Imatero®

INSTRUKCJA dot. stosowania leczniczego produktu leczniczego Imatero® (IMATERO®)

Skład:

substancja czynna: imatinib;

1 tabletka zawiera imatinibu mesylat odpowiadający 100 mg lub 400 mg imatinibu; substancje pomocnicze: stearynian magnezu; powłoka: Opadry biały 03F58763 (hipromeloza, makrogol, talk, dwutlenek tytanu).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 100 mg: tabletki białe lub prawie białe, okrągłe, powlekane, z podziałem i rowkiem, z oznaczeniem „H” po jednej stronie i „19” po drugiej stronie; cyfry 1 i 9 oddzielone są kreską;

tabletki 400 mg: tabletki białe lub prawie białe, w kształcie kapsułki, powlekane, z podziałem i rowkiem, z oznaczeniem „H” po jednej stronie i „20” po drugiej stronie; cyfry 2 i 0 oddzielone są kreską.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Inne leki przeciwnowotworowe. Inhibitory białkowych kinaz. Imatinib.

Kod ATC L01X E01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Imatinib jest małocząsteczkowym inhibitorem tyrozynokinazy białkowej, który silnie hamuje aktywność tyrozynokinazy (TK) Bcr-Abl, a także niektóre receptory TK: receptor czynnika wzrostu komórek macierzystych (SCF), zakodowany przez protoonkogen c-Kit, receptory domeny discoïdin (DDR1 i DDR2), receptor czynnika stymulującego kolonie komórek (CSF-1R) oraz receptory czynnika wzrostu płytek krwi alfa i beta (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatinib może również hamować procesy komórkowe pośredniczone przez aktywację tych receptorowych kinaz.

Imatinib jest inhibitorem tyrozynokinazy białkowej, który silnie hamuje tyrozynokinazę Bcr-Abl na poziomie komórkowym. Ta substancja selektywnie hamuje proliferację i stymuluje apoptozę w komórkach pozytywnych pod względem Bcr-Abl, a także w świeżo zainfekowanych komórkach chorych z obecnością chromosomu filadelfijskiego w leukocytach przy przewlekłej białaczce szpikowej (Ph+) oraz przy ostrej białaczce limfoblastycznej. In vivo substancja wykazuje działanie przeciwnowotworowe w monoterapii w modelu guza u zwierząt z komórkami Bcr-Abl-poztywnymi.

Ponadto imatinib jest silnym inhibitorem receptora tyrozynokinazy wobec czynnika wzrostu płytek krwi (PDGF) i czynnika wzrostu embrionalnych komórek (FGF), c-Kit i hamuje zmiany komórkowe pośredniczone przez PDGF i FGF. In vitro imatinib hamuje proliferację i stymuluje apoptozę w komórkach guza przewodu pokarmowego (GIST), które wyrażają aktywację mutacji kit.

Konstytutywna aktywacja receptora PDGFR lub białkowej tyrozynokinazy Bcr-Abl jest wynikiem integracji z różnymi białkami lub stymulacji syntezy PDGF, które zostały zaangażowane w patogenezę MDS/MPD (chorób mielodysplastycznych/mieloproliferacyjnych), HES/CEL (zespołu hipereozynofilii/przewlekłej eozynofilii) i DFSP (wystającej dermatofibrosarcomy). Imatinib hamuje sygnał prowadzący do proliferacji komórek towarzyszącej dezaktywacji PDGFR oraz aktywności tyrozynokinazy Bcr-Abl.

Skuteczność leku Imatero® opiera się na standardowych danych hematologicznych i cytogenetycznych dotyczących poziomu odpowiedzi na leczenie oraz czasie przeżycia bez postępowania choroby przy przewlekłej białaczce szpikowej (CML), na standardowych danych hematologicznych i cytogenetycznych dotyczących poziomu odpowiedzi przy pozytywnej ostrej białaczce limfoblastycznej (Ph+ ALL), MDS/MPD (chorobach mielodysplastycznych/mieloproliferacyjnych) oraz na obiektywnych odpowiedziach przy GIST i DFSP (nieoperacyjnej wystającej dermatofibrosarcomie [dermatofibrosarcoma protuberans]).

Farmakokinetyka.

Działanie leku badano po podaniu w zakresie dawek od 25 do 1000 mg. Profile farmakokinetyczne w osoczu analizowano w dniu 1 oraz w dniu 7 lub 28, gdy osiągnięto stężenie równowagowe w osoczu krwi.

Wchłanianie. Średnia absolutna biodostępność leku wynosi 98%. U pacjentów obserwowano wyraźną zmienność poziomu AUC imatinibu w osoczu krwi po doustnym przyjęciu leku. Gdy lek przyjmowano razem z pożywieniem o wysokiej zawartości tłuszczu, poziom wchłaniania imatinibu minimalnie się zmniejszał (zmniejszenie o 11% Cmax i wydłużenie tmax o 1,5 godziny) przy nieistotnym zmniejszeniu AUC (7,4%) w porównaniu z podaniem na czczo. Wpływ wcześniejszych zabiegów chirurgicznych w przewodzie pokarmowym na wchłanianie leku nie był badany.

