Иматеро®
УкраинаСодержание
ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИМАТЕРО® (IMATERO®)
Состав:
действующее вещество: иматиниб;
1 таблетка содержит иматиниба мезилат в пересчете на иматиниб 100 мг или 400 мг;
вспомогательные вещества: стеарат магния; оболочка: Opadry белый 03F58763 (гипромеллоза, макрогол, тальк, диоксид титана).
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
таблетки по 100 мг: таблетки белого или почти белого цвета, круглые, покрытые пленочной оболочкой, с фаской и риской, с надписью «H» с одной стороны и «19» с другой стороны; цифры 1 и 9 разделены риской;
таблетки по 400 мг: таблетки белого или почти белого цвета, капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой, с фаской и риской, с надписью «H» с одной стороны и «20» с другой стороны; цифры 2 и 0 разделены риской.
Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб.
Код АТХ L01X E01.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Иматиниб — это низкомолекулярный ингибитор протеинтирозинкиназы, который значительно подавляет активность тирозинкиназы (ТК) Bcr-Abl, а также некоторые рецепторные ТК: рецептор фактора роста стволовых клеток (Kit), кодируемый протоонкогеном c-Kit, рецепторы домена дискоидина (DDR1 и DDR2), рецептор колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецепторы тромбоцитарного фактора роста альфа и бета (PDGFR-альфа и PDGFR-бета). Иматиниб также может подавлять клеточные процессы, опосредованные активацией этих рецепторных киназ.
Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который эффективно подавляет тирозинкиназу Bcr-Abl на клеточном уровне. Это соединение селективно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клеточных линиях, положительных по Bcr-Abl, а также в свежевыделенных лейкемических клетках у пациентов с филадельфийской хромосомой при хроническом миелолейкозе (Ph+) и остром лимфобластном лейкозе. In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на моделях опухолей, положительных по Bcr-Abl, у животных.
Кроме того, иматиниб является мощным ингибитором тирозинкиназных рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGF), фактора роста эмбриональных клеток (FGF), c-Kit и подавляет опосредованные PDGF и FGF изменения клеток. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках гастроинтестинальной стромальной опухоли (ГИСО), экспрессирующих мутацию kit.
Конститутивная активация рецептора PDGF или Bcr-Abl протеинтирозинкиназы является результатом слияния с различными белками или стимуляции синтеза PDGF и участвует в патогенезе MDS/MPD (миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний), ГЭС/ХЭЛ (гиперэозинофильного синдрома/хронической эозинофильной лейкемии) и DFSP (выпуклой дерматофибросаркомы). Иматиниб ингибирует сигнальный путь пролиферации клеток, связанный с активированным PDGFR и активностью Bcr-Abl тирозинкиназы.
Эффективность лекарственного средства Иматеро® основывается на стандартных гематологических и цитогенетических показателях ответа на лечение и продолжительности безпрогрессивной выживаемости при хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ), на стандартных гематологических и цитогенетических показателях ответа при филадельфийской хромосоме-положительном остром лимфобластном лейкозе (Ph+ ОЛЛ), MDS/MPD (миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях), а также на объективных ответах при ГИСО и DFSP (неоперабельной выпуклой дерматофибросаркоме [dermatofibrosarcoma protuberans]).
Фармакокинетика.
Действие препарата изучалось при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили в плазме анализировались на 1-й день, а также на 7-й или 28-й день, когда достигалась равновесная концентрация в плазме крови.
Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность препарата составляет 98 %. У пациентов наблюдалась выраженная вариабельность уровня AUC иматиниба в плазме крови после перорального приёма. При приёме препарата вместе с жирной пищей всасывание иматиниба минимально снижалось (снижение Cmax на 11 % и удлинение tmax на 1,5 часа) с незначительным снижением AUC (7,4 %) по сравнению с приёмом натощак. Влияние ранее проведённых хирургических вмешательств на желудочно-кишечный тракт на всасывание препарата не изучалось.
Распределение. In vitro при клинически значимых концентрациях иматиниб на 95 % связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеином, в меньшей степени — с липопротеинами).
Метаболизм. Основным циркулирующим метаболитом у человека является N-деметилированное производное пиперазина, которое in vitro проявляет активность, схожую с активностью исходного вещества. Плазменная AUC этого метаболита составляет лишь 16 % от AUC иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированного метаболита близко к таковому для исходного соединения.
Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют около 65 % циркулирующей радиоактивности (AUC(0–48 ч)). Остальную часть циркулирующей радиоактивности образуют многочисленные второстепенные метаболиты.
Результаты in vitro исследований показывают, что CYP3A4 является основным ферментом системы Р450, катализирующим биотрансформацию иматиниба. Среди потенциально взаимодействующих лекарственных средств (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин В, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксикарбамид, норфлоксацин, пенициллин V) только эритромицин (IC50 50 мкмоль) и флуконазол (IC50 118 мкмоль) подавляют метаболизм иматиниба, что может иметь клиническое значение.
In vitro установлено, что иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значения Ki в микросомах печени человека составили соответственно 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л. Максимальная плазменная концентрация иматиниба у пациентов составляет 2–4 мкмоль/л, поэтому возможно подавление метаболизма одновременно применяемых лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP2D6 и/или CYP3A4/5. Иматиниб не мешает биотрансформации 5-фторурацила, но ингибирует метаболизм паклитаксела за счёт конкурентного подавления CYP2C8 (Ki = 34,7 мкмоль). Это значение Ki значительно выше ожидаемой плазменной концентрации иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном применении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом.
Выведение. После перорального приёма радиоактивно меченного 14С иматиниба примерно 81 % дозы выводится в течение 7 дней, из них 68 % с калом и 13 % с мочой. В неизменённом виде выводится около 25 % дозы (20 % с калом и 5 % с мочой). Остальная часть препарата выводится в виде метаболитов.
Плазменная фармакокинетика.
