Imatinib Shilpa
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ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE IMATINIB SHILPA
Composizione:
Principio attivo: imatinib (sotto forma di mesilato di imatinib);
1 compressa contiene 119,50 mg di mesilato di imatinib, corrispondente a 100 mg di imatinib;
1 compressa contiene 478,00 mg di mesilato di imatinib, corrispondente a 400 mg di imatinib;
Eccipienti: povidone K-30, magnesio stearato, complesso per rivestimento pellicolare Opadry Brown 02F86982.
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali proprietà fisico-chimiche:
compresse rivestite con film da 100 mg: di forma rotonda, biconvesse, con bordi smussati, di colore giallo scuro fino a marrone-arancio, con una linea di incisione su un lato e le scritte “S” e “1” separate dalla linea;
compresse rivestite con film da 400 mg: di forma capsulare, biconvesse, con bordi smussati, di colore giallo scuro fino a marrone-arancio, con le scritte “S” e “2” su un lato.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Inibitori delle tirosin chinasi. Imatinib.
Codice ATC L01X E01.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Imatinib è un inibitore di tirosin-chinasi proteica a basso peso molecolare che inibisce fortemente l'attività della tirosin-chinasi (TK) Bcr-Abl e alcune tirosin-chinasi recettoriali: il recettore del fattore di crescita delle cellule staminali (c-Kit), codificato dal proto-oncogene c-Kit, i recettori del dominio discoidina (DDR1 e DDR2), il recettore del fattore stimolante le colonie (CSF-1R) e i recettori alfa e beta del fattore di crescita piastrinico (PDGFR-alfa e PDGFR-beta). Imatinib può inoltre inibire i processi cellulari mediati dall'attivazione di queste chinasi recettoriali.
Imatinib è un inibitore della proteina tirosin-chinasi che inibisce fortemente la tirosin-chinasi Bcr-Abl in vitro, a livello cellulare e in vivo. Questo composto inibisce selettivamente la proliferazione e stimola l'apoptosi nelle linee cellulari positive per Bcr-Abl, nonché nelle cellule leucemiche appena isolate da pazienti con cromosoma Filadelfia (Ph+) nei leucociti, affetti da leucemia mieloide cronica (LMC) e da leucemia linfoblastica acuta. In vivo, il composto mostra attività antitumorale in monoterapia in modelli animali di tumore Bcr-Abl-positivo.
Inoltre, imatinib è un potente inibitore della tirosin-chinasi recettoriale per il fattore di crescita piastrinico (PDGF) e per il fattore di crescita delle cellule embrionali (FGF), nonché di c-Kit, e inibisce le alterazioni cellulari mediate da PDGF e FGF. In vitro, imatinib inibisce la proliferazione e stimola l'apoptosi nelle cellule del tumore stromale gastrointestinale (GIST) che esprimono mutazioni attivanti di kit.
L'attivazione costitutiva del recettore di PDGF o della proteina tirosin-chinasi Bcr-Abl, risultante dall'integrazione con diverse proteine o dalla stimolazione della sintesi di PDGF, è coinvolta nella patogenesi delle MDS/MPD (sindromi mielodisplastiche/mieloproliferative), dell'HES/CEL (sindrome ipereosinofila/croniche e leucemia eosinofila cronica) e del DFSP (dermatofibrosarcoma protuberans). Imatinib inibisce il segnale di proliferazione cellulare associato all'attivazione di PDGF e all'attività della tirosin-chinasi Bcr-Abl.
L'efficacia di imatinib si basa su parametri ematologici e citogenetici standard di risposta al trattamento e sulla sopravvivenza libera da progressione della malattia nella LMC, su parametri ematologici e citogenetici standard di risposta nel caso di ALL Ph+ (leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Filadelfia positivo nei leucociti), nelle MDS/MPD (sindromi mielodisplastiche/mieloproliferative) e su risposte oggettive nei casi di GIST e DFSP [dermatofibrosarcoma protuberans non resecabile].
Farmacocinetica. L'effetto del farmaco è stato studiato in un intervallo di dosi da 25 a 1000 mg. I profili farmacocinetici nel plasma sono stati analizzati al giorno 1 e al giorno 7 o al giorno 28, quando si è raggiunta la concentrazione di equilibrio nel plasma sanguigno.
Assorbimento. La biodisponibilità assoluta media del farmaco è del 98%. Nei pazienti si è osservata una marcata variabilità del livello di AUC di imatinib nel plasma dopo somministrazione orale. Quando il farmaco è stato assunto insieme a un pasto ricco di grassi, l'assorbimento di imatinib è risultato minimamente ridotto (riduzione del 11% della Cmax e prolungamento del tmax di 1,5 ore), con una riduzione trascurabile dell'AUC (7,4%) rispetto all'assunzione a digiuno. L'effetto di precedenti interventi chirurgici sul tratto gastrointestinale sull'assorbimento del farmaco non è stato studiato.
Distribuzione. Dati in vitro indicano che, a concentrazioni clinicamente rilevanti, il legame di imatinib alle proteine plasmatiche è del 95% (principalmente all'albumina e all'α-1-acidoglicoproteina, in misura minore alle lipoproteine).
Metabolismo. Il principale metabolita circolante nell'uomo è la derivata N-demetilata della piperazina, che in vitro mostra un'attività simile a quella della sostanza originale. L'AUC plasmatica di questo metabolita corrisponde solo al 16% dell'AUC di imatinib. Il legame alle proteine plasmatiche del metabolita N-demetilato è simile a quello del composto originale.
Imatinib e il metabolita N-demetilato insieme costituiscono circa il 65% dell'attività radioattiva circolante (AUC(0-48h)). Il resto dell'attività radioattiva circolante è costituito da numerosi metaboliti secondari.
I risultati degli studi in vitro indicano che CYP3A4 è l'enzima principale del citocromo P450 umano che catalizza la biotrasformazione di imatinib. Tra una serie di farmaci potenzialmente interagenti (acetaminofene, aciclovir, allopurinolo, anfotericina B, citarabina, eritromicina, fluconazolo, idrossiurea, norfloxacina, penicillina V), solo eritromicina (IC50 50 µmol) e fluconazolo (IC50 118 µmol) inibiscono il metabolismo di imatinib in misura potenzialmente clinicamente rilevante.
È stato dimostrato in vitro che imatinib è un inibitore competitivo dei substrati marcatore per CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4/5. I valori di Ki nelle microsomi epatici umani sono stati rispettivamente 27, 7,5 e 7,9 µmol/l. La massima concentrazione plasmatica di imatinib nei pazienti è di 2–4 µmol/l; pertanto, è possibile un'inibizione del metabolismo di farmaci somministrati contemporaneamente e metabolizzati da CYP2D6 e/o CYP3A4/5. Imatinib non interferisce con la biotrasformazione del 5-fluorouracile, ma inibisce il metabolismo del paclitaxel tramite inibizione competitiva di CYP2C8 (Ki = 34,7 µmol). Questo valore di Ki è significativamente superiore alla concentrazione plasmatica attesa di imatinib nei pazienti, quindi non ci sono motivi per prevedere interazioni quando 5-fluorouracile o paclitaxel sono somministrati contemporaneamente a imatinib.
Eliminazione. Dopo somministrazione orale di imatinib marcato con isotopo radioattivo 14C, circa l'81% della dose viene eliminata entro 7 giorni, attraverso le feci (68% della dose) e l'urina (13% della dose). Circa il 25% della dose viene escreta in forma invariata (20% nelle feci e 5% nell'urina). Il resto del farmaco viene eliminato sotto forma di metaboliti.
Farmacocinetica plasmatica
Dopo somministrazione orale a volontari sani, il periodo di emivita t1/2 è di circa 18 ore, suggerendo un'assunzione una volta al giorno. L'aumento medio dell'AUC in seguito all'aumento della dose è risultato lineare e proporzionale alla dose nell'intervallo di 25 mg a 1000 mg di imatinib somministrato per via orale. Non sono state osservate variazioni nella cinetica di imatinib dopo somministrazione ripetuta, e l'accumulo è risultato da 1,5 a 2,5 volte superiore a quello di stato stazionario con somministrazione una volta al giorno.