Rozkład. Dane in vitro wskazują, że przy klinicznie istotnych stężeniach imatinib wiąże się z białkami osocza krwi w 95% (głównie z albuminą i kwasowym α-1-glikoproteidem, w niewielkim stopniu z lipoproteidem).

Metabolizm. Głównym krążącym metabolitem u człowieka jest N-demetylowana pochodna piperazyny, która in vitro wykazuje działanie zbliżone do działania substancji pierwotnej. AUC osoczowa tego metabolitu wynosi tylko 16% AUC imatinibu. Wiązanie z białkami osocza krwi N-demetylowanego metabolitu jest zbliżone do wiązania substancji pierwotnej.

Imatinib i N-demetylowany metabolit razem stanowią około 65% krążącej radioaktywności (AUC(0–48h)). Pozostałą część krążącej radioaktywności tworzą liczne metabolity wtórne.

Wyniki badań in vitro wskazują, że CYP3A4 jest głównym ludzkim enzymem P450, który katalizuje biotransformację imatinibu. W badaniach panelu leków potencjalnie oddziałujących (acetaminofen, acyklowir, allopurinol, amfoterycyna B, cytarabina, erytromycyna, fluconazol, hydroksymocznik, norfloksacyna, penicylina V) wykazano, że tylko erytromycyna (IC50 50 μmol) i fluconazol (IC50 118 μmol) hamują metabolizm imatinibu, co może mieć znaczenie kliniczne.

Wykazano, że in vitro imatinib jest konkurencyjnym inhibitorem substratów markerowych dla CYP2C9, CYP2D6 oraz CYP3A4/5. Wartości Ki w ludzkich mikrosomach wątrobowych wynosiły odpowiednio 27, 7,5 i 7,9 μmol/l. Maksymalne stężenie w osoczu imatinibu u pacjentów wynosi 2–4 μmol/l, dlatego możliwe jest hamowanie metabolizmu współpodawanych leków, które metabolizowane są przez CYP2D6 i/lub CYP3A4/5. Imatinib nie przeszkadza w biotransformacji 5-fluorouracylu, ale hamuje metabolizm paklitaxelu w wyniku konkurencyjnego hamowania CYP2C8 (Ki = 34,7 μmol). Takie wartości Ki są znacznie wyższe niż oczekiwane stężenie imatinibu w osoczu u pacjentów, dlatego nie ma podstaw do oczekiwania interakcji przy jednoczesnym podawaniu 5-fluorouracylu lub paklitaxelu z imatinibem.

Wydalanie. Po doustnym podaniu znakowanego radioaktywnym izotopem 14C imatinibu około 81% dawki wydala się w ciągu 7 dni z kałem (68% dawki) i moczem (13% dawki). W niezmienionej formie wydala się około 25% dawki (20% z kałem i 5% z moczem). Reszta leku wydala się w postaci metabolitów.

Farmakokinetyka w osoczu

Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom okres półtrwania t1/2 wynosił około 18 godzin, co świadczy o możliwości podawania leku raz na dobę. Wzrost średniej wartości AUC przy zwiększaniu dawki miał charakter liniowy i proporcjonalny do dawki przy doustnym podawaniu imatinibu w dawkach od 25 mg do 1000 mg. Nie obserwowano zmian w kinetyce imatinibu po wielokrotnym podaniu, a akumulacja była 1,5–2,5-krotnie większa w stanie równowagi przy podawaniu raz na dobę.

Farmakokinetyka u pacjentów z guzami przewodu pokarmowego

U pacjentów z guzami przewodu pokarmowego ekspozycja w stanie równowagi była 1,5-krotnie wyższa niż u pacjentów z CML przy zastosowaniu tej samej dawki (400 mg na dobę). Na podstawie danych poprzedniej analizy populacyjnej farmakokinetyki u pacjentów z guzami przewodu pokarmowego znaleziono trzy zmienne (albumina, leukocyty i bilirubina), które miały statystycznie istotny związek z farmakokinetyką imatinibu. Obniżenie poziomu albuminy powodowało zmniejszenie klirensu (CL/f); wyższy poziom leukocytów prowadził do zmniejszenia CL/f. Jednak ten związek nie był wystarczająco wyrażony, aby wymagał korekty dawkowania. U tej grupy pacjentów obecność przerzutów w wątrobie może prawdopodobnie prowadzić do niewydolności wątroby i zmniejszenia metabolizmu.

