Imatinib-Vista AS
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ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE IMATINIB-VISTA AC (IMATINIB-VISTA AC)
Composizione:
Principio attivo: imatinib;
1 compressa contiene 119,5 mg o 478 mg di imatinib mesilato, equivalente a 100 mg o 400 mg di imatinib;
Eccipienti: cellulosa microcristallina (E 460), idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione (E 463), povidone (E 1201), crospovidone (tipo A) (E 1202), biossido di silicio colloidale anidro (E 551), stearato di magnesio (E 470b);
rivestimento: ipromellosa (E 464), macrogol 400, talco (E 553b), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172).
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali caratteristiche fisico-chimiche:
100 mg: compresse rivestite con film, di colore giallo scuro fino a marrone-arancio, forma rotonda, con linea di frattura su un lato e “100” sull'altro lato.
400 mg: compresse rivestite con film, di colore giallo scuro fino a marrone-arancio, forma ovale, con linea di frattura su un lato e “400” sull'altro lato.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL. Imatinib.
Codice ATC L01E A01.
Proprietà farmacologiche
Farmacodinamica
Imatinib è un inibitore delle tirosin chinasi proteiche a basso peso molecolare che inibisce in modo significativo l'attività della tirosin chinasi (TK) BCR-ABL, nonché alcune tirosin chinasi recettoriali: il recettore del fattore delle cellule staminali (c-Kit), codificato dal proto-oncogene c-Kit, i recettori del dominio discoidina (DDR1 e DDR2), il recettore del fattore stimolante delle colonie (CSF-1R) e i recettori alfa e beta del fattore piastrinico della crescita (PDGFR-alfa e PDGFR-beta). Imatinib può inoltre inibire i processi cellulari mediati dall'attivazione di queste chinasi recettoriali. Imatinib è un inibitore delle proteine tirosin chinasi che inibisce fortemente la tirosin chinasi BCR-ABL in vitro, a livello cellulare e in vivo. Questo composto inibisce selettivamente la proliferazione e stimola l'apoptosi nelle linee cellulari positive per BCR-ABL, nonché nelle cellule leucemiche recentemente colpite in pazienti con cromosoma Filadelfia nei leucociti in caso di leucemia mieloide cronica positiva (Ph+) e leucemia linfoblastica acuta. In vivo, il composto mostra attività antitumorale in monoterapia nei modelli animali di tumore positivi per BCR-ABL.
Inoltre, imatinib è un potente inibitore della tirosin chinasi recettoriale per il fattore piastrinico della crescita (PDGF) e il fattore delle cellule embrionali (ECF), c-Kit, e inibisce le alterazioni cellulari mediate da PDGF e ECF. In vitro, imatinib inibisce la proliferazione e stimola l'apoptosi nelle cellule del tumore stromale gastrointestinale (GIST) che esprimono mutazioni attivanti di Kit.
L'attivazione costitutiva del recettore PDGF o della proteina tirosin chinasi BCR-ABL è il risultato di fusioni con diverse proteine o stimolazione della sintesi di PDGF, coinvolte nella patogenesi di SMDS/MPD (sindrome mielodisplastica / malattie mieloproliferative), SIE/LECH (sindrome ipereosinofila / leucemia eosinofila cronica) e DFSP (dermatofibrosarcoma protuberans). Imatinib inibisce il segnale di proliferazione cellulare associato al PDGF disattivato e all'attività della tirosin chinasi BCR-ABL. L'efficacia di imatinib si basa su dati ematologici e citogenetici standard di risposta al trattamento e sulla sopravvivenza libera da progressione della malattia nella LMC (leucemia mieloide cronica), su dati ematologici e citogenetici standard di risposta nel caso di ALL Ph+ (leucemia linfoblastica acuta positiva), SMDS/MPD (sindrome mielodisplastica / malattie mieloproliferative) e su risposte oggettive nei casi di GIST e DFSP non operabili.
Farmacocinetica
L'azione di imatinib è stata studiata dopo somministrazione di dosi comprese tra 25 e 1000 mg. I profili farmacocinetici nel plasma sono stati analizzati al giorno 1, nonché al giorno 7 o al giorno 28, quando si è raggiunta la concentrazione di equilibrio nel plasma sanguigno.
Assorbimento. La biodisponibilità assoluta media di imatinib è del 98%. Nei pazienti si è osservata una marcata variabilità del livello di AUC di imatinib nel plasma sanguigno dopo somministrazione orale del farmaco. Quando il farmaco viene assunto insieme a un pasto ricco di grassi, l'assorbimento di imatinib diminuisce minimamente (riduzione del 11% della Cmax e prolungamento del tmax di 1,5 ore), con una riduzione trascurabile dell'AUC (7,4%) rispetto all'assunzione a digiuno. L'effetto di precedenti interventi chirurgici sul tratto gastrointestinale sull'assorbimento di imatinib non è stato studiato.
Distribuzione. Secondo dati in vitro, alle concentrazioni clinicamente rilevanti, il legame di imatinib alle proteine plasmatiche è del 95% (principalmente all'albumina e all'α-1-glicoproteina acida, in misura minore alle lipoproteine).
Metabolismo. Il principale metabolita circolante nell'uomo è il derivato N-demetilato della piperazina, che in vitro mostra un'attività simile a quella della sostanza originale. L'AUC plasmatica di questo metabolita è pari solo al 16% dell'AUC di imatinib. Il legame alle proteine plasmatiche del metabolita N-demetilato è simile a quello del composto originale.
Imatinib e il metabolita N-demetilato insieme rappresentano circa il 65% della radioattività circolante (AUC0–48h). Il resto della radioattività circolante è costituito da numerosi metaboliti secondari.
I risultati degli studi in vitro indicano che CYP3A4 è l'enzima principale del citocromo P450 umano che catalizza la biotrasformazione di imatinib. In uno studio con farmaci potenzialmente interagenti (acetaminofene, aciclovir, allopurinolo, anfotericina B, citarabina, eritromicina, fluconazolo, idrossiurea, norfloxacina, penicillina V) si è dimostrato che solo eritromicina (IC50 50 μmol) e fluconazolo (IC50 118 μmol) inibiscono il metabolismo di imatinib, con possibile rilevanza clinica.
È stato dimostrato in vitro che imatinib è un inibitore competitivo dei substrati marcatore per CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4/5. I valori di Ki nelle microsomi epatici umani sono stati rispettivamente 27, 7,5 e 7,9 μmol/l. La concentrazione plasmatica massima di imatinib nei pazienti è di 2–4 μmol/l; pertanto, è possibile un'inibizione del metabolismo di farmaci somministrati contemporaneamente e metabolizzati tramite CYP2D6 e/o CYP3A4/5. Imatinib non interferisce con la biotrasformazione del 5-fluorouracile, ma inibisce il metabolismo del paclitaxel attraverso un'inibizione competitiva di CYP2C8 (Ki = 34,7 μmol). Questo valore di Ki è significativamente superiore alla concentrazione plasmatica attesa di imatinib nei pazienti; pertanto, non ci sono motivi per prevedere interazioni quando 5-fluorouracile o paclitaxel vengono somministrati contemporaneamente a imatinib.
Eliminazione. Dopo somministrazione orale di imatinib marcato con isotopo radioattivo 14C, circa l'81% della dose viene eliminato entro 7 giorni, attraverso le feci (68% della dose) e l'urina (13% della dose). Circa il 25% della dose viene eliminato in forma invariata (20% nelle feci e 5% nell'urina). Il resto di imatinib viene eliminato sotto forma di metaboliti.
Farmacocinetica plasmatica. Dopo somministrazione orale a volontari sani, il periodo di emivita t1/2 nel plasma è stato di circa 18 ore, suggerendo un'assunzione giornaliera di imatinib. L'aumento medio dell'AUC in funzione dell'aumento della dose ha mostrato un andamento lineare e proporzionale alla dose nell'intervallo di 25–1000 mg di imatinib per via orale. Non sono state osservate variazioni nella cinetica di imatinib dopo somministrazione ripetuta, e l'accumulo è risultato 1,5–2,5 volte maggiore a stato stazionario con somministrazione giornaliera.
