц с нормальной функцией почек, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина — белка, связывающегося с иматинибом. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Длительное применение иматиниба может быть связано с клинически значимым ухудшением функции почек. Функцию почек необходимо проверить до начала терапии иматинибом и контролировать во время терапии, уделяя особое внимание пациентам, имеющим факторы риска развития почечной дисфункции. При нарушении функции почек следует назначать лечение в соответствии со стандартами медицинской помощи.
Дети. Сообщалось о случаях задержки развития у детей, в частности у детей препубертатного возраста, получавших иматиниб. В обсервационном исследовании с участием детей с ХМЛ наблюдалось статистически значимое (но клиническая значимость не определена) снижение среднего индекса стандартного отклонения роста через 12 и 24 месяца лечения в двух небольших подгруппах независимо от полового созревания и пола пациента. Таким образом, рекомендуется проводить тщательный контроль развития детей, получающих иматиниб.
У взрослых и детей эффективность иматиниба оценивается на основе частоты общей гематологической и цитогенетической ответа и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоты гематологического и цитогенетического ответа при Ph+ ОЛЛ, МДС/МПЗ, частоты гематологического ответа при ГЭС/ХЭЛ и частоты объективного ответа у взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и выступающей дерматофибросаркомой, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантном лечении пациентов со злокачественными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта. Опыт применения иматиниба пациентам с МДС/МПЗ, ассоциированными с генной перестройкой PDGFR (рецептора тромбоцитарного фактора роста), очень ограничен. За исключением впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, подтверждающих клиническую пользу или увеличение выживаемости при этих заболеваниях, не проводилось.
Применение в период беременности или кормления грудью
Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции в течение периода лечения и по крайней мере 15 дней после прекращения терапии препаратом.
Беременность. Нет соответствующих данных о применении иматиниба беременным. В пострегистрационный период сообщалось о спонтанных абортах и врожденных дефектах у новорожденных, матери которых принимали иматиниб. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, однако потенциальный риск для плода неизвестен. Препарат не следует применять в период беременности, за исключением случаев наличия жизненных показаний. Если препарат назначен в период беременности, пациентку необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода.
Грудное вскармливание. Информация о выделении иматиниба с грудным молоком ограничена. Исследования с участием двух женщин, кормивших грудью, выявили, что иматиниб и его активный метаболит могут проникать в грудное молоко. Отношение между концентрацией иматиниба в плазме крови и грудном молоке, определенное у одной пациентки, составляло 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что свидетельствует о более выраженной диффузии метаболита в молоко. Учитывая суммарную концентрацию иматиниба и метаболита и максимальное суточное потребление молока младенцем, общая экспозиция была бы низкой (примерно 10 % терапевтической дозы). Однако, поскольку влияние низких доз иматиниба на младенца неизвестно, женщины, принимающие препарат, не должны кормить грудью в течение периода лечения и по крайней мере 15 дней после прекращения терапии иматинибом.
Фертильность. В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок крыс не нарушалась. Исследования по влиянию иматиниба на фертильность и гаметогенез у людей не проводились. Если для пациента актуален вопрос влияния иматиниба на фертильность, ему следует проконсультироваться с врачом.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или сонливость при применении иматиниба. Рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.
Способ применения и дозы
Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с злокачественными новообразованиями крови и злокачественными саркомами в зависимости от нозологии.
Для применения доз иматиниба 400 мг и 800 мг (см. рекомендации по дозировке ниже) используют таблетки 400 мг (не делятся).
Для применения доз иматиниба, отличных от 400 мг и 800 мг (см. рекомендации по дозировке ниже), используют таблетки 100 мг, которые можно делить.
Назначенные дозы следует принимать перорально во время еды, запивая большим количеством воды, чтобы свести к минимуму риск раздражения желудочно-кишечного тракта. Препарат в дозах 400 или 600 мг назначают один раз в сутки, тогда как дозу 800 мг следует назначать по 400 мг дважды в сутки — утром и вечером.
Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку, покрытую пленочной оболочкой, её можно растворить в стакане минеральной воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток следует поместить в соответствующий объем жидкости (примерно 50 мл для таблетки 100 мг и 200 мл для таблетки 400 мг) и перемешать ложкой. Суспензию следует выпить сразу после полного растворения таблетки.
Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у взрослых пациентов
Рекомендуемая доза иматиниба для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг в сутки. Хроническая фаза ХМЛ определяется, если выполняются все следующие критерии: бласты < 15 % в крови и костном мозге, базофилы в периферической крови < 20 %, тромбоциты > 100 × 10⁹/л.
Рекомендуемая доза иматиниба для взрослых пациентов с ХМЛ в фазе акселерации составляет 600 мг/сут. Фаза акселерации определяется при наличии любого из следующих критериев: бласты ≥ 15 %, но < 30 % в крови или в костном мозге, бласты и пролимфоциты ≥ 30 % в крови или в костном мозге (при условии, что бластов < 30 %), базофилы в периферической крови ≥ 20 %, тромбоциты < 100 × 10⁹/л независимо от лечения.
Рекомендуемая доза иматиниба для взрослых пациентов с бластным кризом составляет 600 мг/сут. Бластный криз определяется, если количество бластов ≥ 30 % в крови или в костном мозге или присутствуют экстрамедуллярные проявления заболевания, кроме гепатоспленомегалии.
Длительность лечения: в ходе клинических исследований применение иматиниба продолжали до прогрессирования заболевания. Эффект прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучался.
Вопрос о повышении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания или с 600 мг до максимум 800 мг (по 400 мг дважды в сутки) для пациентов с фазой акселерации или бластного криза может рассматриваться при отсутствии тяжелых нежелательных лекарственных реакций и тяжелой не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после минимум 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты требуют тщательного мониторинга в связи с вероятностью повышенной частоты нежелательных реакций при применении более высоких доз.
Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у детей
Дозировка для детей определяется в зависимости от площади поверхности тела (мг/м²). Для детей с ХМЛ в хронической фазе и фазе акселерации рекомендуемая доза составляет 340 мг/м² в сутки (но не более 800 мг в сутки). Препарат можно принимать один раз в сутки или разделить суточную дозу на два приема — утром и вечером. Рекомендуемые дозы установлены на основании опыта применения иматиниба у небольшого числа детей. Опыт применения иматиниба у детей в возрасте до 2 лет отсутствует. Вопрос о повышении дозы для детей с 340 мг/м² до 570 мг/м² (не превышая общую дозу 800 мг) можно рассматривать при отсутствии тяжелых нежелательных лекарственных реакций и тяжелой не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после минимум 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты требуют тщательного мониторинга в связи с вероятностью повышенной частоты нежелательных реакций при применении более высоких доз.
Дозировка при остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) для взрослых пациентов
Рекомендуемая доза иматиниба для лечения взрослых пациентов с Ph+ ГЛЛ составляет 600 мг в сутки. Лечение при этом заболевании следует проводить под наблюдением эксперта в области гематологии на всех этапах терапии.
Схема лечения: доказана эффективность и безопасность применения иматиниба в дозе 600 мг/сут в комбинации с химиотерапией на фазах индукции, консолидации и в поддерживающей фазе химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированной Ph+ ГЛЛ. Длительность терапии иматинибом может варьировать в зависимости от выбранной программы лечения, однако в целом более длительный прием иматиниба дает лучшие результаты.
Для взрослых пациентов с рецидивной или рефрактерной Ph+ ГЛЛ монотерапия иматинибом в дозе 600 мг/сут является безопасной, эффективной и может проводиться до начала прогрессирования заболевания.
Дозировка при остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) для детей
Дозировка для детей определяется в зависимости от площади поверхности тела (мг/м²). Рекомендуемая суточная доза для детей с острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) составляет 340 мг/м² (но не более 600 мг в сутки).
Дозировка при миелодиспластическом синдроме / миелопролиферативных заболеваниях (МДС/МПЗ)
Рекомендуемая доза иматиниба для лечения пациентов с МДС/МПЗ составляет 400 мг в сутки.
Длительность лечения: на данный момент завершено только одно клиническое исследование; применение иматиниба продолжали до прогрессирования заболевания. На момент анализа медиана продолжительности лечения составляла 47 месяцев (от 24 дней до 60 месяцев).