После перорального введения здоровым добровольцам период полувыведения t1/2 составлял приблизительно 18 часов, что обосновывает однократный приём препарата в сутки. Увеличение среднего значения AUC при повышении дозы было линейным и дозопропорциональным при приёме иматиниба внутрь в дозах от 25 мг до 1000 мг. Изменений в кинетике иматиниба после повторного введения не наблюдалось, а накопление в равновесном состоянии при однократном приёме в сутки составляло 1,5–2,5 раза.
Фармакокинетика у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями.
У пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями экспозиция в равновесном состоянии была в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при одинаковой дозировке (400 мг в сутки). На основании предыдущего популяционного фармакокинетического анализа для пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями были выявлены три переменные (альбумин, лейкоциты и билирубин), которые имели статистически значимую связь с фармакокинетикой иматиниба. Снижение уровня альбумина приводило к снижению клиренса (CL/f); более высокий уровень лейкоцитов также приводил к снижению CL/f. Однако эта связь не была достаточно выраженной, чтобы требовать коррекции дозы. У этой категории пациентов наличие метастазов в печени, вероятно, может приводить к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.
Фармакокинетика в популяциях.
Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных у пациентов с ХМЛ показали незначительное влияние возраста на объём распределения (увеличение на 12 % у пациентов старше 65 лет). Такое изменение не считается клинически значимым. Влияние массы тела на клиренс иматиниба таково, что у пациентов с массой тела 50 кг ожидаемый средний клиренс составляет 8,5 л/ч, а у пациентов с массой тела 100 кг — 11,8 л/ч. Эти изменения не считаются достаточными для коррекции дозы на основании массы тела. Влияние пола пациента на кинетику иматиниба не выявлено.
Фармакокинетика у детей.
Как и у взрослых пациентов, иматиниб быстро всасывался после перорального приёма у педиатрических пациентов в исследованиях фазы I и фазы II. При дозах 260 и 340 мг/м²/сут у детей достигалась такая же экспозиция, как при дозах 400 мг и 600 мг соответственно у взрослых. Сравнение AUC(0–24) на 8-й день и 1-й день при дозе 340 мг/м²/сут показало 1,7-кратное накопление после повторного однократного приёма в сутки.
На основании обобщённого популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими расстройствами (ХМЛ, Ph+ ОЛЛ или другими гематологическими заболеваниями, лечившимися иматинибом) установлено, что клиренс иматиниба увеличивается с ростом площади поверхности тела. После коррекции на влияние площади поверхности тела другие демографические факторы, такие как возраст, масса тела и индекс массы тела, не оказывают клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтверждает, что экспозиция иматиниба у детей, получавших дозу 260 мг/м² один раз в сутки (без превышения 400 мг в сутки) или 340 мг/м² (без превышения 600 мг в сутки), сопоставима с таковой у взрослых пациентов, получавших иматиниб в дозе 400 мг или 600 мг один раз в сутки.
Нарушения функции органов.
Иматиниб и его метаболиты не выводятся почками в значительных количествах. У пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью плазменная экспозиция выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Увеличение составляет приблизительно 1,5–2 раза, что соответствует повышению уровня α-1-кислого гликопротеина плазмы на 1,5 раза, с которым иматиниб в значительной степени связывается. Клиренс свободного препарата, вероятно, близок по значению у пациентов с почечной недостаточностью и с нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путём выведения иматиниба.
Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительной межиндивидуальной вариабельности, средняя экспозиция иматиниба не была повышенной у пациентов с различными степенями нарушения функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
Клинические характеристики.
Показания.
- Лечение пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной филадельфийской хромосомой-позитивной (Ph+) (с наличием филадельфийской хромосомы [bcr-abl] в лейкоцитах) хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как терапия первой линии;
- лечение пациентов (взрослых и детей) с Ph+ ХМЛ в хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном альфа или в фазе ускорения, либо в фазе бластного криза заболевания;
- в составе химиотерапии пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной филадельфийской хромосомой-позитивной острой лимфобластной лейкемией (Ph+ ОЛЛ) с наличием филадельфийской хромосомы в лейкоцитах;
- в качестве монотерапии у взрослых пациентов с острой лимфобластной лейкемией (Ph+ ОЛЛ) в стадии рецидива или трудно поддающейся лечению;
- лечение взрослых пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями (MDS/MPD), связанными с перестройкой гена рецептора фактора роста тромбоцитов (ТФР);
- лечение взрослых с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хронической эозинофильной лейкемией (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα.
Эффект от применения иматиниба при трансплантации костного мозга недостаточно изучен.
Также показан:
- для лечения взрослых пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО);
- в качестве адъювантной терапии у взрослых пациентов с высоким риском рецидива Kit (CD117)-позитивных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) после резекции. Пациенты с низким или минимальным риском могут не нуждаться в адъювантной терапии;
- для лечения взрослых пациентов с неоперабельной выступающей дерматофибросаркомой [dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)] и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту лекарственного средства.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Препараты, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови
Действующие вещества, ингибирующие активность изоферментов CYP3A4 системы цитохрома P450 (например, индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. У здоровых добровольцев при одновременном применении иматиниба и однократной дозы кетоконазола (ингибитор CYP3A4) наблюдалось значительное повышение показателей (среднее Cmax и AUC иматиниба на 26 % и 40 % соответственно). Следует с осторожностью назначать иматиниб одновременно с ингибиторами CYP3A4.
Препараты, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови
Действующие вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]), могут значительно снижать концентрации иматиниба в плазме крови, потенциально повышая риск неэффективности лечения.
При предварительном назначении многократных доз рифампицина (по 600 мг) с последующим однократным приемом иматиниба в дозе 400 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация — время» от 0 до ∞ (AUC0–∞) на 54 % и 74 % соответственно по сравнению с показателями при режиме без применения рифампицина. Аналогичные результаты наблюдались у пациентов с злокачественной опухолью — глиомой, которые принимали иматиниб на фоне применения индуцирующих ферменты противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снижалась на 73 % по сравнению с таковой у пациентов, не принимавших индуцирующие ферменты противоэпилептические препараты. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.