Farmacocinetica nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali. Nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali, l'esposizione a stato stazionario è risultata 1,5 volte superiore rispetto ai pazienti con LMC trattati con la stessa dose (400 mg al giorno). Sulla base di un precedente analisi farmacocinetica popolazionale, sono stati identificati tre parametri (albumina, leucociti e bilirubina) statisticamente significativi per la farmacocinetica di imatinib nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali. La riduzione dei livelli di albumina determina una riduzione del clearance (CL/f); un livello più elevato di leucociti porta a una riduzione del CL/f. Tuttavia, questa associazione non è sufficientemente marcata da richiedere un aggiustamento della dose. In questa categoria di pazienti, la presenza di metastasi epatiche può probabilmente causare insufficienza epatica e ridurre il metabolismo.
Farmacocinetica nelle popolazioni. I risultati dell'analisi farmacocinetica popolazionale nei pazienti con LMC hanno mostrato un lieve effetto dell'età sul volume di distribuzione (aumento del 12% nei pazienti >65 anni). Tale variazione non è considerata clinicamente rilevante. L'effetto del peso corporeo sul clearance di imatinib è tale che nei pazienti con peso di 50 kg il clearance medio previsto è di 8,5 l/ora, mentre nei pazienti con peso di 100 kg il clearance aumenta a 11,8 l/ora. Tali variazioni non sono considerate sufficienti da richiedere un aggiustamento della dose in base al peso corporeo. Non è stato osservato alcun effetto del sesso del paziente sulla cinetica di imatinib.
Farmacocinetica nei bambini. Come negli adulti, nei pazienti pediatrici imatinib viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale negli studi di fase I e II. Con dosi di 260 e 340 mg/m²/giorno nei bambini, si è ottenuta un'esposizione simile a quella ottenuta con dosi di 400 mg e 600 mg negli adulti. Il confronto tra AUC0–24 al giorno 8 e al giorno 1 con una dose di 340 mg/m²/giorno ha mostrato un accumulo di 1,7 volte dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno.
Sulla base di un'analisi farmacocinetica popolazionale aggregata in bambini con disturbi ematologici (LMC, ALL Ph+ o altri disturbi ematologici trattati con imatinib), si è stabilito che il clearance di imatinib aumenta con l'aumentare della superficie corporea. Dopo correzione per l'effetto della superficie corporea, altri fattori demografici come età, peso corporeo e indice di massa corporea non hanno un impatto clinicamente rilevante sull'esposizione a imatinib. L'analisi conferma che l'esposizione a imatinib nei bambini che assumono una dose di 260 mg/m² una volta al giorno (ma non superiore a 400 mg al giorno) o 340 mg/m² (ma non superiore a 600 mg al giorno) è simile a quella negli adulti che assumono imatinib a dosi di 400 mg o 600 mg una volta al giorno.
Alterazioni della funzionalità organica. Imatinib e i suoi metaboliti non vengono eliminati in misura significativa dai reni. I pazienti con compromissione renale lieve o moderata mostrano un'esposizione plasmatica più elevata rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. L'aumento è di circa 1,5–2 volte, corrispondente a un aumento di 1,5 volte del livello di α-1-glicoproteina plasmatica, a cui imatinib si lega in larga misura. Il clearance della frazione libera di imatinib è probabilmente simile nei pazienti con insufficienza renale e nei pazienti con funzionalità renale normale, poiché l'escrezione renale è una via secondaria di eliminazione di imatinib. Sebbene i risultati dell'analisi farmacocinetica abbiano mostrato una marcata variabilità interindividuale, l'esposizione media a imatinib non è risultata aumentata nei pazienti con diversi gradi di compromissione epatica rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale.
Caratteristiche cliniche
Indicazioni. Il medicinale è indicato:
- per il trattamento di pazienti (adulti e bambini) con leucemia mieloide cronica (LMC) Ph+ (con cromosoma Filadelfia [BCR-ABL] nei leucociti) diagnosticata per la prima volta, per i quali il trapianto di midollo osseo non è considerato come prima linea terapeutica;
- per il trattamento di pazienti (adulti e bambini) con LMC Ph+ in fase cronica dopo un insuccesso della terapia con interferone alfa o in fase di accelerazione o in fase di crisi blastica della malattia;
- in associazione con chemioterapia per il trattamento di pazienti (adulti e bambini) con leucemia linfoblastica acuta Ph+ (LLA Ph+) diagnosticata per la prima volta, con presenza del cromosoma Filadelfia nei leucociti;
- come terapia monoterapica in adulti con leucemia linfoblastica acuta (LLA Ph+) in recidiva o refrattaria;
- per il trattamento di adulti con sindrome mielodisplastica/mieloproliferativa (SM/MPS) associata alla riorganizzazione del gene del recettore del fattore di crescita piastrinico (PDGFR);
- per il trattamento di adulti con sindrome ipereosinofila (SI) e/o leucemia eosinofila cronica (LEC) con riorganizzazione dei geni FIP1L1-PDGFRα.
L'effetto del medicinale in caso di trapianto di midollo osseo non è sufficientemente studiato.
È inoltre indicato per:
- il trattamento di adulti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) maligni, positivi per Kit (CD117), inoperabili e/o metastatici;
- terapia adiuvante in adulti con alto rischio di recidiva di tumori stromali gastrointestinali (GIST) positivi per Kit (CD117) dopo resezione. I pazienti con basso o minimo rischio di recidiva potrebbero non necessitare di terapia adiuvante;
- il trattamento di adulti con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) inoperabile e di adulti con dermatofibrosarcoma protuberans recidivante e/o metastatico non asportabile chirurgicamente.
Controindicazioni. Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altro componente del medicinale.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di imatinib. I principi attivi che inibiscono l'attività degli isoenzimi CYP3A4 del sistema citocromo P450 (ad esempio indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; agenti antifungini, in particolare ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo; macrolidi come eritromicina, claritromicina, telitromicina) possono ridurre il metabolismo e aumentare la concentrazione plasmatica di imatinib. È stato osservato un aumento significativo (Cmax media e AUC di imatinib rispettivamente del 26% e del 40%) in volontari sani dopo somministrazione concomitante di imatinib e una dose singola di ketoconazolo (inibitore di CYP3A4). Il medicinale deve essere somministrato con cautela in associazione con inibitori di CYP3A4.
Medicinali che possono ridurre la concentrazione plasmatica di imatinib. I principi attivi che inducono l'attività di CYP3A4 (ad esempio desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoina, primidone o erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) possono ridurre in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di imatinib, aumentando il rischio di inefficacia del trattamento. Dopo somministrazione di dosi multiple di rifampicina (600 mg) seguita da una dose singola di imatinib 400 mg, si è osservata una riduzione della concentrazione massima (Cmax) e dell'area sotto la curva concentrazione-tempo da 0 a ∞ (AUC0–∞) rispettivamente del 54% e del 74%, rispetto ai valori ottenuti senza rifampicina. Risultati simili sono stati osservati in pazienti con tumore maligno (glioma) che assumevano imatinib durante il trattamento con farmaci antiepilettici induttori di enzimi epatici, come carbamazepina, osscarbazepina e fenitoina. L'AUC plasmatica di imatinib è risultata ridotta del 73% rispetto a quella osservata in pazienti non trattati con farmaci antiepilettici induttori di enzimi epatici. È opportuno evitare la somministrazione concomitante di rifampicina o di altri potenti induttori di CYP3A4 con imatinib.