Дозировка при гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ)
Рекомендуемая доза иматиниба для лечения пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг в сутки. Повышение дозы с 100 мг до 400 мг можно рассматривать для пациентов, у которых не наблюдаются побочные реакции и ответ на лечение недостаточно эффективен. Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент продолжает получать от него пользу.
Дозировка для лечения пациентов с Kit(CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО), а также для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit(CD117)-позитивных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) после резекции
Рекомендуемая доза иматиниба для лечения взрослых пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) составляет 400 мг в сутки. Данные о влиянии увеличения дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов, у которых заболевание прогрессирует на фоне низких доз, ограничены.
Длительность лечения: в ходе клинических исследований с участием пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта лечение иматинибом продолжали до прогрессирования заболевания. На момент анализа медиана продолжительности лечения составляла 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучался.
Рекомендуемая доза иматиниба для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта составляет 400 мг/сут. Оптимальная продолжительность лечения пока не установлена. Длительность лечения в ходе клинических исследований, проведенных с целью обоснования применения иматиниба при этом показании, составляла 36 месяцев.
Дозировка для лечения пациентов с неоперабельной дерматофибросаркомой веретеновидной (ДФВВ) и взрослых пациентов с рецидивной и/или метастатической дерматофибросаркомой, которая не может быть удалена хирургическим путем
Рекомендуемая доза иматиниба для лечения взрослых пациентов с ДФВВ составляет 800 мг в сутки.
Коррекция дозы при развитии побочных эффектов
Негематологические побочные эффекты
При развитии тяжелых негематологических побочных эффектов при применении иматиниба следует прекратить лечение до улучшения состояния пациента. Позже лечение можно продолжить с учетом тяжести побочных эффектов, возникавших при предыдущей дозировке. Если уровень билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы (или если уровень печеночных трансаминаз превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз), следует прекратить применение иматиниба до тех пор, пока уровень билирубина не снизится до значения, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз — до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 2,5 раза. Лечение иматинибом можно продолжить в сниженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снижать с 400 до 300 мг/сут или с 600 до 400 мг/сут, или с 800 мг до 600 мг/сут, а для детей — с 340 до 260 мг/м² в сутки.
Гематологические побочные эффекты
При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу иматиниба или прекратить лечение, как указано в таблице 1.
Таблица 1
| Показания |
Показатели |
Рекомендации |
| ГИС/ХЕЛ (начальная доза 100 мг) |
АКН < 1,0 × 109/л и/или тромбоцитов < 50 × 109/л |
|
| Хроническая фаза ХМЛ, МДС/МПЗ, ГИСП (начальная доза 400 мг) ГИС/ХЕЛ (в дозе 400 мг) |
АКН < 1,0 × 109/л и/или тромбоциты < 50 × 109/л |
|
| Дети с хронической фазой ХМЛ (в дозе 340 мг/м2) |
АКН < 1,0 × 109/л и/или тромбоциты < 50 × 109/л |
|
| Фаза прогрессирования бластного криза при ХМЛ, Ph+ ОАЛ (начальная доза 600 мг) |
АКНa < 0,5 × 109/л и/или тромбоциты < 10 × 109/л |
|
| Фаза акселерации ХМЛ или бластный криз у педиатрических пациентов (начальная доза 340 мг/м2) |
АКНa < 0,5 × 109/л и/или количество тромбоцитов < 10 × 109/л |
|
| Нерезектабельная выступающая дерматофибросаркома (ДФСВ), а также рецидивирующая и/или метастатическая дерматофибросаркома у взрослых пациентов, которая не может быть удалена хирургическим путем (при дозе 800 мг) |
АКН < 1,0 × 109/л и/или количество тромбоцитов < 50 × 109/л |
|
| АКН — абсолютное количество нейтрофилов. a Наблюдается не менее чем через месяц после начала лечения. |
||
Особые популяции
Нарушения функции печени
Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Пациентам с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью препарат следует назначать в минимальной рекомендуемой суточной дозе 400 мг. В случае непереносимости дозу можно уменьшить.
