Imatinib Shilpa
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO IMATINIB SHILPA
Composición:
Principio activo: imatinib (en forma de mesilato de imatinib);
1 tableta contiene 119,50 mg de mesilato de imatinib, equivalente a 100 mg de imatinib;
1 tableta contiene 478,00 mg de mesilato de imatinib, equivalente a 400 mg de imatinib;
Excipientes: povidona K-30, estearato de magnesio, mezcla para recubrimiento de película Opadry Brown 02F86982.
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Principales propiedades físico-químicas:
Tabletas recubiertas con película de 100 mg: redondas, biconvexas, con bordes biselados, de color amarillo oscuro a anaranjado marrón, con una línea de división en un lado y las inscripciones “S” y “1” separadas por la línea;
Tabletas recubiertas con película de 400 mg: en forma de cápsula, biconvexas, con bordes biselados, de color amarillo oscuro a anaranjado marrón, con las inscripciones “S” y “2” en un lado.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de la proteína quinasa. Imatinib.
Código ATC L01XE01.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
El imatinib es un inhibidor de tirosina quinasa de bajo peso molecular que suprime significativamente la actividad de la tirosina quinasa (TK) Bcr-Abl, así como también ciertas tirosina quinasas receptoras: el receptor Kit del factor de células madre, codificado por el protooncogén c-Kit, los receptores del dominio discoide (DDR1 y DDR2), el receptor del factor estimulante de colonias (CSF-1R) y los receptores alfa y beta del factor de crecimiento plaquetario (PDGFR-alfa y PDGFR-beta). El imatinib también puede suprimir procesos celulares mediados por la activación de estas quinasas receptoras.
El imatinib es un inhibidor de proteína tirosina quinasa que suprime potente y selectivamente la actividad de la tirosina quinasa Bcr-Abl in vitro, a nivel celular y in vivo. Este compuesto suprime selectivamente la proliferación y estimula la apoptosis en líneas celulares Bcr-Abl positivas, así como en células leucémicas recién aisladas de pacientes con cromosoma Filadelfia (Ph+) en los leucocitos, en casos de leucemia mieloide crónica (LMC+) y leucemia linfoblástica aguda. In vivo, el compuesto muestra actividad antitumoral en monoterapia en modelos animales de tumores Bcr-Abl positivos.
Además, el imatinib es un potente inhibidor de la tirosina quinasa receptora del factor de crecimiento plaquetario (PDGF) y del factor de células embrionarias (FCE), así como del c-Kit, y suprime los cambios celulares mediados por PDGF y FCE. In vitro, el imatinib suprime la proliferación y estimula la apoptosis en células de tumores del estroma gastrointestinal (GIST) que expresan mutaciones activadoras del gen kit.
La activación constitutiva del receptor de tirosina quinasa del PDGF o de la proteína tirosina quinasa Bcr-Abl, como resultado de la fusión con diversas proteínas o la estimulación de la síntesis del PDGF, está implicada en la patogénesis de enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas (MDS/MPD), síndrome hipereosinofílico/cronicidad (HES/CEL) y sarcoma dermatofibroso protuberante (DFSP). El imatinib inhibe la señalización que conduce a la proliferación celular asociada con la actividad desregulada del PDGF y la actividad de la tirosina quinasa Bcr-Abl.
La eficacia del imatinib se basa en datos hematológicos y citogenéticos convencionales sobre la respuesta al tratamiento y la supervivencia libre de progresión en la LMC, en datos hematológicos y citogenéticos sobre la respuesta en la LLA Ph+ (leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo en los leucocitos), MDS/MPD (enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas) y en respuestas objetivas en GIST y DFSP [sarcoma dermatofibroso protuberante no resecable, (dermatofibrosarcoma protuberans)].
Farmacocinética. El efecto del fármaco fue estudiado tras su administración en un rango de dosis de 25 a 1000 mg. Los perfiles farmacocinéticos en plasma se analizaron en el día 1, así como en el día 7 o en el día 28, cuando se alcanzó la concentración de equilibrio en plasma sanguíneo.
Absorción. La biodisponibilidad absoluta media del fármaco es del 98 %. En los pacientes se observó una marcada variabilidad en los niveles de AUC de imatinib en plasma tras la administración oral del fármaco. Cuando el fármaco se tomó junto con alimentos ricos en grasas, la absorción de imatinib se redujo mínimamente (una disminución del 11 % en Cmax y un alargamiento del tmax en 1,5 horas), con una reducción insignificante en la AUC (7,4 %) en comparación con la administración en ayunas. No se ha estudiado el impacto de cirugías previas en el tracto gastrointestinal sobre la absorción del fármaco.
Distribución. Según datos in vitro, en concentraciones clínicamente relevantes, la unión del imatinib a las proteínas plasmáticas es del 95 % (principalmente a la albúmina y al alfa-1-glicoproteína ácida, y en menor grado a las lipoproteínas).
Metabolismo. El principal metabolito circulante en humanos es el derivado N-desmetilado de la piperazina, que muestra in vitro una potencia similar a la del compuesto original. El AUC plasmático de este metabolito representa solo el 16 % del AUC del imatinib. La unión a proteínas plasmáticas del metabolito N-desmetilado es similar a la del compuesto original.
El imatinib y su metabolito N-desmetilado juntos representan aproximadamente el 65 % de la radioactividad circulante (AUC(0-48 h)). El resto de la radioactividad circulante está compuesto por numerosos metabolitos secundarios.
Los resultados de estudios in vitro indican que CYP3A4 es la principal enzima humana del sistema P450 que cataliza la biotransformación del imatinib. En un panel de fármacos potencialmente interactivos (acetaminofén, aciclovir, alopurinol, anfotericina B, citarabina, eritromicina, fluconazol, hidroxiurea, norfloxacino, penicilina V), solo la eritromicina (IC50 50 µmol) y el fluconazol (IC50 118 µmol) inhibieron el metabolismo del imatinib, lo que podría tener relevancia clínica.
Se ha demostrado in vitro que el imatinib es un inhibidor competitivo de sustratos marcadores para CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4/5. Los valores de Ki en microsomas hepáticos humanos fueron 27, 7,5 y 7,9 µmol/l, respectivamente. La concentración plasmática máxima de imatinib en pacientes es de 2–4 µmol/l, por lo que es posible la inhibición del metabolismo de fármacos administrados simultáneamente que se metabolizan mediante CYP2D6 y/o CYP3A4/5. El imatinib no interfiere con la biotransformación del 5-fluorouracilo, pero inhibe el metabolismo del paclitaxel debido a la inhibición competitiva de CYP2C8 (Ki = 34,7 µmol). Este valor de Ki es considerablemente más alto que la concentración plasmática esperada de imatinib en pacientes, por lo que no se espera interacción clínica significativa al administrar conjuntamente 5-fluorouracilo o paclitaxel con imatinib.
Eliminación. Tras la administración oral de imatinib marcado con isótopo radiactivo 14C, aproximadamente el 81 % de la dosis se excreta en 7 días, a través de las heces (68 % de la dosis) y la orina (13 % de la dosis). Aproximadamente el 25 % de la dosis se excreta sin cambios (20 % en heces y 5 % en orina). El resto del fármaco se excreta en forma de metabolitos.
Farmacocinética plasmática
Tras la administración oral en voluntarios sanos, el periodo de semivida t1/2 fue de aproximadamente 18 horas, lo que respalda la administración del fármaco una vez al día. El aumento del valor medio de AUC con el incremento de la dosis fue lineal y proporcional a la dosis en el rango de 25 mg a 1000 mg de imatinib administrado por vía oral. No se observaron cambios en la cinética del imatinib tras administraciones repetidas, y la acumulación fue de 1,5 a 2,5 veces mayor en estado de equilibrio con dosis diaria.