Farmacocinetica nei pazienti con tumori stromali gastrointestinale
Nei pazienti con tumori stromali gastrointestinale (GIST), l'esposizione a stato stazionario è risultata 1,5 volte superiore rispetto ai pazienti con LMC trattati con la stessa dose (400 mg al giorno). Sulla base di un precedente analisi farmacocinetica popolazionale, per i pazienti con tumori stromali gastrointestinali sono stati identificati tre variabili (albumina, leucociti e bilirubina) statisticamente significativamente correlate alla farmacocinetica di imatinib. Una riduzione dei livelli di albumina determina una riduzione del clearance (CL/f); livelli più elevati di leucociti portano a una riduzione del CL/f. Tuttavia, questa correlazione non è sufficientemente marcata da richiedere un aggiustamento della dose. In questa categoria di pazienti, la presenza di metastasi epatiche può probabilmente causare insufficienza epatica e ridurre il metabolismo.
Farmacocinetica nelle popolazioni
I risultati dell'analisi farmacocinetica popolazionale nei pazienti con LMC hanno mostrato un lieve effetto dell'età sul volume di distribuzione (aumento del 12% nei pazienti di età >65 anni). Tale variazione non è considerata clinicamente rilevante. L'effetto del peso corporeo sul clearance di imatinib è tale che per pazienti con peso di 50 kg il clearance medio previsto è di 8,5 l/ora, mentre per pazienti con peso di 100 kg il clearance aumenta a 11,8 l/ora. Queste variazioni non sono considerate sufficienti da richiedere un aggiustamento della dose in base al peso corporeo. Non è stato osservato alcun effetto del sesso del paziente sulla cinetica di imatinib.
Farmacocinetica nei bambini
Come negli adulti, imatinib è stato rapidamente assorbito dopo somministrazione orale nei pazienti pediatrici negli studi di fase I e II. Con dosi di 260 e 340 mg/m²/die, si è ottenuta un'esposizione simile a quella ottenuta con dosi di 400 mg e 600 mg negli adulti. Il confronto tra AUC(0-24) al giorno 8 e al giorno 1 con una dose di 340 mg/m²/die ha mostrato un accumulo di 1,7 volte dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno.
Sulla base di un'analisi farmacocinetica popolazionale aggregata in bambini con disturbi ematologici (LMC, ALL Ph+ o altri disturbi ematologici trattati con imatinib), è stato stabilito che il clearance di imatinib aumenta con l'aumentare della superficie corporea. Dopo correzione per l'effetto della superficie corporea, altri fattori demografici come età, peso corporeo e indice di massa corporea non hanno un impatto clinicamente rilevante sull'esposizione a imatinib. L'analisi conferma che l'esposizione a imatinib nei bambini che assumono una dose di 260 mg/m² una volta al giorno (senza superare 400 mg al giorno) o 340 mg/m² (senza superare 600 mg al giorno) è simile a quella osservata negli adulti che assumono imatinib a dosi di 400 mg o 600 mg una volta al giorno.
Alterazioni della funzionalità d'organo
Imatinib e i suoi metaboliti non vengono eliminati significativamente dai reni. I pazienti con compromissione renale lieve o moderata mostrano un'esposizione plasmatica più elevata rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. L'aumento è di circa 1,5–2 volte, corrispondente all'aumento di 1,5 volte del livello di α-1-acidoglicoproteina plasmatica, a cui imatinib si lega in larga misura. Il clearance del farmaco libero è probabilmente simile nei pazienti con insufficienza renale e in quelli con funzionalità renale normale, poiché l'escrezione renale è una via secondaria di eliminazione di imatinib.
Sebbene i risultati dell'analisi farmacocinetica abbiano mostrato una marcata variabilità interindividuale, l'esposizione media a imatinib non è risultata aumentata nei pazienti con diversi gradi di compromissione epatica rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Il medicinale Imatinib Shilpa è indicato:
- per il trattamento di pazienti (adulti e pediatrici) con leucemia mieloide cronica (LMC) Ph+ [con cromosoma Filadelfia (bcr-abl) nei leucociti] diagnosticata per la prima volta, per i quali il trapianto di midollo osseo non è considerato come prima linea di terapia;
- per il trattamento di pazienti (adulti e pediatrici) con LMC Ph+ in fase cronica dopo un trattamento fallito con interferone alfa, o in fase di accelerazione o in fase di crisi blastica della malattia;
- in associazione con la chemioterapia per il trattamento di pazienti (adulti e pediatrici) con leucemia linfoblastica acuta (LLA) Ph+ diagnosticata per la prima volta, con cromosoma Filadelfia nei leucociti;
- come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta (LLA) Ph+ in recidiva o refrattaria;
- per il trattamento di pazienti adulti con malattie mielodisplastiche/mieloproliferative (MDS/MPD) associate alla riorganizzazione del gene del recettore del fattore di crescita piastrinico (PDGFR);
- per il trattamento di adulti con sindrome ipereosinofila (HES) e/o leucemia eosinofila cronica (LEC) con riorganizzazione dei geni FIP1L1-PDGFRα.
L’effetto dell’imatinib in seguito al trapianto di midollo osseo non è sufficientemente studiato.
Il medicinale è anche indicato per:
- il trattamento di pazienti adulti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) maligni, positivi per Kit (CD117), inoperabili e/o metastatici;
- terapia adiuvante per pazienti adulti con rischio elevato di recidiva di tumori stromali gastrointestinali (GIST) maligni positivi per Kit (CD117) dopo resezione. I pazienti con rischio basso o minimo potrebbero non richiedere terapia adiuvante;
- il trattamento di pazienti adulti con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) non operabile e/o recidivante e/o metastatico, non asportabile chirurgicamente.
Controindicazioni. Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Medicinali che possono aumentare la concentrazione di imatinib nel plasma
Sostanze attive che inibiscono l’attività degli isoenzimi CYP3A4 del sistema del citocromo P450 (ad esempio indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; agenti antifungini, inclusi ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo; macrolidi come eritromicina, claritromicina, telitromicina) possono ridurre il metabolismo e aumentare la concentrazione di imatinib nel plasma. È stato osservato un aumento significativo (Cmax media e AUC di imatinib rispettivamente del 26 % e del 40 %) in volontari sani a cui è stato somministrato imatinib contemporaneamente a una dose singola di ketoconazolo (inibitore di CYP3A4). La terapia con imatinib deve essere prescritta con cautela in caso di somministrazione concomitante con inibitori di CYP3A4.
Medicinali che possono ridurre la concentrazione di imatinib nel plasma
Sostanze attive che inducono l’attività di CYP3A4 (ad esempio desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoina, primidone o Hypericum perforatum, noto anche come erba di San Giovanni) possono ridurre significativamente le concentrazioni di imatinib nel plasma, aumentando il rischio di inefficacia del trattamento.
Quando sono state somministrate dosi multiple di rifampicina (600 mg) seguite da una dose singola di imatinib a 400 mg, si è osservata una riduzione della concentrazione massima (Cmax) e dell’area sotto la curva concentrazione-tempo da 0 a ∞ (AUC0-∞) rispettivamente del 54 % e del 74 %, rispetto ai valori ottenuti senza somministrazione di rifampicina. Risultati simili sono stati osservati in pazienti con tumore maligno (glioma) che assumevano imatinib contemporaneamente a farmaci antiepilettici induttori enzimatici come carbamazepina, osscarbazepina e fenitoina. L’AUC di imatinib nel plasma è risultata ridotta del 73 % rispetto a quella osservata in pazienti non trattati con farmaci antiepilettici induttori enzimatici. Si deve evitare la somministrazione concomitante di rifampicina o di altri potenti induttori di CYP3A4 con imatinib.
Medicinali la cui concentrazione nel plasma può variare con l’uso di Imatinib Shilpa
L’imatinib aumenta di 2 e 3,5 volte rispettivamente il valore medio di Cmax e AUC di simvastatina (substrato di CYP3A4), indicando un’inibizione di CYP3A4 da parte di imatinib. Pertanto, si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di imatinib e substrati di CYP3A4 con finestra terapeutica stretta (ad esempio ciclosporina, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diidroergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel, chinidina).
