ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ИМАТИНИБ ШИЛПА

Состав:

действующее вещество: иматиниб (в форме иматиниба мезилата);

1 таблетка содержит иматиниба мезилата 119,50 мг, что соответствует содержанию 100 мг иматиниба;

1 таблетка содержит иматиниба мезилата 478,00 мг, что соответствует содержанию 400 мг иматиниба;

вспомогательные вещества: повидон К-30, магния стеарат, композиция для пленочной оболочки Opadry Brown 02F86982.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг: круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями, от темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета, с риской с одной стороны, с надписями «S» и «1», разделенными риской;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг: капсуловидной формы, двояковыпуклые, со скошенными краями, от темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета, с надписями «S» и «2» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб.

Код АТХ L01X E01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором протеин-тирозинкиназы, который значительно подавляет активность тирозинкиназы (ТК) Bcr-Abl, а также некоторых рецепторных ТК: рецептора фактора стволовых клеток Kit, кодируемого протоонкогеном c-Kit, рецепторов домена дискоидина (DDR1 и DDR2), рецептора колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецепторов тромбоцитарного фактора роста альфа и бета (PDGFR-альфа и PDGFR-бета). Иматиниб также может подавлять клеточные процессы, опосредованные активацией этих рецепторных киназ.

Иматиниб представляет собой ингибитор протеинтирозинкиназы, который сильно подавляет тирозинкиназу Bcr-Abl in vitro, на клеточном и in vivo уровнях. Это соединение селективно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клеточных линиях, положительных по Bcr-Abl, а также в недавно поражённых лейкемических клетках у пациентов с филадельфийской хромосомой в лейкоцитах при хроническом миелолейкозе (Ph+) и острой лимфобластной лейкемии. In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток у животных.

Кроме того, иматиниб является мощным ингибитором тирозинкиназного рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGF) и фактора роста эмбриональных клеток (FGF), c-Kit и подавляет опосредованные PDGF- и FGF-изменения клеток. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках гастроинтестинальной стромальной опухоли (ГИСТ), экспрессирующих активирующую мутацию kit.

Конститутивная активация рецептора PDGF или протеинтирозинкиназы Bcr-Abl является результатом слияния с различными белками или стимуляции синтеза PDGF, которые участвуют в патогенезе MDS/MPD (миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний), ГЭС/ХЭЛ (гиперэозинофильного синдрома/хронической эозинофильной лейкемии) и DFSP (выпуклой дерматофибросаркомы). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, сопровождающий активированный PDGF и активность тирозинкиназы Bcr-Abl.

Эффективность иматиниба основывается на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности выживания без прогрессирования заболевания при ХМЛ (хроническом миелолейкозе), на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+ ГЛЛ (острой лимфобластной лейкемии с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах), MDS/MPD (миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях), а также на объективных ответах при ГИСТ и DFSP [неоперабельной выпуклой дерматофибросаркоме (dermatofibrosarcoma protuberans)].

Фармакокинетика. Действие препарата изучалось при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили в плазме анализировались на 1-й день, а также на 7-й или 28-й день, когда достигалась равновесная концентрация в плазме крови.

Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность препарата составляет 98 %. У пациентов наблюдалась выраженная вариабельность уровня AUC иматиниба в плазме крови после перорального приёма препарата. При приёме препарата вместе с жирной пищей всасывание иматиниба минимально снижалось (снижение Cmax на 11 % и удлинение tmax на 1,5 часа) с незначительным снижением AUC (7,4 %) по сравнению с приёмом натощак. Влияние ранее проведённых хирургических вмешательств на желудочно-кишечном тракте на всасывание препарата не изучалось.

Распределение. По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет 95 % (в основном с альбумином и кислым α-гликопротеидом, в незначительной степени — с липопротеинами).

Метаболизм. Основным циркулирующим метаболитом у человека является N-деметилированное производное пиперазина, которое in vitro демонстрирует активность, близкую к активности исходного вещества. Плазменная AUC для этого метаболита составляет лишь 16 % AUC для иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированного метаболита близко к связыванию исходного соединения.

Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют приблизительно 65 % циркулирующей радиоактивности (AUC(0–48 ч)). Остальную часть циркулирующей радиоактивности образуют многочисленные второстепенные метаболиты.

Результаты in vitro исследований свидетельствуют, что CYP3A4 является основным ферментом системы Р450 у человека, катализирующим биотрансформацию иматиниба. В панели потенциально взаимодействующих лекарственных средств (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксикарбамид, норфлоксацин, пенициллин V) показано, что только эритромицин (IC50 50 мкмоль) и флуконазол (IC50 118 мкмоль) ингибируют метаболизм иматиниба, что может иметь клиническое значение.

Доказано, что in vitro иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значения Ki в микросомах человеческой печени составляли 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная плазменная концентрация иматиниба у пациентов составляет 2–4 мкмоль/л, поэтому возможно ингибирование метаболизма одновременно вводимых лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP2D6 и/или CYP3A4/5. Иматиниб не препятствует биотрансформации 5-фторурацила, но ингибирует метаболизм паклитаксела вследствие конкурентного ингибирования CYP2C8 (Ki = 34,7 мкмоль). Такое значение Ki значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом.

Выведение. После перорального применения меченого радиоактивным изотопом 14С иматиниба приблизительно 81 % дозы выводится в течение 7 дней с калом (68 % дозы) и мочой (13 % дозы). В неизменённом виде выводится около 25 % дозы (20 % с калом и 5 % с мочой). Остальная часть препарата выводится в виде метаболитов.

Плазменная фармакокинетика

После перорального введения здоровым добровольцам период полувыведения t1/2 составлял приблизительно 18 часов, что свидетельствует в пользу приёма препарата один раз в сутки. Увеличение среднего значения AUC при повышении дозы имело линейный и дозопропорциональный характер при приёме иматиниба внутрь в дозе от 25 мг до 1000 мг. Изменений в кинетике иматиниба после повторного введения не наблюдалось, а накопление составляло 1,5–2,5 раза в состоянии равновесия при введении препарата один раз в сутки.