Лекарственные средства, концентрация которых в плазме крови может изменяться при применении лекарственного средства Иматеро®
Иматиниб повышает средние значения Cmax и AUC симвастатина (субстрата CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать Иматеро® и субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, дигидроэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).
Иматеро® может повышать концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (таких как триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, определённые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в частности статины и др.).
Из-за известного повышенного риска кровотечений при применении иматиниба (например, геморрагии) пациенты, которым требуется применение антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин.
In vitro иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома P450 при концентрациях, сопоставимых с теми, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг дважды в сутки оказывает ингибирующее действие на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением Cmax и AUC метопролола примерно на 23 % (90 % ДИ [1,16–1,30]). Коррекция дозы, по-видимому, не требуется при одновременном применении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется соблюдать осторожность при использовании субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим окном, таких как метопролол. У пациентов, принимающих метопролол, следует рассмотреть вопрос о клиническом мониторинге.
In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (Ki значение 58,5 мкмоль/л). Такое ингибирование in vivo не наблюдалось после однократного приема 400 мг иматиниба и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы иматиниба и парацетамола не изучались.
Таким образом, при одновременном применении высоких доз лекарственного средства Иматеро® и парацетамола требуется осторожность.
У пациентов после тиреоидэктомии, получающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном применении лекарственного средства Иматеро®. В таких случаях рекомендуется соблюдать осторожность. Однако механизм выявленной взаимодействия в настоящее время неизвестен.
Имеется клинический опыт одновременного применения иматиниба с химиотерапией у пациентов с Ph+ ОЛЛ, однако характеристики взаимодействия между иматинибом и препаратами, применяемыми в химиотерапевтических режимах, недостаточно изучены. Возможна усиленная токсичность иматиниба, в частности гепатотоксичность, миелосупрессия или другие побочные эффекты; также сообщалось, что одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое воздействие на печень. Таким образом, применение лекарственного средства Иматеро® в составе комбинированной терапии требует соблюдения мер предосторожности.
Особенности применения.
При назначении лекарственного средства Иматеро® одновременно с другими препаратами существует потенциальный риск взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства Иматеро® с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном (такими как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, дигидроэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.
При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4 (например, с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем обыкновенным), экспозиция иматиниба может значительно снижаться, потенциально повышая риск неэффективности терапии. Таким образом, одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и лекарственного средства Иматеро® следует избегать.
Гипотиреоз
Клинические случаи гипотиреоза были зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, получавших заместительную терапию левотироксином, во время лечения препаратом иматиниб. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).
Гепатотоксичность
Метаболизм иматиниба осуществляется в основном в печени, и лишь 13 % метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательно проверять показатели периферической крови и печеночных ферментов. Следует учитывать, что пациенты с ГИСП могут иметь метастазы в печень, что может привести к печеночной недостаточности.
Наблюдалось повреждение печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени.
При комбинированной терапии иматинибом с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени, поскольку иматиниб в сочетании с химиотерапией может вызвать ее дисфункцию.
Задержка жидкости
Выраженная задержка жидкости (плевральный выпот, отеки, отек легких, асцит, поверхностные отеки) наблюдалась примерно у 2,5 % пациентов с впервые выявленным ХМЛ, которым применяли иматиниб. Поэтому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. При внезапном быстром увеличении массы тела следует провести тщательное обследование пациента и при необходимости назначить соответствующие поддерживающие и терапевтические меры. В ходе клинических исследований наблюдалась повышенная частота таких случаев у пожилых пациентов и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с дисфункцией сердца.
Пациенты с заболеваниями сердца
Следует тщательно наблюдать за пациентами с заболеваниями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми признаками и симптомами, указывающими на сердечную или почечную недостаточность, следует тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию.
У пациентов с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) с латентной инфильтрацией ГЭС-клеток в миокард наблюдались отдельные случаи кардиогенного шока / левожелудочковой дисфункции, которые были связаны с дегрануляцией ГЭС-клеток до начала терапии иматинибом. Эти явления были обратимыми при применении системных стероидов, проведении мер по поддержке кровообращения и временной отмене иматиниба. Побочные реакции со стороны сердца при применении иматиниба наблюдались редко. Перед началом терапии следует тщательно оценить соотношение пользы/риска терапии иматинибом для пациентов с ГЭС/ХЭЛ. Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с генным реаранжированием РТФР, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилии. Пациентам с ГЭС/ХЭЛ и пациентам с MDS/MPD, связанными с высоким уровнем эозинофилии, перед началом терапии иматинибом необходима консультация кардиолога, проведение эхокардиографии и определение уровня тропонина сыворотки. При возникновении патологических реакций рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1–2 мг/кг) в течение 1–2 недель в качестве сопутствующей терапии с иматинибом на этапе начальной фазы лечения.
Желудочно-кишечные кровотечения
В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСП были зарегистрированы желудочно-кишечные и интратуморальные кровотечения. Исходя из имеющихся данных, отсутствуют факторы предрасположенности (например, размер опухоли и ее локализация, нарушения свертывания крови), которые бы увеличивали риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с ГИСП. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечениям являются частью клинической картины и клинического течения ГИСП, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех пациентов с кровотечением.
Дополнительно были сообщения о васкулярных эктазиях астриального отдела желудка как редкой причине желудочно-кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ГЛЛ и другими заболеваниями. При необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения лекарственного средства Иматеро®.
Синдром лизиса опухоли
В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии лекарственным средством Иматеро®.
Реактивация гепатита B
Реактивация гепатита B у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, происходила после того, как эти пациенты получали ингибиторы BCR-ABL-тирозинкиназы.
В некоторых случаях это приводило к острой печеночной недостаточности или гепатиту с фульминантным течением, что требовало трансплантации печени или приводило к летальным исходам. Перед началом лечения пациентов необходимо обследовать на наличие инфицирования вирусом гепатита В (ВГВ).