Farmacocinética en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal
En pacientes con tumores del estroma gastrointestinal, la exposición en estado de equilibrio fue 1,5 veces mayor que en pacientes con LMC al administrar la misma dosis (400 mg/día). Según datos previos de análisis farmacocinético poblacional, se identificaron tres variables (albúmina, leucocitos y bilirrubina) que mostraron una relación estadísticamente significativa con la farmacocinética del imatinib en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal. La disminución de los niveles de albúmina conduce a una reducción del aclaramiento (CL/f); niveles más altos de leucocitos también reducen el CL/f. Sin embargo, esta relación no es suficientemente marcada como para requerir ajuste de dosis. En esta categoría de pacientes, la presencia de metástasis hepáticas podría provocar insuficiencia hepática y reducir el metabolismo.
Farmacocinética en poblaciones
Los resultados del análisis farmacocinético poblacional en pacientes con LMC mostraron un efecto mínimo de la edad sobre el volumen de distribución (aumento del 12 % en pacientes mayores de 65 años). Este cambio no se considera clínicamente significativo. El efecto del peso corporal sobre el aclaramiento del imatinib es tal que para pacientes con un peso de 50 kg se espera un aclaramiento medio de 8,5 l/h, mientras que para pacientes con un peso de 100 kg el aclaramiento aumenta hasta 11,8 l/h. Estos cambios no se consideran suficientes para justificar un ajuste de dosis basado en el peso corporal. No se ha observado efecto del sexo del paciente sobre la cinética del imatinib.
Farmacocinética en niños
Al igual que en adultos, el imatinib fue rápidamente absorbido tras la administración oral en pacientes pediátricos en estudios de fase I y fase II. Al administrar a niños dosis de 260 y 340 mg/m²/día, se alcanzó una exposición similar a la observada con dosis de 400 mg y 600 mg en adultos, respectivamente. La comparación de AUC(0-24) entre el día 8 y el día 1 con una dosis de 340 mg/m²/día mostró un acumulación 1,7 veces mayor tras la administración repetida una vez al día.
Basado en un análisis farmacocinético poblacional generalizado en niños con trastornos hematológicos (LMC, LLA Ph+ u otros trastornos hematológicos tratados con imatinib), se determinó que el aclaramiento del imatinib aumenta con el incremento del área de superficie corporal. Tras ajustar por el área de superficie corporal, otros factores demográficos como edad, peso corporal e índice de masa corporal no tienen un impacto clínicamente relevante sobre la exposición al imatinib. El análisis confirma que la exposición al imatinib en niños que reciben una dosis de 260 mg/m² una vez al día (sin exceder 400 mg/día) o 340 mg/m² (sin exceder 600 mg/día) es similar a la observada en adultos que reciben 400 mg o 600 mg una vez al día.
Alteraciones en la función de órganos
El imatinib y sus metabolitos no se excretan significativamente por vía renal. Los pacientes con disfunción renal leve o moderada presentan una exposición plasmática más alta que los pacientes con función renal normal. El aumento es de aproximadamente 1,5 a 2 veces, lo que corresponde al incremento del 1,5 veces en los niveles de alfa-1-glicoproteína plasmática, a la cual el imatinib se une en gran medida. El aclaramiento del fármaco libre es probablemente similar en pacientes con insuficiencia renal y en aquellos con función renal normal, ya que la excreción renal es una vía secundaria de eliminación del imatinib.
Aunque los resultados del análisis farmacocinético mostraron una marcada variabilidad interindividual, la exposición media al imatinib no fue mayor en pacientes con diferentes grados de disfunción hepática en comparación con pacientes con función hepática normal.
Características clínicas.
Indicaciones.
El medicamento Imatinib Shilpa se utiliza:
- para el tratamiento de pacientes (adultos y niños) con leucemia mieloide crónica (LMC) positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+) [presencia del cromosoma Filadelfia (bcr-abl) en los leucocitos] recién diagnosticada, para quienes el trasplante de médula ósea no se considera como primera línea de terapia;
- para el tratamiento de pacientes (adultos y niños) con LMC Ph+ en fase crónica tras un tratamiento fallido con interferón alfa, o en fase de aceleración o en fase de crisis blástica de la enfermedad;
- como parte de la quimioterapia en pacientes (adultos y niños) con leucemia linfoblástica aguda positiva (LLA Ph+) recién diagnosticada, con presencia del cromosoma Filadelfia en los leucocitos;
- como monoterapia en adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA Ph+) en recaída o de difícil tratamiento;
- para el tratamiento de adultos con enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas (EMD/MPP) asociadas con la reordenación del gen del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR);
- para el tratamiento de adultos con síndrome hipereosinofílico (SHE) y/o leucemia eosinofílica crónica (LEC) con reordenación de los genes FIP1L1-PDGFRα.
El efecto del imatinib en el trasplante de médula ósea no está suficientemente estudiado.
El medicamento también está indicado para:
- el tratamiento de adultos con tumores estromales gastrointestinales malignos (GIST) positivos para Kit (CD117), inoperables y/o metastásicos;
- terapia adyuvante en adultos con alto riesgo de recidiva de tumores estromales gastrointestinales malignos (GIST) positivos para Kit (CD117) tras la resección. Los pacientes con bajo o mínimo riesgo de recidiva podrían no necesitar terapia adyuvante;
- el tratamiento de adultos con dermatofibrosarcoma protuberante (DFSP) inoperable, así como en adultos con dermatofibrosarcoma protuberante (DFSP) recurrente y/o metastásico que no pueda eliminarse quirúrgicamente.
Contraindicaciones. Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro componente del medicamento.
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
Medicamentos que pueden aumentar la concentración de imatinib en plasma
Los principios activos que inhiben la actividad de las isoformas CYP3A4 del sistema del citocromo P450 (por ejemplo, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifúngicos como ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; macrólidos como eritromicina, claritromicina, telitromicina) pueden reducir el metabolismo y aumentar la concentración de imatinib en plasma. Se ha observado un aumento significativo (Cmax media y AUC de imatinib aumentaron un 26 % y un 40 %, respectivamente) en voluntarios sanos cuando se administró imatinib simultáneamente con una dosis única de ketoconazol (inhibidor de CYP3A4). Se debe tener precaución al administrar imatinib junto con inhibidores de CYP3A4.
Medicamentos que pueden disminuir la concentración de imatinib en plasma
Los principios activos que inducen la actividad de CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoína, primidona o Hypericum perforatum, también conocido como hierba de San Juan) pueden reducir significativamente las concentraciones de imatinib en plasma, aumentando el riesgo de ineficacia del tratamiento.
Cuando se administraron dosis múltiples de rifampicina (600 mg) seguidas de una dosis única de imatinib de 400 mg, se observó una reducción del 54 % en la concentración máxima (Cmax) y del 74 % en el área bajo la curva de concentración-tiempo de 0 a ∞ (AUC0-∞), en comparación con los valores obtenidos sin rifampicina. Resultados similares se observaron en pacientes con glioma maligno que recibieron imatinib mientras tomaban fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos como carbamazepina, oxcarbazepina y fenitoína. La AUC de imatinib en plasma se redujo en un 73 % en comparación con pacientes que no tomaban estos fármacos. Se debe evitar la administración concomitante de rifampicina u otros inductores potentes de CYP3A4 con imatinib.
Medicamentos cuya concentración en plasma puede alterarse al administrar Imatinib Shilpa
El imatinib aumenta los valores medios de Cmax y AUC de simvastatina (un sustrato de CYP3A4) en 2 y 3,5 veces, respectivamente, lo que indica una inhibición de CYP3A4 por imatinib. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar imatinib junto con sustratos de CYP3A4 que tengan una ventana terapéutica estrecha (por ejemplo, ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, dihidroergotamina, fentanilo, alfentanilo, terfenadina, bortezomib, docetaxel, quinidina).