Фармакокинетика у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями

У пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями экспозиция в равновесном состоянии была в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при применении одинаковой дозировки (400 мг в сутки). На основании данных предыдущего популяционного фармакокинетического анализа для пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта были выявлены три переменные (альбумин, лейкоциты и билирубин), которые имели статистически значимую связь с фармакокинетикой иматиниба. Снижение уровня альбумина приводило к уменьшению клиренса (CL/f); более высокий уровень лейкоцитов приводил к снижению CL/f. Однако эта связь не была достаточно выраженной, чтобы требовать коррекции дозировки. У этой категории пациентов наличие метастазов в печени, вероятно, может приводить к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.

Фармакокинетика в популяциях

Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных у пациентов с ХМЛ показали незначительное влияние возраста на объём распределения (увеличение на 12 % у пациентов старше 65 лет). Такое изменение не считается клинически значимым. Влияние массы тела на клиренс иматиниба таково, что у пациентов с массой тела 50 кг ожидается средний клиренс 8,5 л/ч, тогда как у пациентов с массой тела 100 кг клиренс возрастает до 11,8 л/ч. Такие изменения не считаются достаточными для необходимости коррекции дозы на основе массы тела. Влияние пола пациента на кинетику иматиниба не выявлено.

Фармакокинетика у детей

Как и у взрослых пациентов, иматиниб быстро всасывался после перорального приёма у педиатрических пациентов в исследованиях фазы I и фазы II. При введении детям доз 260 и 340 мг/м²/сут достигалась такая же экспозиция, как при дозах 400 мг и 600 мг соответственно у взрослых пациентов. Сравнение AUC(0–24) на 8-й день и в день 1 при применении дозы 340 мг/м²/сут выявило 1,7-кратное накопление после повторного приёма один раз в сутки.

На основании обобщённого популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими расстройствами (ХМЛ, Ph+ ГЛЛ или другими гематологическими расстройствами, лечившимися иматинибом) было установлено, что клиренс иматиниба увеличивается с ростом площади поверхности тела. После коррекции влияния площади поверхности тела другие демографические факторы, такие как возраст, масса тела, индекс массы тела, не оказывают клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтверждает, что экспозиция иматиниба у детей, принимавших дозу 260 мг/м² один раз в день (без превышения дозы 400 мг один раз в день) или 340 мг/м² (без превышения дозы 600 мг один раз в день), была сопоставима с таковой у взрослых пациентов, принимавших иматиниб в дозе 400 мг или 600 мг один раз в день.

Нарушения функции органов

Иматиниб и его метаболиты не выводятся почками в значительном объёме. У пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью плазменная экспозиция выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Увеличение составляет приблизительно 1,5–2 раза, что соответствует повышению уровня α-гликопротеида плазмы в 1,5 раза, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс свободного препарата для иматиниба, вероятно, близок по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путём выведения иматиниба.

Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительной межсубъектной вариабельности, средняя экспозиция иматиниба не была повышенной у пациентов с различными степенями нарушения функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Иматиниб Шилпа применяется:

для лечения пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной филадельфийской хромосомой-позитивной (Ph+) [с наличием филадельфийской хромосомы (bcr-abl) в лейкоцитах] хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ), при которой трансплантация костного мозга не рассматривается как терапия первой линии;
для лечения пациентов (взрослых и детей) с Ph+ ХМЛ в хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, либо в фазе бластного криза заболевания;
в составе химиотерапии пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной филадельфийской хромосомой-позитивной острым лимфобластным лейкозом (Ph+ ОЛЛ) с наличием филадельфийской хромосомы в лейкоцитах;
в качестве монотерапии взрослых пациентов с острым лимфобластным лейкозом (Ph+ ОЛЛ) в стадии рецидива или трудно поддающимся лечению;
для лечения взрослых пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями (MDS/MPD), связанными с перестройкой гена рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР);
для лечения взрослых с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хроническим эозинофильным лейкозом (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα.

Эффект от применения иматиниба при трансплантации костного мозга недостаточно изучен.

Лекарственное средство также показано для:

лечения взрослых пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО);
адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-позитивных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) после резекции. Пациенты с низким или минимальным риском могут не нуждаться в адъювантной терапии;
лечения взрослых пациентов с неоперабельной выступающей дерматофибросаркомой [dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)] и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем.

Противопоказания.
Гиперчувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Препараты, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови

Действующие вещества, ингибирующие активность изоферментов CYP3A4 системы цитохрома P450 (например, индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. У здоровых добровольцев при одновременном применении иматиниба и однократной дозы кетоконазола (ингибитор CYP3A4) наблюдалось значительное повышение показателей (среднее Cmax и AUC иматиниба на 26 % и 40 % соответственно). Одновременное назначение иматиниба с ингибиторами CYP3A4 следует проводить с осторожностью.

Препараты, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови

Действующие вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или Hypericum perforatum, также известный как зверобой Святого Иоанна), могут значительно снижать концентрации иматиниба в плазме крови, повышая риск неэффективности лечения.

При назначении многократных доз рифампицина (по 600 мг) с последующим однократным приемом иматиниба в дозе 400 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация – время» от 0 до ∞ (AUC0-∞) на 54 % и 74 % соответственно по сравнению с показателями при режиме без рифампицина. Аналогичные результаты наблюдались у пациентов с злокачественной опухолью — глиомой, принимавших иматиниб на фоне применения индуцирующих ферменты противосудорожных препаратов, таких как карбамазепин, окскабазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снижалась на 73 % по сравнению с таковой у пациентов, не принимавших индуцирующие ферменты противосудорожные препараты. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Препараты, концентрация которых в плазме может изменяться при применении лекарственного средства Иматиниб Шилпа

Иматиниб повышает средние значения Cmax и AUC симвастатина (субстрата CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать иматиниб и субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, дигидроэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксель, хинидин).

Иматиниб может повышать концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (например, триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, такие как статины и др.).

Из-за известного повышенного риска кровотечений при применении иматиниба (например, геморрагии) пациентам, которым требуется антикоагулянтная терапия, следует назначать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин.