L’imatinib può aumentare la concentrazione nel plasma di altri farmaci metabolizzati da CYP3A4 (ad esempio benzodiazepine triazoliche, bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici, alcuni inibitori dell’HMG-CoA reduttasi come le statine, ecc.).
A causa del noto rischio aumentato di emorragia associato all’uso di imatinib (ad esempio emorragia), i pazienti che necessitano di anticoagulanti devono ricevere eparina a basso peso molecolare o eparina standard, piuttosto che derivati della cumarina come warfarin.
In vitro, l’imatinib inibisce l’attività dell’isoenzima CYP2D6 del citocromo P450 a concentrazioni simili a quelle che influenzano CYP3A4. L’imatinib alla dose di 400 mg due volte al giorno esercita un effetto inibitorio sul metabolismo mediato da CYP2D6 del metoprololo, aumentando Cmax e AUC di metoprololo di circa il 23 % (intervallo di confidenza al 90 % [1,16 – 1,30]). La correzione della dose non sembra necessaria quando imatinib è somministrato contemporaneamente a substrati di CYP2D6, ma si raccomanda cautela con substrati di CYP2D6 con finestra terapeutica stretta, come il metoprololo. Se il paziente assume metoprololo, si raccomanda un monitoraggio clinico.
In vitro, l’imatinib inibisce l’O-glucuronidazione del paracetamolo (valore Ki 58,5 µmol/l). Questo effetto inibitorio non è stato osservato in vivo dopo somministrazione di 400 mg di imatinib e 1000 mg di paracetamolo. L’uso concomitante di alte dosi di imatinib e paracetamolo non è stato studiato.
Pertanto, si raccomanda cautela quando alte dosi di imatinib e paracetamolo sono somministrati contemporaneamente.
Nei pazienti sottoposti a tiroidectomia che assumono levotiroxina, l’esposizione plasmatica alla levotiroxina può ridursi con l’uso concomitante di imatinib. In tali casi si raccomanda cautela. Tuttavia, il meccanismo di questa interazione osservata non è attualmente noto.
Esiste esperienza clinica nell’uso concomitante di imatinib con chemioterapia in pazienti con LLA Ph+, ma le caratteristiche delle interazioni tra farmaci per imatinib e regimi chemioterapici non sono sufficientemente definite. Gli effetti collaterali di imatinib possono essere potenziati, in particolare epatotossicità, mielosoppressione o altri effetti; è stato inoltre riportato che l’assunzione concomitante di L-asparaginasi può aumentare la tossicità epatica. Pertanto, l’uso di imatinib in combinazione richiede misure precauzionali.
Caratteristiche di impiego.
Nel caso in cui il medicinale Imatinib Shilpa venga somministrato contemporaneamente ad altri farmaci, esiste un potenziale rischio di interazione. È necessario prestare cautela nell'uso concomitante di Imatinib Shilpa con inibitori della proteasi, agenti antimicotici azolici, alcuni macrolidi (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), substrati del CYP3A4 con una finestra terapeutica ristretta (come ciclosporina, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diidroergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel, chinidina) o warfarin e altri derivati delle cumarine.
Quando l'imatinib viene somministrato contemporaneamente a medicinali che inducono il CYP3A4 (ad esempio desametazone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o erba di San Giovanni), l'esposizione all'imatinib può ridursi significativamente, aumentando il rischio di inefficacia terapeutica. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 con imatinib.
Ipotiroidismo
Sono stati riportati casi clinici di ipotiroidismo in pazienti sottoposti a tiroidectomia e in trattamento sostitutivo con levotiroxina durante la terapia con imatinib. In tali pazienti si raccomanda un attento monitoraggio del livello di ormone tireotropo (TSH).
Epatotossicità
Il metabolismo dell'imatinib avviene principalmente nel fegato, mentre solo il 13% viene metabolizzato dai reni. Nei pazienti con disfunzione epatica (lieve, moderata o grave) si raccomanda un attento monitoraggio dei parametri ematici periferici e degli enzimi epatici. Si deve considerare che i pazienti con GIST possono presentare metastasi epatiche, che possono portare a insufficienza epatica.
Sono stati osservati danni epatici, inclusi insufficienza epatica e necrosi epatica.
Durante la terapia combinata con imatinib e chemioterapici ad alte dosi sono stati osservati gravi disturbi della funzionalità epatica. Si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità epatica, poiché l'imatinib in associazione con la chemioterapia può causarne la disfunzione.
Ritenzione idrica
Una marcata ritenzione idrica (versamento pleurico, edema, edema polmonare, ascite, edemi superficiali) è stata osservata in circa il 2,5% dei pazienti con LMC in fase cronica alla diagnosi in trattamento con imatinib. Si raccomanda pertanto un regolare controllo del peso corporeo. In caso di rapido aumento di peso, si deve effettuare un accurato esame del paziente e, se necessario, istituire misure di supporto e terapeutiche adeguate. Negli studi clinici si è osservata una maggiore frequenza di tali eventi nei pazienti anziani e in quelli con anamnesi di malattie cardiovascolari. Si raccomanda pertanto cautela nei pazienti con disfunzione cardiaca.
Pazienti con malattie cardiache
Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti con malattie cardiache, fattori di rischio per insufficienza cardiaca o insufficienza renale in anamnesi. I pazienti che presentano segni o sintomi di insufficienza cardiaca o renale devono essere accuratamente esaminati e trattati in modo appropriato.
In pazienti con sindrome ipereosinofila (HES) con infiltrazione miocardica silente da parte delle cellule HES sono stati riportati casi isolati di shock cardiogeno/disfunzione del ventricolo sinistro, correlati alla degranulazione delle cellule HES prima dell'inizio della terapia con imatinib. Tali eventi sono risultati reversibili con l'uso di steroidi sistemici, supporto emodinamico e sospensione temporanea di imatinib. Le reazioni avverse cardiache con imatinib sono state osservate raramente. Prima dell'inizio della terapia, si raccomanda una valutazione attenta del rapporto rischio/beneficio per i pazienti con HES/CEL. Le malattie mielodisplastiche/mieloproliferative con riarrangiamento genico PDGFR potrebbero essere associate a un elevato livello di eosinofilia. I pazienti con HES/CEL e quelli con MDS/MPD associati a elevata eosinofilia devono essere sottoposti a consulenza cardiologica e sottoposti a ecocardiogramma e dosaggio del troponina sierica prima dell'inizio della terapia con imatinib. In caso di reazioni patologiche, si raccomanda il monitoraggio cardiologico e l'uso profilattico di steroidi sistemici (1–2 mg/kg) per 1–2 settimane come terapia concomitante con imatinib durante la fase iniziale del trattamento.
Emorragie gastrointestinali
Negli studi condotti su pazienti con GIST inoperabili e/o metastatici sono state osservate emorragie gastrointestinali e intratumorali. Attualmente non sono noti fattori predisponenti (ad esempio dimensioni e localizzazione del tumore, alterazioni della coagulazione) che aumentino il rischio di emorragia in pazienti con GIST. Poiché l'aumento dell'irrorazione sanguigna e la tendenza all'emorragia fanno parte della presentazione clinica e dell'evoluzione della GIST, si raccomanda l'applicazione delle pratiche standard e delle procedure per il monitoraggio e la gestione di tutti i pazienti con emorragia.
Inoltre, durante il monitoraggio post-marketing in pazienti con LMC, LLA e altre patologie, sono state riportate ectasie vascolari del segmento gastrico distale come causa rara di emorragia gastrointestinale. Se necessario, si può prendere in considerazione la sospensione di imatinib.
Sindrome da lisi tumorale
A causa della possibile insorgenza della sindrome da lisi tumorale, si raccomanda la correzione della disidratazione clinicamente evidente e dei livelli elevati di acido urico prima dell'inizio della terapia con imatinib.