Перед началом лечения пациентов с положительной серологической реакцией на гепатит B (включая пациентов с заболеванием в активной фазе) и пациентов, у которых выявлена ВГВ-инфекция, следует направить на консультацию к инфекционистам и гепатологам, имеющим опыт лечения гепатита B. Носителей вируса гепатита B, которые нуждаются в лечении препаратом Иматеро®, следует тщательно проверять на признаки активной инфекции гепатита B во время лечения и в течение нескольких месяцев после окончания терапии.
Фототоксичность
Необходимо избегать или минимизировать воздействие прямых солнечных лучей из-за риска фототоксичности, связанной с приемом иматиниба. Пациентов следует обучить использованию таких средств, как защитная одежда и солнцезащитный крем с высоким коэффициентом солнечной защиты (SPF).
Тромботическая микроангиопатия
Применение ингибиторов BCR-ABL-тирозинкиназы ассоциировалось с тромботической микроангиопатией (ТМА), включая отдельные сообщения при приеме препарата иматиниб (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациентов, принимающих лекарственное средство Иматеро®, появляются лабораторные или клинические показатели, связанные с ТМА, лечение следует прекратить и провести тщательную оценку ТМА, включая активность ADAMTS13 и определение анти-ADAMTS13-антител. Если уровень анти-ADAMTS13-антител повышен в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, лечение препаратом Иматеро® продолжать не следует.
Лабораторные тесты
Во время терапии Иматеро® необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови. Лечение иматинибом пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, на которой проводится лечение, и чаще встречается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или фазе бластного криза по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Применение лекарственного средства Иматеро® при возникновении нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).
У пациентов, которые применяют Иматеро®, необходимо регулярно проверять функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).
У пациентов с нарушением функции почек экспозиция иматиниба в плазме выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина — белка, связывающегося с иматинибом. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Длительное применение иматиниба может быть связано с клинически значимым ухудшением функции почек. Функцию почек следует проверить до начала терапии иматинибом и контролировать во время терапии, уделяя особое внимание тем пациентам, которые имеют факторы риска развития почечной дисфункции. Если наблюдается нарушение функции почек, следует назначать лечение в соответствии со стандартными инструкциями.
Дети
Сообщалось о случаях задержки развития у детей, включая детей препубертатного возраста, получавших иматиниб. Долгосрочное влияние длительного лечения иматинибом на развитие детей неизвестно. Таким образом, рекомендуется проводить тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб.
У взрослых и детей эффективность иматиниба оценивается на основании данных о частоте общей гематологической и цитогенетической ответа и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоты гематологической и цитогенетической ответа при Ph+ ГЛЛ, MDS/MPD, частоты гематологической ответа при ГЭС/ХЭЛ и частоты объективного ответа у взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и выступающей дерматофибросаркомой, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантном лечении пациентов со злокачественными стромальными желудочно-кишечными опухолями. Опыт применения иматиниба пациентам с MDS/MPD, ассоциированными с реаранжированием гена PDGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, подтверждающих клиническую пользу или увеличение выживаемости при этих заболеваниях, не проводилось.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Нет соответствующих данных о применении лекарственного средства Иматеро® беременным. В пострегистрационный период сообщалось о спонтанных абортах и врожденных дефектах у новорожденных, матери которых применяли препарат иматиниб. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, а потенциальный риск для плода неизвестен. Иматеро® не следует применять в период беременности, за исключением жизненных показаний. Если препарат назначен в период беременности, пациентку необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода.
Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные противозачаточные средства в течение периода лечения.
Кормление грудью. Информация о выделении иматиниба в грудное молоко ограничена. Исследования с участием двух женщин, кормивших грудью, выявили, что иматиниб и его активный метаболит могут попадать в грудное молоко. Отношение между концентрацией препарата в плазме крови и грудном молоке, исследованное у одной пациентки, составляло 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что свидетельствует о более выраженной дислокации метаболита в грудное молоко. Учитывая концентрацию иматиниба и метаболита и максимальное суточное потребление молока младенцем, общая экспозиция была бы низкой (примерно 10 % терапевтической дозы). Однако, поскольку влияние иматиниба в низких дозах на младенца неизвестно, женщины, применяющие лекарственное средство Иматеро®, не должны кормить грудью.
Фертильность. В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок крыс не нарушалась. Исследования с участием пациентов для изучения влияния иматиниба на фертильность и гаметогенез не проводились. Если для пациента актуален вопрос влияния лекарственного средства Иматеро® на фертильность, ему следует проконсультироваться с врачом.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или сонливость при применении иматиниба. Поэтому следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.
Способ применения и дозы.
Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с онкогематологическими заболеваниями и злокачественными саркомами, в зависимости от нозологии.
Для применения доз препарата 400 мг и выше (см. рекомендации по дозировке ниже) используют таблетки 400 мг (не делятся).
Для применения доз препарата, отличных от 400 мг и 800 мг (см. рекомендации по дозировке ниже), используют таблетки 100 мг, которые могут делиться.
Назначенные дозы следует принимать перорально во время еды, запивая большим количеством воды, чтобы свести к минимуму риск раздражения желудочно-кишечного тракта. Препарат в дозах 400 или 600 мг назначают 1 раз в сутки, тогда как дозу 800 мг следует назначать по 400 мг 2 раза в сутки — утром и вечером.
Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку с оболочкой, её можно растворить в стакане минеральной воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток следует поместить в подходящий объём жидкости (примерно 50 мл для таблетки 100 мг и 200 мл для таблетки 400 мг) и перемешать ложкой. Полученную суспензию следует выпить сразу.
Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у взрослых пациентов
Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматеро® для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг в сутки. Хроническая фаза ХМЛ определяется при соблюдении всех следующих критериев: бласты < 15 % в крови и костном мозге, базофилы в периферической крови < 20 %, тромбоциты > 100 × 10⁹/л.
Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматеро® для взрослых пациентов в фазе акселерации составляет 600 мг в сутки. Фаза акселерации определяется при наличии любого из следующих критериев: бласты ≥ 15 %, но < 30 % в крови или костном мозге, бласты и пролимфоциты ≥ 30 % в крови или костном мозге (при условии, что бластов < 30 %), базофилы в периферической крови ≥ 20 %, тромбоциты < 100 × 10⁹/л независимо от лечения.
Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматеро® для взрослых пациентов с бластным кризом составляет 600 мг в сутки. Бластный криз определяется при наличии ≥ 30 % бластов в крови или костном мозге или при наличии экстрамедуллярных проявлений заболевания, кроме гепатоспленомегалии.
Продолжительность лечения: в ходе клинических исследований лечение иматинибом продолжалось до прогрессирования заболевания. Эффект прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучался.
Вопрос о повышении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания или с 600 мг до максимум 800 мг (принимается по 400 мг 2 раза в сутки) для пациентов с фазой акселерации или бластным кризом может рассматриваться при отсутствии тяжёлых нежелательных побочных реакций и тяжёлой нейтропении или тромбоцитопении, не связанной с лейкемией, в следующих ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после не менее чем 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты требуют тщательного мониторинга в связи с возможным повышением частоты нежелательных реакций при применении более высоких доз.
Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у детей
Дозировка для детей зависит от площади поверхности тела (мг/м²). Для детей с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг/м² в сутки (не превышать максимальную суточную дозу 800 мг). Препарат можно назначать 1 раз в сутки или, альтернативно, суточную дозу разделить на 2 приёма — утром и вечером. Рекомендуемые дозы установлены с учётом опыта применения препарата у небольшого числа детей. Опыт применения лекарственного средства Иматеро® у детей в возрасте до 2 лет отсутствует.
Вопрос о повышении дозы с 340 мг/м² до 570 мг/м² (не превышать общую дозу 800 мг) для детей можно рассматривать при отсутствии тяжёлых побочных реакций и тяжёлой нейтропении или тромбоцитопении, не связанной с лейкемией, в следующих ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после не менее чем 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты требуют тщательного мониторинга в связи с возможным повышением частоты нежелательных реакций при применении более высоких доз.
Дозировка при остром лимфобластном лейкозе с филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) для взрослых пациентов
Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматеро® для лечения взрослых пациентов с Ph+ ГЛЛ составляет 600 мг в сутки. Лечение при этом заболевании следует проводить под наблюдением врача-гематолога на всех этапах терапии.
Схема лечения: на основании существующих данных доказаны эффективность и безопасность лекарственного средства иматиниб при применении в дозе 600 мг/сут в комбинации с химиотерапией на этапах индукции, консолидации и поддерживающей фазе химиотерапии у взрослых пациентов с впервые диагностированным Ph+ ГЛЛ. Продолжительность терапии лекарственным средством Иматеро® может варьироваться в зависимости от выбранной программы лечения, однако в большинстве случаев более длительный приём препарата обеспечивает лучшие результаты.
Для взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Ph+ ГЛЛ монотерапия лекарственным средством Иматеро® в дозе 600 мг в сутки является безопасной, эффективной и может проводиться до начала прогрессирования заболевания.
Дозировка при остром лимфобластном лейкозе с филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) для детей
Дозировка для детей должна зависеть от площади поверхности тела (мг/м²). Рекомендуемая суточная доза для детей с острым лимфобластным лейкозом с филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) составляет 340 мг/м² (не превышать максимальную суточную дозу 600 мг).
Дозировка при миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (MDS/MPD)
Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматеро® для лечения пациентов с MDS/MPD составляет 400 мг в сутки.
Продолжительность лечения: на данный момент завершено только одно клиническое исследование; лечение иматинибом продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент анализа медиана продолжительности лечения составляла 47 месяцев (от 24 дней до 60 месяцев).
Дозировка при гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ)
Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматеро® для лечения пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг в сутки. Повышение дозы со 100 мг до 400 мг можно рассматривать для пациентов, у которых не наблюдаются побочные реакции, и если ответ на лечение недостаточно эффективен.
Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент получает от него пользу.
Дозировка для пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) и для адъювантной терапии взрослых пациентов с высоким риском рецидива Kit (CD117)-позитивных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) после резекции
Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматеро® для лечения взрослых пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) составляет 400 мг в сутки. Данные о влиянии увеличения дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг у пациентов, у которых заболевание прогрессирует на фоне низких доз, ограничены.
Продолжительность лечения: в ходе клинических исследований с участием пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта лечение иматинибом продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент анализа медиана продолжительности лечения составляла 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучался.
Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматеро® для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта составляет 400 мг в сутки. Оптимальная продолжительность лечения пока не установлена. В ходе клинических исследований, проведённых с целью обоснования применения препарата при данном показании, продолжительность лечения составляла 36 месяцев.
Дозировка при лечении пациентов с неоперабельной выпуклой дерматофибросаркомой [dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)] и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путём
Рекомендуемая доза лекарственного средства Иматеро® для лечения взрослых пациентов с DFSP составляет 800 мг в сутки.
Коррекция дозы при развитии побочных эффектов
Негематологические побочные эффекты
При развитии тяжёлых негематологических побочных эффектов при применении лекарственного средства Иматеро® следует прекратить лечение до улучшения состояния пациента. В дальнейшем лечение можно возобновить с учётом тяжести побочных эффектов, наблюдавшихся при предыдущей дозе.
При уровне билирубина, превышающем верхнюю границу нормы в 3 раза (или при повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от верхней границы нормы), следует прекратить применение лекарственного средства иматиниб до тех пор, пока уровень билирубина не снизится до значения, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз — до значения, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 2,5 раза. Лечение иматинибом можно возобновить в сниженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снижать с 400 до 300 мг в сутки или с 600 до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг, а для детей — с 340 до 260 мг/м² в сутки.
Гематологические побочные эффекты
При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице 1.