In vitro иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома P450 при концентрациях, сопоставимых с теми, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг дважды в сутки оказывает ингибирующее действие на метаболизм метопролола, опосредованный CYP2D6, с повышением Cmax и AUC метопролола примерно на 23 % (90 % ДИ (доверительный интервал) [1,16 – 1,30]). Коррекция дозы, по-видимому, не требуется при одновременном применении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим окном, таких как метопролол. Если пациент принимает метопролол, следует рассмотреть вопрос о клиническом мониторинге.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (Ki значение 58,5 мкмоль/л). Такое ингибирование не наблюдалось in vivo после однократного приема 400 мг иматиниба и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы иматиниба и парацетамола не изучались.

Таким образом, при одновременном применении высоких доз иматиниба и парацетамола требуется осторожность.

У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном применении иматиниба. В таких случаях рекомендуется соблюдать осторожность. Однако механизм выявленной взаимодействия на сегодняшний день неизвестен.

Существует клинический опыт одновременного применения иматиниба с химиотерапией у пациентов с Ph+ ОЛЛ, однако характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться побочные эффекты иматиниба, в частности гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; также сообщалось, что одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое воздействие на печень. Таким образом, применение иматиниба в составе комбинации требует соблюдения мер предосторожности.

Особенности применения.

При назначении лекарственного средства Иматиниб Шилпа одновременно с другими препаратами существует потенциальный риск взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства Иматиниб Шилпа с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном (такими как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, дигидроэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.

При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4 (например, с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем обыкновенным), экспозиция иматиниба может значительно снижаться, повышая риск неэффективности терапии. Таким образом, одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба следует избегать.

Гипотиреоз

Клинические случаи гипотиреоза были зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, получавших заместительную терапию левотироксином, во время применения иматиниба. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).

Гепатотоксичность

Метаболизм иматиниба происходит в основном в печени, и лишь 13 % метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательно проверять показатели периферической крови и печеночных ферментов. Следует учитывать, что пациенты с ГИСП могут иметь метастазы в печень, что может привести к печеночной недостаточности.

Наблюдалось поражение печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени.

При комбинированной терапии иматинибом с высокими дозами химиотерапевтических препаратов отмечались серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени, поскольку иматиниб в сочетании с химиотерапией может вызвать ее дисфункцию.

Задержка жидкости

Выраженная задержка жидкости (плевральный выпот, отеки, отек легких, асцит, поверхностные отеки) наблюдалась примерно у 2,5 % пациентов с впервые выявленным ХМЛ, принимавших иматиниб. Поэтому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. При внезапном быстром увеличении массы тела следует провести тщательное обследование пациента и при необходимости назначить соответствующие поддерживающие и терапевтические меры. В ходе клинических исследований отмечалась повышенная частота таких случаев у пожилых пациентов и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с дисфункцией сердца.

Пациенты с заболеваниями сердца

Следует тщательно наблюдать за пациентами с заболеваниями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми признаками и симптомами, указывающими на сердечную или почечную недостаточность, следует тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию.

У пациентов с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) с скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокард отмечались отдельные случаи кардиогенного шока/дисфункции левого желудочка, связанные с дегрануляцией ГЭС-клеток до начала терапии иматинибом. Эти явления были обратимыми при применении системных стероидов, мер по поддержке кровообращения и временной отмене иматиниба. Побочные реакции со стороны сердца при применении иматиниба наблюдались редко. Перед началом терапии следует тщательно оценить соотношение пользы и риска терапии иматинибом для пациентов с ГЭС/ХЭЛ. Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с генным реаранжированием PDGFR, возможно, связаны с высоким уровнем эозинофилии. Пациентам с ГЭС/ХЭЛ и пациентам с MDS/MPD, связанными с высоким уровнем эозинофилии, перед началом терапии иматинибом необходима консультация кардиолога, а также им следует выполнить эхокардиограмму и определить уровень тропонина сыворотки. При наличии патологических реакций рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1–2 мг/кг) в течение 1–2 недель в качестве сопутствующей терапии на этапе начальной фазы лечения.

Желудочно-кишечные кровотечения

В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСП были зарегистрированы желудочно-кишечные и интратуморальные кровотечения. По имеющимся данным, отсутствуют факторы предрасположенности (например, размер опухоли и ее локализация, нарушения свертывания крови), которые бы увеличивали риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с ГИСП. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечениям являются частью клинической картины и клинического течения ГИСП, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех пациентов с кровотечением.

Дополнительно были сообщения о васкулярных эктазиях астриального отдела желудка как редкой причине желудочно-кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ГЛЛ и другими заболеваниями. При необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения иматиниба.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным развитием синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии иматинибом.

Реактивация гепатита B

Реактивация гепатита B у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, происходила после того, как эти пациенты получали ингибиторы BCR-ABL-тирозинкиназы.

В некоторых случаях это приводило к острой печеночной недостаточности или гепатиту с фульминантным течением, требовавшему трансплантации печени или приводившему к летальным исходам. Перед началом лечения пациентов необходимо обследовать на наличие ВГВ-инфекции.

Перед началом лечения пациентов с положительной серологической реакцией на гепатит B (включая пациентов с заболеванием в активной фазе) и пациентов, у которых выявлена ВГВ-инфекция, следует направить на консультацию к инфекционистам и гепатологам, имеющим опыт лечения гепатита B. Носителей вируса гепатита B, которым требуется лечение препаратом Иматиниб Шилпа, следует тщательно обследовать на признаки активной инфекции гепатита B во время лечения и в течение нескольких месяцев после окончания терапии.

Фототоксичность

Необходимо избегать или минимизировать воздействие прямых солнечных лучей из-за риска фототоксичности, связанной с приемом иматиниба. Пациентов следует обучить использованию таких средств, как защитная одежда и солнцезащитный крем с высоким коэффициентом защиты от солнца (SPF).

