Imatinib-Vista AS
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO IMATINIB-VISTA AC
Composición:
Principio activo: imatinib;
1 tableta contiene 119,5 mg o 478 mg de mesilato de imatinib, equivalente a 100 mg o 400 mg de imatinib, respectivamente;
Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina (E 460), hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución (E 463), povidona (E 1201), crospovidona (tipo A) (E 1202), dióxido de silicio coloidal anhidro (E 551), estearato de magnesio (E 470b);
revestimiento: hipromelosa (E 464), macrogol 400, talco (E 553b), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172).
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Principales propiedades físico-químicas:
100 mg: tabletas recubiertas con película, de color amarillo oscuro a marrón anaranjado, forma redonda, con una línea de división en un lado y el número ‘100’ en el otro lado.
400 mg: tabletas recubiertas con película, de color amarillo oscuro a marrón anaranjado, forma ovalada, con una línea de división en un lado y el número ‘400’ en el otro lado.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de tirosina quinasa BCR-ABL. Imatinib.
Código ATC L01E A01.
Propiedades farmacodinámicas
Farmacodinámica
El imatinib es un inhibidor de tirosina quinasa de bajo peso molecular que suprime significativamente la actividad de la tirosina quinasa (TK) BCR-ABL, así como ciertas tirosina quinasas receptoras: el receptor del factor de células madre (c-Kit), codificado por el protooncogén c-Kit, los receptores del dominio discoide (DDR1 y DDR2), el receptor del factor estimulante de colonias (CSF-1R) y los receptores alfa y beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR-alfa y PDGFR-beta). El imatinib también puede inhibir procesos celulares mediados por la activación de estas quinasas receptoras. Es un inhibidor de la proteína tirosina quinasa que suprime fuertemente la actividad de la tirosina quinasa BCR-ABL in vitro, a nivel celular y in vivo. Este compuesto inhibe selectivamente la proliferación y estimula la apoptosis en líneas celulares BCR-ABL positivas, así como en células leucémicas recientemente afectadas en pacientes con cromosoma Filadelfia (Ph+) en leucocitos, en leucemia mieloide crónica (LMC+) y en leucemia linfoblástica aguda. In vivo, el compuesto muestra actividad antitumoral en monoterapia en modelos animales con células tumorales BCR-ABL positivas.
Además, el imatinib es un potente inhibidor de la tirosina quinasa receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), del factor de células embrionarias (FCE) y de c-Kit, e inhibe los cambios celulares mediados por PDGF y FCE. In vitro, el imatinib suprime la proliferación y estimula la apoptosis en células de tumores del estroma gastrointestinal (GIST) que expresan mutaciones activadas en Kit.
La activación constitutiva del receptor de tirosina quinasa del PDGF o de la proteína tirosina quinasa BCR-ABL resulta de la integración con diversas proteínas o de la estimulación de la síntesis del PDGF, implicadas en la patogénesis de los síndromes mielodisplásicos/mieloproliferativos (SMD/SMP), el síndrome hipereosinofílico/leucemia eosinofílica crónica (HES/CEL) y el dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). El imatinib inhibe la señalización que promueve la proliferación celular asociada con la desactivación del PDGF y la actividad de la tirosina quinasa BCR-ABL. La eficacia del imatinib se basa en parámetros hematológicos y citogenéticos convencionales de respuesta al tratamiento y en la supervivencia libre de progresión en la LMC, en parámetros hematológicos y citogenéticos de respuesta en la LLA Ph+, SMD/SMP, y en respuestas objetivas en GIST y DFSP no resecables.
Farmacocinética
La acción del imatinib fue estudiada tras la administración de dosis entre 25 y 1000 mg. Los perfiles farmacocinéticos en plasma se analizaron el día 1, así como el día 7 o el día 28, cuando se alcanzó la concentración de equilibrio en plasma.
Absorción. La biodisponibilidad absoluta media del imatinib es del 98 %. Se observó una marcada variabilidad en los niveles de AUC plasmática del imatinib en pacientes tras la administración oral del medicamento. Cuando el fármaco se administró junto con una comida rica en grasas, la absorción del imatinib se redujo mínimamente (disminución del 11 % en Cmax y prolongación del tmax en 1,5 horas), con una reducción insignificante en la AUC (7,4 %) en comparación con la administración en ayunas. No se ha estudiado el impacto de cirugías previas en el tracto gastrointestinal sobre la absorción del imatinib.
Distribución. Según datos in vitro, en concentraciones clínicamente relevantes, el imatinib se une a proteínas plasmáticas en un 95 % (principalmente a albúmina y glucoproteína ácida alfa, y en menor grado a lipoproteínas).
Metabolismo. El principal metabolito circulante en humanos es el derivado N-desmetilado de la piperazina, que muestra in vitro una potencia similar a la de la sustancia original. La AUC plasmática de este metabolito representa solo el 16 % de la AUC del imatinib. La unión a proteínas plasmáticas del metabolito N-desmetilado es similar a la de la sustancia original.
El imatinib y su metabolito N-desmetilado juntos representan aproximadamente el 65 % de la radioactividad circulante (AUC0–48h). El resto de la radioactividad circulante está formado por numerosos metabolitos secundarios.
Los estudios in vitro indican que CYP3A4 es la principal enzima humana del sistema P450 que cataliza la biotransformación del imatinib. En un panel de medicamentos con potencial de interacción (acetaminofén, aciclovir, alopurinol, anfotericina B, citarabina, eritromicina, fluconazol, hidroxiurea, norfloxacino, penicilina V), solo la eritromicina (IC50 50 µmol) y el fluconazol (IC50 118 µmol) inhibieron el metabolismo del imatinib, lo que podría tener relevancia clínica.
Se ha demostrado in vitro que el imatinib es un inhibidor competitivo de los sustratos marcadores para CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4/5. Los valores de Ki en microsomas hepáticos humanos fueron 27, 7,5 y 7,9 µmol/L, respectivamente. La concentración plasmática máxima del imatinib en pacientes es de 2–4 µmol/L, por lo que es posible la inhibición del metabolismo de fármacos coadministrados que se metabolizan mediante CYP2D6 y/o CYP3A4/5. El imatinib no interfiere con la biotransformación del 5-fluorouracilo, pero inhibe el metabolismo del paclitaxel debido a la inhibición competitiva de CYP2C8 (Ki = 34,7 µmol). Este valor de Ki es considerablemente más alto que la concentración plasmática esperada del imatinib en pacientes, por lo que no se espera interacción clínica significativa al administrar conjuntamente 5-fluorouracilo o paclitaxel con imatinib.
Eliminación. Tras la administración oral de imatinib marcado con isótopo radiactivo 14C, aproximadamente el 81 % de la dosis se excreta en 7 días, en heces (68 % de la dosis) y en orina (13 % de la dosis). Aproximadamente el 25 % de la dosis se excreta sin cambios (20 % en heces y 5 % en orina). El resto del imatinib se excreta en forma de metabolitos.
Farmacocinética plasmática. Tras la administración oral a voluntarios sanos, el periodo de semivida t1/2 fue de aproximadamente 18 horas, lo que respalda la administración de imatinib una vez al día. El aumento del valor medio de AUC con el incremento de la dosis fue lineal y proporcional a la dosis en el rango de 25 mg a 1000 mg de imatinib por vía oral. No se observaron cambios en la cinética del imatinib tras administración repetida, y el acumulo fue de 1,5 a 2,5 veces mayor en estado de equilibrio con dosis diaria.