El imatinib puede aumentar la concentración en plasma de otros medicamentos metabolizados por CYP3A4 (por ejemplo, triazolobenzodiazepinas, bloqueadores de canales de calcio dihidropiridínicos, ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa como las estatinas, etc.).
Debido al conocido riesgo aumentado de hemorragia asociado con el uso de imatinib (por ejemplo, hemorragia), los pacientes que requieran anticoagulantes deben recibir heparina de bajo peso molecular o heparina estándar, y no derivados cumarínicos como la warfarina.
In vitro, el imatinib inhibe la actividad de la isoforma CYP2D6 del citocromo P450 a concentraciones similares a las que afectan a CYP3A4. El imatinib a una dosis de 400 mg dos veces al día ejerce un efecto inhibitorio sobre el metabolismo mediado por CYP2D6 del metoprolol, aumentando la Cmax y la AUC del metoprolol aproximadamente en un 23 % (IC del 90 % [1,16 – 1,30]). Aparentemente, no se requiere ajuste de dosis al administrar simultáneamente imatinib y sustratos de CYP2D6, pero se recomienda precaución con sustratos de CYP2D6 que tengan una ventana terapéutica estrecha, como el metoprolol. Si un paciente está tomando metoprolol, se debe considerar la monitorización clínica.
In vitro, el imatinib inhibe la glucuronidación de paracetamol (Ki = 58,5 µmol/l). Esta inhibición no se observó in vivo tras la administración de 400 mg de imatinib y 1000 mg de paracetamol. No se han estudiado dosis altas de imatinib y paracetamol.
Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar simultáneamente altas dosis de imatinib y paracetamol.
En pacientes tras tiroidectomía que toman levotiroxina, la exposición plasmática a levotiroxina puede reducirse con la administración concomitante de imatinib. En tales casos se recomienda precaución. Sin embargo, el mecanismo de esta interacción aún no se conoce.
Existe experiencia clínica en la administración concomitante de imatinib y quimioterapia en pacientes con LLA Ph+, pero las características de la interacción entre imatinib y los regímenes quimioterapéuticos no están suficientemente definidas. Pueden intensificarse los efectos adversos del imatinib, como hepatotoxicidad, mielosupresión u otros; también se ha informado que la administración concomitante de L-asparaginasa puede potenciar la toxicidad hepática. Por lo tanto, el uso de imatinib en combinación requiere medidas preventivas.
Características de uso.
Cuando se administra el medicamento Imatinib Shilpa junto con otros fármacos existe un riesgo potencial de interacción. Debe tenerse precaución al utilizar el medicamento Imatinib Shilpa junto con inhibidores de la proteasa, agentes antifúngicos azólicos, algunos macrólidos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), sustratos del CYP3A4 con un margen terapéutico estrecho (como ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, dihidroergotamina, fentanilo, alfentanilo, terfenadina, bortezomib, docetaxel, quinidina) o warfarina y otros derivados cumarínicos.
La administración concomitante de imatinib con medicamentos que inducen el CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o hierba de San Juan) puede reducir significativamente la exposición al imatinib, aumentando el riesgo de ineficacia del tratamiento. Por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante de inductores potentes del CYP3A4 y el imatinib.
Hipotiroidismo
Se han notificado casos clínicos de hipotiroidismo en pacientes tras tiroidectomía que recibían terapia sustitutiva con levotiroxina durante el tratamiento con imatinib. En tales pacientes debe controlarse cuidadosamente el nivel de la hormona estimulante de la tiroides (TSH).
Hepatotoxicidad
El metabolismo del imatinib tiene lugar principalmente en el hígado, y solo un 13 % se metaboliza por los riñones. En pacientes con disfunción hepática (leve, moderada o grave) deben controlarse cuidadosamente los niveles de los parámetros sanguíneos periféricos y enzimas hepáticas. Debe tenerse en cuenta que los pacientes con GIST pueden tener metástasis hepáticas, lo que podría provocar insuficiencia hepática.
Se ha observado daño hepático, incluyendo insuficiencia hepática y necrosis hepática.
Durante la terapia combinada con imatinib y altas dosis de agentes quimioterapéuticos se han observado alteraciones graves de la función hepática. Debe controlarse cuidadosamente la función hepática, ya que el imatinib junto con la quimioterapia puede provocar su disfunción.
Retención de líquidos
Se ha observado retención de líquidos marcada (derrame pleural, edema, edema pulmonar, ascitis, edemas superficiales) en aproximadamente el 2,5 % de los pacientes con LMC recién diagnosticada que recibieron imatinib. Por lo tanto, se recomienda realizar controles regulares del peso corporal de los pacientes. En caso de un aumento rápido y repentino del peso corporal, debe realizarse un examen exhaustivo del paciente y, si es necesario, se deben instaurar medidas de soporte y terapéuticas adecuadas. Durante los estudios clínicos se observó una mayor frecuencia de estos casos en pacientes de edad avanzada y en aquellos con antecedentes de enfermedades cardiovasculares. Por lo tanto, se recomienda precaución en pacientes con disfunción cardíaca.
Pacientes con enfermedades cardíacas
Debe observarse cuidadosamente a los pacientes con enfermedades cardíacas, factores de riesgo de insuficiencia cardíaca o insuficiencia renal en anamnesis. Los pacientes con cualquier signo o síntoma que indique insuficiencia cardíaca o renal deben examinarse cuidadosamente y recibir la terapia adecuada.
En pacientes con síndrome hipereosinofílico (HES) con infiltración oculta de células HES en el miocardio se han notificado casos aislados de shock cardiogénico/disfunción del ventrículo izquierdo, relacionados con la degranulación de células HES antes del inicio del tratamiento con imatinib. Estos fenómenos fueron reversibles con la administración de esteroides sistémicos, medidas de soporte circulatorio y suspensión temporal del imatinib. Las reacciones adversas cardiovasculares durante el tratamiento con imatinib son poco frecuentes. Antes de iniciar el tratamiento debe evaluarse cuidadosamente el balance beneficio/riesgo del tratamiento con imatinib en pacientes con HES/CEL. Las enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas con reordenamiento genético de PDGFR podrían estar asociadas con un alto nivel de eosinofilia. Los pacientes con HES/CEL y los pacientes con SMD/MPD asociados con un alto nivel de eosinofilia deben recibir una consulta cardiológica antes del inicio del tratamiento con imatinib, así como una ecocardiografía y determinación del nivel de troponina en suero. Si se observan reacciones patológicas, se recomienda la supervisión cardiológica y el uso profiláctico de esteroides sistémicos (1–2 mg/kg) durante 1–2 semanas como terapia concomitante con imatinib durante la fase inicial del tratamiento.
Sangrado gastrointestinal
Durante los estudios, se han notificado sangrados gastrointestinales e intratumorales en pacientes con GIST no resecables y/o metastásicos. Según los datos disponibles, no existen factores de predisposición (por ejemplo, tamaño y localización del tumor, alteraciones de la coagulación) que aumenten el riesgo de sangrado de cualquier tipo en pacientes con GIST. Dado que el aumento del aporte sanguíneo y la predisposición al sangrado forman parte de la presentación clínica y evolución de GIST, deben aplicarse prácticas y procedimientos estándar para el monitoreo y manejo de todos los pacientes con sangrado.
Adicionalmente, se han notificado ectasias vasculares en el segmento gástrico proximal como causa rara de sangrado gastrointestinal durante la vigilancia poscomercialización en pacientes con LMC, LLA y otras enfermedades. Si es necesario, puede considerarse la suspensión del tratamiento con imatinib.
Síndrome de lisis tumoral
Debido al riesgo potencial de síndrome de lisis tumoral, se recomienda corregir la deshidratación clínicamente significativa y los niveles elevados de ácido úrico antes de iniciar el tratamiento con imatinib.