Тромботическая микроангиопатия

Ингибиторы BCR-ABL-тирозинкиназы ассоциировались с тромботической микроангиопатией (ТМА), включая отдельные сообщения при применении иматиниба (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациентов, принимающих иматиниб, появляются лабораторные или клинические признаки, связанные с ТМА, терапию следует прекратить и провести тщательную оценку ТМА, включая активность ADAMTS13 и определение анти-ADAMTS13 антител. Если анти-ADAMTS13 антитела повышены в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, терапию лекарственным средством Иматиниб Шилпа продолжать не следует.

Лабораторные тесты

Во время терапии иматинибом необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови. Применение иматиниба пациентам с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, на которой проводится лечение, и чаще встречается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или фазе бластного криза по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Терапию иматинибом при возникновении нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов, принимающих иматиниб, необходимо регулярно проверять функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

У пациентов с нарушением функции почек концентрация иматиниба в плазме выше, чем у людей с нормальной функцией почек, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина — белка, связывающегося с иматинибом. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Длительное применение иматиниба может быть связано с клинически значимым ухудшением функции почек. Функцию почек следует проверить до начала терапии иматинибом и контролировать во время терапии, уделяя особое внимание пациентам, имеющим факторы риска развития почечной дисфункции. Если наблюдается нарушение функции почек, следует назначать лечение в соответствии со стандартными инструкциями.

Дети

Сообщалось о случаях задержки развития у детей и детей препубертатного возраста, получавших иматиниб. В обсервационном исследовании с участием детей с ХМЛ наблюдалось статистически значимое снижение (но клиническая значимость не определена) среднего индекса стандартного отклонения роста через 12 и 24 месяца лечения в двух небольших подгруппах, независимо от полового созревания и пола. Таким образом, рекомендуется проводить тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб.

У взрослых и детей эффективность применения иматиниба оценивается на основании данных о частоте общей гематологической и цитогенетической ответа и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоты гематологического и цитогенетического ответа при Ph+ ГЛЛ, MDS/MPD, частоты гематологического ответа при ГЭС/ХЭЛ и частоты объективного ответа у взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и выступающей дерматофибросаркомой, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантном лечении пациентов со злокачественными стромальными желудочно-кишечными опухолями. Опыт применения иматиниба у пациентов с MDS/MPD, ассоциированными с реаранжированием гена PDGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, подтверждающих клиническую пользу или увеличение выживаемости при этих заболеваниях, не проводилось.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Нет соответствующих данных о применении иматиниба беременным. В пострегистрационный период были сообщения о спонтанных абортах и врожденных дефектах новорожденных у женщин, принимавших иматиниб. Однако исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, а потенциальный риск для плода неизвестен. Иматиниб Шилпа не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда есть жизненные показания. Если препарат назначен в период беременности, пациентку необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные противозачаточные средства в течение периода лечения.

Кормление грудью. Информация о выделении иматиниба в грудное молоко ограничена. Исследования с участием двух женщин, кормивших грудью, показали, что иматиниб и его активный метаболит могут попадать в грудное молоко. Отношение между концентрацией препарата в плазме крови и грудном молоке, исследованное у одной пациентки, составляло 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что указывает на более выраженный распределение метаболита в молоко. С учетом суммарной концентрации иматиниба и метаболита и максимального суточного потребления молока младенцем общая экспозиция должна быть низкой (примерно 10 % терапевтической дозы). Однако, поскольку влияние низких доз иматиниба на младенца неизвестно, женщины, принимающие иматиниб, не должны кормить грудью.

Фертильность. В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок крыс не нарушалась. Исследования влияния иматиниба на фертильность и гаметогенез у людей не проводились. Если для пациента актуален вопрос влияния иматиниба на фертильность, ему следует проконсультироваться с врачом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или сонливость при применении иматиниба. Поэтому следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и злокачественными саркомами, в зависимости от нозологии.

Для получения доз препарата 400 мг и выше (см. рекомендации по дозировке ниже) применяют таблетки 400 мг (не делятся).

Для получения доз препарата, отличных от 400 мг и 800 мг (см. рекомендации по дозировке ниже), применяют таблетки 100 мг, которые могут делиться.

Назначенные дозы следует принимать перорально во время еды, запивая большим количеством воды, чтобы свести к минимуму риск раздражения желудочно-кишечного тракта. Препарат в дозах 400 или 600 мг назначают один раз в сутки, тогда как дозу 800 мг следует назначать по 400 мг два раза в сутки — утром и вечером.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку, покрытую оболочкой, её можно растворить в стакане минеральной воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток следует поместить в подходящий объём жидкости (примерно 50 мл для таблетки 100 мг и 200 мл для таблетки 400 мг) и перемешать ложкой. Суспензию следует выпить сразу после полного растворения таблетки.

Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у взрослых пациентов

Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматиниб Шилпа для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг в сутки. Хроническая фаза ХМЛ определяется при соблюдении всех следующих критериев: бласты < 15 % в крови и костном мозге, базофилы в периферической крови < 20 %, тромбоциты > 100 × 10⁹/л.

Рекомендуемая доза иматиниба для взрослых пациентов с ХМЛ в фазе акселерации составляет 600 мг/сут. Фаза акселерации определяется при наличии любого из следующих критериев: бласты ≥ 15 %, но < 30 % в крови или костном мозге, бласты и пролимфоциты ≥ 30 % в крови или костном мозге (при условии, что бластов < 30 %), базофилы в периферической крови ≥ 20 %, тромбоциты < 100 × 10⁹/л независимо от лечения.

Рекомендуемая доза иматиниба для взрослых пациентов с бластным кризом составляет 600 мг/сут. Бластный криз определяется по следующим критериям: если количество бластов ≥ 30 % в крови или костном мозге, или если присутствуют экстрамедуллярные проявления заболевания, кроме гепатоспленомегалии.

Продолжительность лечения: в ходе клинических исследований применение иматиниба продолжалось до прогрессирования заболевания. Эффект прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучался.

Вопрос о повышении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания или с 600 мг до максимум 800 мг (по 400 мг дважды в сутки) для пациентов с фазой акселерации или бластным кризом может рассматриваться при отсутствии тяжёлых нежелательных лекарственных реакций и тяжёлой нейтропении или тромбоцитопении, не связанной с лейкемией, в следующих ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после не менее чем 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты требуют тщательного мониторинга в связи с возможным повышением частоты нежелательных реакций при применении более высоких доз.

Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у детей

Дозировку для детей следует определять в зависимости от площади поверхности тела (мг/м²). Для детей с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг/м² в сутки (не превышать максимальную суточную дозу 800 мг). Препарат можно применять один раз в сутки или суточную дозу разделить на два приёма — утром и вечером. Рекомендуемые дозы установлены с учётом опыта применения препарата у небольшого числа детей. Опыт применения иматиниба у детей в возрасте до 2 лет отсутствует.

Вопрос о повышении дозы с 340 мг/м² до 570 мг/м² (не превышать общую дозу 800 мг) для детей может рассматриваться при отсутствии тяжёлых нежелательных лекарственных реакций и тяжёлой нейтропении или тромбоцитопении, не связанной с лейкемией, в следующих ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после не менее чем 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты требуют тщательного наблюдения в связи с возможным повышением частоты нежелательных реакций при применении более высоких доз.

Дозировка при остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) для взрослых пациентов

Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматиниб Шилпа для взрослых пациентов с Ph+ ГЛЛ составляет 600 мг в сутки. Лечение при этом заболевании следует проводить под наблюдением специалиста в области гематологии на всех этапах терапии.

Схема лечения: эффективность и безопасность иматиниба при применении в дозе 600 мг/сут в комбинации с химиотерапией в фазах индукции, консолидации и поддерживающей фазе химиотерапии у взрослых пациентов с впервые диагностированной Ph+ ГЛЛ доказаны. Продолжительность терапии иматинибом может варьироваться в зависимости от выбранной программы лечения, однако в большинстве случаев более длительный приём иматиниба обеспечивает лучшие результаты.

Для взрослых пациентов с рецидивной или рефрактерной Ph+ ГЛЛ монотерапия иматинибом в дозе 600 мг/сут является безопасной и эффективной и может проводиться до начала прогрессирования заболевания.

Дозировка при остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) для детей

Дозировку для детей следует определять в зависимости от площади поверхности тела (мг/м²). Рекомендуемая суточная доза для детей с острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) составляет 340 мг/м² (не превышать максимальную суточную дозу 600 мг).

Дозировка при миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (MDS/MPD)

Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматиниб Шилпа для пациентов с MDS/MPD составляет 400 мг в сутки.

Продолжительность лечения: на данный момент имеются данные только одного клинического исследования, в котором лечение иматинибом продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент анализа медиана продолжительности лечения составляла 47 месяцев (от 24 дней до 60 месяцев).

Дозировка при гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ)

Рекомендуемая доза препарата Иматиниб Шилпа для лечения пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг в сутки. Повышение дозы со 100 мг до 400 мг можно рассматривать, если у пациента не наблюдаются побочные реакции и если ответ на лечение недостаточно эффективен.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент продолжает получать от него пользу.

Дозировка для пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) и для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-позитивных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) после резекции

Рекомендуемая доза препарата Иматиниб Шилпа для лечения взрослых пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта составляет 400 мг в сутки. Данные о влиянии увеличения дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг у пациентов, у которых заболевание прогрессирует на фоне низких доз, ограничены.

Продолжительность лечения: в ходе клинических исследований с участием пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями терапия иматинибом продолжалась до прогрессирования заболевания. На момент анализа медиана продолжительности лечения составляла 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучался.

Рекомендуемая доза иматиниба для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции гастроинтестинальных стромальных опухолей составляет 400 мг/сут. Оптимальная продолжительность лечения пока не установлена. Продолжительность лечения в ходе клинических исследований, проведённых с целью обоснования применения препарата при данном показании, составляла 36 месяцев.

Дозировка при лечении пациентов с неоперабельной выступающей дерматофибросаркомой [dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)] и пациентов с рецидивной и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путём

Рекомендуемая доза препарата Иматиниб Шилпа для лечения взрослых пациентов с DFSP составляет 800 мг в сутки.

Коррекция дозы при развитии побочных эффектов

Негематологические побочные эффекты

При развитии тяжёлых негематологических побочных эффектов при применении иматиниба следует прекратить лечение до улучшения состояния пациента. В дальнейшем лечение можно возобновить с учётом тяжести наблюдавшихся побочных эффектов при предыдущей дозе.

При уровне билирубина, превышающем верхнюю границу нормы в 3 раза (или при повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от верхней границы нормы), следует прекратить применение препарата Иматиниб Шилпа до тех пор, пока уровень билирубина не снизится до значения, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз — до значения, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 2,5 раза. Терапию иматинибом можно возобновить в сниженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снижать с 400 до 300 мг/сут или с 600 до 400 мг/сут, или с 800 мг до 600 мг, а для детей — с 340 до 260 мг/м² в сутки.

Гематологические побочные эффекты

При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице.