Таблица 2
Классификация нарушений функции печени
| Нарушение функции печени |
Печеночные функциональные пробы |
| Легкая степень |
Общий билирубин — 1,5 НВГ; АСТ > НВГ (может быть нормальным или < НВГ, если общий билирубин > НВГ) |
| Умеренная степень |
Общий билирубин > 1,5–3,0 НВГ; АСТ — любое значение |
| Тяжелая степень |
Общий билирубин > 3–10 НВГ; АСТ — любое значение |
ВМН — верхняя граница нормы, принятая в лечебном учреждении.
АСТ — аспартатаминотрансфераза.
Нарушение функции почек
Пациентам с нарушением функции почек или пациентам, находящимся на диализе, препарат следует назначать в минимальной рекомендуемой начальной дозе 400 мг один раз в сутки. Однако таким пациентам препарат назначают с осторожностью. Дозу можно уменьшить при непереносимости иматиниба или увеличить при недостаточной эффективности.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика иматиниба у пациентов пожилого возраста специально не изучалась. В ходе клинических исследований с участием 20 % пациентов в возрасте от 65 лет особенностей фармакокинетики иматиниба, связанных с возрастом, не отмечалось. Специальных рекомендаций по дозировке для пациентов пожилого возраста нет.
Дети
Нет опыта применения иматиниба детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph+ ГЛЛ до 1 года. Опыт лечения детей с МДС/МПЗ, дерматофибросаркомой волнообразной, ГИСП и ГЭС/ХЕЛ очень ограничен.
Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (в возрасте до 18 лет) с МДС/МПЗ, ДФСВ, ГИСП и ГЭС/ХЕЛ в ходе клинических исследований не установлены. Имеющиеся на сегодня опубликованные данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.
Передозировка
Симптомы
Информация о случаях приема иматиниба в дозах, превышающих рекомендованные терапевтические, ограничена. Сообщалось (спонтанно или упоминалось в публикациях) об отдельных случаях передозировки иматиниба. В случае передозировки пациенту следует провести обследование и назначить соответствующую поддерживающую терапию. В целом в описанных случаях передозировки наблюдалось улучшение или исчезновение симптомов. Ниже указаны явления, о которых сообщалось при различных диапазонах доз.
Передозировка у взрослых
От 1200 до 1600 мг (длительность от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль, снижение аппетита.
От 1800 до 3200 мг (длительность 6 дней в случае приема 3200 мг в сутки): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, билирубина, гастроинтестинальная боль. 6400 мг (разовая доза): у 1 пациента (опубликованные данные) наблюдались: тошнота, рвота, абдоминальная боль, лихорадка, припухлость лица, снижение количества нейтрофильных лейкоцитов, повышение уровня трансаминаз.
От 8 до 10 г (разовая доза): рвота и гастроинтестинальная боль.
Передозировка у детей
У трехлетнего мальчика, который принял однократно 400 мг, наблюдались: рвота, диарея, анорексия; у другого трехлетнего мальчика после однократного приема иматиниба в дозе 980 мг — снижение количества лейкоцитов, диарея.
Лечение
В случае передозировки пациент нуждается в наблюдении и соответствующем симптоматическом лечении.
Побочные реакции
Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, когда трудно оценить причинно-следственную связь побочных эффектов с действием лекарственного средства из-за наличия большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессирования и одновременного назначения множества лекарственных средств.
В ходе клинических исследований с участием пациентов с ХМЛ прекращение применения иматиниба из-за нежелательных реакций на лекарственное средство потребовалось 2,4 % пациентов с впервые диагностированной ХМЛ, 4 % пациентов с ХМЛ в поздней хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном, 4 % пациентов с ХМЛ в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и 5 % пациентов с бластным кризом после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГИСП применение иматиниба было прекращено из-за побочных реакций у 4 % пациентов.