Medicinali la cui concentrazione plasmatica può variare con l'assunzione di imatinib. L'imatinib aumenta rispettivamente di 2 e 3,5 volte il valore medio di Cmax e AUC di simvastatina (substrato di CYP3A4), indicando un'inibizione di CYP3A4 da parte di imatinib. Pertanto, il medicinale deve essere somministrato con cautela in associazione con substrati di CYP3A4 con finestra terapeutica ristretta (ad esempio: ciclosporina o pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diidroergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel, chinidina). L'imatinib può aumentare la concentrazione plasmatica di altri medicinali metabolizzati da CYP3A4 (ad esempio: triazolobenzodiazepine, bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici, alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi, come le statine). A causa del noto aumento del rischio di emorragie associato all'uso di imatinib (ad esempio emorragia), i pazienti che necessitano di anticoagulanti dovrebbero ricevere eparina a basso peso molecolare o eparina standard, piuttosto che derivati della cumarina come warfarin. In vitro, imatinib inibisce l'attività dell'isoenzima CYP2D6 del citocromo P450 a concentrazioni simili a quelle che influenzano CYP3A4. L'imatinib alla dose di 400 mg due volte al giorno inibisce il metabolismo mediato da CYP2D6 del metoprololo, aumentando Cmax e AUC del metoprololo di circa il 23% (IC 90% [intervallo di confidenza] 1,16–1,30). La correzione della dose non sembra necessaria con l'assunzione concomitante di imatinib e substrati di CYP2D6, tuttavia si raccomanda cautela con substrati di CYP2D6 con finestra terapeutica ristretta, come il metoprololo. Se un paziente assume metoprololo, si raccomanda un monitoraggio clinico.
In vitro, imatinib inibisce l’O-glucuronidazione del paracetamolo (valore Ki 58,5 µmol/l). Questo effetto inibitorio non è stato osservato in vivo dopo somministrazione di 400 mg di imatinib e 1000 mg di paracetamolo. L’associazione di alte dosi di imatinib e paracetamolo non è stata studiata.
Pertanto, si raccomanda cautela quando alte dosi di imatinib e paracetamolo vengono somministrate contemporaneamente.
Nei pazienti sottoposti a tiroidectomia che assumono levotiroxina, l’esposizione plasmatica alla levotiroxina può ridursi con l’assunzione concomitante di imatinib. In tali casi si raccomanda cautela. Tuttavia, il meccanismo alla base di questa interazione non è attualmente noto. Esiste esperienza clinica nell’uso concomitante di imatinib con chemioterapia nei pazienti con LLA Ph+, ma le caratteristiche delle interazioni tra i farmaci nei regimi chemioterapici non sono sufficientemente definite. Gli effetti collaterali di imatinib, in particolare epatotossicità, mielosoppressione o altri, possono essere potenziati; è stato inoltre riportato che l’assunzione concomitante di L-asparaginasi può aumentare la tossicità epatica. Pertanto, l’uso di imatinib in combinazione richiede misure precauzionali.
Caratteristiche d'uso
Nel caso di somministrazione contemporanea di imatinib con altri medicinali esiste un potenziale rischio di interazioni. È necessario prestare cautela nell’uso di imatinib con inibitori della proteasi, agenti antifungini azolici, alcuni macrolidi (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), substrati del CYP3A4 con finestra terapeutica ristretta (come ciclosporina, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diidroergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel, chinidina) o warfarin e altri derivati delle cumarine. Quando imatinib viene somministrato contemporaneamente a medicinali che inducono il CYP3A4 (ad esempio desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o Hypericum perforatum), l’esposizione a imatinib può ridursi significativamente, aumentando il rischio di inefficacia terapeutica. Pertanto, l’uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 e di imatinib deve essere evitato. Ipotiroidismo. Sono stati riportati casi clinici di ipotiroidismo in pazienti sottoposti a tiroidectomia e in trattamento sostitutivo con levotiroxina durante la terapia con imatinib. In tali pazienti è necessario monitorare attentamente i livelli di ormone tireotropo (TSH).
Epatotossicità. L’imatinib è metabolizzato principalmente nel fegato e solo il 13% viene metabolizzato dai reni. Nei pazienti con disfunzione epatica (lieve, moderata o grave) è necessario monitorare attentamente i parametri ematici periferici e gli enzimi epatici. Va considerato che i pazienti con GIST possono presentare metastasi epatiche, che possono portare a insufficienza epatica.
Sono stati osservati danni epatici, inclusa insufficienza epatica e necrosi epatica. Sono stati riportati gravi disturbi della funzionalità epatica in seguito a terapia combinata con imatinib e chemioterapici ad alte dosi. È necessario monitorare attentatamente la funzionalità epatica poiché imatinib, in associazione con la chemioterapia, può causarne la disfunzione. Ritenzione idrica. Una marcata ritenzione idrica (versamento pleurico, edema, edema polmonare, ascite, edemi superficiali) si è verificata in circa il 2,5% dei pazienti con LMC in fase cronica alla diagnosi iniziale che hanno assunto il medicinale. Si raccomanda pertanto di controllare regolarmente il peso corporeo dei pazienti. In caso di rapido aumento improvviso del peso corporeo, è necessario effettuare un esame accurato del paziente e, se necessario, adottare misure di supporto e terapeutiche adeguate. Negli studi clinici si è osservata una frequenza maggiore di tali eventi nei pazienti anziani e in quelli con anamnesi di patologie cardiovascolari. Pertanto si raccomanda cautela nei pazienti con disfunzione cardiaca.
Pazienti con malattie cardiache. È necessario monitorare attentamente i pazienti con patologie cardiache, fattori di rischio di insufficienza cardiaca o insufficienza renale in anamnesi. I pazienti con sintomi che indicano insufficienza cardiaca o renale devono essere sottoposti a un esame accurato e trattati con terapia appropriata.
In pazienti con sindrome ipereosinofila (HES) con infiltrazione miocardica occultata da cellule HES sono stati riportati rari casi di shock cardiogeno/disfunzione del ventricolo sinistro, correlati alla degranulazione delle cellule HES prima dell’inizio della terapia con imatinib. Tali eventi sono risultati reversibili con l’uso di steroidi sistemici, misure di supporto circolatorio e la sospensione temporanea di imatinib. Le reazioni avverse cardiache con l’uso di imatinib sono state osservate raramente. Prima dell’inizio della terapia, è necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio dell’uso di imatinib nei pazienti con HES/CEL. Le malattie mielodisplastiche/mieloproliferative con riarrangiamento genico PDGFR possono essere associate a un elevato livello di eosinofilia. I pazienti con HES/CEL e quelli con MDS/MPN associate a un elevato livello di eosinofilia devono essere sottoposti a visita cardiologica, ecocardiogramma e determinazione del livello di troponina sierica prima dell’inizio della terapia con imatinib. In caso di reazioni avverse, si raccomanda il monitoraggio cardiologico e l’uso profilattico di steroidi sistemici (1–2 mg/kg) per 1–2 settimane come terapia concomitante con imatinib durante la fase iniziale del trattamento. Emorragie gastrointestinali. Negli studi condotti su pazienti con GIST non resecabili e/o metastatici sono state riportate emorragie gastrointestinali e intratumorali. Non sono stati identificati fattori di rischio specifici (ad esempio dimensioni e localizzazione del tumore, alterazioni della coagulazione) che aumentino il rischio di emorragia in pazienti con GIST. Poiché l’aumento dell’irrorazione vascolare e la tendenza all’emorragia fanno parte della presentazione clinica e dell’evoluzione della malattia GIST, è necessario applicare pratiche standard e procedure per il monitoraggio e la gestione di tutti i pazienti con emorragia. Inoltre, durante la sorveglianza post-marketing sono state riportate ectasie vascolari nell’antro gastrico come causa rara di emorragia gastrointestinale in pazienti con LMC, LLA e altre patologie. Se necessario, si può prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con imatinib.
Sindrome da lisi tumorale. A causa del possibile sviluppo della sindrome da lisi tumorale, si raccomanda la correzione della disidratazione clinicamente evidente e dei livelli elevati di acido urico prima dell’inizio della terapia con imatinib.
Reattivazione dell’epatite B. È stata riportata reattivazione dell’epatite B in pazienti portatori cronici del virus, dopo che questi hanno ricevuto inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL.