Farmacocinética en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal. En pacientes con tumores del estroma gastrointestinal, la exposición en estado de equilibrio fue 1,5 veces mayor que en pacientes con LMC al recibir la misma dosis (400 mg/día). Según análisis farmacocinéticos poblacionales previos, se identificaron tres variables (albúmina, leucocitos y bilirrubina) con relación estadísticamente significativa con la farmacocinética del imatinib. La disminución de albúmina redujo el aclaramiento (CL/f); un recuento elevado de leucocitos también redujo CL/f. Sin embargo, esta relación no fue suficientemente marcada para requerir ajuste de dosis. En este grupo de pacientes, la presencia de metástasis hepáticas podría provocar insuficiencia hepática y reducir el metabolismo.
Farmacocinética en poblaciones. Los resultados del análisis farmacocinético poblacional en pacientes con LMC mostraron un efecto mínimo de la edad sobre el volumen de distribución (aumento del 12 % en pacientes mayores de 65 años). Este cambio no se considera clínicamente relevante. El efecto del peso corporal sobre el aclaramiento del imatinib es tal que en pacientes con 50 kg de peso se espera un aclaramiento medio de 8,5 L/h, mientras que en pacientes con 100 kg aumenta hasta 11,8 L/h. Estos cambios no se consideran suficientes para requerir ajuste de dosis según el peso corporal. No se ha detectado efecto del sexo del paciente sobre la cinética del imatinib.
Farmacocinética en niños. Como en adultos, en pacientes pediátricos el imatinib se absorbió rápidamente tras la administración oral en estudios de fase I y II. Con dosis de 260 y 340 mg/m²/día en niños, se alcanzó una exposición similar a la obtenida con 400 mg y 600 mg en adultos, respectivamente. La comparación de AUC0–24 en el día 8 y en el día 1 con una dosis de 340 mg/m²/día mostró un acumulo 1,7 veces mayor tras la administración repetida una vez al día.
Según un análisis farmacocinético poblacional generalizado en niños con trastornos hematológicos (LMC, LLA Ph+ u otros trastornos hematológicos tratados con imatinib), se determinó que el aclaramiento del imatinib aumenta con la superficie corporal. Tras ajustar por la superficie corporal, otros factores demográficos como edad, peso corporal e índice de masa corporal no tuvieron impacto clínicamente relevante sobre la exposición al imatinib. El análisis confirma que la exposición al imatinib en niños que reciben 260 mg/m² una vez al día (pero no más de 400 mg una vez al día) o 340 mg/m² (pero no más de 600 mg una vez al día) es similar a la observada en adultos que reciben 400 mg o 600 mg una vez al día.
Alteraciones de la función orgánica. El imatinib y sus metabolitos no se excretan significativamente por los riñones. Los pacientes con disfunción renal leve a moderada presentan una exposición plasmática más alta que los pacientes con función renal normal. El aumento es de aproximadamente 1,5 a 2 veces, lo que corresponde al aumento del 1,5 veces en los niveles de alfa-glicoproteína plasmática, a la cual el imatinib se une en gran medida. El aclaramiento del imatinib libre es probablemente similar en pacientes con insuficiencia renal y función renal normal, ya que la excreción renal es una vía secundaria de eliminación del imatinib. Aunque los resultados del análisis farmacocinético mostraron una marcada variabilidad interindividual, la exposición media al imatinib no estuvo aumentada en pacientes con diferentes grados de disfunción hepática en comparación con pacientes con función hepática normal.
Características clínicas
Indicaciones. El medicamento está indicado:
- para el tratamiento de pacientes (adultos y niños) con leucemia mieloide crónica (LMC) positiva para [Ph+] (con cromosoma Filadelfia [BCR-ABL] presente en los leucocitos), recientemente diagnosticada, para quienes el trasplante de médula ósea no se considera como primera línea de terapia;
- para el tratamiento de pacientes (adultos y niños) con LMC Ph+ en fase crónica después de un tratamiento fallido con interferón alfa, o en fase de aceleración o en fase de crisis blástica de la enfermedad;
- como parte de la quimioterapia en pacientes (adultos y niños) con leucemia linfoblástica aguda positiva para Ph+ (LLA Ph+) recientemente diagnosticada, con presencia del cromosoma Filadelfia en los leucocitos;
- como terapia monovalente en adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA Ph+) en recaída o refractaria al tratamiento;
- para el tratamiento de adultos con síndrome mielodisplásico/enfermedades mieloproliferativas (SMD/EMP) asociadas con la reordenación del gen del receptor del factor de crecimiento plaquetario (PDGFR);
- para el tratamiento de adultos con síndrome hipereosinofílico (HES) y/o leucemia eosinofílica crónica (LEC) con reordenación de los genes FIP1L1-PDGFRα.
El efecto del medicamento en el trasplante de médula ósea no está suficientemente estudiado.
También está indicado para:
- el tratamiento de pacientes adultos con tumores estromales gastrointestinales malignos (GIST) positivos para Kit (CD117), inoperables y/o metastásicos;
- terapia adyuvante en pacientes adultos con alto riesgo de recidiva de tumores estromales gastrointestinales malignos (GIST) positivos para Kit (CD117) tras la resección. Los pacientes con riesgo bajo o mínimo pueden no requerir terapia adyuvante;
- el tratamiento de pacientes adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) inoperable y de pacientes adultos con dermatofibrosarcoma recurrente y/o metastásico que no puede eliminarse quirúrgicamente.
Contraindicaciones. Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro componente del medicamento.
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones
Medicamentos que pueden aumentar la concentración de imatinib en plasma. Sustancias activas que inhiben la actividad de las isoformas CYP3A4 del sistema del citocromo P450 (por ejemplo, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifúngicos como ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; macrólidos como eritromicina, claritromicina, telitromicina) pueden reducir el metabolismo y aumentar la concentración de imatinib en plasma. Se ha observado un aumento significativo (Cmax media y AUC de imatinib aumentaron un 26 % y un 40 %, respectivamente) en voluntarios sanos tras la administración simultánea de imatinib y una dosis única de ketoconazol (inhibidor de CYP3A4). Debe tenerse precaución al administrar el medicamento junto con inhibidores de CYP3A4.
Medicamentos que pueden disminuir la concentración de imatinib en plasma. Sustancias activas que inducen la actividad de CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoína, primidona o hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) pueden reducir significativamente las concentraciones de imatinib en plasma, aumentando el riesgo de ineficacia del tratamiento. Tras la administración múltiple de rifampicina (600 mg) seguida de una dosis única de imatinib de 400 mg, se observó una reducción del 54 % en la concentración máxima (Cmax) y del 74 % en el área bajo la curva de concentración-tiempo de 0 a ∞ (AUC0–∞), en comparación con los valores obtenidos sin rifampicina. Resultados similares se observaron en pacientes con glioma maligno que recibieron imatinib mientras tomaban antiepilépticos inductores de enzimas hepáticos, como carbamazepina, oxcarbazepina y fenitoína. El AUC de imatinib en plasma se redujo un 73 % en comparación con pacientes que no tomaban antiepilépticos inductores de enzimas hepáticos. Se debe evitar la administración simultánea de rifampicina u otros inductores potentes de CYP3A4 con imatinib.