Нежелательные реакции были схожими при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ наблюдалось больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта, вероятно, в связи с основным заболеванием. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта у 7 (5 %) пациентов развилась желудочно-кишечная кровотеча степеней 3/4 согласно общим токсикологическим критериям (СТК), внутритуморные кровоизлияния (3 пациента) или и то, и другое (1 пациент). Место локализации опухоли желудочно-кишечного тракта может быть источником желудочно-кишечной (ЖК) кровотечи. ЖК и опухолевые кровотечи могут быть тяжелыми, иногда летальными. При обоих заболеваниях наиболее часто (≥ 10 %) возникали связанные с исследуемым средством нежелательные реакции, такие как легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, миалгия, мышечные спазмы и сыпь. Поверхностный отек был частым явлением во всех исследованиях и описывался преимущественно как периорбитальный отек или отек нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мер или путем снижения дозы иматиниба.
При применении иматиниба в комбинации с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph+ ГЛЛ наблюдались проявления токсического воздействия на печень в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Согласно имеющимся на данный момент данным о безопасности, побочные реакции у детей сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов с Ph+ ГЛЛ. Профиль безопасности у детей с Ph+ ГЛЛ является весьма ограниченным, однако новых опасных явлений выявлено не было.
Такие нежелательные реакции, как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела, с поверхностным отеком или без него, могут в совокупности характеризоваться как задержка жидкости. Обычно эти реакции можно лечить путем временного прекращения приема иматиниба или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мер. Однако иногда эти реакции могут быть серьезными или угрожающими жизни: некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризом, имели летальный исход (в клинической истории пациентов были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических клинических исследований не было особых серьезных случаев, связанных с применением иматиниба.
Ниже в таблице 3 приведены побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем единичные случаи. Побочные реакции классифицированы по системам органов и по частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).
Таблица 3
| Инфекции и паразитарные заболевания |
|
| Нечасто |
Опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония1, синусит, целлюлит, инфекция верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис |
| Редко |
Грибковая инфекция |
| Частота неизвестна |
Реактивация гепатита В* |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненного характера новообразования (включая кисты и полипы) |
|
| Редко |
Синдром лизиса опухоли |
| Частота неизвестна |
Кровоизлияние в опухоль / некроз опухоли* |
| Нарушения иммунной системы |
|
| Частота неизвестна |
Анафилактический шок* |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
|
| Очень часто |
Нейтропения, тромбоцитопения, анемия |
| Часто |
Панцитопения, фебрильная нейтропения |
| Нечасто |
Тромбоцитопения, лимфопения, подавление костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия |
| Редко |
Гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия |
| Нарушения обмена веществ и питания |
|
| Часто |
Анорексия |
| Нечасто |
Гипокалиемия, повышенный аппетит, гипофосфатемия, снижение аппетита, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия |
| Редко |
Гиперкалиемия, гипомагниемия |
| Нарушения психики |
|
| Часто |
Бессонница |
| Нечасто |
Депрессия, снижение либидо, тревожность |
| Редко |
Спутанность сознания |
| Нарушения со стороны нервной системы |
|
| Очень часто |
Головная боль2 |
| Часто |
Головокружение, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия |
| Нечасто |
Мигрень, сонливость, синкопе, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, кровоизлияние в головной мозг |
| Редко |
Повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва |
| Частота неизвестна |
Отек головного мозга* |
| Нарушения со стороны органов зрения |
|
| Часто |
Отек век, повышенное слезотечение, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость глаз, помутнение зрения |
| Нечасто |
Раздражение глаз, боль в глазах, отек орбиты, кровоизлияние в склеру, кровоизлияние в сетчатку, блефарит, макулярный отек |
| Редко |
Катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва |
| Частота неизвестна |
Кровоизлияние в стекловидное тело* |
| Нарушения со стороны органов слуха и равновесия |
|
| Нечасто |
Вертиго, шум в ушах, потеря слуха |
| Нарушения со стороны сердца |
|
| Нечасто |
Учащенное сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостаточность3, отек легких |
| Редко |
Аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот |
| Частота неизвестна |
Перикардит*, тампонада сердца* |
| Нарушения со стороны сосудистой системы4 |
|
| Часто |