In alcuni casi ciò ha causato insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, richiedente trapianto epatico o con esito fatale. Prima dell’inizio del trattamento, i pazienti devono essere sottoposti a screening per l’infezione da virus dell’epatite B (HBV).
I pazienti con reazione sierologica positiva per l’epatite B (in particolare quelli con malattia in fase attiva) e quelli con infezione da HBV confermata devono essere indirizzati a un consulto con infettivologi ed epatologi esperti nella gestione dell’epatite B prima dell’inizio del trattamento con imatinib. I portatori del virus dell’epatite B che necessitano di trattamento con imatinib devono essere monitorati attentamente per segni di infezione attiva da HBV durante il trattamento e per diversi mesi dopo la sua interruzione.
Fototossicità. È necessario evitare o minimizzare l’esposizione diretta alla luce solare a causa del rischio di fototossicità associato all’assunzione di imatinib. I pazienti devono essere istruiti sull’uso di misure protettive come abbigliamento protettivo e crema solare con alto fattore di protezione solare (SPF).
Microangiopatia trombotica. L’uso di inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL è stato associato a microangiopatia trombotica (TMA), inclusi singoli casi con imatinib (vedere il paragrafo «Reazioni avverse»). Se nei pazienti in trattamento con il medicinale compaiono segni clinici o di laboratorio di TMA, il trattamento deve essere interrotto e deve essere effettuata una valutazione accurata di TMA, compresa l’attività di ADAMTS13 e la determinazione degli anticorpi anti-ADAMTS13. Se gli anticorpi anti-ADAMTS13 sono elevati in combinazione con bassa attività di ADAMTS13, il trattamento con imatinib non deve essere ripreso. Esami di laboratorio. Durante la terapia con imatinib è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo. Il trattamento con imatinib nei pazienti con leucemia mieloide cronica è associato allo sviluppo di neutropenia o trombocitopenia. Tuttavia, l’insorgenza di queste citopenie dipende dalla fase della malattia in cui viene effettuato il trattamento ed è più frequente nei pazienti con LMC in fase di accelerazione o in crisi blastica rispetto ai pazienti con LMC in fase cronica. L’uso del medicinale in caso di neutropenia e trombocitopenia può essere interrotto o la dose ridotta (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti in trattamento con il medicinale è necessario monitorare regolarmente la funzionalità epatica (transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina).
Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale le concentrazioni plasmatiche di imatinib sono più elevate rispetto a soggetti con funzionalità renale normale, probabilmente a causa dell’aumentato livello plasmatico di alfa-1-acidoglicoproteina, una proteina che si lega all’imatinib. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale deve essere utilizzata la dose iniziale minima. È necessario trattare con cautela i pazienti con grave insufficienza renale. In caso di intolleranza, la dose deve essere ridotta (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).
L’uso prolungato di imatinib può essere associato a un peggioramento clinicamente significativo della funzionalità renale. La funzionalità renale deve essere valutata prima dell’inizio del trattamento con imatinib e monitorata durante la terapia, prestando particolare attenzione ai pazienti con fattori di rischio per disfunzione renale. In caso di alterazione della funzionalità renale, deve essere istituito un trattamento conforme agli standard assistenziali. Bambini. Sono stati riportati casi di ritardo dello sviluppo in bambini, in particolare in quelli in età prepuberale, in trattamento con imatinib. In uno studio osservazionale su bambini con LMC è stato osservato un significativo (ma di significato clinico non definito) abbassamento medio dell’indice di deviazione standard della crescita dopo 12 e 24 mesi di trattamento in due piccole sottogruppi, indipendentemente dalla maturazione sessuale e dal sesso del paziente. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dello sviluppo nei bambini in trattamento con imatinib.
Negli adulti e nei bambini l’efficacia di imatinib è valutata in base alla frequenza di risposta ematologica e citogenetica complessiva e alla sopravvivenza libera da progressione nella LMC, alla frequenza di risposta ematologica e citogenetica nella ALL Ph+, MDS/MPZ, alla frequenza di risposta ematologica nell’HES/CEL e alla frequenza di risposta oggettiva negli adulti con tumori stromali maligni gastrointestinali inoperabili e/o metastatici e dermatofibrosarcoma protuberans, nonché alla sopravvivenza libera da progressione nel trattamento adiuvante di pazienti con tumori stromali gastrointestinali maligni. L’esperienza con l’uso di imatinib in pazienti con MDS/MPZ associate a riarrangiamento genico del PDGFR (recettore del fattore di crescita piastrinico) è molto limitata. A parte la LMC in fase cronica alla diagnosi iniziale, non sono stati condotti studi controllati che dimostrino un beneficio clinico o un aumento della sopravvivenza in queste patologie.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento
Donne in età fertile. Si raccomanda alle donne in età fertile di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 15 giorni dopo l’interruzione della terapia con il medicinale.
Gravidanza. Non esistono dati adeguati sull’uso di imatinib durante la gravidanza. Nel periodo post-registrazione sono stati riportati aborti spontanei e malformazioni congenite nei neonati di madri trattate con imatinib. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva, ma il rischio potenziale per il feto è sconosciuto. Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità. Se il medicinale viene somministrato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
Allattamento. Le informazioni riguardo all’escrezione di imatinib nel latte materno sono limitate. Due studi su donne che allattavano hanno dimostrato che imatinib e il suo metabolita attivo possono passare nel latte materno. Il rapporto tra la concentrazione di imatinib nel plasma e nel latte materno, determinato in una paziente, è stato pari a 0,5 per imatinib e 0,9 per il metabolita, indicando una distribuzione maggiore del metabolita nel latte. Considerando la concentrazione totale di imatinib e metabolita e il consumo massimo giornaliero di latte da parte del neonato, l’esposizione totale sarebbe bassa (circa il 10% della dose terapeutica). Tuttavia, poiché l’effetto di basse dosi di imatinib sul neonato è sconosciuto, le donne in trattamento con il medicinale non devono allattare durante il trattamento e per almeno 15 giorni dopo l’interruzione della terapia con imatinib. Fertilità. Negli studi preclinici la fertilità di maschi e femmine di ratto non è risultata compromessa. Non sono stati condotti studi sull’effetto di imatinib sulla fertilità e gametogenesi nell’uomo. Se il paziente ha dubbi riguardo all’effetto di imatinib sulla fertilità, deve consultare il medico.
Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari
I pazienti devono essere informati della possibilità di sviluppare effetti indesiderati come vertigini, visione offuscata o sonnolenza durante il trattamento con imatinib. Si raccomanda di prestare cautela nella guida di autoveicoli e nell’uso di macchinari.
Modalità e dosi di somministrazione
Il trattamento deve essere effettuato da un medico esperto nella terapia di pazienti con neoplasie ematiche maligne e sarcomi maligni in base alla nomenclatura.
Per l'uso delle dosi di imatinib di 400 mg e 800 mg (vedere le raccomandazioni sul dosaggio di seguito) si utilizzano compresse da 400 mg (non divisibili).
Per l'uso di dosi di imatinib diverse da 400 mg e 800 mg (vedere le raccomandazioni sul dosaggio di seguito) si utilizzano compresse da 100 mg, divisibili.
Le dosi prescritte devono essere assunte per via orale durante i pasti, con abbondante acqua, al fine di ridurre al minimo il rischio di irritazione del tratto gastrointestinale. Il medicinale alle dosi di 400 o 600 mg viene somministrato una volta al giorno, mentre la dose di 800 mg deve essere somministrata come 400 mg due volte al giorno, al mattino e alla sera.
Per i pazienti che non possono deglutire la compressa rivestita con film, questa può essere disciolta in un bicchiere di acqua minerale o succo di mele. Il numero richiesto di compresse deve essere posto in un volume adeguato di liquido (circa 50 ml per la compressa da 100 mg e 200 ml per la compressa da 400 mg) e mescolato con un cucchiaio. La sospensione deve essere assunta immediatamente dopo il completo scioglimento della compressa.