Medicamentos cuya concentración en plasma puede alterarse con la administración de imatinib. El imatinib aumenta en promedio el Cmax y el AUC de simvastatina (un sustrato de CYP3A4) en 2 y 3,5 veces, respectivamente, lo que indica una inhibición de CYP3A4 por imatinib. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar el medicamento junto con sustratos de CYP3A4 que tengan una ventana terapéutica estrecha (por ejemplo: ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, dihidroergotamina, fentanilo, alfentanilo, terfenadina, bortezomib, docetaxel, quinidina). El imatinib puede aumentar la concentración en plasma de otros medicamentos metabolizados por CYP3A4 (por ejemplo: triazolobenzodiazepinas, bloqueadores de canales de calcio dihidropiridínicos, algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa como las estatinas). Debido al riesgo conocido de hemorragia asociado con el uso de imatinib (por ejemplo, hemorragia), los pacientes que requieran anticoagulantes deben recibir heparina de bajo peso molecular o heparina estándar, y no derivados cumarínicos como la warfarina. In vitro, el imatinib inhibe la actividad de la isoforma CYP2D6 del citocromo P450 a concentraciones similares a las que afectan a CYP3A4. El imatinib a una dosis de 400 mg dos veces al día inhibe el metabolismo mediado por CYP2D6 del metoprolol, aumentando el Cmax y el AUC del metoprolol aproximadamente en un 23 % (IC del 90 %: 1,16–1,30). Aunque probablemente no sea necesaria una corrección de la dosis al administrar simultáneamente imatinib y sustratos de CYP2D6, se recomienda precaución con sustratos de CYP2D6 que tengan una ventana terapéutica estrecha, como el metoprolol. Si el paciente está tomando metoprolol, se debe considerar el monitoreo clínico.
In vitro, el imatinib inhibe la O-glucuronidación del paracetamol (valor Ki: 58,5 µmol/L). Esta inhibición no se observó in vivo tras la administración de 400 mg de imatinib y 1000 mg de paracetamol. No se han estudiado dosis altas de imatinib y paracetamol.
Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar simultáneamente dosis altas de imatinib y paracetamol.
En pacientes tras tiroidectomía que toman levotiroxina, la exposición plasmática a levotiroxina puede reducirse con la administración simultánea de imatinib. En tales casos, se recomienda precaución. Sin embargo, el mecanismo de esta interacción no se conoce actualmente. Existe experiencia clínica en la administración simultánea de imatinib y quimioterapia en pacientes con LLA Ph+, pero las características de interacción entre imatinib y los regímenes de quimioterapia no están suficientemente definidas. Pueden potenciarse los efectos adversos del imatinib, como hepatotoxicidad, mielosupresión u otros; también se ha informado que la administración concomitante de L-asparaginasa puede aumentar la toxicidad hepática. Por lo tanto, el uso de imatinib en combinación requiere medidas preventivas.
Características de uso
Cuando se administra imatinib junto con otros medicamentos existe un riesgo potencial de interacciones. Se debe tener precaución al administrar imatinib con inhibidores de la proteasa, agentes antifúngicos azólicos, ciertos macrólidos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), sustratos del CYP3A4 con una ventana terapéutica estrecha (como ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, dihidroergotamina, fentanilo, alfentanilo, terfenadina, bortezomib, docetaxel, quinidina) o bien con warfarina y otros derivados cumarínicos. Cuando se administra imatinib junto con medicamentos que inducen el CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o Hypericum perforatum), la exposición al imatinib puede reducirse significativamente, aumentando el riesgo de ineficacia del tratamiento. Por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante de potentes inductores del CYP3A4 e imatinib.
Hipotiroidismo. Se han notificado casos clínicos de hipotiroidismo en pacientes sometidos a tiroidectomía que recibían terapia sustitutiva con levotiroxina durante el tratamiento con imatinib. En estos pacientes debe controlarse cuidadosamente el nivel de hormona estimulante de la tiroides (TSH).
Hepatotoxicidad. El imatinib se metaboliza principalmente en el hígado y solo el 13 % se metaboliza por los riñones. En pacientes con disfunción hepática (leve, moderada o grave) deben controlarse cuidadosamente los parámetros sanguíneos periféricos y las enzimas hepáticas. Debe tenerse en cuenta que los pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) pueden tener metástasis hepáticas, lo que puede provocar insuficiencia hepática.
Se han observado lesiones hepáticas, incluyendo insuficiencia hepática y necrosis hepática. Con la terapia combinada de imatinib y altas dosis de agentes quimioterapéuticos se han observado alteraciones graves de la función hepática. Debe controlarse cuidadosamente la función hepática, ya que el imatinib junto con la quimioterapia puede provocar su disfunción.
Retención de líquidos. La retención de líquidos (derrame pleural, edema, edema pulmonar, ascitis, edemas superficiales) se ha presentado en aproximadamente el 2,5 % de los pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) recién diagnosticada que recibieron el medicamento. Por lo tanto, se recomienda realizar controles regulares del peso corporal. En caso de un aumento rápido y repentino de peso, debe realizarse un examen exhaustivo del paciente y, si es necesario, se deben instaurar las medidas de apoyo y terapéuticas adecuadas. En los estudios clínicos se observó una mayor frecuencia de estos casos en pacientes de edad avanzada y en pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares. Por lo tanto, se recomienda precaución en pacientes con disfunción cardíaca.
Pacientes con enfermedades cardíacas. Debe observarse cuidadosamente a los pacientes con enfermedades cardíacas, factores de riesgo de insuficiencia cardíaca o insuficiencia renal en anamnesis. Los pacientes con cualquier síntoma que sugiera insuficiencia cardíaca o renal deben examinarse cuidadosamente y recibir la terapia adecuada.
En pacientes con síndrome hipereosinofílico (HES) con infiltración oculta de células HES en el miocardio se han observado casos aislados de shock cardiogénico/disfunción del ventrículo izquierdo, relacionados con la degranulación de células HES antes del inicio del tratamiento con imatinib. Estos fenómenos fueron reversibles con el uso de esteroides sistémicos, medidas de soporte circulatorio y la suspensión temporal de imatinib. Las reacciones adversas cardíacas con imatinib se han observado raramente. Antes de iniciar el tratamiento, debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio-riesgo del tratamiento con imatinib en pacientes con HES/HEL. Las enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas con reordenamiento genético de PDGFR podrían estar asociadas con un alto nivel de eosinofilia. Los pacientes con HES/HEL y los pacientes con SM/MDS asociados con un alto nivel de eosinofilia deben ser evaluados por un cardiólogo antes del inicio del tratamiento con imatinib, y deben realizarse una ecocardiografía y la determinación del nivel de troponina en suero. Si se observan reacciones patológicas, se recomienda la supervisión cardiológica y el uso profiláctico de esteroides sistémicos (1–2 mg/kg) durante 1–2 semanas como terapia concomitante con imatinib durante la fase inicial del tratamiento.
Hemorragias gastrointestinales. En estudios clínicos se han notificado hemorragias gastrointestinales e intratumorales en pacientes con GIST inoperables y/o metastásicos. Debido a la falta de datos concluyentes, no se han identificado factores de predisposición (por ejemplo, tamaño y localización del tumor, alteraciones de la coagulación) que aumenten el riesgo de hemorragia en pacientes con GIST. Dado que el aumento del riego sanguíneo y la predisposición a hemorragias forman parte de la presentación clínica y evolución de GIST, deben aplicarse prácticas y procedimientos estándar para el monitoreo y manejo de todos los pacientes con hemorragia. Adicionalmente, durante la vigilancia poscomercialización se han notificado ectasias vasculares en la región antro del estómago como causa rara de hemorragia gastrointestinal en pacientes con LMC, LLA y otras enfermedades. Si es necesario, puede considerarse la interrupción del tratamiento con imatinib.
Síndrome de lisis tumoral. Debido al posible desarrollo del síndrome de lisis tumoral, se recomienda corregir la deshidratación clínicamente evidente y los altos niveles de ácido úrico antes de iniciar el tratamiento con imatinib.
Reactivación de la hepatitis B. Se ha producido reactivación de la hepatitis B en pacientes portadores crónicos del virus tras recibir inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL.
En algunos casos, esto provocó insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante, que requirió trasplante hepático o condujo a resultados fatales. Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes deben evaluarse para detectar infección por el virus de la hepatitis B (VHB).