Reactivación de la hepatitis B
Se ha producido reactivación de la hepatitis B en pacientes que son portadores crónicos del virus tras recibir inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL.
En algunos casos, esto provocó insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante, que requirió trasplante hepático o condujo a resultados fatales. Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes deben evaluarse para detectar infección por VHB.
Antes de iniciar el tratamiento en pacientes con serología positiva para hepatitis B (incluyendo pacientes con enfermedad en fase activa) y en aquellos con infección por VHB confirmada, se debe derivar a consulta con especialistas en enfermedades infecciosas y hepatólogos con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B. Los portadores del virus de la hepatitis B que requieran tratamiento con Imatinib Shilpa deben controlarse cuidadosamente durante el tratamiento y durante varios meses después de finalizarlo, en busca de signos de infección activa por VHB.
Fototoxicidad
Debe evitarse o minimizarse la exposición a la luz solar directa debido al riesgo de fototoxicidad asociado con la administración de imatinib. Los pacientes deben instruirse en el uso de medidas protectoras como ropa protectora y protector solar con alto factor de protección solar (FPS).
Microangiopatía trombótica
Los inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL se han asociado con microangiopatía trombótica (MAT), incluyendo informes aislados con imatinib (ver sección «Reacciones adversas»). Si los pacientes que reciben imatinib presentan signos o síntomas clínicos o de laboratorio relacionados con MAT, el tratamiento debe suspenderse y debe realizarse una evaluación exhaustiva de MAT, incluyendo la actividad de ADAMTS13 y la determinación de anticuerpos anti-ADAMTS13. Si los anticuerpos anti-ADAMTS13 están elevados en combinación con una actividad baja de ADAMTS13, no debe continuarse el tratamiento con el medicamento Imatinib Shilpa.
Pruebas de laboratorio
Durante el tratamiento con imatinib debe realizarse un análisis sanguíneo completo de forma regular. El uso de imatinib en pacientes con leucemia mieloide crónica se asocia con el desarrollo de neutropenia o trombocitopenia. Sin embargo, la aparición de estas citopenias depende de la fase de la enfermedad en la que se realiza el tratamiento y es más frecuente en pacientes con LMC en fase de aceleración o en crisis blástica en comparación con pacientes con LMC en fase crónica. El tratamiento con imatinib puede suspenderse o la dosis reducirse en caso de neutropenia o trombocitopenia (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
En pacientes que reciben imatinib debe controlarse regularmente la función hepática (transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina).
En pacientes con disfunción renal, la concentración plasmática de imatinib es mayor que en personas con función renal normal, posiblemente debido al aumento del nivel plasmático de alfa-1-ácido glicoproteína, una proteína que se une al imatinib. A los pacientes con disfunción renal debe administrárseles la dosis inicial mínima. Debe tenerse precaución al tratar a pacientes con insuficiencia renal grave. En caso de intolerancia, la dosis debe reducirse (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
El uso prolongado de imatinib puede asociarse con un deterioro clínicamente significativo de la función renal. La función renal debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con imatinib y controlarse durante el tratamiento, prestando especial atención a los pacientes con factores de riesgo de disfunción renal. Si se observa alteración de la función renal, debe administrarse tratamiento de acuerdo con las instrucciones estándar.
Pacientes pediátricos
Se han notificado casos de retraso del desarrollo en niños y niños en edad prepuberal que recibieron imatinib. En un estudio observacional con participación de niños con LMC se observó una disminución estadísticamente significativa (pero de significancia clínica no definida) en el índice medio de desviación estándar de la talla a los 12 y 24 meses de tratamiento en dos pequeñas subgrupos, independientemente de la madurez sexual y el sexo. Por lo tanto, se recomienda un control cuidadoso del desarrollo en niños que reciben imatinib.
En adultos y niños, la eficacia del uso de imatinib se evalúa sobre la base de datos sobre la frecuencia de respuesta hematológica y citogenética general y la supervivencia sin progresión en LMC, la frecuencia de respuesta hematológica y citogenética en LLA Ph+, SMD/MPD, la frecuencia de respuesta hematológica en HES/CEL y la frecuencia de respuesta objetiva en adultos con tumores estromales malignos gastrointestinales inoperables y/o metastásicos y dermatofibrosarcoma protuberante, así como la supervivencia sin progresión en el tratamiento adyuvante de pacientes con tumores estromales gastrointestinales malignos. La experiencia con el uso de imatinib en pacientes con SMD/MPD asociados con reordenamiento del gen PDGFR es muy limitada. Excepto en la LMC recién diagnosticada en fase crónica, no se han realizado estudios controlados que demuestren beneficio clínico o aumento de la supervivencia en estas enfermedades.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo. No existen datos adecuados sobre el uso de imatinib durante el embarazo. En el período poscomercialización se han notificado abortos espontáneos y malformaciones congénitas en recién nacidos de mujeres que tomaron imatinib. Sin embargo, estudios en animales revelaron toxicidad reproductiva, y el riesgo potencial para el feto es desconocido. Imatinib Shilpa no debe administrarse durante el embarazo, excepto cuando existan indicaciones vitales. Si el medicamento se prescribe durante el embarazo, la paciente debe informarse sobre el riesgo potencial para el feto.
A las mujeres en edad fértil se les debe recomendar el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.
Lactancia. La información sobre la excreción de imatinib en la leche materna es limitada. Estudios en dos mujeres lactantes mostraron que el imatinib y su metabolito activo pueden pasar a la leche materna. La relación entre la concentración del fármaco en plasma sanguíneo y en leche materna, estudiada en una paciente, fue de 0,5 para imatinib y 0,9 para el metabolito, lo que indica una distribución más pronunciada del metabolito en la leche. Considerando la concentración total de imatinib y su metabolito y el consumo máximo diario de leche por parte del lactante, la exposición total sería baja (aproximadamente el 10 % de la dosis terapéutica). Sin embargo, dado que el efecto de dosis bajas de imatinib en el lactante es desconocido, las mujeres que toman imatinib no deben amamantar.
Fertilidad. En estudios preclínicos, la fertilidad de machos y hembras de ratas no se vio afectada. No se han realizado estudios sobre el efecto del imatinib sobre la fertilidad y la gametogénesis en humanos. Si para el paciente es relevante la cuestión del efecto del imatinib sobre la fertilidad, debe consultar con su médico.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar maquinaria.
Los pacientes deben estar informados sobre la posibilidad de efectos adversos como mareo, visión borrosa o somnolencia durante el tratamiento con imatinib. Por lo tanto, debe recomendarse precaución al conducir vehículos de motor o al trabajar con maquinaria.
Vía de administración y dosis.
El tratamiento debe ser administrado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con neoplasias hematológicas malignas y sarcomas malignos, según la nosología.
Para obtener dosis del medicamento de 400 mg o superiores (véanse las recomendaciones de dosificación más abajo), se utilizan comprimidos de 400 mg (no divididos).
Para obtener dosis del medicamento distintas de 400 mg y 800 mg (véanse las recomendaciones de dosificación más abajo), se utilizan comprimidos de 100 mg, que pueden dividirse.
Las dosis prescritas deben tomarse por vía oral con alimentos, acompañadas de abundante agua, con el fin de minimizar al máximo el riesgo de irritación del tracto gastrointestinal. El medicamento en dosis de 400 o 600 mg se administra una vez al día, mientras que la dosis de 800 mg debe administrarse como 400 mg dos veces al día, por la mañana y por la noche.
En pacientes que no puedan tragar el comprimido recubierto con película, este puede disolverse en un vaso de agua mineral o zumo de manzana. La cantidad necesaria de comprimidos debe colocarse en un volumen adecuado de líquido (aproximadamente 50 ml para el comprimido de 100 mg y 200 ml para el comprimido de 400 mg) y agitarse con una cuchara. La suspensión debe tomarse inmediatamente después de la completa disolución del comprimido.