Dosaggio nel leucemia mieloide cronica (LMC) in pazienti adulti
La dose raccomandata di imatinib per adulti con LMC in fase cronica è di 400 mg al giorno. La fase cronica della LMC è definita quando sono soddisfatti tutti i seguenti criteri: blasti < 15% nel sangue e nel midollo osseo, basofili nel sangue periferico < 20%, piastrine > 100 × 109/l.
La dose raccomandata di imatinib per adulti con LMC in fase di accelerazione è di 600 mg/giorno. La fase di accelerazione è definita dalla presenza di uno qualsiasi dei seguenti criteri: blasti ≥ 15% ma < 30% nel sangue o nel midollo osseo, blasti e prolinfociti ≥ 30% nel sangue o nel midollo osseo (a condizione che i blasti siano < 30%), basofili nel sangue periferico ≥ 20%, piastrine < 100 × 109/l indipendentemente dal trattamento.
La dose raccomandata di imatinib per adulti con crisi blastica è di 600 mg/giorno. La crisi blastica è definita quando il numero di blasti è ≥ 30% nel sangue o nel midollo osseo oppure quando sono presenti manifestazioni extramidollari della malattia, esclusa l'epatosplenomegalia.
Durata del trattamento: negli studi clinici, il trattamento con imatinib è stato proseguito fino alla progressione della malattia. L'effetto dell'interruzione del trattamento dopo il raggiungimento di una risposta citogenetica completa non è stato studiato.
La possibilità di aumentare la dose da 400 mg a 600 mg o 800 mg per i pazienti in fase cronica, o da 600 mg a un massimo di 800 mg (400 mg due volte al giorno) per i pazienti in fase di accelerazione o crisi blastica, può essere considerata in assenza di reazioni avverse gravi e di neutropenia o trombocitopenia grave non legata alla leucemia, nelle seguenti situazioni: progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancata risposta ematologica soddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento; mancata risposta citogenetica dopo 12 mesi di trattamento o perdita della risposta ematologica e/o citogenetica precedentemente raggiunta. Dopo l'aumento della dose, i pazienti richiedono un monitoraggio accurato a causa della probabile maggiore frequenza di reazioni avverse con dosi più elevate.
Dosaggio nel leucemia mieloide cronica (LMC) in bambini
Il dosaggio nei bambini è determinato in base alla superficie corporea (mg/m2). Per i bambini con LMC in fase cronica e in fase di accelerazione, la dose raccomandata è di 340 mg/m2 al giorno (ma non superiore a 800 mg al giorno). Il medicinale può essere assunto una volta al giorno oppure la dose giornaliera può essere suddivisa in due somministrazioni, al mattino e alla sera. Le dosi raccomandate sono basate sull'esperienza con imatinib in un numero limitato di bambini. Non esiste esperienza con imatinib in bambini di età inferiore a 2 anni. La possibilità di aumentare la dose da 340 mg/m2 a 570 mg/m2 (senza superare la dose totale di 800 mg) può essere considerata in assenza di reazioni avverse gravi e di neutropenia o trombocitopenia grave non legata alla leucemia, nelle seguenti situazioni: progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancata risposta ematologica soddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento; mancata risposta citogenetica dopo 12 mesi di trattamento o perdita della risposta ematologica e/o citogenetica precedentemente raggiunta. Dopo l'aumento della dose, i pazienti richiedono un monitoraggio accurato a causa della probabile maggiore frequenza di reazioni avverse con dosi più elevate.
Dosaggio nella leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Filadelfia positivo nei leucociti (Ph+ ALL) in adulti
La dose raccomandata di imatinib per il trattamento di adulti con Ph+ ALL è di 600 mg al giorno. Il trattamento per questa patologia deve essere effettuato sotto la supervisione di un esperto in ematologia durante tutte le fasi del trattamento.
Schema terapeutico: l'efficacia e la sicurezza dell'uso di imatinib alla dose di 600 mg/giorno in combinazione con chemioterapia sono state dimostrate nelle fasi di induzione, consolidamento e di mantenimento della chemioterapia per adulti con Ph+ ALL appena diagnosticata. La durata della terapia con imatinib può variare a seconda del programma terapeutico scelto, ma in generale un uso più prolungato di imatinib dà risultati migliori.
Per adulti con Ph+ ALL recidivante o refrattaria, la monoterapia con imatinib alla dose di 600 mg/giorno è sicura ed efficace e può essere continuata finché la malattia non inizia a progredire.
Dosaggio nella leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Filadelfia positivo nei leucociti (Ph+ ALL) in bambini
Il dosaggio nei bambini è determinato in base alla superficie corporea (mg/m2). La dose giornaliera raccomandata per bambini con leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Filadelfia positivo nei leucociti (Ph+ ALL) è di 340 mg/m2 (ma non superiore a 600 mg al giorno).
Dosaggio nel sindrome mielodisplastico/mieloproliferativo (MDS/MPN)
La dose raccomandata di imatinib per il trattamento di pazienti con MDS/MPN è di 400 mg al giorno.
Durata del trattamento: ad oggi è stato completato un solo studio clinico; il trattamento con imatinib è stato proseguito fino alla progressione della malattia. Al momento dell'analisi, la mediana della durata del trattamento era di 47 mesi (da 24 giorni a 60 mesi).
Dosaggio nel sindrome ipereosinofilico e/o leucemia eosinofila cronica (HES/CEL)
La dose raccomandata di imatinib per il trattamento di pazienti con HES/CEL è di 100 mg al giorno. L'aumento della dose da 100 mg a 400 mg può essere considerato per pazienti senza effetti collaterali e con risposta al trattamento insufficiente. Il trattamento deve essere proseguito finché il paziente continua a trarne beneficio.
Dosaggio per il trattamento di pazienti con tumori stromali gastrointestinale (GIST) maligni, inoperabili e/o metastatici Kit(CD117)-positivi, nonché per la terapia adiuvante in adulti con alto rischio di recidiva di tumori stromali gastrointestinale (GIST) Kit(CD117)-positivi dopo resezione
La dose raccomandata di imatinib per il trattamento di adulti con tumore stromale gastrointestinale (GIST) maligno inoperabile e/o metastatico è di 400 mg al giorno. I dati sull'effetto dell'aumento della dose da 400 mg a 600 mg o 800 mg in pazienti con progressione della malattia nonostante dosi basse sono limitati.
Durata del trattamento: negli studi clinici condotti su pazienti con tumori stromali gastrointestinale, il trattamento con imatinib è stato proseguito fino alla progressione della malattia. Al momento dell'analisi, la mediana della durata del trattamento era di 7 mesi (da 7 giorni a 13 mesi). L'effetto dell'interruzione del trattamento dopo il raggiungimento di una risposta non è stato studiato.
La dose raccomandata di imatinib per la terapia adiuvante in adulti dopo resezione di tumori stromali gastrointestinale è di 400 mg/giorno. La durata ottimale del trattamento non è ancora stata stabilita. La durata del trattamento negli studi clinici condotti per giustificare l'uso di imatinib in questa indicazione era di 36 mesi.
Dosaggio per il trattamento di pazienti con dermatofibrosarcoma protuberante (DFSP) inoperabile e in adulti con dermatofibrosarcoma recidivante e/o metastatico non resecabile
La dose raccomandata di imatinib per il trattamento di adulti con DFSP è di 800 mg al giorno.
Adattamento della dose in caso di effetti collaterali
Effetti collaterali non ematologici
In caso di sviluppo di effetti collaterali non ematologici gravi durante il trattamento con imatinib, il trattamento deve essere sospeso fino al miglioramento delle condizioni del paziente. Successivamente, il trattamento può essere ripreso, tenendo conto della gravità degli effetti collaterali precedentemente verificatisi. Se il livello di bilirubina è superiore di tre volte al limite superiore della norma (o se il livello delle transaminasi epatiche supera di oltre cinque volte il limite superiore della norma), l'uso di imatinib deve essere interrotto finché non si osserva una riduzione del livello di bilirubina a meno di 1,5 volte il limite superiore della norma e delle transaminasi a meno di 2,5 volte il limite superiore della norma. Il trattamento con imatinib può essere ripreso a dosi giornaliere ridotte. Negli adulti, la dose deve essere ridotta da 400 a 300 mg/giorno o da 600 a 400 mg/giorno, o da 800 mg a 600 mg/giorno; nei bambini, da 340 a 260 mg/m2 al giorno.