Таблица 1

Показания	Показатели	Рекомендации
ГЭС (начальная доза 100 мг)	АКН < 1,0 × 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 50 × 10⁹/л	Прекратить терапию иматинибом до достижения АКН ≥ 1,5 × 10⁹/л и количества тромбоцитов ≥ 75 × 10⁹/л. Возобновить терапию иматинибом в прежней дозе (т.е. в дозе, которую применяли до развития тяжелой побочной реакции).
Хроническая фаза ХМЛ, MDS/MPD, ГИСП (начальная доза 400 мг) ГЭС/ХЭЛ (доза 400 мг)	АКН < 1,0 × 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 50 × 10⁹/л	Прекратить терапию иматинибом до достижения АКН ≥ 1,5 × 10⁹/л и количества тромбоцитов ≥ 75 × 10⁹/л. Возобновить терапию иматинибом в прежней дозе (т.е. в дозе, которую применяли до развития тяжелой побочной реакции). При рецидиве: АКН < 1,0 × 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 50 × 10⁹/л – повторить шаг 1 и возобновить терапию иматинибом в сниженной дозе 300 мг.
Хроническая фаза ХМЛ у детей (доза 340 мг/м²)	АКН < 1,0 × 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 50 × 10⁹/л	Прекратить терапию иматинибом до достижения АКН ≥ 1,5 × 10⁹/л и количества тромбоцитов ≥ 75 × 10⁹/л. Возобновить терапию иматинибом в прежней дозе (т.е. в дозе, которую применяли до развития тяжелой побочной реакции). При рецидиве: АКН < 1,0 × 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 50 × 10⁹/л – повторить шаг 1 и возобновить терапию иматинибом в дозе 260 мг/м².
Фаза прогрессирования и бластный криз при ХМЛ, Ph+ ГЛЛ (начальная доза 600 мг)	АКН^a < 0,5 × 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 10 × 10⁹/л	Проверить связь цитопении с лейкемией (пункция или биопсия костного мозга). Если цитопения не связана с лейкемией, снизить дозу иматиниба до 400 мг. Если цитопения сохраняется в течение 2 недель, снизить дозу до 300 мг. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и не связана с лейкемией, прекратить терапию иматинибом до достижения АКН ≥ 1 × 10⁹/л и количества тромбоцитов ≥ 20 × 10⁹/л, затем возобновить лечение в дозе 300 мг.
Фаза акселерации ХМЛ или бластный криз у педиатрических пациентов (начальная доза 340 мг/м²)	АКН^a < 0,5 × 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 10 × 10⁹/л	Проверить, связана ли цитопения с лейкемией (аспирация или биопсия костного мозга). Если цитопения не связана с лейкемией, снизить дозу иматиниба до 260 мг/м². Если цитопения сохраняется в течение 2 недель, дополнительно снизить дозу до 200 мг/м². Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и по-прежнему не связана с лейкемией, прекратить прием иматиниба до возвращения АКН к значениям ≥ 1 × 10⁹/л и количества тромбоцитов к ≥ 20 × 10⁹/л, затем возобновить лечение в дозе 200 мг/м².
Нерезектабельная выступающая дерматофибросаркома [dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)] и рецидивирующая и/или метастатическая дерматофибросаркома (DFSP), которые невозможно удалить хирургическим путем (доза 800 мг)	АКН < 1,0 × 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 50 × 10⁹/л	Прекратить терапию иматинибом до достижения АКН ≥ 1,5 × 10⁹/л и количества тромбоцитов ≥ 75 × 10⁹/л. Возобновить терапию иматинибом в дозе 600 мг. При рецидиве АКН < 1,0 × 10⁹/л и/или количества тромбоцитов < 50 × 10⁹/л – повторить шаг 1 и возобновить терапию иматинибом в дозе 400 мг.
АКН = абсолютное количество нейтрофилов ^a Наблюдается не менее чем через месяц лечения.

Особые популяции

Нарушение функции печени

Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Пациентам с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени препарат следует назначать в минимальной рекомендуемой суточной дозе 400 мг. При непереносимости дозу можно уменьшить.

Классификация нарушения функции печени Таблица 2

Нарушение функции печени	Печеночные функциональные пробы
Легкая степень	Общий билирубин: 1,5 ВГН; АСТ > ВГН (может быть нормальным или < ВГН, если общий билирубин > ВГН)
Умеренная степень	Общий билирубин: > 1,5–3,0 ВГН; АСТ – любое значение
Тяжелая степень	Общий билирубин > 3–10 ВГН; АСТ – любое значение

ВМН – верхняя граница нормы, принятая в лечебном учреждении.

АСТ – аспартатаминотрансфераза.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек или находящимся на диализе, лекарственное средство следует назначать в минимальной рекомендуемой начальной дозе 400 мг один раз в сутки. Однако препарат следует назначать таким пациентам с осторожностью. Дозу можно уменьшить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика иматиниба у пациентов пожилого возраста специально не изучалась. В ходе клинических исследований у пациентов в возрасте от 65 лет, составлявших 20 % от общего числа участников, особенностей фармакокинетики препарата, связанных с возрастом, не наблюдалось. Специальные рекомендации по дозировке для пациентов пожилого возраста не требуются.

Дети

Нет опыта применения иматиниба детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph+ ГЛЛ до 1 года. Опыт лечения детей с MDS/MPD, фиброзаркомой Дерматофиброзаркома протуберанс (DFSP), ГИСТ и ГЕС/ХЭЛ очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (в возрасте до 18 лет) с MDS/MPD, DFSP, ГИСТ и ГЕС/ХЭЛ в ходе клинических исследований не установлена. Имеющиеся на данный момент опубликованные данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.

Передозировка

Информация о случаях приема препарата в дозах, превышающих рекомендованные терапевтические, ограничена. Сообщалось (спонтанно или в научной литературе) о единичных случаях передозировки препаратов на основе иматиниба. В случае передозировки пациент должен быть обследован и получать соответствующую поддерживающую терапию. В целом, исход таких случаев описывался как улучшение или исчезновение симптомов. Сообщалось о нижеперечисленных явлениях при различных диапазонах доз.

Передозировка у взрослых

От 1200 до 1600 мг (в течение от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль, снижение аппетита.

От 1800 до 3200 мг (в течение 6 дней в случае приема 3200 мг в сутки): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, билирубина, гастроинтестинальная боль.

6400 мг (разовая доза): у одного пациента (данные из научной литературы) наблюдались тошнота, рвота, абдоминальная боль, лихорадка, отек лица, снижение количества нейтрофильных лейкоцитов, повышение уровня трансаминаз.

От 8 до 10 г (разовая доза): рвота и гастроинтестинальная боль.

Передозировка у детей

У трехлетнего мальчика, который однократно принял 400 мг, наблюдались рвота, диарея, анорексия; у другого трехлетнего мальчика после однократного приема препарата в дозе 980 мг — снижение количества лейкоцитов, диарея.

В случае передозировки пациенту требуется наблюдение и соответствующее симптоматическое лечение.

Побочные реакции.

Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором трудно оценить причинно-следственную связь побочных эффектов из-за наличия большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессирования и одновременного назначения множества препаратов.

В ходе клинических исследований с участием пациентов с ХМЛ отмена препарата, связанная с нежелательными реакциями на лекарственное средство, наблюдалась у 2,4 % пациентов с впервые диагностированной ХМЛ, у 4 % пациентов с ХМЛ в поздней хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном, у 4 % пациентов с ХМЛ в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и у 5 % пациентов с бластным кризом после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГИСП исследуемый препарат был отменён из-за связанных с лекарственным средством побочных реакций у 4 % пациентов.