Dosis en leucemia mieloide crónica (LMC) en adultos
La dosis recomendada del medicamento Imatinib Shilpa en adultos con LMC en fase crónica es de 400 mg al día. La fase crónica de la LMC se define cuando se cumplen todos los siguientes criterios: blastas < 15 % en sangre y médula ósea, basófilos en sangre periférica < 20 %, plaquetas > 100 × 109/l.
La dosis recomendada de imatinib en adultos con LMC en fase acelerada es de 600 mg/día. La fase acelerada se define por la presencia de cualquiera de los siguientes criterios: blastas ≥ 15 %, pero < 30 % en sangre o médula ósea, blastas y promielocitos ≥ 30 % en sangre o médula ósea (siempre que los blastas sean < 30 %), basófilos en sangre periférica ≥ 20 %, plaquetas < 100 × 109/l independientemente del tratamiento.
La dosis recomendada de imatinib en adultos con crisis blástica es de 600 mg/día. La crisis blástica se define por los siguientes criterios: si el número de blastas es ≥ 30 % en sangre o médula ósea, o si existen manifestaciones extramedulares de la enfermedad, excepto hepatosplenomegalia.
Duración del tratamiento: en los estudios clínicos, el tratamiento con imatinib continuó hasta la progresión de la enfermedad. No se ha estudiado el efecto de la interrupción del tratamiento tras alcanzar una respuesta citogenética completa.
La posibilidad de aumentar la dosis de 400 mg a 600 mg o 800 mg en pacientes con fase crónica, o de 600 mg a un máximo de 800 mg (400 mg dos veces al día) en pacientes con fase acelerada o crisis blástica, puede considerarse en ausencia de reacciones adversas graves y de neutropenia o trombocitopenia grave no relacionada con la leucemia, en las siguientes situaciones: progresión de la enfermedad (en cualquier momento); ausencia de respuesta hematológica adecuada tras al menos 3 meses de tratamiento; ausencia de respuesta citogenética tras 12 meses de tratamiento, o pérdida de una respuesta hematológica y/o citogenética previamente alcanzada. Tras el aumento de dosis, los pacientes requieren un seguimiento cuidadoso debido a la posibilidad de mayor frecuencia de reacciones adversas con dosis más altas.
Dosis en leucemia mieloide crónica (LMC) en niños
La dosis en niños debe determinarse según la superficie corporal (mg/m²). Para niños con LMC en fase crónica y fase progresiva, la dosis recomendada es de 340 mg/m² al día (sin exceder la dosis diaria máxima de 800 mg). El medicamento puede administrarse una vez al día o la dosis diaria puede dividirse en dos tomas, por la mañana y por la noche. Las dosis recomendadas actualmente se basan en la experiencia con el medicamento en un número reducido de niños. No existe experiencia con el uso de imatinib en niños menores de 2 años.
La posibilidad de aumentar la dosis de 340 mg/m² a 570 mg/m² (sin exceder la dosis total de 800 mg) en niños puede considerarse en ausencia de reacciones adversas graves y de neutropenia o trombocitopenia grave no relacionada con la leucemia, en las siguientes situaciones: progresión de la enfermedad (en cualquier momento); ausencia de respuesta hematológica adecuada tras al menos 3 meses de tratamiento; ausencia de respuesta citogenética tras 12 meses de tratamiento, o pérdida de una respuesta hematológica y/o citogenética previamente alcanzada. Tras el aumento de dosis, los pacientes requieren una observación cuidadosa debido a la posibilidad de mayor frecuencia de reacciones adversas con dosis más altas.
Dosis en leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+ LLA) en adultos
La dosis recomendada del medicamento Imatinib Shilpa en adultos con Ph+ LLA es de 600 mg al día. El tratamiento de esta enfermedad debe realizarse bajo la supervisión de un experto en hematología durante todas las fases del tratamiento.
Esquema de tratamiento: se ha demostrado la eficacia y seguridad del imatinib a una dosis de 600 mg/día en combinación con quimioterapia en las fases de inducción, consolidación y mantenimiento de la quimioterapia en adultos con Ph+ LLA recién diagnosticada. La duración del tratamiento con imatinib puede variar según el programa terapéutico elegido, pero en la mayoría de los casos, un tratamiento más prolongado con imatinib proporciona mejores resultados.
En adultos con Ph+ LLA recurrente o refractaria, la monoterapia con imatinib a una dosis de 600 mg/día es segura y eficaz, y puede continuarse mientras la enfermedad no progrese.
Dosis en leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+ LLA) en niños
La dosis en niños debe determinarse según la superficie corporal (mg/m²). La dosis diaria recomendada en niños con leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia en leucocitos (Ph+ LLA) es de 340 mg/m² (sin exceder la dosis diaria máxima de 600 mg).
Dosis en enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas (EMD/EPM)
La dosis recomendada del medicamento Imatinib Shilpa en pacientes con EMD/EPM es de 400 mg al día.
Duración del tratamiento: actualmente existen datos de un solo estudio clínico en el que el tratamiento con imatinib continuó hasta la progresión de la enfermedad. En el momento del análisis, la mediana de duración del tratamiento fue de 47 meses (24 días a 60 meses).
Dosis en síndrome hipereosinofílico y/o leucemia eosinofílica crónica (SHE/LEC)
La dosis recomendada del medicamento Imatinib Shilpa para el tratamiento de pacientes con SHE/LEC es de 100 mg al día. El aumento de la dosis de 100 mg a 400 mg puede considerarse si el paciente no presenta reacciones adversas y si la respuesta al tratamiento no es suficientemente efectiva.
El tratamiento debe continuar mientras el paciente siga obteniendo beneficios.
Dosis en pacientes con tumores estromales gastrointestinales (GIST) malignos, no resecables y/o metastásicos, Kit (CD117)-positivos, y para terapia adyuvante en adultos con alto riesgo de recidiva de tumores estromales gastrointestinales (GIST) Kit (CD117)-positivos tras la resección
La dosis recomendada del medicamento Imatinib Shilpa para el tratamiento de adultos con tumores estromales malignos gastrointestinales no resecables y/o metastásicos es de 400 mg al día. Los datos sobre el impacto del aumento de dosis de 400 mg a 600 mg o 800 mg en pacientes con progresión de la enfermedad a pesar de dosis bajas son limitados.
Duración del tratamiento: en los estudios clínicos con pacientes con tumores estromales gastrointestinales, la terapia con imatinib continuó hasta la progresión de la enfermedad. En el momento del análisis, la mediana de duración del tratamiento fue de 7 meses (de 7 días a 13 meses). No se ha estudiado el efecto de la interrupción del tratamiento tras alcanzar una respuesta.
La dosis recomendada de imatinib para el tratamiento adyuvante en adultos tras la resección de tumores estromales gastrointestinales es de 400 mg/día. La duración óptima del tratamiento aún no se ha establecido. La duración del tratamiento en los estudios clínicos realizados para justificar el uso del medicamento en esta indicación fue de 36 meses.
Dosis en el tratamiento de pacientes con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) no resecable y con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) recurrente y/o metastásico que no puede eliminarse quirúrgicamente
La dosis recomendada del medicamento Imatinib Shilpa para el tratamiento de adultos con DFSP es de 800 mg al día.
Ajuste de dosis en caso de efectos adversos
Efectos adversos no hematológicos
En caso de aparición de efectos adversos no hematológicos graves durante el tratamiento con imatinib, debe suspenderse el tratamiento hasta la mejoría del paciente. Posteriormente, el tratamiento puede reiniciarse, considerando la gravedad de los efectos adversos observados con la dosis previa.