Effetti collaterali ematologici
In caso di sviluppo di neutropenia e trombocitopenia marcate, si raccomanda di ridurre la dose di imatinib o interrompere il trattamento, come indicato nella tabella 1.
Tabella 1
| Indicazioni |
Parametri |
Raccomandazioni |
| GIST/EHEL (dose iniziale 100 mg) |
ANC < 1,0 × 109/l e/o piastrine < 50 × 109/l |
|
| Fase cronica della LMC, MDS/MPS, GIST (dose iniziale 400 mg) GIST/EHEL (alla dose di 400 mg) |
ANC < 1,0 × 109/l e/o piastrine < 50 × 109/l |
|
| Bambini con fase cronica della LMC (alla dose di 340 mg/m2) |
ANC < 1,0 × 109/l e/o piastrine < 50 × 109/l |
|
| Fase di progressione in crisi blastica della LMC, ALL Ph+ (dose iniziale 600 mg) |
ANCa < 0,5 × 109/l e/o piastrine < 10 × 109/l |
|
| Fase accelerata della LMC o crisi blastica in pazienti pediatrici (dose iniziale 340 mg/m2) |
ANCa < 0,5 × 109/l e/o piastrine < 10 × 109/l |
|
| Dermatofibrosarcoma protuberante inoperabile (DFSP), nonché dermatofibrosarcoma ricorrente e/o metastatico negli adulti non asportabile chirurgicamente (alla dose di 800 mg) |
ANC < 1,0 × 109/l e/o piastrine < 50 × 109/l |
|
| ANC — conteggio assoluto dei neutrofili. a Osservato almeno dopo un mese di trattamento. |
||
Popolazioni particolari
Alterazioni della funzionalità epatica
Imatinib-Vista AS è metabolizzato principalmente nel fegato. Nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave, il medicinale deve essere somministrato alla dose giornaliera minima raccomandata di 400 mg. In caso di intolleranza, la dose può essere ridotta.
Tabella 2
Classificazione delle alterazioni della funzionalità epatica
| Alterazioni della funzione epatica |
Test di funzionalità epatica |
| Leggero |
Bilirubina totale — 1,5 ULN; AST > ULN (può essere normale o < ULN se la bilirubina totale > ULN) |
| Moderato |
Bilirubina totale > 1,5–3,0 ULN; AST — qualsiasi valore |
| Grave |
Bilirubina totale > 3–10 ULN; AST — qualsiasi valore |
VNM — valore massimo normale adottato dall'istituto sanitario.
AST — aspartato aminotransferasi.
Alterazioni della funzione renale
Il medicinale deve essere somministrato alla dose iniziale minima raccomandata di 400 mg una volta al giorno ai pazienti con alterazione della funzione renale o ai pazienti in dialisi. Tuttavia, il medicinale deve essere somministrato con cautela a tali pazienti. La dose può essere ridotta in caso di intolleranza all'imatinib o aumentata in caso di insufficiente efficacia.
Pazienti anziani
La farmacocinetica dell'imatinib nei pazienti anziani non è stata studiata specificamente. Negli studi clinici, nei quali il 20% dei pazienti aveva un'età pari o superiore a 65 anni, non sono state osservate particolarità farmacocinetiche dell'imatinib correlate all'età. Non esistono raccomandazioni specifiche relative al dosaggio nei pazienti anziani.
Bambini
Non vi è esperienza nell'uso di imatinib nei bambini con LMC di età inferiore a 2 anni, né nei bambini con ALL Ph+ di età inferiore a 1 anno. L'esperienza terapeutica nei bambini con SMDS/MPD, dermatofibrosarcoma protuberans, GIST e GES/CEL è molto limitata.
La sicurezza e l'efficacia dell'imatinib nei bambini (di età inferiore a 18 anni) con SMDS/MPD, DFSP, GIST e GES/CEL non sono state stabilite negli studi clinici. I dati pubblicati attualmente disponibili non consentono di fornire raccomandazioni sul dosaggio.
Sovradosaggio
Sintomi
Le informazioni riguardo ai casi di assunzione di imatinib in dosi superiori a quelle terapeutiche raccomandate sono limitate. Sono stati riportati (spontaneamente o menzionati in pubblicazioni) singoli casi di sovradosaggio di imatinib. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere esaminato e deve essere istituita un'adeguata terapia di supporto. In generale, nei casi descritti si è verificato un miglioramento o la scomparsa dei sintomi. Di seguito sono riportati gli effetti osservati in diversi intervalli di dosaggio.
Sovradosaggio negli adulti
Da 1200 a 1600 mg (durata da 1 a 10 giorni): nausea, vomito, diarrea, eruzione cutanea, eritema, edema, gonfiore, affaticamento, crampi muscolari, trombocitopenia, pancitopenia, dolore addominale, cefalea, riduzione dell'appetito.
Da 1800 a 3200 mg (durata di 6 giorni nel caso di assunzione di 3200 mg al giorno): debolezza, mialgia, aumento dei livelli di creatinfosfocinasi, bilirubina, dolore gastrointestinale. 6400 mg (dose singola): in un paziente (dati pubblicati) sono stati osservati: nausea, vomito, dolore addominale, febbre, gonfiore del viso, riduzione del numero di neutrofili, aumento dei livelli di transaminasi.
Da 8 a 10 g (dose singola): vomito e dolore gastrointestinale.
Sovradosaggio nei bambini
In un bambino di tre anni che ha assunto una dose singola di 400 mg sono stati osservati: vomito, diarrea, anoressia; in un altro bambino di tre anni dopo l'assunzione singola di imatinib alla dose di 980 mg: riduzione del numero di leucociti, diarrea.
Trattamento
In caso di sovradosaggio, il paziente necessita di monitoraggio e di un appropriato trattamento sintomatico.
Effetti indesiderati
Nei pazienti in fase terminale di malattia maligna lo stato clinico può rendere difficile valutare la relazione causale tra gli effetti indesiderati e l'azione del medicinale, a causa della presenza di numerosi sintomi dovuti alla malattia di base, alla sua progressione e all'uso concomitante di molti farmaci.
Negli studi clinici condotti su pazienti con LMC, l'interruzione del trattamento con imatinib è stata necessaria nel 2,4% dei pazienti con LMC recentemente diagnosticata, nel 4% dei pazienti con LMC in fase cronica avanzata dopo un trattamento inefficace con interferone, nel 4% dei pazienti con LMC in fase di accelerazione dopo un trattamento inefficace con interferone e nel 5% dei pazienti con crisi blastica dopo un trattamento inefficace con interferone. Nel caso di GIST, l'uso di imatinib è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 4% dei pazienti.
Le reazioni avverse sono state simili per tutte le indicazioni, ad eccezione di due casi. Nei pazienti con LMC si sono verificati più casi di mielosoppressione rispetto ai pazienti con tumori stromali gastrointestinali, probabilmente a causa della malattia di base. Durante uno studio condotto su pazienti con tumori stromali gastrointestinali inoperabili e/o metastatici, 7 pazienti (5%) hanno sviluppato emorragia gastrointestinale di grado 3/4 secondo i criteri tossicologici comuni (CTC), emorragia intratumorale (3 pazienti) o entrambe (1 paziente). La localizzazione del tumore gastrointestinale (GI) può essere fonte di emorragia GI. Le emorragie GI e quelle tumorali possono essere gravi e talvolta letali. In entrambe le patologie, le reazioni avverse correlate al farmaco più comuni (≥ 10%) sono state nausea lieve, vomito, diarrea, dolore addominale, affaticamento, mialgia, crampi muscolari ed eruzioni cutanee. L'edema superficiale è stato frequente in tutti gli studi ed è stato descritto principalmente come edema periorbitale o edema degli arti inferiori. Tuttavia, questi edemi raramente sono stati gravi e potevano essere trattati con diuretici, altre misure di supporto o riducendo la dose di imatinib.