Los pacientes con serología positiva para hepatitis B (especialmente aquellos con enfermedad en fase activa) y aquellos con infección por VHB confirmada deben ser derivados a un especialista en enfermedades infecciosas o hepatólogo con experiencia en el tratamiento de hepatitis B antes de iniciar el tratamiento con imatinib. Los portadores del virus de la hepatitis B que requieran tratamiento con imatinib deben controlarse cuidadosamente en busca de signos de infección activa por VHB durante el tratamiento y durante varios meses después de finalizar la terapia.
Fototoxicidad. Debe evitarse o minimizarse la exposición a la luz solar directa debido al riesgo de fototoxicidad asociado con la administración de imatinib. Los pacientes deben instruirse sobre el uso de medidas de protección como ropa protectora y cremas solares con un alto factor de protección solar (FPS).
Microangiopatía trombótica. La administración de inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL se ha asociado con microangiopatía trombótica (MAT), incluyendo casos aislados con imatinib (ver sección «Reacciones adversas»). Si los pacientes que toman el medicamento presentan signos clínicos o de laboratorio de MAT, el tratamiento debe suspenderse y debe realizarse una evaluación exhaustiva de MAT, incluyendo la actividad de ADAMTS13 y la determinación de anticuerpos anti-ADAMTS13. Si los anticuerpos anti-ADAMTS13 están elevados en combinación con baja actividad de ADAMTS13, no debe continuarse el tratamiento con imatinib.
Pruebas de laboratorio. Durante el tratamiento con imatinib es necesario realizar análisis sanguíneos completos de forma regular. El tratamiento con imatinib en pacientes con leucemia mieloide crónica se asocia con el desarrollo de neutropenia o trombocitopenia. Sin embargo, la aparición de estas citopenias depende de la etapa de la enfermedad en la que se administra el tratamiento, y es más frecuente en pacientes con LMC en fase acelerada o en crisis blástica en comparación con pacientes con LMC en fase crónica. El uso del medicamento puede interrumpirse o reducirse la dosis en caso de neutropenia o trombocitopenia (ver sección «Posología y forma de administración»). En los pacientes que reciben el medicamento debe controlarse regularmente la función hepática (transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina).
En pacientes con disfunción renal, las concentraciones plasmáticas de imatinib son más altas que en personas con función renal normal, posiblemente debido al aumento del nivel plasmático de glicoproteína ácida alfa, una proteína que se une al imatinib. A los pacientes con disfunción renal debe administrárseles la dosis inicial mínima. Debe tenerse precaución al tratar a pacientes con insuficiencia renal grave. Si se presenta intolerancia, la dosis debe reducirse (ver sección «Posología y forma de administración»).
El uso prolongado de imatinib puede asociarse con deterioro clínicamente significativo de la función renal. La función renal debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con imatinib y controlarse durante la terapia, prestando especial atención a los pacientes con factores de riesgo de disfunción renal. Si se observa alteración de la función renal, debe administrarse tratamiento según los estándares de atención médica.
Pacientes pediátricos. Se han notificado casos de retraso del desarrollo en niños, especialmente en niños en edad prepuberal que recibieron imatinib. En un estudio observacional con participación de niños con LMC, se observó una reducción estadísticamente significativa (pero de significancia clínica indeterminada) del índice medio de desviación estándar de la talla a los 12 y 24 meses de tratamiento en dos pequeños subgrupos, independientemente del desarrollo sexual y del sexo del paciente. Por lo tanto, se recomienda un control cuidadoso del desarrollo en niños que reciben imatinib.
En adultos y niños, la eficacia de imatinib se evalúa en función de la frecuencia de respuesta hematológica y citogenética general y la supervivencia libre de progresión en LMC, la frecuencia de respuesta hematológica y citogenética en LLA Ph+, SM/MDS, la frecuencia de respuesta hematológica en HES/HEL y la frecuencia de respuesta objetiva en adultos con tumores malignos del estroma gastrointestinal inoperables y/o metastásicos y dermatofibrosarcoma protuberans, así como la supervivencia libre de progresión en el tratamiento adyuvante de pacientes con tumores malignos del estroma gastrointestinal. La experiencia con imatinib en pacientes con SM/MDS asociados con reordenamiento genético de PDGFR es muy limitada. Excepto en el caso de LMC recién diagnosticada en fase crónica, no se han realizado estudios controlados que demuestren beneficio clínico o aumento de la supervivencia en estas enfermedades.
Uso durante el embarazo o la lactancia
Mujeres en edad fértil. Se recomienda a las mujeres en edad fértil el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos 15 días después de la interrupción del medicamento.
Embarazo. No existen datos adecuados sobre el uso de imatinib durante el embarazo. En el período poscomercialización se han notificado abortos espontáneos y malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron imatinib. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva, pero el riesgo potencial para el feto es desconocido. No debe administrarse el medicamento durante el embarazo, salvo que existan indicaciones vitales. Si el medicamento se administra durante el embarazo, debe informarse a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.
Lactancia. La información sobre la excreción de imatinib en la leche materna es limitada. Estudios con dos mujeres lactantes mostraron que imatinib y su metabolito activo pueden pasar a la leche materna. La relación entre la concentración de imatinib en plasma y en leche materna, determinada en una paciente, fue de 0,5 para imatinib y 0,9 para el metabolito, lo que indica una distribución más marcada del metabolito en la leche. Considerando la concentración total de imatinib y su metabolito y el consumo máximo diario de leche por parte del lactante, la exposición total sería baja (aproximadamente el 10 % de la dosis terapéutica). Sin embargo, dado que el efecto de dosis bajas de imatinib en el lactante es desconocido, las mujeres que toman el medicamento no deben amamantar durante el tratamiento y al menos 15 días después de la interrupción de imatinib.
Fertilidad. En estudios preclínicos, la fertilidad de machos y hembras de ratas no se vio afectada. No se han realizado estudios sobre el efecto de imatinib en la fertilidad y gametogénesis en humanos. Si el paciente tiene dudas sobre el efecto de imatinib en la fertilidad, debe consultar con su médico.
Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Los pacientes deben estar informados sobre la posibilidad de efectos adversos como mareo, visión borrosa o somnolencia con el uso de imatinib. Se recomienda precaución al conducir vehículos o manipular maquinaria.
Vía de administración y dosis
El tratamiento debe ser administrado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con neoplasias malignas hematológicas y sarcomas malignos, según la nosología.
Para la administración de dosis de imatinib de 400 mg y 800 mg (véanse las recomendaciones de dosificación más abajo), se utilizan comprimidos de 400 mg (no fraccionables).
Para la administración de dosis de imatinib distintas de 400 mg y 800 mg (véanse las recomendaciones de dosificación más abajo), se utilizan comprimidos de 100 mg, que pueden fraccionarse.
Las dosis prescritas deben tomarse por vía oral durante las comidas, con abundante agua, para minimizar el riesgo de irritación gastrointestinal. El medicamento en dosis de 400 o 600 mg se administra una vez al día, mientras que la dosis de 800 mg debe administrarse como 400 mg dos veces al día, por la mañana y por la noche.
En pacientes que no pueden tragar el comprimido recubierto con película, este puede disolverse en un vaso de agua mineral o zumo de manzana. La cantidad necesaria de comprimidos debe colocarse en un volumen adecuado de líquido (aproximadamente 50 ml para el comprimido de 100 mg y 200 ml para el comprimido de 400 mg) y agitarse con una cuchara. La suspensión debe tomarse inmediatamente después de la completa disolución del comprimido.
Dosificación en la leucemia mielógena crónica (LMC) en adultos
La dosis recomendada de imatinib en adultos con LMC en fase crónica es de 400 mg al día. La fase crónica de la LMC se define cuando se cumplen todos los siguientes criterios: blastas < 15 % en sangre y médula ósea, basófilos en sangre periférica < 20 %, plaquetas > 100 × 109/l.