En caso de niveles de bilirrubina tres veces superiores al límite superior normal (o aumento de las transaminasas hepáticas más de cinco veces el límite superior normal), debe suspenderse el uso del medicamento Imatinib Shilpa hasta que los niveles de bilirrubina disminuyan a menos de 1,5 veces el límite superior normal y los niveles de transaminasas a menos de 2,5 veces el límite superior normal. El tratamiento con imatinib puede reiniciarse con dosis diarias reducidas. En adultos, la dosis debe reducirse de 400 a 300 mg/día o de 600 a 400 mg/día, o de 800 mg a 600 mg; en niños, de 340 a 260 mg/m² al día.
Efectos adversos hematológicos
En caso de neutropenia y trombocitopenia manifiestas, se recomienda reducir la dosis del medicamento o suspender el tratamiento, según se indica en la tabla.
Tabla 1
| Indicaciones |
Parámetros |
Recomendaciones |
| EGC (dosis inicial de 100 mg) |
ANC < 1,0 × 109/l y/o recuento de plaquetas < 50 × 109/l |
|
| Fase crónica de LMC, SMDS/MPD, GTI (dosis inicial de 400 mg) EGC/ELH (dosis de 400 mg) |
ANC < 1,0 × 109/l y/o recuento de plaquetas < 50 × 109/l |
|
| Fase crónica de LMC en niños (dosis de 340 mg/m2) |
ANC < 1,0 × 109/l y/o recuento de plaquetas < 50 × 109/l |
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| Fase de progresión y crisis blástica en LMC, LLA Ph+ (dosis inicial de 600 mg) |
ANCa < 0,5 × 109/l y/o recuento de plaquetas < 10 × 109/l |
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| Fase acelerada de LMC o crisis blástica en pacientes pediátricos (dosis inicial de 340 mg/m2) |
ANCa < 0,5 × 109/l y/o recuento de plaquetas < 10 × 109/l |
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| Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) inoperable, localmente avanzado, recurrente y/o metastásico que no puede eliminarse quirúrgicamente (dosis de 800 mg) |
ANC < 1,0 × 109/l y/o recuento de plaquetas < 50 × 109/l |
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| ANC = recuento absoluto de neutrófilos a Se observa al menos un mes después del inicio del tratamiento. |
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Poblaciones especiales
Alteración de la función hepática
El imatinib se metaboliza principalmente en el hígado. En pacientes con alteración hepática leve, moderada o grave, el medicamento debe administrarse a la dosis diaria recomendada mínima de 400 mg. Si no es bien tolerado, la dosis puede reducirse.
Clasificación de la alteración de la función hepática Tabla 2
| Alteración de la función hepática |
Pruebas funcionales hepáticas |
| Leve |
Bilirrubina total: 1,5 VMN; AST > VMN (puede ser normal o < VMN si la bilirrubina total > VMN) |
| Moderada |
Bilirrubina total: > 1,5–3,0 VMN; AST – cualquier valor |
| Grave |
Bilirrubina total > 3–10 VMN; AST – cualquier valor |
VNM – valor máximo normal, aceptado en el centro asistencial.
TGO – transaminasa glutámico-oxalacética.
Alteración de la función renal
En pacientes con alteración de la función renal o en diálisis, el medicamento debe administrarse en la dosis inicial recomendada mínima de 400 mg una vez al día. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar el medicamento a estos pacientes. La dosis puede reducirse en caso de intolerancia al fármaco o aumentarse en caso de eficacia insuficiente.
Pacientes de edad avanzada
La farmacocinética de imatinib en pacientes de edad avanzada no se ha estudiado específicamente. En los estudios clínicos, en pacientes de 65 años o más, que representaron el 20 % del número total de participantes, no se observaron particularidades en la farmacocinética del medicamento relacionadas con la edad. No se requieren recomendaciones especiales de dosificación para pacientes de edad avanzada.
Niños
No existe experiencia en el uso de imatinib en niños con LMC menores de 2 años, ni en niños con LLA Ph+ menores de 1 año. La experiencia en el tratamiento de niños con SMDS/MPD, sarcoma fibroso dérmico en "botón de presión", GIST y HES/CEL es muy limitada.
La seguridad y eficacia del uso de imatinib en niños (menores de 18 años) con SMDS/MPD, DFSP, GIST y HES/CEL no se han establecido en estudios clínicos. Los datos publicados hasta la fecha no permiten ofrecer recomendaciones sobre la dosificación.
Sobredosis.
La información sobre casos de ingestión de dosis superiores a las terapéuticas recomendadas es limitada. Se han notificado (de forma espontánea o en la literatura científica) casos aislados de sobredosis con medicamentos a base de imatinib. En caso de sobredosis, el paciente debe ser examinado y se debe administrar la terapia de soporte adecuada. En general, los resultados de estos casos se han descrito como mejoría o desaparición de los síntomas. Se han notificado los siguientes eventos a diferentes rangos de dosis.
Sobredosis en adultos.
De 1200 a 1600 mg (duración de 1 a 10 días): náuseas, vómitos, diarrea, erupción cutánea, eritema, edema, hinchazón, fatiga, calambres musculares, trombocitopenia, pancitopenia, dolor abdominal, cefalea, disminución del apetito.
De 1800 a 3200 mg (duración de 6 días en el caso de 3200 mg por día): debilidad, mialgia, aumento de la creatinfosfocinasa, bilirrubina, dolor gastrointestinal.
6400 mg (dosis única): en un paciente (datos de la literatura científica) se observaron náuseas, vómitos, dolor abdominal, fiebre, hinchazón facial, disminución del número de leucocitos neutrófilos, aumento de los niveles de transaminasas.
De 8 a 10 g (dosis única): vómitos y dolor gastrointestinal.
Sobredosis en niños.
En un niño de tres años que ingirió 400 mg en una sola toma, se observaron vómitos, diarrea y anorexia; en otro niño de tres años, tras la ingestión única de 980 mg del medicamento, se observó disminución del número de leucocitos y diarrea.
En caso de sobredosis, el paciente requiere observación y tratamiento sintomático adecuado.
Reacciones adversas.
Los pacientes en fase terminal de un proceso maligno pueden presentar un estado en el que resulta difícil evaluar la relación causal de los efectos adversos debido a la presencia de una gran cantidad de síntomas de la enfermedad de base, su progresión y la administración concomitante de múltiples medicamentos.
Durante los estudios clínicos con participación de pacientes con LMC, la interrupción del medicamento relacionada con reacciones adversas se observó en un 2,4 % de los pacientes con LMC recién diagnosticada, en un 4 % de los pacientes con LMC en fase crónica tardía tras tratamiento ineficaz con interferón, en un 4 % de los pacientes con LMC en fase de aceleración tras tratamiento ineficaz con interferón y en un 5 % de los pacientes con crisis blástica tras tratamiento ineficaz con interferón. En el caso de los TGIST, el fármaco en estudio se interrumpió debido a reacciones adversas relacionadas con el medicamento en un 4 % de los pacientes.
Las reacciones adversas fueron similares en todas las indicaciones, con dos excepciones. En los pacientes con LMC se observaron más casos de mielosupresión que en los pacientes con tumores estromales gastrointestinales, probablemente en relación con la enfermedad de base. Durante el estudio con participación de pacientes con tumores estromales gastrointestinales inoperables y/o metastásicos, 7 pacientes (5 %) desarrollaron hemorragia gastrointestinal de grado 3/4 según los Criterios Comunes de Terminología de Toxicidad (CTC), hemorragia intratumoral (3 pacientes) o ambas (1 paciente). La localización del tumor gastrointestinal (GI) puede ser origen de hemorragias GI. Las hemorragias gastrointestinales y tumorales pueden ser graves y, a veces, fatales. En ambas enfermedades, las reacciones adversas relacionadas con el fármaco investigado más frecuentemente notificadas (≥ 10 %) fueron náuseas leves, vómitos, diarrea, dolor abdominal, fatiga, mialgia, calambres musculares y erupciones cutáneas. La retención de líquidos fue frecuente en todos los estudios y se describió principalmente como edema periorbitario o edema en extremidades inferiores. Sin embargo, estos edemas rara vez fueron graves y podían tratarse con diuréticos, otras medidas de apoyo o mediante la reducción de la dosis de imatinib.