Таблица 1
| Показания (доза) |
Гематологические показатели |
Рекомендация |
| ГЭС (начальная доза 100 мг) |
АКН < 1,0 × 109/л и/или тромбоцитов < 50 × 109/л |
|
| Хроническая фаза ХМЛ, MDS/MPD, ГИСП (начальная доза 400 мг) ГЭС/ХЭЛ (в дозе 400 мг) |
АКН < 1,0 × 109/л и/или тромбоциты < 50 × 109/л |
|
| Дети с хронической фазой ХМЛ (в дозе 340 мг/м2) |
АКН < 1,0 × 109/л и/или тромбоциты < 50 × 109/л |
|
| Фаза прогрессирования и бластный криз при ХМЛ, Ph+ ОЛЛ (начальная доза 600 мг) |
АКНа < 0,5 × 109/л и/или тромбоциты < 10 × 109/л |
|
| Фаза акселерации ХМЛ или бластный криз у педиатрических пациентов (начальная доза 340 мг/м2) |
АКНа < 0,5 × 109/л и/или количество тромбоцитов < 10 × 109/л |
|
| Нерезектабельная выступающая дерматофибросаркома [dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)] и рецидивирующая и/или метастатическая дерматофибросаркома (DFSP), которые невозможно удалить хирургическим путем (при дозе 800 мг) |
АКН <1,0 × 109/л и/или количество тромбоцитов < 50 × 109/л |
|
| АКН — абсолютное количество нейтрофилов. a Наблюдается не менее чем через месяц после начала лечения. |
||
Особые популяции
Нарушение функции печени
Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Пациентам с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушения функции печени препарат следует назначать в минимальной рекомендуемой суточной дозе 400 мг. При непереносимости дозу можно уменьшить.
Таблица 2
Классификация нарушения функции печени
| Нарушение функции печени |
Печеночные функциональные пробы |
| Легкая степень |
Общий билирубин — 1,5 НП; АСТ > НП (может быть нормальным или < НП, если общий билирубин > НП) |
| Умеренная степень |
Общий билирубин: >1,5–3,0 НП; АСТ — любое значение |
| Тяжелая степень |
Общий билирубин > 3–10 НП; АСТ — любое значение |
ВМН — верхний предел нормы, принятый в лечебном учреждении.
АСТ — аспартатаминотрансфераза.
Нарушения функции почек
Пациентам с нарушением функции почек или находящимся на диализе, препарат следует назначать в минимальной рекомендованной начальной дозе 400 мг один раз в сутки. Однако иматиниб следует назначать таким пациентам с осторожностью. Дозу можно уменьшить при непереносимости препарата или увеличить при недостаточной эффективности.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика иматиниба у пациентов пожилого возраста специально не изучалась. В ходе клинических исследований с участием 20 % пациентов в возрасте от 65 лет особенности фармакокинетики препарата, связанные с возрастом, не наблюдались. Специальные рекомендации по дозировке для пациентов пожилого возраста не требуются.
Дети
Отсутствует опыт применения лекарственного средства Иматеро® детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph+ ГЛЛ до 1 года. Опыт лечения детей с Ph+ГЛЛ ограничен, а с MDS/MPD, фиброзной дерматофибросаркомой, ГИСП и ГЭС/ХЭЛ — весьма ограничен.
Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (в возрасте до 18 лет) с MDS/MPD, DFSP, ГИСП и ГЭС/ХЭЛ в ходе клинических исследований не установлены. Имеющиеся на сегодня опубликованные данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.
Передозировка
Информация о случаях приема препарата в дозах, превышающих рекомендованные терапевтические, ограничена. Сообщалось (спонтанно или упоминалось в публикациях) о единичных случаях передозировки препарата иматиниб. В случае передозировки пациенту следует провести обследование и назначить соответствующую поддерживающую терапию. В целом результаты таких случаев описаны как улучшение или исчезновение симптомов. Сообщалось о нижеперечисленных явлениях при различных диапазонах доз.
Передозировка у взрослых.
От 1200 до 1600 мг (в течение от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль, снижение аппетита.
От 1800 до 3200 мг (в течение 6 дней при приеме 3200 мг в сутки): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, билирубина, гастроинтестинальная боль.
6400 мг (однократная доза): у одного пациента (опубликованные данные) наблюдались тошнота, рвота, абдоминальная боль, лихорадка, припухлость лица, снижение количества нейтрофильных лейкоцитов, повышение уровня трансаминаз.
От 8 до 10 г (однократная доза): рвота и гастроинтестинальная боль.
Передозировка у детей.
У трехлетнего мальчика, который однократно принял 400 мг, наблюдались рвота, диарея, анорексия; у другого трехлетнего мальчика после однократного приема препарата в дозе 980 мг — снижение количества лейкоцитов, диарея.
В случае передозировки пациенту требуется наблюдение и соответствующая симптоматическая терапия.
Побочные реакции.
Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором трудно оценить причинно-следственную связь побочных эффектов из-за наличия большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессирования и одновременного применения множества препаратов.
В ходе клинических исследований с участием пациентов с ХМЛ отмена препарата, связанная с нежелательными реакциями на лекарственное средство, наблюдалась у 2,4 % пациентов с впервые диагностированным ХМЛ, у 4 % пациентов в поздней хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном, у 4 % пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и у 5 % пациентов с бластным кризом после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГИСП исследуемый препарат был отменён из-за связанных с лекарственным средством побочных реакций у 4 % пациентов.
Нежелательные реакции были схожими при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ наблюдалось больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта, вероятно, вследствие основного заболевания. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта у 7 (5 %) пациентов развилась желудочно-кишечная кровотечения степени 3/4 по общим токсикологическим критериям (СТС), внутритуморные кровоизлияния (3 пациента) или и то, и другое (1 пациент). Местоположение желудочно-кишечной (ЖК) опухоли может быть источником ЖК-кровотечения. ЖК и опухолевые кровотечения могут быть серьёзными и иногда летальными. При обоих заболеваниях наиболее часто (≥ 10 %) сообщалось о связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакциях, таких как лёгкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, мышечные спазмы и сыпь. Поверхностный отёк был частым явлением во всех исследованиях и описывался преимущественно как периорбитальный отёк или отёк нижних конечностей. Однако эти отёки редко были тяжёлыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мер или путём уменьшения дозы препарата Иматеро®.