Reattivazione dell'epatite B
La reattivazione dell'epatite B si è verificata in pazienti portatori cronici del virus dopo il trattamento con inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL.
In alcuni casi, ciò ha causato insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, richiedendo trapianto epatico o portando a esiti letali. Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti devono essere sottoposti a screening per l'infezione da HBV.
Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti con sierologia positiva per l'epatite B (inclusi quelli con malattia in fase attiva) e quelli con infezione da HBV confermata devono essere indirizzati a una consulenza con infettivologi ed epatologi esperti nel trattamento dell'epatite B. I portatori del virus dell'epatite B che necessitano di trattamento con Imatinib Shilpa devono essere attentamente monitorati per segni di infezione attiva da HBV durante il trattamento e per diversi mesi dopo la sua interruzione.
Fototossicità
È necessario evitare o minimizzare l'esposizione diretta ai raggi solari a causa del rischio di fototossicità associato all'assunzione di imatinib. I pazienti devono essere istruiti sull'uso di misure protettive come abbigliamento protettivo e crema solare con alto fattore di protezione solare (SPF).
Microangiopatia trombotica
Gli inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL sono stati associati a microangiopatia trombotica (TMA), inclusi singoli casi riportati con l'uso di imatinib (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se nei pazienti in trattamento con imatinib compaiono segni clinici o di laboratorio riferibili a TMA, la terapia deve essere interrotta e deve essere effettuata una valutazione accurata per TMA, compresa l'attività di ADAMTS13 e la ricerca di anticorpi anti-ADAMTS13. Se gli anticorpi anti-ADAMTS13 sono elevati in combinazione con bassa attività di ADAMTS13, il trattamento con il medicinale Imatinib Shilpa non deve essere ripreso.
Esami di laboratorio
Durante la terapia con imatinib è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo. L'uso di imatinib in pazienti con leucemia mieloide cronica è associato allo sviluppo di neutropenia o trombocitopenia. Tuttavia, l'insorgenza di queste citopenie dipende dalla fase della malattia in cui avviene il trattamento ed è più frequente nei pazienti con LMC in fase di accelerazione o crisi blastica rispetto a quelli in fase cronica. In caso di neutropenia o trombocitopenia, la terapia con imatinib può essere interrotta o la dose ridotta (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Nei pazienti in trattamento con imatinib è necessario effettuare regolarmente il monitoraggio della funzionalità epatica (transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina).
Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, la concentrazione plasmatica di imatinib è più elevata rispetto a quella dei soggetti con funzionalità renale normale, probabilmente a causa dell'aumentato livello plasmatico di alfa-1-acidoglicoproteina, una proteina che si lega all'imatinib. Nei pazienti con compromissione renale si raccomanda l'uso della dose iniziale minima. Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con grave insufficienza renale. In caso di intolleranza, la dose deve essere ridotta (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
L'uso prolungato di imatinib può essere associato a un deterioramento clinicamente significativo della funzionalità renale. La funzionalità renale deve essere valutata prima dell'inizio della terapia con imatinib e monitorata durante il trattamento, prestando particolare attenzione ai pazienti con fattori di rischio per disfunzione renale. In caso di alterazione della funzionalità renale, si deve istituire un trattamento appropriato secondo le linee guida standard.
Bambini
Sono stati riportati casi di ritardo dello sviluppo in bambini e prepuberi in trattamento con imatinib. In uno studio osservazionale su bambini con LMC è stato osservato un significativo calo statistico (ma di significato clinico non definito) dell'indice medio di deviazione standard della crescita dopo 12 e 24 mesi di trattamento in due piccoli sottogruppi, indipendentemente dalla maturazione sessuale e dal sesso. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dello sviluppo nei bambini in trattamento con imatinib.
Negli adulti e nei bambini, l'efficacia di imatinib è stata valutata sulla base dei dati relativi alla frequenza di risposta ematologica e citogenetica complessiva e alla sopravvivenza libera da progressione nella LMC, alla frequenza di risposta ematologica e citogenetica nella LLA Ph+, MDS/MPD, alla frequenza di risposta ematologica nell'HES/CEL e alla frequenza di risposta oggettiva in adulti con tumori stromali maligni gastrointestinali inoperabili e/o metastatici e dermatofibrosarcoma protuberante, nonché alla sopravvivenza libera da progressione nel trattamento adiuvante di pazienti con tumori stromali gastrointestinali maligni. L'esperienza con imatinib in pazienti con MDS/MPD associati a riarrangiamento del gene PDGFR è molto limitata. A parte la LMC in fase cronica alla diagnosi, non sono stati condotti studi controllati che dimostrino un beneficio clinico o un aumento della sopravvivenza per queste patologie.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Gravidanza. Non ci sono dati adeguati sull'uso di imatinib in donne in gravidanza. Nel periodo post-registrazione sono stati riportati aborti spontanei e malformazioni congenite nei neonati di donne che hanno assunto imatinib. Tuttavia, studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva e il rischio potenziale per il feto è sconosciuto. Imatinib Shilpa non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui vi siano indicazioni vitali. Se il farmaco viene somministrato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
Alle donne in età fertile si deve raccomandare l'uso di metodi contraccettivi efficaci durante il periodo di trattamento.
Allattamento. Le informazioni riguardo all'escrezione di imatinib nel latte materno sono limitate. Studi su due donne in allattamento hanno dimostrato che imatinib e il suo metabolita attivo possono passare nel latte materno. Il rapporto tra la concentrazione del farmaco nel plasma e nel latte materno, studiato in una paziente, è risultato pari a 0,5 per imatinib e 0,9 per il metabolita, indicando una maggiore distribuzione del metabolita nel latte. Considerando la concentrazione totale di imatinib e metabolita e il massimo consumo giornaliero di latte da parte del neonato, l'esposizione totale dovrebbe essere bassa (circa il 10% della dose terapeutica). Tuttavia, poiché l'effetto di basse dosi di imatinib sul neonato è sconosciuto, le donne in trattamento con imatinib non devono allattare.
Fertilità. Negli studi preclinici, la fertilità di ratti maschi e femmine non è risultata compromessa. Non sono stati condotti studi sull'effetto di imatinib sulla fertilità e gametogenesi nell'uomo. Se il paziente ha dubbi riguardo all'effetto di imatinib sulla fertilità, deve consultare il medico.
Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.
I pazienti devono essere informati della possibilità di sviluppare effetti indesiderati come vertigini, visione offuscata o sonnolenza durante il trattamento con imatinib. Pertanto, si raccomanda di prestare cautela nella guida di veicoli e nell'uso di macchinari.
Modalità e dosaggio.
La terapia deve essere condotta da un medico esperto nel trattamento di pazienti con neoplasie ematologiche maligne e sarcomi maligni, in base alla nomenclatura.
Per ottenere dosi del farmaco di 400 mg e superiori (vedi raccomandazioni sul dosaggio più avanti), si utilizzano compresse da 400 mg (non divisibili).
Per ottenere dosi diverse da 400 mg e 800 mg (vedi raccomandazioni sul dosaggio più avanti), si utilizzano compresse da 100 mg, divisibili.
Le dosi prescritte devono essere assunte per via orale durante i pasti, con abbondante acqua, per ridurre al minimo il rischio di irritazione del tratto gastrointestinale. Il medicinale in dosi da 400 o 600 mg viene somministrato una volta al giorno, mentre la dose da 800 mg deve essere somministrata come 400 mg due volte al giorno, al mattino e alla sera.
Per i pazienti che non possono deglutire la compressa rivestita, questa può essere disciolta in un bicchiere di acqua minerale o succo di mela. Il numero necessario di compresse deve essere posto in un volume adeguato di liquido (circa 50 ml per la compressa da 100 mg e 200 ml per la compressa da 400 mg) e mescolato con un cucchiaio. La sospensione deve essere assunta immediatamente dopo la completa dissoluzione della compressa.