Al utilizar imatinib en combinación con dosis altas de quimioterapia en pacientes con LLA Ph+, se observaron manifestaciones de toxicidad hepática, como elevación de los niveles de transaminasas e hiperbilirrubinemia. Según datos limitados sobre seguridad, las reacciones adversas notificadas hasta ahora en niños son comparables a las observadas en adultos con LLA Ph+. El perfil de seguridad en niños con LLA Ph+ es muy limitado, pero no se han identificado nuevas reacciones adversas.
Diversas reacciones adversas, tales como derrame pleural, ascitis, edema pulmonar y rápido aumento de peso con o sin edema superficial, pueden describirse conjuntamente como retención de líquidos. Estas reacciones generalmente pueden tratarse mediante la suspensión temporal del imatinib o con diuréticos y otras medidas de apoyo adecuadas. No obstante, en ocasiones estas reacciones pueden ser graves o poner en peligro la vida, y algunas reacciones que se desarrollaron en pacientes con crisis blástica tuvieron consecuencias fatales (en la historia clínica de los pacientes se registraron derrame pleural, insuficiencia cardíaca congestiva e insuficiencia renal). Durante los estudios clínicos pediátricos no se observaron casos especiales relacionados con la seguridad del fármaco.
Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia que en casos aislados se clasificaron por órganos y sistemas afectados y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede determinarse con los datos disponibles).
Las reacciones adversas y sus frecuencias se indican en la tabla 3.
Tabla 3
| Infecciones y enfermedades parasitarias |
|
| No frecuentes |
Herpes zóster, herpes simple, nasofaringitis, neumonía1, sinusitis, celulitis, infección de las vías respiratorias superiores, gripe, infección del tracto urinario, gastroenteritis, sepsis |
| Raros |
Infección fúngica |
| Frecuencia desconocida |
Reactivación de la hepatitis B* |
| Neoplasias benignas, malignas y de comportamiento incierto (incluidas quistes y pólipos) |
|
| Raros |
Síndrome de lisis tumoral |
| Frecuencia desconocida |
Hemorragia en el tumor/necrosis tumoral* |
| Alteraciones del sistema inmunitario |
|
| Frecuencia desconocida |
Anafilaxia* |
| Alteraciones de la sangre y del sistema linfático |
|
| Muy frecuentes |
Neutropenia, trombocitopenia, anemia |
| Frecuentes |
Pancitopenia, neutropenia febril |
| No frecuentes |
Trombocitopenia, linfopenia, supresión de la médula ósea, eosinofilia, linfadenopatía |
| Raros |
Anemia hemolítica, microangiopatía trombótica |
| Alteraciones del metabolismo y de la nutrición |
|
| Frecuentes |
Anorexia |
| No frecuentes |
Hipokalemia, aumento del apetito, hipofosfatemia, disminución del apetito, deshidratación, gota, hiperuricemia, hipercalcemia, hiperglucemia, hiponatremia |
| Raros |
Hiperkalemia, hipomagnesemia |
| Alteraciones psiquiátricas |
|
| Frecuentes |
Insomnio |
| No frecuentes |
Depresión, disminución del libido, ansiedad |
| Raros |
Confusión mental |
| Alteraciones del sistema nervioso |
|
| Muy frecuentes |
Cefalea2 |
| Frecuentes |
Vertigo, parestesia, alteración del gusto, hipoestesia |
| No frecuentes |
Migraña, somnolencia, síncope, neuropatía periférica, deterioro de la memoria, ciática, síndrome de las piernas inquietas, temblor, hemorragia cerebral |
| Raros |
Aumento de la presión intracraneal, convulsiones, neuritis óptica |
| Frecuencia desconocida |
Edema cerebral* |
| Alteraciones oculares |
|
| Frecuentes |
Edema palpebral, lagrimeo excesivo, hemorragia conjuntival, conjuntivitis, sequedad ocular, visión borrosa |
| No frecuentes |
Irritación ocular, dolor ocular, edema orbitario, hemorragia escleral, hemorragia retiniana, blefaritis, edema macular |
| Raros |
Cataratas, glaucoma, edema del disco óptico |
| Frecuencia desconocida |
Hemorragia en el cuerpo vítreo* |
| Alteraciones del oído y del equilibrio |
|
| No frecuentes |
Vértigo, acúfenos, pérdida de audición |
| Alteraciones cardíacas |
|
| No frecuentes |
Palpitaciones, taquicardia, insuficiencia cardíaca congestiva3, edema pulmonar |
| Raros |
Arritmia, fibrilación auricular, paro cardíaco, infarto de miocardio, angina de pecho, derrame pericárdico |
| Frecuencia desconocida |
Pericarditis*, taponamiento cardíaco* |
| Alteraciones vasculares4 |
|
| Frecuentes |
Hiperemia, hemorragia |
| No frecuentes |
Hipertensión arterial, hematoma, hematoma subdural, sensación de frío en las extremidades, hipotensión arterial, síndrome de Raynaud |
| Frecuencia desconocida |
Trombosis/embolia* |
| Alteraciones respiratorias, torácicas y del mediastino |
|
| Frecuentes |
Disnea, epistaxis, tos |
| No frecuentes |
Derrame pleural5, dolor de garganta y laringe, faringitis |
| Raros |
Dolor pleural, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hemorragia pulmonar |
| Frecuencia desconocida |
Insuficiencia respiratoria aguda11*, enfermedad pulmonar intersticial* |
| Alteraciones gastrointestinales |
|
| Muy frecuentes |
Náuseas, diarrea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal6 |
| Frecuentes |
Flatulencia, distensión abdominal, reflujo gastroesofágico, estreñimiento, sequedad bucal, gastritis |
| No frecuentes |
Estomatitis, úlceras orales, hemorragia gastrointestinal7, eructos, melena, esofagitis, ascitis, úlcera gástrica, vómitos con sangre, queilitis, disfagia, pancreatitis |
| Raros |
Colitis, obstrucción intestinal, enfermedad inflamatoria intestinal |
| Frecuencia desconocida |
Obstrucción intestinal/obstrucción gastrointestinal*, perforación gastrointestinal*, diverticulitis*, ectasia vascular del segmento gástrico astral* |
| Alteraciones hepáticas y de las vías biliares |
|
| Frecuentes |
Aumento de enzimas hepáticas |
| No frecuentes |
Hiperbilirrubinemia, hepatitis, ictericia |
| Raros |
Insuficiencia hepática8, necrosis hepática |
| Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo |
|
| Muy frecuentes |
Edema periorbitario, dermatitis/ eccema/ erupción cutánea |
| Frecuentes |
Prurito, edema facial, sequedad de la piel, eritema, alopecia, sudoración nocturna, reacción de fotosensibilidad |
| No frecuentes |
Erupción pustulosa, acné, sudoración excesiva, urticaria, equimosis, tendencia aumentada a la formación de hematomas, hipotricosis, hipopigmentación de la piel, dermatitis exfoliativa, fragilidad de las uñas, foliculitis, petequias, psoriasis, púrpura, hiperpigmentación de la piel, erupciones ampollares, panniculitis (incluida eritema nodosa) |
| Raros |
Dermatosis neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), cambio de coloración de las uñas, angioedema, erupciones vesiculares, eritema multiforme, vasculitis leucocitoclástica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática generalizada aguda, reacciones cutáneas graves y erupciones cutáneas |
| Frecuencia desconocida |
Síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar*, queratosis liquenoide*, liquen plano eritematoso*, necrólisis epidérmica tóxica*, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)*, pseudoporfiria |
| Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo |
|
| Muy frecuentes |
Calambres y espasmos musculares, dolor musculoesquelético, incluyendo mialgia9, artralgia, dolor óseo10 |
| Frecuentes |
Edema articular |
| No frecuentes |
Rigidez articular y muscular |
| Raros |
Debilidad muscular, artritis, rabdomiolisis/miopatía |
| Frecuencia desconocida |
Necrosis avascular/necrosis de la cabeza del fémur*, retraso del crecimiento en niños* |
| Alteraciones renales y del tracto urinario |
|
| No frecuentes |
Dolor renal, hematuria, insuficiencia renal aguda, aumento de la frecuencia urinaria |
| Frecuencia desconocida |
Insuficiencia renal crónica |
| Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias |
|
| No frecuentes |
Ginecomastia, disfunción eréctil, menorragia, ciclo menstrual irregular, disfunción sexual, dolor en los pezones, aumento de las glándulas mamarias, edema escrotal |
| Raros |
Quiste hemorrágico del cuerpo lúteo/quiste ovárico hemorrágico |
| Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración |
|
| Muy frecuentes |
Retención de líquidos y edema, fatiga |
| Frecuentes |
Debilidad, fiebre, anasarca, escalofríos, temblores |
| No frecuentes |
Dolor en el pecho, malestar general |
| Alteraciones de laboratorio |
|
| Muy frecuentes |
Aumento de peso |
| Frecuentes |
Pérdida de peso |
| No frecuentes |
Aumento de creatinina en sangre, aumento de creatinfosfocinasa en sangre, aumento de lactato deshidrogenasa en sangre, aumento de fosfatasa alcalina en sangre |
| Raros |
Aumento de amilasa en sangre |
* Estos tipos de reacciones se notificaron principalmente durante el período poscomercialización del imatinib, incluyendo notificaciones espontáneas, así como efectos adversos graves observados durante estudios prolongados, programas de acceso ampliado, estudios de farmacología clínica y estudios de uso fuera de las indicaciones aprobadas. Dado que estas reacciones se observaron en poblaciones de tamaño indefinido, no siempre es posible determinar con certeza su frecuencia ni establecer una relación causal con el uso de imatinib.