При применении иматиниба в комбинации с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ наблюдались проявления токсического воздействия на печень в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Учитывая ограниченные данные по безопасности, побочные реакции у детей, о которых сообщалось до настоящего времени, сопоставимы с профилем безопасности у взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ. Профиль безопасности для детей с Ph+ ОЛЛ является весьма ограниченным, однако новых проблем, связанных с безопасностью, выявлено не было.
Разнообразные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отёк лёгких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отёком или без него, могут в совокупности описываться как задержка жидкости. Эти реакции обычно можно лечить путём временного прекращения приёма иматиниба или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мер. Однако иногда эти реакции могут быть серьёзными или угрожающими жизни, а некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризом, имели летальные последствия (в клинической истории пациентов были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических клинических исследований не было особых случаев, связанных с безопасностью препарата.
Побочные реакции, которые встречались чаще, чем единичные случаи, классифицированы по органо-системным классам и частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).
Нежелательные реакции и их частота приведены в таблице 3.
Таблица 3
| Инфекции и паразитарные заболевания |
|
| Нечасто |
Опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония1, синусит, целлюлит, инфекция верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис |
| Редко |
Грибковая инфекция |
| Частота неизвестна |
Реактивация гепатита В* |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненного характера новообразования (включая кисты и полипы) |
|
| Редко |
Синдром лизиса опухоли |
| Частота неизвестна |
Кровоизлияние в опухоль/некроз опухоли* |
| Нарушения иммунной системы |
|
| Частота неизвестна |
Анафилактический шок* |
| Нарушения функции крови и лимфатической системы |
|
| Очень часто |
Нейтропения, тромбоцитопения, анемия |
| Часто |
Панцитопения, фебрильная нейтропения |
| Нечасто |
Тромбоцитопения, лимфопения, подавление костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия |
| Редко |
Гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия |
| Нарушения обмена веществ и питания |
|
| Часто |
Анорексия |
| Нечасто |
Гипокалиемия, повышенный аппетит, гипофосфатемия, снижение аппетита, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия |
| Редко |
Гиперкалиемия, гипомагниемия |
| Нарушения психики |
|
| Часто |
Бессонница |
| Нечасто |
Депрессия, снижение либидо, тревожность |
| Редко |
Спутанность сознания |
| Нарушения функции нервной системы |
|
| Очень часто |
Головная боль2 |
| Часто |
Головокружение, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия |
| Нечасто |
Мигрень, сонливость, синкопе, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, кровоизлияние в головной мозг |
| Редко |
Повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва |
| Частота неизвестна |
Отек головного мозга* |
| Нарушения функции органов зрения |
|
| Часто |
Отек век, повышенное слезотечение, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость глаз, помутнение зрения |
| Нечасто |
Раздражение глаз, боль в глазах, отек орбиты, кровоизлияние в склеру, кровоизлияние в сетчатку, блефарит, макулярный отек |
| Редко |
Катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва |
| Частота неизвестна |
Кровоизлияние в стекловидное тело* |
| Нарушения функции органов слуха и равновесия |
|
| Нечасто |
Вертиго, шум в ушах, потеря слуха |
| Нарушения функции сердца |
|
| Нечасто |
Учащенное сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостаточность3, отек легких |
| Редко |
Аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот |
| Частота неизвестна |
Перикардит*, тампонада сердца* |
| Нарушения функции сосудистой системы4 |
|
| Часто |
Гиперемия, кровотечение |
| Нечасто |
Артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, ощущение холода в конечностях, артериальная гипотензия, синдром Рейно |
| Частота неизвестна |
Тромбоз/эмболия* |
| Нарушения функции органов дыхания, грудной клетки и средостения |
|
| Часто |
Одышка, носовое кровотечение, кашель |
| Нечасто |
Плевральный выпот5, боль в горле и гортани, фарингит |
| Редко |
Боль в плевре, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение |
| Частота неизвестна |
Острая дыхательная недостаточность10*, интерстициальное заболевание легких* |
| Нарушения функции ЖКТ |
|
| Очень часто |
Тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе6 |
| Часто |
Метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит |
| Нечасто |
Стоматит, образование язв во рту, желудочно-кишечное кровотечение7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит |
| Редко |
Колит, кишечная непроходимость, воспалительное заболевание кишечника |
| Частота неизвестна |
Кишечная непроходимость / кишечная обструкция*, перфорация ЖКТ*, дивертикулит*, васкулярная эктазия антрального отдела желудка* |
| Нарушения функции печени и желчевыводящих путей |
|
| Часто |
Повышение уровня печеночных ферментов |
| Нечасто |
Гипербилирубинемия, гепатит, желтуха |
| Редко |
Печеночная недостаточность8, некроз печени |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки |
|
| Очень часто |
Периорбитальный отек, дерматит/экзема/сыпь |
| Часто |
Зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности |
| Нечасто |
Пустулезная сыпь, ушиб, повышенная потливость, крапивница, экхимоз, повышенная склонность к образованию синяков, гипотрихоз, гипопигментация кожи, экссудативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезная сыпь, панникулит (включая узловатую эритему). |
| Редко |
Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение окраски ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса — Джонсона, острый генерализованный экзематозный пустулез, тяжелые кожные реакции и кожные высыпания |
| Частота неизвестна |
Синдром пальмарно-подошвенной эритродизестезии*, лихеноидный кератоз*, красный плоский лишай*, токсический эпидермальный некролиз*, лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями*, псевдопорфирия* |
| Нарушения функции опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани |
|
| Очень часто |
Мышечные спазмы и судороги, боль в мышцах и скелете, включая миалгию, артралгию, боль в костях9 |
| Часто |
Отек суставов |
| Нечасто |
Скованность в суставах и мышцах |
| Редко |
Мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз/миопатия |
| Частота неизвестна |