Dosaggio nel leucemia mieloide cronica (LMC) negli adulti
La dose raccomandata del medicinale Imatinib Shilpa per adulti con LMC in fase cronica è di 400 mg al giorno. La fase cronica della LMC è definita quando sono soddisfatti tutti i seguenti criteri: blasti < 15% nel sangue e nel midollo osseo, basofili nel sangue periferico < 20%, piastrine > 100 × 109/l.
La dose raccomandata di imatinib per adulti con LMC in fase di accelerazione è di 600 mg/giorno. La fase di accelerazione è definita dalla presenza di uno qualsiasi dei seguenti criteri: blasti ≥ 15% ma < 30% nel sangue o nel midollo osseo, blasti e pro-linfociti ≥ 30% nel sangue o nel midollo osseo (a condizione che i blasti siano < 30%), basofili nel sangue periferico ≥ 20%, piastrine < 100 × 109/l indipendentemente dal trattamento.
La dose raccomandata di imatinib per adulti con crisi blastica è di 600 mg/giorno. La crisi blastica è definita dai seguenti criteri: se la percentuale di blasti è ≥ 30% nel sangue o nel midollo osseo oppure se sono presenti manifestazioni extramidollari della malattia, esclusa l'epatosplenomegalia.
Durata del trattamento: negli studi clinici, il trattamento con imatinib è proseguito fino alla progressione della malattia. L'effetto dell'interruzione del trattamento dopo il raggiungimento di una risposta citogenetica completa non è stato studiato.
La possibilità di aumentare la dose da 400 mg a 600 mg o 800 mg per i pazienti in fase cronica o da 600 mg fino a un massimo di 800 mg (400 mg due volte al giorno) per i pazienti in fase di accelerazione o crisi blastica può essere considerata in assenza di reazioni avverse gravi e di neutropenia o trombocitopenia gravi non legate alla leucemia, nelle seguenti situazioni: progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancata risposta ematologica soddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento; mancata risposta citogenetica dopo 12 mesi di trattamento o perdita della risposta ematologica e/o citogenetica precedentemente ottenuta. Dopo l'aumento della dose, i pazienti richiedono un monitoraggio attento a causa della probabile maggiore frequenza di reazioni avverse con dosi più elevate.
Dosaggio nella leucemia mieloide cronica (LMC) nei bambini
Il dosaggio nei bambini deve essere determinato in base alla superficie corporea (mg/m2). Per i bambini con LMC in fase cronica e in fase progressiva, la dose raccomandata è di 340 mg/m2/giorno (senza superare la dose giornaliera massima di 800 mg). Il farmaco può essere somministrato una volta al giorno oppure la dose giornaliera può essere suddivisa in due somministrazioni – al mattino e alla sera. Le dosi raccomandate sono basate sull'esperienza con il farmaco in un numero limitato di bambini. Non esiste esperienza con l'uso di imatinib nei bambini di età inferiore a 2 anni.
La possibilità di aumentare la dose da 340 mg/m2 a 570 mg/m2 (senza superare la dose totale di 800 mg) nei bambini può essere considerata in assenza di reazioni avverse gravi e di neutropenia o trombocitopenia gravi non legate alla leucemia, nelle seguenti situazioni: progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancata risposta ematologica soddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento; mancata risposta citogenetica dopo 12 mesi di trattamento o perdita della risposta ematologica e/o citogenetica precedentemente ottenuta. Dopo l'aumento della dose, i pazienti richiedono un attento monitoraggio a causa della probabile maggiore frequenza di reazioni avverse con dosi più elevate.
Dosaggio nella leucemia linfoblastica acuta positiva per il cromosoma Filadelfia (Ph+ ALL) negli adulti
La dose raccomandata del medicinale Imatinib Shilpa per adulti con Ph+ ALL è di 600 mg al giorno. La terapia per questa malattia deve essere condotta sotto la supervisione di un esperto in ematologia durante tutte le fasi del trattamento.
Schema terapeutico: l'efficacia e la sicurezza dell'imatinib sono state dimostrate alla dose di 600 mg/giorno in combinazione con chemioterapia nelle fasi di induzione, consolidamento e di mantenimento per adulti con Ph+ ALL diagnosticata per la prima volta. La durata della terapia con imatinib può variare a seconda del programma terapeutico scelto, ma nella maggior parte dei casi un trattamento più prolungato con imatinib dà risultati migliori.
Per gli adulti con Ph+ ALL recidivante o refrattaria, la monoterapia con imatinib alla dose di 600 mg/giorno è sicura ed efficace e può essere continuata finché la malattia non inizia a progredire.
Dosaggio nella leucemia linfoblastica acuta positiva per il cromosoma Filadelfia (Ph+ ALL) nei bambini
Il dosaggio nei bambini deve essere determinato in base alla superficie corporea (mg/m2). La dose giornaliera raccomandata per bambini con leucemia linfoblastica acuta positiva per il cromosoma Filadelfia (Ph+ ALL) è di 340 mg/m2 (senza superare la dose giornaliera massima di 600 mg).
Dosaggio nelle malattie mielodisplastiche/mieloproliferative (MDS/MPD)
La dose raccomandata del medicinale Imatinib Shilpa per i pazienti con MDS/MPD è di 400 mg al giorno.
Durata del trattamento: attualmente sono disponibili dati da un solo studio clinico in cui il trattamento con imatinib è proseguito fino alla progressione della malattia. Al momento dell'analisi, la mediana della durata del trattamento era di 47 mesi (da 24 giorni a 60 mesi).
Dosaggio nel sindrome ipereosinofilico e/o leucemia eosinofila cronica (HES/CEL)
La dose raccomandata del medicinale Imatinib Shilpa per il trattamento di pazienti con HES/CEL è di 100 mg al giorno. L'aumento della dose da 100 mg a 400 mg può essere considerato se il paziente non presenta reazioni avverse e se la risposta al trattamento non è sufficientemente efficace.
Il trattamento deve essere proseguito finché il paziente continua a trarne beneficio.
Dosaggio per pazienti con tumori stromali gastrointestinali maligni (GIST) Kit (CD117)-positivi non resecabili e/o metastatici e per la terapia adiuvante negli adulti con alto rischio di recidiva di tumori stromali gastrointestinali (GIST) Kit (CD117)-positivi dopo resezione
La dose raccomandata del medicinale Imatinib Shilpa per il trattamento di adulti con tumore stromale maligno del tratto gastrointestinale non resecabile e/o metastatico è di 400 mg al giorno. I dati sull'effetto dell'aumento della dose da 400 mg a 600 mg o 800 mg nei pazienti in cui la malattia progredisce nonostante dosi più basse sono limitati.
Durata del trattamento: negli studi clinici condotti su pazienti con tumori stromali gastrointestinali, la terapia con imatinib è proseguita fino alla progressione della malattia. Al momento dell'analisi, la mediana della durata del trattamento era di 7 mesi (da 7 giorni a 13 mesi). L'effetto dell'interruzione del trattamento dopo il raggiungimento di una risposta non è stato studiato.
La dose raccomandata di imatinib per la terapia adiuvante negli adulti dopo resezione di tumori stromali gastrointestinali è di 400 mg/giorno. La durata ottimale del trattamento non è ancora stata stabilita. La durata del trattamento negli studi clinici condotti per giustificare l'uso del farmaco in questa indicazione era di 36 mesi.
Dosaggio nel trattamento di pazienti con dermatofibrosarcoma protuberante (DFSP) non resecabile e di pazienti con dermatofibrosarcoma (DFSP) recidivante e/o metastatico non rimovibile chirurgicamente
La dose raccomandata del medicinale Imatinib Shilpa per il trattamento di adulti con DFSP è di 800 mg al giorno.
Adeguamento della dose in caso di effetti avversi
Effetti avversi non ematologici
In caso di sviluppo di effetti avversi non ematologici gravi durante il trattamento con imatinib, il trattamento deve essere interrotto fino al miglioramento delle condizioni del paziente. Successivamente, il trattamento può essere ripreso, tenendo conto della gravità degli effetti avversi osservati con la dose precedente.