Гиперемия, кровотечение |
| Нечасто |
Артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, ощущение холода в конечностях, артериальная гипотензия, синдром Рейно |
| Частота неизвестна |
Тромбоз/эмболия* |
| Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения |
|
| Часто |
Одышка, носовое кровотечение, кашель |
| Нечасто |
Плевральный выпот5, боль в горле и гортани, фарингит |
| Редко |
Боль в плевре, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение |
| Частота неизвестна |
Острая дыхательная недостаточность11*, интерстициальное заболевание легких* |
| Нарушения со стороны ЖКТ |
|
| Очень часто |
Тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе6 |
| Часто |
Метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит |
| Нечасто |
Стоматит, образование язв в полости рта, желудочно-кишечное кровотечение7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит |
| Редко |
Колит, кишечная непроходимость, воспалительное заболевание кишечника |
| Частота неизвестна |
Кишечная непроходимость / кишечная обструкция*, перфорация ЖКТ*, дивертикулит*, васкулярная эктазия антрального отдела желудка* |
| Нарушения со стороны функции печени и желчевыводящих путей |
|
| Часто |
Повышение уровня печеночных ферментов |
| Нечасто |
Гипербилирубинемия, гепатит, желтуха |
| Редко |
Печеночная недостаточность8, некроз печени |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки |
|
| Очень часто |
Орбитальный отек, дерматит/экзема/сыпь |
| Часто |
Зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности |
| Нечасто |
Пустулезная сыпь, ушиб, повышенная потливость, крапивница, экхимоз, повышенная склонность к образованию синяков, гипотрихоз, гипопигментация кожи, экссудативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезная сыпь, панникулит12 |
| Редко |
Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение окраски ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса — Джонсона, острый генерализованный экзематозный пустулез, тяжелые кожные реакции и кожные высыпания, пузырчатка* |
| Частота неизвестна |
Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии*, лихеноидный кератоз*, красный плоский лишай*, токсический эпидермальный некролиз*, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями*, псевдопорфирия* |
| Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани |
|
| Очень часто |
Спазмы и судороги мышц, мышечно-скелетная боль, включая миалгию, артралгию, боль в костях10 |
| Часто |
Отек суставов |
| Нечасто |
Скованность в суставах и мышцах, остеонекроз* |
| Редко |
Мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз/миопатия |
| Частота неизвестна |
Задержка роста у детей* |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
|
| Нечасто |
Боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, повышение частоты мочеиспускания |
| Частота неизвестна |
Хроническая почечная недостаточность |
| Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез |
|
| Нечасто |
Гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нерегулярный менструальный цикл, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки |
| Редко |
Геморрагическая киста желтого тела / геморрагическая киста яичника |
| Общие нарушения и реакции в месте введения |
|
| Очень часто |
Задержка жидкости и отек, утомляемость |
| Часто |
Слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь |
| Нечасто |
Боль в груди, общее недомогание |
| Отклонения от нормы показателей лабораторных исследований |
|
| Очень часто |
Увеличение массы тела |
| Часто |
Снижение массы тела |
| Нечасто |
Повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень креатинфосфокиназы крови, повышенный уровень лактатдегидрогеназы в крови, повышенный уровень щелочной фосфатазы крови |
| Редко |
Повышенный уровень амилазы крови |
* Эти типы реакций были зарегистрированы в основном в постмаркетинговый период применения иматиниба. Они включают случаи, описанные в спонтанных сообщениях, а также серьезные нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в длительных исследованиях, программах расширенного доступа, исследованиях клинической фармакологии и испытательных исследованиях применения вне утвержденных показаний. Поскольку указанные реакции наблюдались в популяциях неопределенной численности, не всегда можно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматиниба.
1 Пневмония наблюдалась чаще всего у пациентов с трансформированной ХМЛ и у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта.
2 Головная боль чаще возникала у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта.
3 На основании расчета пациент-лет, нарушения функции сердца, в частности застойная сердечная недостаточность, наблюдались чаще у пациентов с трансформированной ХМЛ, чем у пациентов с хронической фазой ХМЛ.
4 Ощущение прилива крови чаще возникало у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта, а кровотечения (гематомы, геморрагии) — у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и трансформированной ХМЛ (в фазе акселерации и в фазе бластного криза).