Quando imatinib è stato utilizzato in combinazione con alte dosi di chemioterapia in pazienti con ALL Ph+, sono stati osservati segni di tossicità epatica, come aumento dei livelli di transaminasi e iperbilirubinemia. Secondo alcuni dati di sicurezza disponibili finora, le reazioni avverse nei bambini sono paragonabili a quelle nei pazienti adulti con ALL Ph+. Il profilo di sicurezza nei bambini con ALL Ph+ è molto limitato, ma non sono stati osservati nuovi eventi pericolosi.
Reazioni avverse come versamento pleurico, ascite, edema polmonare e rapido aumento di peso, con o senza edema superficiale, possono essere complessivamente descritte come ritenzione idrica. Generalmente queste reazioni possono essere trattate sospendendo temporaneamente l'assunzione di imatinib o con l'uso di diuretici e altre misure di supporto appropriate. Tuttavia, talvolta queste reazioni possono essere gravi o potenzialmente letali: alcune reazioni sviluppatesi in pazienti con crisi blastica hanno avuto esito fatale (nell'anamnesi clinica dei pazienti erano presenti versamento pleurico, insufficienza cardiaca congestizia e insufficienza renale). Negli studi clinici pediatrici non sono stati osservati casi particolarmente gravi legati all'uso di imatinib.
Nella tabella 3 riportata di seguito sono elencate le reazioni avverse verificatesi con maggiore frequenza rispetto ai singoli casi. Le reazioni avverse sono classificate per sistemi organici e per frequenza: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100, < 1/10); non frequenti (≥ 1/1000, < 1/100); rari (≥ 1/10000, < 1/1000); molto rari (< 1/10000); frequenza non nota (non determinabile con i dati disponibili).
Tabella 3
| Infezioni e malattie parassitarie |
|
| Non comune |
Herpes zoster, herpes semplice, nasofaringite, polmonite1, sinusite, cellulite, infezione delle vie respiratorie superiori, influenza, infezione delle vie urinarie, gastroenterite, sepsi |
| Raro |
Infezione micotica |
| Frequenza non nota |
Riattivazione dell'epatite B* |
| Neoplasie benigne, maligne e di natura imprecisata (inclusi cisti e polipi) |
|
| Raro |
Sindrome da lisi tumorale |
| Frequenza non nota |
Emorragia intratumorale / necrosi tumorale* |
| Disturbi del sistema immunitario |
|
| Frequenza non nota |
Shock anafilattico* |
| Disturbi del sangue e del sistema linfatico |
|
| Molto comune |
Neutropenia, trombocitopenia, anemia |
| Comune |
Pancitopenia, neutropenia febbrile |
| Non comune |
Trombocitopenia, linfopenia, soppressione del midollo osseo, eosinofilia, linfoadenopatia |
| Raro |
Anemia emolitica, microangiopatia trombotica |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
|
| Comune |
Anoressia |
| Non comune |
Ipotassiemia, aumento dell'appetito, ipofosfatemia, riduzione dell'appetito, disidratazione, gotta, iperuricemia, ipercalcemia, iperglicemia, iponatriemia |
| Raro |
Iperkaliemia, ipomagnesemia |
| Disturbi psichiatrici |
|
| Comune |
Insonnia |
| Non comune |
Depressione, riduzione del libido, ansia |
| Raro |
Confusione mentale |
| Disturbi del sistema nervoso |
|
| Molto comune |
Cefalea2 |
| Comune |
Vertigini, parestesia, alterazione del gusto, ipoestesia |
| Non comune |
Emicrania, sonnolenza, sincope, neuropatia periferica, calo della memoria, sciatica, sindrome delle gambe senza riposo, tremore, emorragia cerebrale |
| Raro |
Aumento della pressione intracranica, convulsioni, neurite ottica |
| Frequenza non nota |
Edema cerebrale* |
| Disturbi della vista |
|
| Comune |
Edema palpebrale, aumento della lacrimazione, emorragia congiuntivale, congiuntivite, secchezza oculare, offuscamento della vista |
| Non comune |
Irritazione oculare, dolore oculare, edema orbitale, emorragia sclerale, emorragia retinica, blefarite, edema maculare |
| Raro |
Cataratta, glaucoma, edema del disco ottico |
| Frequenza non nota |
Emorragia nel corpo vitreo* |
| Disturbi dell'orecchio e del labirinto |
|
| Non comune |
Vertigine, acufene, perdita dell'udito |
| Disturbi cardiaci |
|
| Non comune |
Palpitazioni, tachicardia, insufficienza cardiaca congestizia3, edema polmonare |
| Raro |
Aritmia, fibrillazione atriale, arresto cardiaco, infarto miocardico, angina pectoris, versamento pericardico |
| Frequenza non nota |
Pericardite*, tamponamento cardiaco* |
| Disturbi del sistema vascolare4 |
|
| Comune |
Iperemia, emorragia |
| Non comune |
Ipertensione arteriosa, ematoma, ematoma subdurale, sensazione di freddo agli arti, ipotensione arteriosa, sindrome di Raynaud |
| Frequenza non nota |
Trombosi/embolia* |
| Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico |
|
| Comune |
Dispnea, epistassi, tosse |
| Non comune |
Versamento pleurico5, dolore alla gola e alla laringe, faringite |
| Raro |
Dolore pleurico, fibrosi polmonare, ipertensione polmonare, emorragia polmonare |
| Frequenza non nota |
Insufficienza respiratoria acuta11*, malattia polmonare interstiziale* |
| Disturbi gastrointestinali |
|
| Molto comune |
Nausea, diarrea, vomito, dispepsia, dolore addominale6 |
| Comune |
Meteorismo, distensione addominale, reflusso gastroesofageo, stitichezza, secchezza orale, gastrite |
| Non comune |
Stomatite, ulcere orali, emorragia gastrointestinale7, eruttazione, melena, esofagite, ascite, ulcera gastrica, vomito di sangue, cheiliti, disfagia, pancreatite |
| Raro |
Colite, ostruzione intestinale, malattia infiammatoria intestinale |
| Frequenza non nota |
Ostruzione intestinale / ostruzione intestinale*, perforazione gastrointestinale*, diverticolite*, ectasia vascolare dell'antro gastrico* |
| Disturbi epatici e delle vie biliari |
|
| Comune |
Aumento degli enzimi epatici |
| Non comune |
Iperbilirubinemia, epatite, ittero |
| Raro |
Insufficienza epatica8, necrosi epatica |
| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo |
|
| Molto comune |
Edema periorbitale, dermatite/eczema/eruzione cutanea |
| Comune |
Prurito, edema del viso, secchezza cutanea, eritema, alopecia, sudorazione notturna, reazione di fotosensibilità |
| Non comune |
Eruzione pustolosa, contusione, sudorazione eccessiva, orticaria, ecchimosi, tendenza aumentata alla formazione di lividi, ipotrichosi, ipopigmentazione cutanea, dermatite esfoliativa, fragilità ungueale, follicolite, petecchie, psoriasi, porpora, iperpigmentazione cutanea, eruzioni bollose, pannicolite12 |
| Raro |
Dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet), alterazione del colore delle unghie, angioedema, eruzioni vescicolari, eritema multiforme, vasculite leucocitoclastica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, reazioni cutanee gravi ed eruzioni cutanee, pemfigo* |
| Frequenza non nota |
Sindrome da eritrodismestesia palmare-plantare*, cheratosi lichenoide*, lichen planus*, necrolisi epidermica tossica*, eruzione medicamentosa con eosinofilia e sintomi sistemici*, pseudoporfiria* |
| Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
|
| Molto comune |
Spasmi e crampi muscolari, dolore muscoloscheletrico, in particolare mialgia, artralgia, dolore osseo10 |
| Comune |
Edema articolare |
| Non comune |
Stiffness articolare e muscolare, osteonecrosi* |
| Raro |
Debolezza muscolare, artrite, rabdomiolisi/miopatia |
| Frequenza non nota |
Ritardo della crescita nei bambini* |
| Disturbi renali e delle vie urinarie |
|
| Non comune |
Dolore renale, ematuria, insufficienza renale acuta, aumento della frequenza urinaria |
| Frequenza non nota |
Insufficienza renale cronica |
| Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie |
|
| Non comune |
Ginecomastia, disfunzione erettile, menorragia, ciclo mestruale irregolare, disfunzione sessuale, dolore ai capezzoli, aumento delle ghiandole mammarie, edema dello scroto |
| Raro |
Cisti emorragica del corpo luteo / cisti emorragica ovarica |
| Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione |
|
| Molto comune |
Ritenzione idrica ed edema, affaticamento |
| Comune |
Debolezza, aumento della temperatura corporea, anasarca, brividi, tremore |
| Non comune |
Dolore al torace, malessere generale |
| Alterazioni degli esami di laboratorio |
|
| Molto comune |
Aumento del peso corporeo |
| Comune |
Diminuzione del peso corporeo |
| Non comune |
Aumento della creatinina ematica, aumento della creatinfosfochinasi ematica, aumento della lattato deidrogenasi ematica, aumento della fosfatasi alcalina ematica |
| Raro |
Aumento dell'amilasi ematica |
* Questi tipi di reazioni sono stati osservati principalmente durante il periodo post-marketing dell’imatinib. Comprendono casi riportati spontaneamente, nonché effetti indesiderati gravi osservati in studi a lungo termine, programmi di accesso allargato, studi di farmacologia clinica e studi clinici di impiego al di fuori delle indicazioni approvate. Poiché tali reazioni sono state osservate in popolazioni di dimensioni indefinite, non è sempre possibile stabilire in modo affidabile la loro frequenza o determinare un rapporto causale con l’uso di imatinib.