In caso di livelli di bilirubina superiori di tre volte al limite superiore della norma (o aumento delle transaminasi epatiche superiore a cinque volte il limite superiore della norma), l'uso del medicinale Imatinib Shilpa deve essere interrotto fino a quando i livelli di bilirubina non scendano a meno di 1,5 volte il limite superiore della norma e le transaminasi a meno di 2,5 volte il limite superiore della norma. La terapia con imatinib può essere ripresa a dosi giornaliere ridotte. Negli adulti, la dose deve essere ridotta da 400 a 300 mg/giorno o da 600 a 400 mg/giorno, oppure da 800 mg a 600 mg; nei bambini, da 340 a 260 mg/m2/giorno.
Effetti avversi ematologici
In caso di neutropenia e trombocitopenia marcate, si raccomanda di ridurre la dose del farmaco o interrompere il trattamento, come indicato nella tabella.
Tabella 1
| Indicazioni |
Parametri |
Raccomandazioni |
| GES (dose iniziale 100 mg) |
ANC < 1,0 × 109/l e/o conta piastrinica < 50 × 109/l |
|
| Fase cronica di LMC, MDS/MPD, GIST (dose iniziale 400 mg) GES/EMH (dose 400 mg) |
ANC < 1,0 × 109/l e/o conta piastrinica < 50 × 109/l |
|
| Fase cronica di LMC in bambini (dose 340 mg/m2) |
ANC < 1,0 × 109/l e/o conta piastrinica < 50 × 109/l |
|
| Fase di progressione e crisi blastica di LMC, ALL Ph+ (dose iniziale 600 mg) |
ANCa < 0,5 × 109/l e/o conta piastrinica < 10 × 109/l |
|
| Fase accelerata di LMC o crisi blastica in pazienti pediatrici (dose iniziale 340 mg/m2) |
ANCa < 0,5 × 109/l e/o conta piastrinica < 10 × 109/l |
|
| Dermatofibrosarcoma protuberante (DFSP) non resecabile, recidivante e/o metastatico non asportabile chirurgicamente (dose 800 mg) |
ANC < 1,0 × 109/l e/o conta piastrinica < 50 × 109/l |
|
| ANC = conteggio assoluto di neutrofili a Osservata almeno dopo un mese di trattamento. |
||
Popolazioni particolari
Alterazioni della funzione epatica
Imatinib viene metabolizzato principalmente nel fegato. Nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave, il medicinale deve essere somministrato alla dose giornaliera minima raccomandata di 400 mg. In caso di intolleranza, la dose può essere ridotta.
Classificazione delle alterazioni della funzione epatica Tabella 2
| Alterazione della funzione epatica |
Test di funzionalità epatica |
| Leggera |
Bilirubina totale: 1,5 ULN; AST > ULN (può essere normale o < ULN se la bilirubina totale > ULN) |
| Moderata |
Bilirubina totale: > 1,5–3,0 ULN; AST – qualsiasi valore |
| Grave |
Bilirubina totale > 3–10 ULN; AST – qualsiasi valore |
VSN – valore superiore del limite normale adottato nell'istituto terapeutico.
AST – aspartato aminotransferasi.
Alterazioni della funzione renale
Nei pazienti con alterazioni della funzione renale o sottoposti a dialisi, il medicinale deve essere somministrato alla dose iniziale raccomandata minima di 400 mg una volta al giorno. Tuttavia, il medicinale deve essere somministrato con cautela a questi pazienti. La dose può essere ridotta in caso di intolleranza al medicinale o aumentata in caso di insufficiente efficacia.
Pazienti anziani
La farmacocinetica di Imatinib Shilpa nei pazienti anziani non è stata specificamente studiata. Negli studi clinici, nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, che rappresentavano il 20% del numero totale di partecipanti, non sono state osservate particolarità nella farmacocinetica del medicinale correlate all'età. Non sono necessarie raccomandazioni specifiche per il dosaggio nei pazienti anziani.
Bambini
Non vi è esperienza nell'uso di Imatinib Shilpa nei bambini con LMC di età inferiore a 2 anni, né nei bambini con ALL Ph+ di età inferiore a 1 anno. L'esperienza nel trattamento dei bambini con MDS/MPD, dermatofibrosarcoma protrusione, GIST e GES/CEL è molto limitata.
La sicurezza ed efficacia di Imatinib Shilpa nei bambini (di età inferiore a 18 anni) con MDS/MPD, DFSP, GIST e GES/CEL non sono state stabilite negli studi clinici. I dati pubblicati attualmente disponibili non consentono di fornire raccomandazioni sul dosaggio.
Sovradosaggio
L'informazione riguardante casi di assunzione del medicinale a dosi superiori a quelle terapeutiche raccomandate è limitata. Sono stati riportati (in modo spontaneo o nella letteratura scientifica) singoli casi di sovradosaggio con medicinali a base di imatinib. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto a esame e trattato con terapia di supporto appropriata. In generale, gli esiti di tali casi sono stati descritti come miglioramento o scomparsa dei sintomi. Sono stati riportati i seguenti eventi a diversi intervalli di dosaggio.
Sovradosaggio negli adulti
Da 1200 a 1600 mg (per un periodo da 1 a 10 giorni): nausea, vomito, diarrea, eruzioni cutanee, eritema, edema, gonfiore, affaticamento, crampi muscolari, trombocitopenia, pancitopenia, dolore addominale, cefalea, riduzione dell'appetito.
Da 1800 a 3200 mg (per 6 giorni nel caso di assunzione di 3200 mg al giorno): debolezza, mialgia, aumento dei livelli di creatinfosfocinasi, bilirubina, dolore gastrointestinale.
6400 mg (dose singola): in un paziente (dati dalla letteratura scientifica) sono stati osservati nausea, vomito, dolore addominale, febbre, gonfiore del viso, riduzione del numero di neutrofili, aumento dei livelli di transaminasi.
Da 8 a 10 g (dose singola): vomito e dolore gastrointestinale.
Sovradosaggio nei bambini
In un bambino di tre anni che ha assunto una dose singola di 400 mg sono stati osservati vomito, diarrea e anoressia; in un altro bambino di tre anni dopo un’assunzione singola di 980 mg sono stati osservati riduzione del numero di leucociti e diarrea.
In caso di sovradosaggio, il paziente necessita di monitoraggio e di un trattamento sintomatico appropriato.
Effetti indesiderati
I pazienti in fase terminale di malattia maligna possono trovarsi in condizioni tali per cui è difficile valutare la relazione causale degli effetti indesiderati, a causa della presenza di numerosi sintomi dovuti alla malattia di base, alla sua progressione e alla contemporanea somministrazione di numerosi farmaci.
Negli studi clinici condotti su pazienti con LMC, l’interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse correlate al medicinale è stata osservata nel 2,4% dei pazienti con LMC appena diagnosticata, nel 4% dei pazienti con LMC in fase cronica tardiva dopo un trattamento inefficace con interferone, nel 4% dei pazienti con LMC in fase di accelerazione dopo un trattamento inefficace con interferone e nel 5% dei pazienti con crisi blastica dopo un trattamento inefficace con interferone. Nel caso di GIST, il medicinale in studio è stato sospeso a causa di reazioni avverse correlate al farmaco nel 4% dei pazienti.
Gli effetti indesiderati sono stati simili in tutte le indicazioni, ad eccezione di due casi. Nei pazienti con LMC si sono osservati più casi di mielosoppressione rispetto ai pazienti con tumori stromali gastrointestinali, probabilmente a causa della malattia di base. Durante uno studio condotto su pazienti con tumori stromali gastrointestinali inoperabili e/o metastatici, 7 pazienti (5%) hanno sviluppato emorragia gastrointestinale di grado 3/4 secondo i criteri tossicologici comuni (CTC), emorragia intratumorale (3 pazienti) o entrambi (1 paziente). La localizzazione del tumore gastrointestinale (GI) può essere fonte di emorragia GI. Le emorragie gastrointestinali e quelle tumorali possono essere gravi e talvolta letali. In entrambe le malattie, le reazioni avverse correlate al medicinale riportate più frequentemente (≥ 10%) sono state nausea lieve, vomito, diarrea, dolore addominale, affaticamento, mialgia, crampi muscolari ed eruzioni cutanee. L’edema superficiale si è verificato frequentemente in tutti gli studi ed è stato descritto principalmente come edema perioculare o edema degli arti inferiori. Tuttavia, questi edemi raramente erano gravi e potevano essere trattati con diuretici, altre misure di supporto o riducendo la dose di imatinib.