La dosis recomendada de imatinib en adultos con LMC en fase de aceleración es de 600 mg/día. La fase de aceleración se define por la presencia de cualquiera de los siguientes criterios: blastas ≥ 15 %, pero < 30 % en sangre o médula ósea, blastas y prolinfoocitos ≥ 30 % en sangre o médula ósea (siempre que los blastas sean < 30 %), basófilos en sangre periférica ≥ 20 %, plaquetas < 100 × 109/l independientemente del tratamiento.
La dosis recomendada de imatinib en adultos con LMC en crisis blástica es de 600 mg/día. La crisis blástica se define cuando el número de blastas es ≥ 30 % en sangre o médula ósea, o cuando existen manifestaciones extramedulares de la enfermedad, excepto hepatomegalia y esplenomegalia.
Duración del tratamiento: en los estudios clínicos, el tratamiento con imatinib se mantuvo hasta la progresión de la enfermedad. No se ha estudiado el efecto de la interrupción del tratamiento tras alcanzar una respuesta citogenética completa.
La posibilidad de aumentar la dosis de 400 mg a 600 mg o 800 mg en pacientes con fase crónica de la enfermedad, o de 600 mg hasta un máximo de 800 mg (400 mg dos veces al día) en pacientes con fase de aceleración o crisis blástica, puede considerarse en ausencia de reacciones adversas graves, así como de neutropenia grave o trombocitopenia grave no relacionada con la leucemia, en las siguientes situaciones: progresión de la enfermedad (en cualquier momento); ausencia de respuesta hematológica adecuada tras al menos 3 meses de tratamiento; ausencia de respuesta citogenética tras 12 meses de tratamiento o pérdida de una respuesta hematológica y/o citogenética previamente alcanzada. Tras el aumento de la dosis, los pacientes requieren un seguimiento cuidadoso debido a la mayor probabilidad de reacciones adversas con dosis más altas.
Dosificación en la leucemia mielógena crónica (LMC) en niños
La dosificación en niños se determina según la superficie corporal (mg/m²). En niños con LMC en fase crónica y fase de aceleración, la dosis recomendada es de 340 mg/m² al día (pero no más de 800 mg al día). El medicamento puede tomarse una vez al día o dividir la dosis diaria en dos tomas: por la mañana y por la noche. Las dosis recomendadas se basan en la experiencia con imatinib en un número limitado de niños. No existe experiencia con imatinib en niños menores de 2 años. La posibilidad de aumentar la dosis en niños de 340 mg/m² a 570 mg/m² (sin exceder la dosis total de 800 mg) puede considerarse en ausencia de reacciones adversas graves y de neutropenia grave o trombocitopenia grave no relacionada con la leucemia, en las siguientes situaciones: progresión de la enfermedad (en cualquier momento); ausencia de respuesta hematológica adecuada tras al menos 3 meses de tratamiento; ausencia de respuesta citogenética tras 12 meses de tratamiento o pérdida de una respuesta hematológica y/o citogenética previamente alcanzada. Tras el aumento de la dosis, los pacientes requieren un seguimiento cuidadoso debido a la mayor probabilidad de reacciones adversas con dosis más altas.
Dosificación en la leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+ LLA) en adultos
La dosis recomendada de imatinib para el tratamiento de adultos con Ph+ LLA es de 600 mg al día. El tratamiento de esta enfermedad debe realizarse bajo supervisión de un experto en hematología durante todas las fases del tratamiento.
Esquema de tratamiento: se ha demostrado la eficacia y seguridad del uso de imatinib en dosis de 600 mg/día en combinación con quimioterapia durante las fases de inducción, consolidación y mantenimiento en adultos con Ph+ LLA recién diagnosticada. La duración del tratamiento con imatinib puede variar según el protocolo elegido, pero en general, un tratamiento más prolongado con imatinib proporciona mejores resultados.
En adultos con Ph+ LLA recurrente o refractaria, la monoterapia con imatinib a una dosis de 600 mg/día es segura y eficaz, y puede administrarse mientras la enfermedad no progrese.
Dosificación en la leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+ LLA) en niños
La dosificación en niños se determina según la superficie corporal (mg/m²). La dosis diaria recomendada en niños con leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia en los leucocitos (Ph+ LLA) es de 340 mg/m² (pero no más de 600 mg al día).
Dosificación en el síndrome mielodisplásico / enfermedades mieloproliferativas (SMD/EMP)
La dosis recomendada de imatinib para el tratamiento de pacientes con SMD/EMP es de 400 mg al día.
Duración del tratamiento: hasta la fecha, solo se ha completado un estudio clínico; el tratamiento con imatinib se mantuvo hasta la progresión de la enfermedad. En el momento del análisis, la mediana de duración del tratamiento fue de 47 meses (24 días a 60 meses).
Dosificación en el síndrome hipereosinofílico y/o leucemia eosinofílica crónica (SHE/LEC)
La dosis recomendada de imatinib para el tratamiento de pacientes con SHE/LEC es de 100 mg al día. El aumento de la dosis de 100 mg a 400 mg puede considerarse en pacientes sin reacciones adversas y con respuesta insuficiente al tratamiento. El tratamiento debe continuar mientras el paciente siga obteniendo beneficio.
Dosificación para el tratamiento de pacientes con tumores estromales gastrointestinales malignos (GIST) Kit(CD117)-positivos inoperables y/o metastásicos, así como para la terapia adyuvante en adultos con alto riesgo de recidiva de tumores estromales gastrointestinales (GIST) Kit(CD117)-positivos tras la resección
La dosis recomendada de imatinib para el tratamiento de adultos con tumor estromal maligno gastrointestinal (GI) inoperable y/o metastásico es de 400 mg al día. Los datos sobre el impacto del aumento de la dosis de 400 mg a 600 mg o 800 mg en pacientes con progresión de la enfermedad bajo dosis bajas son limitados.
Duración del tratamiento: en estudios clínicos con pacientes con tumores estromales gastrointestinales, el tratamiento con imatinib se mantuvo hasta la progresión de la enfermedad. En el momento del análisis, la mediana de duración del tratamiento fue de 7 meses (de 7 días a 13 meses). No se ha estudiado el efecto de la interrupción del tratamiento tras alcanzar una respuesta.
La dosis recomendada de imatinib para el tratamiento adyuvante en adultos tras la resección de tumores estromales gastrointestinales es de 400 mg/día. La duración óptima del tratamiento aún no se ha establecido. En los estudios clínicos realizados para justificar el uso de imatinib en esta indicación, la duración del tratamiento fue de 36 meses.
Dosificación para el tratamiento de pacientes con fibrosarcoma dérmico protuberante (DFSP) inoperable y en adultos con fibrosarcoma dérmico recurrente y/o metastásico no susceptible de extirpación quirúrgica
La dosis recomendada de imatinib para el tratamiento de adultos con DFSP es de 800 mg al día.
Ajuste de dosis en caso de efectos adversos
Efectos adversos no hematológicos
En caso de aparición de efectos adversos no hematológicos graves durante el tratamiento con imatinib, debe suspenderse el tratamiento hasta la mejoría del paciente. Posteriormente, el tratamiento puede reanudarse, considerando la gravedad de los efectos adversos previos. Si el nivel de bilirrubina es 3 veces superior al límite superior normal (o si los niveles de transaminasas hepáticas superan en más de 5 veces el límite superior normal), debe suspenderse el uso de imatinib hasta que el nivel de bilirrubina disminuya a menos de 1,5 veces el límite superior normal y los niveles de transaminasas disminuyan a menos de 2,5 veces el límite superior normal. El tratamiento con imatinib puede reanudarse con dosis diarias reducidas. En adultos, la dosis debe reducirse de 400 a 300 mg/día o de 600 a 400 mg/día, o de 800 mg a 600 mg/día; en niños, de 340 a 260 mg/m² al día.