Нежелательные реакции были схожими при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ наблюдалось больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, вероятно, вследствие основного заболевания. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими гастроинтестинальными стромальными опухолями у 7 (5 %) пациентов развилась желудочно-кишечная кровотечения степени 3/4 по общим токсикологическим критериям (ОТК), внутритуморные кровоизлияния (3 пациента) или то и другое (1 пациент). Место расположения желудочно-кишечной (ЖК) опухоли может быть источником ЖК-кровотечения. Желудочно-кишечные и опухолевые кровотечения могут быть серьезными и иногда летальными. При обоих заболеваниях чаще всего (≥ 10 %) сообщалось о таких связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакциях, как лёгкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, миалгия, мышечные спазмы и сыпь. Поверхностный отёк был частым явлением во всех исследованиях и описывался преимущественно как периорбитальный отёк или отёк нижних конечностей. Однако эти отёки редко были тяжёлыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мер или путём снижения дозы иматиниба.

При применении иматиниба в комбинации с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph+ ГЛЛ наблюдались проявления токсического влияния на печень в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Согласно ограниченным данным о безопасности, побочные реакции у детей, о которых сообщалось до настоящего времени, сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов с Ph+ ГЛЛ. Профиль безопасности у детей с Ph+ ГЛЛ является весьма ограниченным, однако новых побочных реакций выявлено не было.

Различные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отёк лёгких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отёком или без него, могут в совокупности описываться как задержка жидкости. Эти реакции обычно можно лечить путём временного прекращения приёма иматиниба или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мер. Однако иногда эти реакции могут быть серьёзными или угрожающими жизни, а некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризом, имели летальные последствия (в клинической истории пациентов были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических клинических исследований не было особых случаев, связанных с безопасностью препарата.

Побочные реакции, которые встречались чаще, чем в отдельных случаях, классифицированы по классам систем органов и по частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

Нежелательные реакции и их частота приведены в таблице 3.

Таблица 3

Инфекции и паразитарные заболевания
Нечасто	Опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония1, синусит, целлюлит, инфекция верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис
Редко	Грибковая инфекция
Частота неизвестна	Реактивация гепатита В*
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Редко	Синдром лизиса опухоли
Частота неизвестна	Кровоизлияние в опухоль/некроз опухоли*
Нарушения со стороны иммунной системы
Частота неизвестна	Анафилактический шок*
Нарушения функции крови и лимфатической системы
Очень часто	Нейтропения, тромбоцитопения, анемия
Часто	Панцитопения, фебрильная нейтропения
Нечасто	Тромбоцитопения, лимфопения, угнетение костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия
Редко	Гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия
Нарушения обмена веществ и питания
Часто	Анорексия
Нечасто	Гипокалиемия, повышенный аппетит, гипофосфатемия, снижение аппетита, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия
Редко	Гиперкалиемия, гипомагниемия
Нарушения психики
Часто	Бессонница
Нечасто	Депрессия, снижение либидо, тревожность
Редко	Спутанность сознания
Нарушения функции нервной системы
Очень часто	Головная боль2
Часто	Головокружение, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия
Нечасто	Мигрень, сонливость, синкопе, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, кровоизлияние в головной мозг
Редко	Повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва
Частота неизвестна	Отек головного мозга*
Нарушения функции органов зрения
Часто	Отек век, повышенное слезотечение, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость глаз, помутнение зрения
Нечасто	Раздражение глаз, боль в глазах, отек орбиты, кровоизлияние в склеру, кровоизлияние в сетчатку, блефарит, макулярный отек
Редко	Катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва
Частота неизвестна	Кровоизлияние в стекловидное тело*
Нарушения функции органа слуха и равновесия
Нечасто	Вертиго, шум в ушах, потеря слуха
Нарушения функции сердца
Нечасто	Учащенное сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостаточность3, отек легких
Редко	Аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот
Частота неизвестна	Перикардит, тампонада сердца
Нарушения функции сосудистой системы4
Часто	Гиперемия, кровотечение
Нечасто	Артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, ощущение холода в конечностях, артериальная гипотензия, синдром Рейно
Частота неизвестна	Тромбоз/эмболия*
Нарушения функции органов дыхания, грудной клетки и средостения
Часто	Одышка, носовое кровотечение, кашель
Нечасто	Плевральный выпот5, боль в горле и гортани, фарингит
Редко	Плевральная боль, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение
Частота неизвестна	Острая дыхательная недостаточность11, интерстициальное заболевание легких
Нарушения функции ЖКТ
Очень часто	Тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе6
Часто	Метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит
Нечасто	Стоматит, образование язв в полости рта, желудочно-кишечное кровотечение7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит
Редко	Колит, кишечная непроходимость, воспалительное заболевание кишечника
Частота неизвестна	Кишечная непроходимость/кишечная обструкция, перфорация ЖКТ, дивертикулит, васкулярная эктазия проксимального отдела желудка
Нарушения функции печени и желчевыводящих путей
Часто	Повышение уровня печеночных ферментов
Нечасто	Гипербилирубинемия, гепатит, желтуха
Редко	Печеночная недостаточность8, некроз печени
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто	Периорбитальный отек, дерматит/экзема/сыпь
Часто	Зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности
Нечасто	Пустулезная сыпь, акне, повышенная потливость, крапивница, экхимоз, повышенная склонность к образованию синяков, гипотрихоз, гипопигментация кожи, экссудативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезная сыпь, панникулит (включая узловатую эритему)
Редко	Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение окраски ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзематозный пустулез, тяжелые кожные реакции и кожные высыпания
Частота неизвестна	Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями*, псевдопорфирия
Нарушения функции опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Очень часто	Спазмы и судороги мышц, боль в мышцах и скелете, включая миалгию9, артралгию, боль в костях10
Часто	Отек суставов
Нечасто	Скованность в суставах и мышцах
Редко	Мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз/миопатия
Частота неизвестна	Асептический некроз/некроз головки бедренной кости, задержка роста у детей
Нарушения функции почек и мочевыводящих путей
Нечасто	Боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, повышение частоты мочеиспускания
Частота неизвестна	Хроническая почечная недостаточность
Нарушения функции репродуктивной системы и молочных желез
Нечасто	Гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нерегулярный менструальный цикл, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки
Редко	Геморрагическая киста желтого тела/геморрагическая киста яичника
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата
Очень часто	Задержка жидкости и отек, утомляемость
Часто	Слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь
Нечасто	Боль в груди, общее недомогание
Отклонения от нормы, выявленные при обследовании
Очень часто	Увеличение массы тела
Часто	Снижение массы тела
Нечасто	Повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови, повышенный уровень лактатдегидрогеназы в крови, повышенный уровень щелочной фосфатазы в крови
Редко	Повышенный уровень амилазы в крови