Quando imatinib è stato utilizzato in combinazione con alte dosi di chemioterapia in pazienti con ALL Ph+, sono stati osservati segni di tossicità epatica, come aumento dei livelli delle transaminasi e iperbilirubinemia. Secondo i dati limitati sulla sicurezza, gli effetti indesiderati riportati finora nei bambini sono comparabili a quelli osservati negli adulti con ALL Ph+. Il profilo di sicurezza nei bambini con ALL Ph+ è molto limitato, ma non sono stati identificati nuovi effetti indesiderati.
Diversi effetti indesiderati, come versamento pleurico, ascite, edema polmonare, rapido aumento di peso con o senza edema superficiale, possono essere descritti complessivamente come ritenzione idrica. Questi effetti possono generalmente essere trattati sospendendo temporaneamente l’assunzione di imatinib o mediante l’uso di diuretici e altre misure di supporto appropriate. Tuttavia, talvolta queste reazioni possono essere gravi o mettere a rischio la vita; alcuni eventi verificatisi in pazienti con crisi blastica hanno avuto esito fatale (nell’anamnesi clinica dei pazienti erano presenti versamento pleurico, insufficienza cardiaca congestizia e insufficienza renale). Negli studi clinici pediatrici non sono stati osservati casi particolari legati alla sicurezza del farmaco.
Gli effetti indesiderati osservati più spesso rispetto ai singoli casi sono stati classificati per sistemi e organi e per frequenza: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100, < 1/10); non frequenti (≥ 1/1000, < 1/100); rari (≥ 1/10.000, < 1/1000); molto rari (< 1/10.000); frequenza sconosciuta (non stimabile sulla base dei dati disponibili).
Gli effetti indesiderati e la loro frequenza sono riportati nella tabella 3.
Tabella 3
| Malattie infettive e parassitarie |
|
| Non frequente |
Herpes zoster, herpes semplice, nasofaringite, polmonite1, sinusite, cellulite, infezione delle vie respiratorie superiori, influenza, infezione delle vie urinarie, gastroenterite, sepsi |
| Raro |
Infezione fungina |
| Frequenza sconosciuta |
Reattivazione dell'epatite B* |
| Neoplasie benigne, maligne e di natura imprecisata (inclusi cisti e polipi) |
|
| Raro |
Sindrome da lisi tumorale |
| Frequenza sconosciuta |
Emorragia nel tumore/necrosi tumorale* |
| Disturbi del sistema immunitario |
|
| Frequenza sconosciuta |
Shock anafilattico* |
| Disturbi del sangue e del sistema linfatico |
|
| Molto frequente |
Neutropenia, trombocitopenia, anemia |
| Frequente |
Pancitopenia, neutropenia febbrile |
| Non frequente |
Trombocitopenia, linfopenia, soppressione del midollo osseo, eosinofilia, linfoadenopatia |
| Raro |
Anemia emolitica, microangiopatia trombotica |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
|
| Frequente |
Anoressia |
| Non frequente |
Ipopotassiemia, aumento dell'appetito, ipofosfatemia, riduzione dell'appetito, disidratazione, gotta, iperuricemia, ipercalcemia, iperglicemia, iponatriemia |
| Raro |
Ipertassiemia, ipomagnesemia |
| Disturbi psichiatrici |
|
| Frequente |
Insonnia |
| Non frequente |
Depressione, riduzione del libido, ansia |
| Raro |
Confusione mentale |
| Disturbi del sistema nervoso |
|
| Molto frequente |
Cefalea2 |
| Frequente |
Vertigini, parestesia, alterazione del gusto, ipoestesia |
| Non frequente |
Emicrania, sonnolenza, sincope, neuropatia periferica, peggioramento della memoria, sciatica, sindrome delle gambe senza riposo, tremore, emorragia cerebrale |
| Raro |
Aumento della pressione intracranica, convulsioni, neurite ottica |
| Frequenza sconosciuta |
Edema cerebrale* |
| Disturbi della funzione visiva |
|
| Frequente |
Edema delle palpebre, aumento della lacrimazione, emorragia congiuntivale, congiuntivite, secchezza oculare, offuscamento della vista |
| Non frequente |
Irritazione oculare, dolore oculare, edema orbitale, emorragia nella sclera, emorragia retinica, blefarite, edema maculare |
| Raro |
Cataratta, glaucoma, edema della papilla del nervo ottico |
| Frequenza sconosciuta |
Emorragia nel corpo vitreo* |
| Disturbi dell'orecchio e dell'equilibrio |
|
| Non frequente |
Vertigine, acufene, perdita dell'udito |
| Disturbi del cuore |
|
| Non frequente |
Palpitazioni, tachicardia, insufficienza cardiaca congestizia3, edema polmonare |
| Raro |
Aritmia, fibrillazione atriale, arresto cardiaco, infarto miocardico, angina pectoris, versamento pericardico |
| Frequenza sconosciuta |
Pericardite*, tamponamento cardiaco* |
| Disturbi del sistema vascolare4 |
|
| Frequente |
Iperemia, emorragia |
| Non frequente |
Ipertensione arteriosa, ematoma, ematoma subdurale, sensazione di freddo agli arti, ipotensione arteriosa, sindrome di Raynaud |
| Frequenza sconosciuta |
Trombosi/embolia* |
| Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico |
|
| Frequente |
Dispnea, epistassi, tosse |
| Non frequente |
Versamento pleurico5, dolore alla gola e alla laringe, faringite |
| Raro |
Dolore pleurico, fibrosi polmonare, ipertensione polmonare, emorragia polmonare |
| Frequenza sconosciuta |
Insufficienza respiratoria acuta11*, malattia polmonare interstiziale* |
| Disturbi del sistema gastrointestinale |
|
| Molto frequente |
Nausea, diarrea, vomito, dispepsia, dolore addominale6 |
| Frequente |
Flatulenza, distensione addominale, reflusso gastroesofageo, stitichezza, secchezza orale, gastrite |
| Non frequente |
Stomatite, formazione di ulcere orali, emorragia gastrointestinale7, eruttazione, melena, esofagite, ascite, ulcera gastrica, vomito di sangue, cheiliti, disfagia, pancreatite |
| Raro |
Colite, ostruzione intestinale, malattia infiammatoria intestinale |
| Frequenza sconosciuta |
Ostruzione intestinale/ostruzione gastrointestinale*, perforazione gastrointestinale*, diverticolite*, ectasia vascolare del segmento gastrico prossimale* |
| Disturbi del fegato e delle vie biliari |
|
| Frequente |
Aumento degli enzimi epatici |
| Non frequente |
Iperbilirubinemia, epatite, ittero |
| Raro |
Insufficienza epatica8, necrosi epatica |
| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo |
|
| Molto frequente |
Edema periorbitale, dermatite/eczema/eruzione cutanea |
| Frequente |
Prurito, edema facciale, secchezza cutanea, eritema, alopecia, sudorazione notturna, reazione di fotosensibilità |
| Non frequente |
Eruzione pustolosa, acne, sudorazione eccessiva, orticaria, ecchimosi, maggiore tendenza alla formazione di lividi, ipotrichosi, ipopigmentazione cutanea, dermatite esfoliativa, fragilità ungueale, follicolite, petecchie, psoriasi, porpora, iperpigmentazione cutanea, eruzioni bollose, pannicolite (inclusa eritema nodosa) |
| Raro |
Dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet), alterazione del colore delle unghie, angioedema, eruzioni vescicolari, eritema multiforme, vasculite leucocitoclastica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esfoliativa generalizzata acuta, reazioni cutanee gravi ed eruzioni cutanee |
| Frequenza sconosciuta |
Sindrome da eritrodismestesia palmare-plantare*, cheratosi lichenoide*, lupus eritematoso discoide*, necrolisi epidermica tossica*, eruzione medicamentosa con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)*, pseudoporfiria |
| Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
|
| Molto frequente |
Crampi e spasmi muscolari, dolore muscoloscheletrico, inclusa mialgia9, artralgia, dolore osseo10 |
| Frequente |
Edema articolare |
| Non frequente |
Stiffness articolare e muscolare |
| Raro |
Debolezza muscolare, artrite, rabdomiolisi/miopatia |
| Frequenza sconosciuta |
Necrosi asettica/necrosi della testa del femore*, ritardo della crescita nei bambini* |
| Disturbi renali e delle vie urinarie |
|
| Non frequente |
Dolore renale, ematuria, insufficienza renale acuta, aumento della frequenza urinaria |
| Frequenza sconosciuta |
Insufficienza renale cronica |
| Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie |
|
| Non frequente |
Ginecomastia, disfunzione erettile, menorragia, ciclo mestruale irregolare, disfunzione sessuale, dolore ai capezzoli, aumento delle ghiandole mammarie, edema dello scroto |
| Raro |
Cisti emorragica del corpo luteo/cisti emorragica ovarica |
| Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione |
|
| Molto frequente |
Ritenzione idrica ed edema, affaticamento |
| Frequente |
Debolezza, aumento della temperatura corporea, anasarca, brividi, tremori |
| Non frequente |
Dolore toracico, malessere generale |
| Alterazioni riscontrate negli esami di laboratorio |
|
| Molto frequente |
Aumento del peso corporeo |
| Frequente |
Diminuzione del peso corporeo |
| Non frequente |
Aumento della creatinina ematica, aumento della creatinfosfochinasi ematica, aumento della lattato deidrogenasi ematica, aumento della fosfatasi alcalina ematica |
| Raro |
Aumento dell'amilasi ematica |
* Questi tipi di reazioni sono stati osservati principalmente nel periodo post-marketing dell'uso di imatinib, inclusi rapporti spontanei, nonché effetti indesiderati gravi osservati durante studi a lungo termine, programmi di accesso esteso, studi di farmacologia clinica e studi sperimentali con uso al di fuori delle indicazioni approvate. Poiché queste reazioni sono state osservate in popolazioni di dimensioni indefinite, non è sempre possibile stabilire con certezza la loro frequenza o determinare un rapporto causale con l'uso di imatinib.