Efectos adversos hematológicos
En caso de aparición de neutropenia y trombocitopenia severas, se recomienda reducir la dosis de imatinib o suspender el tratamiento, según se indica en la tabla 1.
Tabla 1
| Indicaciones |
Parámetros |
Recomendaciones |
| GIST/EHL (dosis inicial de 100 mg) |
ANC < 1,0 × 109/l y/o plaquetas < 50 × 109/l |
|
| Fase crónica de LMC, SMDS/SMPS, GIST (dosis inicial de 400 mg) GIST/EHL (a dosis de 400 mg) |
ANC < 1,0 × 109/l y/o plaquetas < 50 × 109/l |
|
| niños con fase crónica de LMC (a dosis de 340 mg/m²) |
ANC < 1,0 × 109/l y/o plaquetas < 50 × 109/l |
|
| Fase de progresión de crisis blástica en LMC, LLA Ph+ (dosis inicial de 600 mg) |
ANCa < 0,5 × 109/l y/o plaquetas < 10 × 109/l |
|
| Fase acelerada de LMC o crisis blástica en pacientes pediátricos (dosis inicial de 340 mg/m²) |
ANCa < 0,5 × 109/l y/o recuento de plaquetas < 10 × 109/l |
|
| Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) no resecable, así como dermatofibrosarcoma recurrente y/o metastásico en adultos que no puede eliminarse quirúrgicamente (a dosis de 800 mg) |
ANC < 1,0 × 109/l y/o recuento de plaquetas < 50 × 109/l |
|
| ANC — recuento absoluto de neutrófilos. a Se observa al menos un mes después del inicio del tratamiento. |
||
Poblaciones especiales
Alteración de la función hepática
El imatinib se metaboliza principalmente en el hígado. En pacientes con alteración hepática leve, moderada o grave, el medicamento debe administrarse a la dosis diaria recomendada más baja de 400 mg. Si no es bien tolerado, la dosis puede reducirse.
Tabla 2
Clasificación de las alteraciones de la función hepática
| Alteración de la función hepática |
Pruebas funcionales hepáticas |
| Leve |
Bilirrubina total — 1,5 LSN; TGP > LSN (puede ser normal o < LSN si la bilirrubina total > LSN) |
| Moderado |
Bilirrubina total > 1,5–3,0 LSN; TGP — cualquier valor |
| Grave |
Bilirrubina total > 3–10 LSN; TGP — cualquier valor |
VLM — valor superior del límite normal aceptado en el centro asistencial.
AST — aspartato aminotransferasa.
Alteración de la función renal
El medicamento debe administrarse a pacientes con alteración de la función renal o a pacientes en diálisis en la dosis inicial recomendada más baja, de 400 mg una vez al día. Sin embargo, debe administrarse con precaución a estos pacientes. La dosis puede reducirse en caso de intolerancia a imatinib o aumentarse si la eficacia es insuficiente.
Pacientes de edad avanzada
La farmacocinética de imatinib en pacientes de edad avanzada no se ha estudiado específicamente. En los estudios clínicos, en los que participó un 20 % de pacientes con 65 años o más, no se observaron particularidades farmacocinéticas de imatinib relacionadas con la edad. No existen recomendaciones específicas de dosificación para pacientes de edad avanzada.
Niños
No existe experiencia en el uso de imatinib en niños con LMC menores de 2 años, ni en niños con LLA Ph+ menores de 1 año. La experiencia en el tratamiento de niños con SMZ/MPD, sarcoma fibroso dérmico, tumores GIST y HES/CEL es muy limitada.
La seguridad y eficacia del uso de imatinib en niños (menores de 18 años) con SMZ/MPD, SFD, tumores GIST y HES/CEL no han sido establecidas en estudios clínicos. Los datos publicados actualmente no permiten ofrecer recomendaciones sobre la dosificación.
Sobredosificación
Síntomas
La información sobre casos de administración de imatinib en dosis superiores a las terapéuticas recomendadas es limitada. Se han notificado (de forma espontánea o citados en publicaciones) casos aislados de sobredosificación con imatinib. En caso de sobredosificación, el paciente debe ser examinado y debe administrarse el tratamiento de soporte adecuado. En general, en los casos descritos de sobredosificación, los síntomas mejoraron o desaparecieron. A continuación se indican los fenómenos notificados en diferentes rangos de dosis.
Sobredosificación en adultos
De 1200 a 1600 mg (duración de 1 a 10 días): náuseas, vómitos, diarrea, erupción cutánea, eritema, edema, hinchazón, fatiga, espasmos musculares, trombocitopenia, pancitopenia, dolor abdominal, cefalea, disminución del apetito.
De 1800 a 3200 mg (duración de 6 días en el caso de 3200 mg al día): debilidad, mialgia, aumento de los niveles de creatinfosfocinasa, bilirrubina, dolor gastrointestinales. 6400 mg (dosis única): en 1 paciente (datos publicados) se observaron: náuseas, vómitos, dolor abdominal, fiebre, hinchazón facial, disminución del número de leucocitos neutrófilos, aumento de los niveles de transaminasas.
De 8 a 10 g (dosis única): vómitos y dolor gastrointestinales.
Sobredosificación en niños
En un niño de 3 años que ingirió 400 mg en una sola toma, se observaron: vómitos, diarrea, anorexia; en otro niño de 3 años, tras la ingesta única de imatinib en dosis de 980 mg, se observó disminución del número de leucocitos y diarrea.
Tratamiento
En caso de sobredosificación, el paciente requiere vigilancia y tratamiento sintomático adecuado.
Reacciones adversas
Los pacientes en fase terminal de una enfermedad maligna pueden encontrarse en un estado en el que resulta difícil evaluar la relación causal entre los efectos adversos y la acción del medicamento, debido a la presencia de múltiples síntomas de la enfermedad de base, su progresión y la administración concomitante de varios fármacos.
Durante los estudios clínicos con participación de pacientes con LMC, la interrupción del tratamiento con imatinib debido a reacciones adversas fue necesaria en un 2,4 % de los pacientes con LMC recién diagnosticada, en un 4 % de los pacientes con LMC en fase crónica avanzada tras un tratamiento ineficaz con interferón, en un 4 % de los pacientes con LMC en fase de aceleración tras un tratamiento ineficaz con interferón y en un 5 % de los pacientes con crisis blástica tras un tratamiento ineficaz con interferón. En el caso del TGCT, el tratamiento con imatinib se interrumpió debido a reacciones adversas en un 4 % de los pacientes.
Las reacciones adversas fueron similares en todas las indicaciones, excepto en dos. En los pacientes con LMC se observaron más casos de mielosupresión que en los pacientes con tumores estromales gastrointestinales, probablemente debido a la enfermedad de base. Durante un estudio con pacientes con tumores estromales gastrointestinales inoperables y/o metastásicos, 7 pacientes (5 %) desarrollaron hemorragia gastrointestinal de grados 3/4 según los criterios tóxicos comunes (CTC), hemorragia intratumoral (3 pacientes) o ambas (1 paciente). El sitio de localización del tumor gastrointestinal (GI) puede ser la fuente de la hemorragia GI. Las hemorragias gastrointestinales y tumorales pueden ser graves e incluso, en ocasiones, fatales. En ambas enfermedades, las reacciones adversas relacionadas con el fármaco que aparecieron con mayor frecuencia (≥ 10 %) fueron náuseas leves, vómitos, diarrea, dolor abdominal, fatiga, mialgia, calambres musculares y erupciones cutáneas. La retención de líquidos fue frecuente en todos los estudios y se describió principalmente como edema periorbitario o edema en las extremidades inferiores. Sin embargo, estos edemas rara vez fueron graves y podían tratarse con diuréticos, otras medidas de apoyo o mediante la reducción de la dosis de imatinib.