Асептический некроз / некроз головки бедра, задержка роста у детей* |
| Нарушения функции почек и мочевыводящих путей |
|
| Нечасто |
Боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, повышение частоты мочеиспускания |
| Частота неизвестна |
Хроническая почечная недостаточность |
| Нарушения функции репродуктивной системы и молочных желез |
|
| Нечасто |
Гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нерегулярный менструальный цикл, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки |
| Редко |
Геморрагическая киста желтого тела / геморрагическая киста яичника |
| Общие нарушения и реакции в месте введения препарата |
|
| Очень часто |
Задержка жидкости и отек, утомляемость |
| Часто |
Слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь |
| Нечасто |
Боль в груди, общее недомогание |
| Отклонения от нормы, выявленные в результате обследования |
|
| Очень часто |
Увеличение массы тела |
| Часто |
Уменьшение массы тела |
| Нечасто |
Повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови, повышенный уровень лактатдегидрогеназы в крови, повышенный уровень щелочной фосфатазы в крови |
| Редко |
Повышенный уровень амилазы в крови |
* Данные типы реакций были зафиксированы, главным образом, в постмаркетинговый период применения иматиниба. Они включают спонтанные сообщения о случаях, а также серьезные нежелательные эффекты, наблюдавшиеся во время длительных исследований, программ с расширенным доступом, исследований клинической фармакологии и испытательных исследований применения вне утвержденных показаний. Поскольку эти реакции наблюдались в популяциях неопределенного размера, не всегда возможно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматиниба.
1 Пневмония возникала чаще всего у пациентов с трансформированной ХМЛ и пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта.
2 Головная боль чаще всего наблюдалась у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта.
3 На основании расчета пациент-лет, нарушения функции сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с трансформированной ХМЛ, чем у пациентов с хронической ХМЛ.
4 Ощущение прилива крови чаще всего наблюдалось у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта, а кровотечения (гематомы, геморрагии) — у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АФ (фаза ускорения) и ХМЛ-БК (бластный криз)).
5 Плевральный выпот чаще наблюдали у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и пациентов с трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АФ и ХМЛ-БК), чем у пациентов с хронической ХМЛ.
6+7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения были наиболее частыми у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта.
8 Сообщалось о некоторых летальных случаях печеночной недостаточности и некроза печени.
9 Мышечно-скелетная боль и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта.
10 Сообщалось о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.
Отклонения от нормы в результатах лабораторного обследования
Общий анализ крови
При ХМЛ цитопения, в частности нейтропения и тромбоцитопения, были постоянными во всех исследованиях и были более частыми при применении высоких доз ≥ 750 мг (исследование фазы I). Однако появление нейтропении также тесно связано со стадией заболевания; частота нейтропении степени 3 или 4 (АКН < 1,0 × 10⁹/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 50 × 10⁹/л) была в 4–6 раз выше при бластном кризе и в фазе ускорения (59–64 % и 44–63 % для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с таковой у пациентов с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ (16,7 % — нейтропения и 8,9 % — тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения степени 4 (АКН < 0,5 × 10⁹/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 10 × 10⁹/л) наблюдались у 3,6 % и < 1 % пациентов соответственно. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении составляла от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Эти явления, как правило, можно лечить путем снижения дозы или перерыва в приеме иматиниба, но в редких случаях они требуют окончательного прекращения терапии. У педиатрических пациентов с ХМЛ наиболее частым проявлением токсичности являются цитопении степени 3 или 4, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию. Эти явления в большинстве случаев наблюдаются в течение нескольких первых месяцев терапии.
В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта анемия степени 3 или 4 выявлена у 5,4 % и 0,7 % пациентов соответственно, и, по крайней мере, у некоторых из этих пациентов она могла быть связана с желудочно-кишечными или внутриопухолевыми кровотечениями. Нейтропения степени 3 и 4 наблюдалась у 7,5 % и 2,7 % пациентов соответственно, а тромбоцитопения степени 3 — у 0,7 % пациентов. Ни у одного из пациентов не развилась тромбоцитопения степени 4. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось преимущественно в течение первых шести недель терапии; далее показатели оставались относительно стабильными.
Биохимический анализ крови
Выраженное повышение уровня трансаминаз (< 5 %) или билирубина (< 1 %) наблюдалось у пациентов с ХМЛ и в большинстве случаев лечилось путем снижения дозы или перерыва в терапии (медиана продолжительности этих эпизодов составляла приблизительно одну неделю). Лечение было окончательно прекращено из-за отклонений в лабораторных показателях функции печени менее чем у 1 % пациентов с ХМЛ. У пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта (исследование В2222) наблюдалось 6,8 % случаев повышения уровня АЛТ (аланинаминотрансферазы) степени 3 или 4 и 4,8 % случаев повышения уровня АСТ (аспартатаминотрансферазы) степени 3 или 4. Повышение уровня билирубина отмечалось менее чем у 3 % пациентов.
Сообщалось о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности; некоторые из них имели летальный исход, в том числе у одного пациента, который принимал высокие дозы парацетамола.
Описание отдельных побочных реакций
Реактивация гепатита В
Сообщалось о реактивации гепатита В у пациентов после приема ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы (ИТК). В некоторых случаях это приводило к острой печеночной недостаточности или гепатиту с фульминантным течением, требовавшему трансплантации печени или приводившему к летальному исходу.
Срок годности.
2 года.
Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.
Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 1 или 10 блистеров в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель. Гетеро Лабз Лимитед.
Hetero Labs Limited.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Юнит-VI, ТСИИС, Формулейшен СЕЗ, Си № 410 и 411, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия.
Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.