1 La polmonite è stata osservata più frequentemente nei pazienti con LMC trasformata e nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali.
2 Il mal di testa è stato osservato più frequentemente nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali.
3 Sulla base del calcolo paziente-anno, i disturbi della funzione cardiaca, inclusa l'insufficienza cardiaca congestizia, si sono verificati più frequentemente nei pazienti con LMC trasformata rispetto ai pazienti con LMC cronica.
4 Il senso di calore (flush) è stato osservato più frequentemente nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali, mentre emorragie (ematomi, emorragie) sono state osservate più spesso nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali e nei pazienti con LMC trasformata (fase accelerata della LMC e crisi blastica della LMC).
5 L'effusione pleurica si è verificata più frequentemente nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali e nei pazienti con LMC trasformata (fase accelerata della LMC e crisi blastica della LMC) rispetto ai pazienti con LMC cronica.
6+7 Il dolore addominale e le emorragie gastrointestinali si sono verificati più frequentemente nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali.
8 Sono stati riportati alcuni casi letali di insufficienza epatica e necrosi epatica.
9 Il dolore muscolo-scheletrico durante o dopo la sospensione del trattamento con imatinib è stato osservato negli studi post-marketing.
10 Il dolore muscolo-scheletrico e reazioni simili si sono verificati più frequentemente nei pazienti con LMC rispetto ai pazienti con tumori stromali gastrointestinali.
11 Sono stati riportati casi letali in pazienti con stadi avanzati della malattia, infezioni gravi, neutropenia grave e altri gravi disturbi concomitanti.
Alterazioni nei risultati degli esami di laboratorio
Emocromo completo
Nella LMC, la citopenia, in particolare neutropenia e trombocitopenia, è stata costante in tutti gli studi, con una frequenza maggiore con dosi elevate ≥ 750 mg (studio di Fase I). Tuttavia, l'insorgenza della neutropenia mostra anche un chiaro legame con lo stadio della malattia; la frequenza di neutropenia di grado 3 o 4 (ANC < 1,0 × 109/l) e trombocitopenia (piastrine < 50 × 109/l) è stata 4–6 volte più alta nella crisi blastica e nella fase accelerata (59–64 % e 44–63 % rispettivamente per neutropenia e trombocitopenia) rispetto ai pazienti con fase cronica di nuova diagnosi (16,7 % neutropenia e 8,9 % trombocitopenia). Nella fase cronica di nuova diagnosi, la neutropenia di grado 4 (ANC < 0,5 × 109/l) e la trombocitopenia (piastrine < 10 × 109/l) si sono verificate rispettivamente nel 3,6 % e in meno dell'1 % dei pazienti. La mediana della durata degli episodi di neutropenia e trombocitopenia è stata rispettivamente da 2 a 3 settimane e da 3 a 4 settimane. Questi eventi sono generalmente gestibili mediante riduzione della dose o interruzione del trattamento con imatinib, ma in rari casi richiedono l'interruzione definitiva della terapia. Nei pazienti pediatrici con LMC, la manifestazione più comune di tossicità è la citopenia di grado 3 o 4, comprese neutropenia, trombocitopenia e anemia. Questi eventi si verificano nella maggior parte dei casi nei primi mesi di trattamento.
Nello studio condotto su pazienti con tumori stromali gastrointestinali inoperabili e/o metastatici, l'anemia di grado 3 o 4 è stata osservata rispettivamente nel 5,4 % e 0,7 % dei pazienti, e in alcuni di questi pazienti potrebbe essere stata associata a emorragie gastrointestinali o intratumorali. La neutropenia di grado 3 e 4 si è verificata rispettivamente nel 7,5 % e 2,7 % dei pazienti, mentre la trombocitopenia di grado 3 si è verificata nello 0,7 % dei pazienti. Nessun paziente ha sviluppato trombocitopenia di grado 4. La riduzione del numero di leucociti e neutrofili si è verificata principalmente entro le prime sei settimane di trattamento; successivamente i valori sono rimasti relativamente stabili.
Analisi biochimica del sangue
Un aumento marcato dei livelli di transaminasi (< 5 %) o bilirubina (< 1 %) è stato osservato nei pazienti con LMC e nella maggior parte dei casi è stato gestito con riduzione della dose o interruzione del trattamento (la mediana della durata di questi episodi era di circa una settimana). Il trattamento è stato definitivamente interrotto a causa di alterazioni degli esami di funzionalità epatica in meno dell'1 % dei pazienti con LMC. Nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali (studio B2222), sono stati osservati il 6,8 % di casi di aumento di grado 3 o 4 dell'ALT (alanina aminotransferasi) e il 4,8 % di casi di aumento di grado 3 o 4 dell'AST (aspartato aminotransferasi). L'aumento della bilirubina è stato osservato in meno del 3 % dei pazienti.
Sono stati riportati casi di epatite citolitica e colestasica e di insufficienza epatica, alcuni dei quali letali, inclusi un paziente che assumeva alte dosi di paracetamolo.
Descrizione di reazioni avverse specifiche
Reattivazione dell'epatite B
È noto che l'inibitore della tirosin chinasi BCR-ABL (ITK) può causare la riattivazione dell'epatite B nei pazienti. In alcuni casi, ciò ha causato insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, richiedendo trapianto di fegato o portando a esiti letali.
Periodo di validità.
2 anni.
Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 °C.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Confezione.
Per compresse da 100 mg: 10 compresse in blister in PVC/alluminio. 3 blister in una scatola di cartone.
Per compresse da 400 mg: 10 compresse in blister in PVC/alluminio. 3 blister in una scatola di cartone.
Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.
Produttore. Shilpa Medicines Limited, India.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività. Unit 4, Pharmaceutical Formulations SEZ, plots S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India.