1 La polmonite si è verificata più frequentemente nei pazienti con LMC trasformata e nei pazienti con tumori del mesenchima gastrointestinale (GIST).
2 Il mal di testa si è verificato più spesso nei pazienti con GIST.
3 Sulla base del calcolo dei paziente-anni, le alterazioni della funzione cardiaca, in particolare scompenso cardiaco congestizio, sono state osservate più frequentemente nei pazienti con LMC trasformata rispetto a quelli con LMC in fase cronica.
4 Il senso di calore (flush) si è verificato più spesso nei pazienti con GIST, mentre emorragie (ematomi, emorragie) nei pazienti con GIST e nei pazienti con LMC trasformata (fase accelerata e fase di crisi blastica).
5 L’effusione pleurica è stata osservata più frequentemente nei pazienti con GIST e nei pazienti con LMC trasformata (fase accelerata e fase di crisi blastica), rispetto ai pazienti con LMC in fase cronica.
6+7 Il dolore addominale e le emorragie gastrointestinali si sono verificati più spesso nei pazienti con GIST.
8 Sono stati riportati alcuni casi letali di insufficienza epatica e necrosi epatica.
9 Il dolore muscolo-scheletrico durante o dopo la sospensione del trattamento con imatinib è stato osservato durante studi post-marketing.
10 Il dolore muscolo-scheletrico e reazioni simili sono stati osservati più frequentemente nei pazienti con LMC rispetto ai pazienti con GIST.
11 Sono stati riportati casi letali in pazienti con stadi avanzati di malattia, infezioni gravi, neutropenia grave e altri disturbi concomitanti gravi.
12 Compresa eritema nodulare.
Alterazioni degli esami di laboratorio
Emocromo completo
Nella LMC, la citopenia, in particolare neutropenia e trombocitopenia, è stata costante in tutti gli studi ed è stata osservata con maggiore frequenza con dosi elevate ≥ 750 mg (studio di Fase I). Tuttavia, l’insorgenza della neutropenia è chiaramente correlata anche allo stadio della malattia; la frequenza di neutropenia di grado 3 o 4 (ANC [conteggio assoluto di neutrofili] < 1,0 × 109/l) e trombocitopenia (conteggio delle piastrine < 50 × 109/l) è stata 4–6 volte più alta nella crisi blastica e nella fase accelerata (59–64% e 44–63% rispettivamente per neutropenia e trombocitopenia) rispetto ai valori nei pazienti con LMC in fase cronica appena diagnosticata (16,7% per neutropenia e 8,9% per trombocitopenia). Nei pazienti con LMC in fase cronica appena diagnosticata, la neutropenia di grado 4 (ANC < 0,5 × 109/l) e la trombocitopenia (conteggio delle piastrine < 10 × 109/l) sono state osservate rispettivamente nel 3,6% e in meno dell’1% dei pazienti. La mediana della durata degli episodi di neutropenia e trombocitopenia è stata di 2–3 settimane e 3–4 settimane rispettivamente. Questi eventi sono generalmente gestibili mediante riduzione della dose o interruzione del trattamento con imatinib, ma in rari casi portano all’interruzione definitiva della terapia. Nei pazienti pediatrici con LMC, la tossicità più comune è la citopenia di grado 3 o 4, comprese neutropenia, trombocitopenia e anemia. Tali eventi si verificano nella maggior parte dei casi nei primi mesi di terapia.
Nello studio condotto su pazienti con GIST inoperabili e/o metastatici, l’anemia di grado 3 o 4 è stata osservata rispettivamente nel 5,4% e 0,7% dei pazienti e, in alcuni di questi, potrebbe essere stata associata a emorragie gastrointestinali o intratumorali. La neutropenia di grado 3 e 4 è stata osservata rispettivamente nel 7,5% e 2,7% dei pazienti, mentre la trombocitopenia di grado 3 nel 0,7% dei pazienti. Nessun paziente ha sviluppato trombocitopenia di grado 4. La riduzione del numero di leucociti e neutrofili si è verificata principalmente entro le prime sei settimane di terapia; successivamente i valori sono rimasti relativamente stabili.
Analisi biochimica del sangue
Un aumento marcato dei livelli delle transaminasi (< 5%) o della bilirubina (< 1%) è stato osservato nei pazienti con LMC e nella maggior parte dei casi è stato gestito con riduzione della dose o interruzione della terapia (la mediana della durata di questi episodi è stata di circa una settimana). Il trattamento è stato definitivamente interrotto a causa di alterazioni degli esami di funzionalità epatica in meno dell’1% dei pazienti con LMC. Nei pazienti con GIST (studio B2222), sono stati osservati il 6,8% di casi di aumento delle ALT (alanina aminotransferasi) di grado 3 o 4 e il 4,8% di casi di aumento delle AST (aspartato aminotransferasi) di grado 3 o 4. L’aumento della bilirubina è stato osservato in meno del 3% dei pazienti.
Sono stati riportati casi di epatite citolitica e colestasica e di insufficienza epatica; alcuni di questi sono stati fatali, in particolare in un paziente che assumeva alte dosi di paracetamolo.
Descrizione di singole reazioni avverse
Reattivazione dell’epatite B. Sono stati riportati casi di reattivazione dell’epatite B in pazienti dopo l’assunzione di inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL. In alcuni casi, ciò ha causato insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, che hanno richiesto trapianto epatico o hanno avuto esito fatale.
Segnalazione di reazioni avverse sospette
La segnalazione di reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di reazioni avverse sospette e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua
Durata della validità. 3 anni.
Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezionamento. Compresse da 100 mg: 10 compresse in blister; 12 blister in una confezione di cartone.
Compresse da 400 mg: 10 compresse in blister; 3 blister in una confezione di cartone.
Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.
Produttore. REMEDICA LTD
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività
Acharnon Street, Limassol Industrial Estate, Limassol, 3056, Cipro