* Эти типы реакций были зарегистрированы, в основном, в постмаркетинговый период применения иматиниба, включая спонтанные сообщения, а также серьезные нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в ходе длительных исследований, программ с расширенным доступом, исследований клинической фармакологии и испытательных исследований применения вне утвержденных показаний. Поскольку указанные реакции наблюдались в популяциях неопределенной численности, не всегда можно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматиниба.

1 Пневмония наблюдалась чаще всего у пациентов с трансформированной ХМЛ и у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями.

2 Головная боль чаще всего наблюдалась у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями.

3 На основании расчета «пациент-годы», нарушения функции сердца, включая застойную сердечную недостаточность, наблюдались чаще у пациентов с трансформированной ХМЛ, чем у пациентов с хронической ХМЛ.

4 Ощущение прилива крови чаще всего наблюдалось у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, а кровотечения (гематомы, геморрагии) — у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями и трансформированной ХМЛ (ХМЛ в фазе акселерации и ХМЛ в фазе бластного криза).

5 Плевральный выпот чаще наблюдался у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями и у пациентов с трансформированной ХМЛ (ХМЛ в фазе акселерации и ХМЛ в фазе бластного криза), чем у пациентов с хронической ХМЛ.

6+7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения чаще всего возникали у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями.

8 Сообщалось о некоторых летальных случаях печеночной недостаточности и некроза печени.

9 Мышечно-скелетная боль при лечении иматинибом или после прекращения лечения наблюдалась в ходе постмаркетинговых исследований.

10 Мышечно-скелетная боль и подобные реакции наблюдались чаще у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями.

11 Сообщалось о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.

Отклонения от нормы в результатах лабораторного обследования

Общий анализ крови

При ХМЛ цитопения, в частности нейтропения и тромбоцитопения, были постоянными во всех исследованиях, с более высокой частотой при применении высоких доз ≥ 750 мг (исследование фазы I). Однако появление нейтропении также имеет четкую связь со стадией заболевания; частота нейтропении степени 3 или 4 (АКН < 1,0 × 10⁹/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 50 × 10⁹/л) была в 4–6 раз выше при бластном кризе и в фазе акселерации (59–64 % и 44–63 % для нейтропении и тромбоцитопении соответственно), по сравнению с пациентами с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ (16,7 % нейтропения и 8,9 % тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения степени 4 (АКН < 0,5 × 10⁹/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 10 × 10⁹/л) наблюдались у 3,6 % и < 1 % пациентов соответственно. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении составляла от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Эти явления обычно можно лечить путем уменьшения дозы или временного прекращения приема иматиниба, однако в редких случаях они требуют окончательного прекращения терапии. У детских пациентов с ХМЛ наиболее частым проявлением токсичности являются цитопении степени 3 или 4, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию. Эти явления в большинстве случаев наблюдаются в течение нескольких первых месяцев терапии.

В ходе исследования у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими гастроинтестинальными стромальными опухолями анемия степени 3 или 4 была выявлена у 5,4 % и 0,7 % пациентов соответственно, и, по крайней мере, у некоторых из этих пациентов она могла быть связана с желудочно-кишечными или внутриопухолевыми кровотечениями. Нейтропения степени 3 и 4 наблюдалась у 7,5 % и 2,7 % пациентов соответственно, а тромбоцитопения степени 3 — у 0,7 % пациентов. Ни у одного из пациентов не развилась тромбоцитопения степени 4. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось преимущественно в течение первых шести недель терапии; в дальнейшем показатели оставались относительно стабильными.

Биохимический анализ крови

Выраженное повышение уровня трансаминаз (< 5 %) или билирубина (< 1 %) наблюдалось у пациентов с ХМЛ и в большинстве случаев лечилось путем уменьшения дозы или перерыва в терапии (медиана продолжительности этих эпизодов составляла приблизительно одну неделю). Лечение было окончательно прекращено из-за отклонений в лабораторных показателях функции печени менее чем у 1 % пациентов с ХМЛ. У пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (исследование В2222) наблюдалось 6,8 % случаев повышения уровня АЛТ (аланинаминотрансферазы) степени 3 или 4 и 4,8 % случаев повышения уровня АСТ (аспартатаминотрансферазы) степени 3 или 4. Повышение уровня билирубина отмечалось менее чем у 3 % пациентов.

Сообщалось о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, некоторые из которых были летальными, в том числе у одного пациента, принимавшего высокие дозы парацетамола.

Описание отдельных побочных реакций

Реактивация гепатита В

Известно о реактивации гепатита В у пациентов после приема ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы (ИТК). В некоторых случаях это приводило к острой печеночной недостаточности или гепатиту с фульминантным течением, требовавшему трансплантации печени или приводившему к летальным исходам.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Для таблеток по 100 мг: по 10 таблеток в ПВХ/алюминиевом блистере. По 3 блистера в картонной коробке.

Для таблеток по 400 мг: по 10 таблеток в ПВХ/алюминиевом блистере. По 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Шилпа Медикеа Лимитед, Индия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Юнит 4, Фармацевтические формы СЭЗ, Участок от S-20 до S-26, Фарма СЭЗ, TSIIC, Грин Индастриал Парк, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия.

Иматиниб шилпа