5 Плевральный выпот чаще наблюдался у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и у пациентов с трансформированной ХМЛ (в фазе акселерации и в фазе бластного криза), чем у пациентов с хронической фазой ХМЛ.
6+7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения были наиболее частыми у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта.
8 Сообщалось о некоторых летальных случаях печеночной недостаточности и некроза печени.
9 Мышечно-скелетная боль во время лечения иматинибом или после прекращения лечения возникала в постмаркетинговых исследованиях.
10 Мышечно-скелетная боль и подобные реакции наблюдались чаще у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта.
11 Сообщалось о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.
12 Включая узловатую эритему.
Отклонения от нормы показателей лабораторных исследований
Общий анализ крови
При ХМЛ цитопения, в частности нейтропения и тромбоцитопения, была постоянной во всех исследованиях и наблюдалась с более высокой частотой при применении высоких доз ≥ 750 мг (исследование фазы I). Однако появление нейтропении также имеет четкую связь со стадией заболевания; частота нейтропении степени 3 или 4 (АКН [абсолютное количество нейтрофилов] < 1,0 × 109/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 50 × 109/л) была в 4–6 раз выше при бластном кризе и в фазе акселерации (59–64 % и 44–63 % соответственно для нейтропении и тромбоцитопении) по сравнению с такими показателями у пациентов с впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе (16,7 % — нейтропения и 8,9 % — тромбоцитопения). При впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе нейтропения степени 4 (АКН < 0,5 × 109/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 10 × 109/л) наблюдались у 3,6 % и < 1 % пациентов соответственно. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении составляла от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Эти явления обычно можно лечить путем уменьшения дозы или перерыва в приеме иматиниба, однако в редких случаях они приводят к окончательному прекращению терапии. У педиатрических пациентов с ХМЛ наиболее частым проявлением токсичности является цитопения степени 3 или 4, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию. Эти явления в большинстве случаев наблюдаются в течение нескольких первых месяцев терапии.
В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта анемия степени 3 или 4 была выявлена у 5,4 % и 0,7 % пациентов соответственно, и по крайней мере у некоторых из этих пациентов она могла быть связана с желудочно-кишечными или внутриопухолевыми кровотечениями. Нейтропения степени 3 и 4 наблюдалась у 7,5 % и 2,7 % пациентов соответственно, а тромбоцитопения степени 3 — у 0,7 % пациентов. Ни у одного из пациентов не развилась тромбоцитопения степени 4. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось преимущественно в течение первых шести недель терапии; в дальнейшем показатели оставались относительно стабильными.
Биохимический анализ крови
Выраженное повышение уровня трансаминаз (< 5 %) или билирубина (< 1 %) наблюдалось у пациентов с ХМЛ и в большинстве случаев лечилось путем уменьшения дозы или перерыва в терапии (медиана продолжительности этих эпизодов составляла приблизительно одну неделю). Лечение было окончательно прекращено из-за отклонений в лабораторных показателях функции печени менее чем у 1 % пациентов с ХМЛ. У пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта (исследование В2222) наблюдалось 6,8 % случаев повышения уровня АЛТ (аланинаминотрансферазы) степени 3 или 4 и 4,8 % случаев повышения уровня АСТ (аспартатаминотрансферазы) степени 3 или 4. Повышение уровня билирубина отмечалось менее чем у 3 % пациентов.
Сообщалось о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности; некоторые из них имели летальный исход, в частности у одного пациента, принимавшего высокие дозы парацетамола.
Описание отдельных побочных реакций
Реактивация гепатита В. Сообщается о реактивации гепатита В у пациентов после приема ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы. В некоторых случаях это приводило к острой печеночной недостаточности или гепатиту с фульминантным течением, требовавшему трансплантации печени или приводившему к летальному исходу.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua
Срок годности. 3 года.
Условия хранения. Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка. Таблетки по 100 мг: по 10 таблеток в блистере; по 12 блистеров в картонной пачке.
Таблетки по 400 мг: по 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной пачке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель. РЕМЕДИКА ЛТД
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности
ул. Ахарнон, Лимасол Индастриал Эстейт, Лимасол, 3056, Кипр