Cuando se utilizó imatinib en combinación con altas dosis de quimioterapia en pacientes con LLA Ph+, se observaron signos de toxicidad hepática, como elevación de los niveles de transaminasas e hiperbilirrubinemia. Según algunos datos de seguridad disponibles hasta la fecha, las reacciones adversas en niños son comparables a las observadas en adultos con LLA Ph+. El perfil de seguridad en niños con LLA Ph+ es muy limitado, pero no se han detectado nuevos fenómenos peligrosos.
Reacciones adversas como derrame pleural, ascitis, edema pulmonar y rápido aumento de peso, con o sin edema superficial, pueden agruparse como retención de líquidos. Habitualmente, estas reacciones pueden tratarse mediante la suspensión temporal del tratamiento con imatinib o con diuréticos y otras medidas de apoyo adecuadas. Sin embargo, en ocasiones estas reacciones pueden ser graves o poner en peligro la vida: algunas reacciones que se desarrollaron en pacientes con crisis blástica tuvieron un desenlace fatal (en la historia clínica de estos pacientes se registraron derrame pleural, insuficiencia cardíaca congestiva e insuficiencia renal). Durante los estudios clínicos pediátricos no se observaron casos graves especiales relacionados con el uso de imatinib.
A continuación, en la tabla 3, se muestran las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia que casos aislados. Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).
Tabla 3
| Infecciones y enfermedades parasitarias |
|
| No frecuentes |
Herpes zóster, herpes simple, nasofaringitis, neumonía1, sinusitis, celulitis, infección de las vías respiratorias superiores, gripe, infección del tracto urinario, gastroenteritis, sepsis |
| Raros |
Infección fúngica |
| Frecuencia desconocida |
Reactivación de la hepatitis B* |
| Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidas quistes y pólipos) |
|
| Raros |
Síndrome de lisis tumoral |
| Frecuencia desconocida |
Hemorragia en el tumor/necrosis tumoral* |
| Alteraciones del sistema inmunitario |
|
| Frecuencia desconocida |
Anafilaxia* |
| Alteraciones de la sangre y del sistema linfático |
|
| Muy frecuentes |
Neutropenia, trombocitopenia, anemia |
| Frecuentes |
Pancitopenia, neutropenia febril |
| No frecuentes |
Trombocitopenia, linfopenia, supresión de la médula ósea, eosinofilia, linfadenopatía |
| Raros |
Anemia hemolítica, microangiopatía trombótica |
| Alteraciones del metabolismo y de la nutrición |
|
| Frecuentes |
Anorexia |
| No frecuentes |
Hipokalemia, aumento del apetito, hipofosfatemia, disminución del apetito, deshidratación, gota, hiperuricemia, hipercalcemia, hiperglucemia, hiponatremia |
| Raros |
Hiperkalemia, hipomagnesemia |
| Alteraciones psiquiátricas |
|
| Frecuentes |
Insomnio |
| No frecuentes |
Depresión, disminución del libido, ansiedad |
| Raros |
Confusión mental |
| Alteraciones del sistema nervioso |
|
| Muy frecuentes |
Cefalea2 |
| Frecuentes |
Mareo, parestesia, alteración del gusto, hipoestesia |
| No frecuentes |
Migraña, somnolencia, síncope, neuropatía periférica, deterioro de la memoria, ciática, síndrome de las piernas inquietas, temblor, hemorragia cerebral |
| Raros |
Aumento de la presión intracraneal, convulsiones, neuritis óptica |
| Frecuencia desconocida |
Edema cerebral* |
| Alteraciones oculares |
|
| Frecuentes |
Edema de párpados, lagrimeo excesivo, hemorragia conjuntival, conjuntivitis, sequedad ocular, visión borrosa |
| No frecuentes |
Irritación ocular, dolor ocular, edema orbitario, hemorragia escleral, hemorragia retiniana, blefaritis, edema macular |
| Raros |
Catarata, glaucoma, edema del disco del nervio óptico |
| Frecuencia desconocida |
Hemorragia vítrea* |
| Alteraciones del oído y del laberinto |
|
| No frecuentes |
Vértigo, acúfenos, pérdida de audición |
| Alteraciones cardíacas |
|
| No frecuentes |
Palpitaciones, taquicardia, insuficiencia cardíaca congestiva3, edema pulmonar |
| Raros |
Arritmia, fibrilación auricular, paro cardíaco, infarto de miocardio, angina de pecho, derrame pericárdico |
| Frecuencia desconocida |
Pericarditis*, taponamiento cardíaco* |
| Alteraciones vasculares4 |
|
| Frecuentes |
Hiperemia, hemorragia |
| No frecuentes |
Hipertensión arterial, hematoma, hematoma subdural, sensación de frío en las extremidades, hipotensión arterial, síndrome de Raynaud |
| Frecuencia desconocida |
Trombosis/embolia* |
| Alteraciones respiratorias, torácicas y del mediastino |
|
| Frecuentes |
Disnea, epistaxis, tos |
| No frecuentes |
Derrame pleural5, dolor de garganta y faringe, faringitis |
| Raros |
Dolor pleural, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hemorragia pulmonar |
| Frecuencia desconocida |
Insuficiencia respiratoria aguda11*, enfermedad pulmonar intersticial* |
| Alteraciones gastrointestinales |
|
| Muy frecuentes |
Náuseas, diarrea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal6 |
| Frecuentes |
Flatulencia, distensión abdominal, reflujo gastroesofágico, estreñimiento, sequedad bucal, gastritis |
| No frecuentes |
Estomatitis, úlceras orales, hemorragia gastrointestinal7, eructos, melena, esofagitis, ascitis, úlcera gástrica, vómitos con sangre, queilitis, disfagia, pancreatitis |
| Raros |
Colitis, obstrucción intestinal, enfermedad inflamatoria intestinal |
| Frecuencia desconocida |
Obstrucción intestinal/intestinal*, perforación gastrointestinal*, diverticulitis*, ectasia vascular del antro gástrico* |
| Alteraciones hepáticas y de las vías biliares |
|
| Frecuentes |
Aumento de las enzimas hepáticas |
| No frecuentes |
Hiperbilirrubinemia, hepatitis, ictericia |
| Raros |
Insuficiencia hepática8, necrosis hepática |
| Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo |
|
| Muy frecuentes |
Edema periorbitario, dermatitis/eczema/erupción cutánea |
| Frecuentes |
Picazón, edema facial, sequedad de la piel, eritema, alopecia, sudoración nocturna, reacción de fotosensibilidad |
| No frecuentes |
Erupción pustulosa, contusión, sudoración excesiva, urticaria, equimosis, tendencia aumentada a la formación de moretones, hipotricosis, hipopigmentación de la piel, dermatitis exfoliativa, fragilidad de las uñas, foliculitis, petequias, psoriasis, púrpura, hiperpigmentación de la piel, erupciones ampollares, panniculitis12 |
| Raros |
Dermatosis neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), cambio del color de las uñas, angioedema, erupciones vesiculares, eritema multiforme, vasculitis leucocitoclástica, síndrome de Stevens-Johnson, erupción pustulosa exantemática aguda generalizada, reacciones cutáneas graves y erupciones cutáneas, penfigo* |
| Frecuencia desconocida |
Síndrome de eritrodismestesia palmar-palmar*, queratosis liquenoide*, liquen plano*, necrólisis epidérmica tóxica*, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos*, porfiria cutánea* |
| Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo |
|
| Muy frecuentes |
Calambres y espasmos musculares, dolor musculoesquelético, incluyendo mialgias, artralgias y dolor óseo10 |
| Frecuentes |
Hinchazón articular |
| No frecuentes |
Rigidez articular y muscular, osteonecrosis* |
| Raros |
Debilidad muscular, artritis, rabdomiólisis/miopatía |
| Frecuencia desconocida |
Retraso del crecimiento en niños* |
| Alteraciones renales y del tracto urinario |
|
| No frecuentes |
Dolor renal, hematuria, insuficiencia renal aguda, aumento de la frecuencia urinaria |
| Frecuencia desconocida |
Insuficiencia renal crónica |
| Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias |
|
| No frecuentes |
Ginecomastia, disfunción eréctil, menorragia, ciclo menstrual irregular, disfunción sexual, dolor en los pezones, aumento del tamaño de las glándulas mamarias, edema escrotal |
| Raros |
Quiste hemorrágico del cuerpo lúteo/quiste ovárico hemorrágico |
| Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración |
|
| Muy frecuentes |
Retención de líquidos y edema, fatiga |
| Frecuentes |
Debilidad, fiebre, anasarca, escalofríos, temblores |
| No frecuentes |
Dolor en el pecho, malestar general |
| Alteraciones en los parámetros de laboratorio |
|
| Muy frecuentes |
Aumento de peso |
| Frecuentes |
Disminución de peso |
| No frecuentes |
Aumento de la creatinina en sangre, aumento de la creatinfosfocinasa en sangre, aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre |
| Raros |
Aumento de la amilasa en sangre |
* Estos tipos de reacciones se notificaron principalmente durante el período poscomercialización del imatinib. Incluyen casos descritos en notificaciones espontáneas, así como efectos adversos graves observados en estudios prolongados, programas de acceso ampliado, estudios de farmacología clínica y ensayos clínicos de uso fuera de indicaciones aprobadas. Dado que estas reacciones se observaron en poblaciones de tamaño indefinido, no siempre es posible determinar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal definitiva con el uso de imatinib.