1 La neumonía se observó principalmente en pacientes con LMC transformada y en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal.
2 El dolor de cabeza se observó principalmente en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal.
3 Según el cálculo de pacientes-año, las alteraciones de la función cardíaca, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva, se observaron con mayor frecuencia en pacientes con LMC transformada que en pacientes con LMC crónica.
4 Las sensaciones de sofoco se observaron principalmente en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal, y las hemorragias (hematomas, hemorragias) en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal y LMC transformada (LMC en fase de aceleración y LMC en fase de crisis blástica).
5 El derrame pleural se observó con mayor frecuencia en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal y en pacientes con LMC transformada (LMC en fase de aceleración y LMC en fase de crisis blástica) que en pacientes con LMC crónica.
6+7 El dolor abdominal y las hemorragias gastrointestinales se presentaron principalmente en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal.
8 Se han notificado algunos casos fatales de insuficiencia hepática y necrosis hepática.
9 Se observó dolor musculoesquelético durante el tratamiento con imatinib o tras la interrupción del tratamiento en estudios poscomercialización.
10 El dolor musculoesquelético y reacciones similares se observaron con mayor frecuencia en pacientes con LMC que en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal.
11 Se han notificado casos fatales en pacientes con enfermedad en estadios avanzados, infecciones graves, neutropenia severa y otros trastornos concurrentes graves.
Alteraciones de los parámetros de laboratorio
Hemograma
En la LMC, la citopenia, especialmente neutropenia y trombocitopenia, fue constante en todos los estudios, con mayor frecuencia al usar dosis altas ≥ 750 mg (estudio de Fase I). Sin embargo, la aparición de neutropenia también tiene una clara relación con la fase de la enfermedad; la frecuencia de neutropenia grado 3 o 4 (ANC < 1,0 × 10⁹/l) y trombocitopenia (recuento de plaquetas < 50 × 10⁹/l) fue de 4 a 6 veces mayor en la crisis blástica y en la fase de aceleración (59-64 % y 44-63 % respectivamente para neutropenia y trombocitopenia) en comparación con pacientes con fase crónica de LMC recién diagnosticada (16,7 % neutropenia y 8,9 % trombocitopenia). En pacientes con fase crónica de LMC recién diagnosticada, la neutropenia grado 4 (ANC < 0,5 × 10⁹/l) y la trombocitopenia (recuento de plaquetas < 10 × 10⁹/l) se observaron en el 3,6 % y < 1 % de los pacientes, respectivamente. La mediana de duración de los episodios de neutropenia y trombocitopenia osciló entre 2-3 semanas y 3-4 semanas, respectivamente. Estos fenómenos generalmente pueden manejarse mediante reducción de la dosis o interrupción del tratamiento con imatinib, aunque en casos raros requieren la interrupción definitiva del tratamiento. En pacientes pediátricos con LMC, la manifestación más frecuente de toxicidad son citopenias de grado 3 o 4, incluyendo neutropenia, trombocitopenia y anemia. Estos eventos ocurren principalmente durante los primeros meses de tratamiento.
En el estudio con pacientes con tumores del estroma gastrointestinal inoperables y/o metastásicos, la anemia de grado 3 y 4 se observó en el 5,4 % y 0,7 % de los pacientes, respectivamente, y en al menos algunos de estos pacientes pudo estar relacionada con hemorragias gastrointestinales o intratumorales. La neutropenia de grado 3 y 4 se observó en el 7,5 % y 2,7 % de los pacientes, respectivamente, y la trombocitopenia de grado 3 en el 0,7 % de los pacientes. Ningún paciente desarrolló trombocitopenia de grado 4. La disminución del recuento de leucocitos y neutrófilos se observó principalmente durante las primeras seis semanas de tratamiento; posteriormente, los valores permanecieron relativamente estables.
Análisis bioquímico de sangre
Se observó un aumento marcado de los niveles de transaminasas (< 5 %) o bilirrubina (< 1 %) en pacientes con LMC, y en la mayoría de los casos se manejó mediante reducción de la dosis o interrupción del tratamiento (la mediana de duración de estos episodios fue de aproximadamente una semana). El tratamiento se interrumpió definitivamente debido a alteraciones en los parámetros de laboratorio de función hepática en menos del 1 % de los pacientes con LMC. En pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (estudio B2222), se observó un 6,8 % de casos de aumento de ALT (alanina aminotransferasa) grado 3 o 4 y un 4,8 % de casos de aumento de AST (aspartato aminotransferasa) grado 3 o 4. El aumento de bilirrubina se observó en menos del 3 % de los pacientes.
Se han notificado casos de hepatitis citolítica y colestásica, así como insuficiencia hepática, algunos de ellos fatales, incluyendo un caso en un paciente que tomaba dosis altas de paracetamol.
Descripción de reacciones adversas específicas
Reactivación de la hepatitis B
Se ha informado de reactivación de la hepatitis B en pacientes tras la administración de inhibidores de tirosina quinasa BCR-ABL (ITK). En algunos casos, esto provocó insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante, que requirió trasplante hepático o condujo a desenlaces fatales.
Duración del efecto .
2 años.
Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase.
Para comprimidos de 100 mg: 10 comprimidos en blíster de PVC/aluminio. 3 blísteres en caja de cartón.
Para comprimidos de 400 mg: 10 comprimidos en blíster de PVC/aluminio. 3 blísteres en caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante. Shilpa Medicare Limited, India.
Dirección del fabricante y lugar de actividad. Unidad 4, Farmacéuticas Formulaciones Zona Franca, Parcelas S-20 a S-26, Zona Franca Farmacéutica, TSIIC, Green Industrial Park, Polapally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India.