1 La neumonía se observó con mayor frecuencia en pacientes con LMC transformada y en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal.
2 El dolor de cabeza ocurrió principalmente en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal.
3 Según el cálculo de pacientes-año, las alteraciones de la función cardíaca, particularmente la insuficiencia cardíaca congestiva, se observaron con mayor frecuencia en pacientes con LMC transformada que en pacientes con fase crónica de LMC.
4 Las sensaciones de sofoco ocurrieron principalmente en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal, y las hemorragias (hematomas, hemorragias) en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal y LMC transformada (en fase acelerada y en fase de crisis blástica).
5 El derrame pleural se observó con mayor frecuencia en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal y en pacientes con LMC transformada (en fase acelerada y en fase de crisis blástica) que en pacientes con fase crónica de LMC.
6+7 El dolor abdominal y las hemorragias gastrointestinales fueron más frecuentes en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal.
8 Se han notificado algunos casos fatales de insuficiencia hepática y necrosis hepática.
9 El dolor musculoesquelético durante el tratamiento con imatinib o tras la interrupción del tratamiento se observó durante estudios poscomercialización.
10 El dolor musculoesquelético y reacciones similares se observaron con mayor frecuencia en pacientes con LMC que en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal.
11 Se han notificado casos fatales en pacientes con enfermedad en estadios avanzados, infecciones graves, neutropenia severa y otros trastornos concurrentes graves.
12 Incluye eritema nodoso.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio
Hemograma
En la LMC, la citopenia, particularmente neutropenia y trombocitopenia, fue constante en todos los estudios y se observó con mayor frecuencia al usar dosis altas ≥ 750 mg (estudio de fase I). Sin embargo, la aparición de neutropenia también mostró una clara relación con la fase de la enfermedad; la frecuencia de neutropenia grado 3 o 4 (ANC [recuento absoluto de neutrófilos] < 1,0 × 10⁹/l) y trombocitopenia (recuento de plaquetas < 50 × 10⁹/l) fue de 4 a 6 veces mayor en la crisis blástica y en la fase acelerada (59-64 % y 44-63 % respectivamente para neutropenia y trombocitopenia) en comparación con pacientes con LMC recién diagnosticada en fase crónica (16,7 % para neutropenia y 8,9 % para trombocitopenia). En pacientes con LMC recién diagnosticada en fase crónica, la neutropenia grado 4 (ANC < 0,5 × 10⁹/l) y la trombocitopenia (recuento de plaquetas < 10 × 10⁹/l) se observaron en el 3,6 % y < 1 % de los pacientes, respectivamente. La mediana de duración de los episodios de neutropenia y trombocitopenia fue de 2 a 3 semanas y de 3 a 4 semanas, respectivamente. Estos eventos generalmente pueden manejarse mediante reducción de la dosis o interrupción temporal del tratamiento con imatinib, aunque en casos raros pueden llevar a la interrupción definitiva del tratamiento. En pacientes pediátricos con LMC, la manifestación más frecuente de toxicidad es la citopenia grado 3 o 4, incluyendo neutropenia, trombocitopenia y anemia. Estos eventos ocurren principalmente durante los primeros meses de tratamiento.
En un estudio realizado con pacientes con tumores del estroma gastrointestinal no resecables y/o metastásicos, la anemia grado 3 y 4 se observó en el 5,4 % y 0,7 % de los pacientes, respectivamente, y en al menos algunos de estos pacientes pudo estar relacionada con hemorragias gastrointestinales o intratumorales. La neutropenia grado 3 y 4 se observó en el 7,5 % y 2,7 % de los pacientes, respectivamente, y la trombocitopenia grado 3 en el 0,7 % de los pacientes. No se desarrolló trombocitopenia grado 4 en ningún paciente. La disminución del recuento de leucocitos y neutrófilos se observó principalmente durante las primeras seis semanas de tratamiento; posteriormente, los valores permanecieron relativamente estables.
Análisis bioquímico de sangre
Se observó un aumento marcado de transaminasas (< 5 %) o bilirrubina (< 1 %) en pacientes con LMC, y en la mayoría de los casos se manejó mediante reducción de la dosis o interrupción temporal del tratamiento (la mediana de duración de estos episodios fue de aproximadamente una semana). Menos del 1 % de los pacientes con LMC interrumpieron definitivamente el tratamiento debido a alteraciones en los parámetros de función hepática. En pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (estudio B2222), se observó un 6,8 % de casos de elevación grado 3 o 4 de ALT (alanina aminotransferasa) y un 4,8 % de casos de elevación grado 3 o 4 de AST (aspartato aminotransferasa). El aumento de bilirrubina se observó en menos del 3 % de los pacientes.
Se han notificado casos de hepatitis citolítica y colestásica y de insuficiencia hepática; algunos de ellos fueron fatales, incluyendo un caso en un paciente que tomaba dosis altas de paracetamol.
Descripción de reacciones adversas individuales
Reactivación de la hepatitis B. Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B en pacientes tras la administración de inhibidores de tirosina quinasa BCR-ABL. En algunos casos, esto provocó insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante que requirió trasplante hepático o condujo a un desenlace fatal.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua
Período de validez. 3 años.
Condiciones de conservación. No requiere condiciones especiales de conservación. Mantener en lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.
Envase. Comprimidos de 100 mg: 10 comprimidos por blíster; 12 blísteres por estuche de cartón.
Comprimidos de 400 mg: 10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por estuche de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante. RÉMÉDICA LTD
Dirección del fabricante y lugar de actividad
Calle Aharnon, Limassol Industrial Estate, Limassol, 3056, Chipre