Farmakokinetyka w populacjach

Wyniki analizy populacyjnej farmakokinetyki danych u pacjentów z CML wykazały niewielki wpływ wieku na objętość rozkładu (zwiększenie o 12% u pacjentów w wieku >65 lat). Ta zmiana nie jest uważana za klinicznie istotną. Wpływ masy ciała na klirens imatinibu jest taki, że u pacjentów o masie ciała 50 kg oczekiwany średni klirens wynosi 8,5 l/h, podczas gdy u pacjentów o masie ciała 100 kg klirens wzrasta do 11,8 l/h. Takie zmiany nie są uważane za wystarczające, aby wymagały korekty dawki na podstawie masy ciała. Nie wykazano wpływu płci pacjenta na kinetykę imatinibu.

Farmakokinetyka u dzieci

Tak jak u dorosłych pacjentów, imatinib był szybko wchłaniany po doustnym przyjęciu przez pacjentów pediatrycznych w badaniach fazy I i fazy II. Po podaniu dzieciom dawek 260 i 340 mg/m²/doba osiągnięto taką samą ekspozycję, jak odpowiednio przy dawkach 400 mg i 600 mg u dorosłych pacjentów. Porównanie AUC(0–24) w dniu 8 i w dniu 1 przy dawce 340 mg/m²/doba wykazało 1,7-krotne akumulowanie po powtarzanym podawaniu raz na dobę.

Na podstawie uogólnionej analizy farmakokinetycznej populacji dzieci z zaburzeniami hematologicznymi (CML, Ph+ALL lub inne zaburzenia hematologiczne leczone imatinibem) stwierdzono, że klirens imatinibu wzrasta wraz ze zwiększaniem powierzchni ciała. Po skorygowaniu wpływu powierzchni ciała inne czynniki demograficzne, takie jak wiek, masa ciała, wskaźnik masy ciała, nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na imatinib. Analiza potwierdza, że ekspozycja na imatinib u dzieci przyjmujących dawkę 260 mg/m² raz dziennie (bez przekroczenia dawki 400 mg raz dziennie) lub 340 mg/m² (bez przekroczenia dawki 600 mg raz dziennie) była podobna do tej u dorosłych pacjentów przyjmujących imatinib w dawkach 400 mg lub 600 mg raz dziennie.

Zaburzenia funkcji narządów

Imatinib i jego metabolity nie są wydalane przez nerki w znaczącej ilości. Pacjenci z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek mają wyższą ekspozycję w osoczu niż pacjenci z normalną funkcją nerek. Zwiększenie to wynosi około 1,5–2-krotnie i odpowiada 1,5-krotnemu wzrostowi poziomu α-1-glikoproteidu osocza, z którym imatinib wiąże się w znaczący sposób. Klirens wolnego leku dla imatinibu jest prawdopodobnie zbliżony u pacjentów z niewydolnością nerek i z normalną funkcją nerek, ponieważ wydalanie nerkowe jest drogą wtórną wydalania imatinibu.

Chociaż wyniki analizy farmakokinetycznej wykazały obecność znaczącej zmienności międzypacjentowej, średnia ekspozycja na imatinib nie była zwiększona u pacjentów z różnymi stopniami zaburzenia funkcji wątroby w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Leczenie pacjentów (dorosłych i dzieci) z nowo zdiagnozowaną dodatnią (Ph+) (z obecnością chromosomu filadelfijskiego [bcr-abl] w leukocytach) białaczką szpikową (CML), u których przeszczep szpiku kostnego nie jest rozważany jako terapia pierwszego rzutu;
• leczenie pacjentów (dorosłych i dzieci) z Ph+ CML w fazie przewlekłej po nieskutecznej terapii interferonem alfa lub w fazie akceleracji, lub w fazie blastycznej choroby;
• w ramach chemioterapii pacjentów (dorosłych i dzieci) z nowo zdiagnozowaną dodatnią białaczką limfoblastyczną (Ph+ ALL) z obecnością chromosomu filadelfijskiego w leukocytach;
• jako monoterapia u dorosłych pacjentów z białaczką limfoblastyczną (Ph+ ALL) w fazie nawrotu lub oporną na leczenie;
• leczenie dorosłych pacjentów z chorobami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (MDS/MPD) związanymi z rearanżacją genu receptora czynnika wzrostu płytek (PDGFR);
• leczenie dorosłych z zespołem hipereozynofilnym (HES) i/lub przewlekłą eozynofilową białaczką (CEL) z rearanżacją genów FIP1L1-PDGFRα.

Efekt stosowania imatinibu w kontekście przeszczepu szpiku kostnego nie został wystarczająco przebadany.

Wskazany również do:

• leczenia dorosłych pacjentów z Kit (CD117)-pozytywnymi nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi złośliwymi guzami stro­malnymi przewodu pokarmowego (GIST);
• terapii adiuwantnej dorosłych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko nawrotu Kit (CD117)-pozytywnych złośliwych guzów stro­malnych przewodu pokarmowego (GIST) po resekcji. Pacjenci z niskim lub minimalnym ryzykiem nawrotu mogą nie wymagać terapii adiuwantnej;
• leczenia dorosłych pacjentów z nieoperacyjną wybrzuszającą się dermatofibrosarkomą [dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)] oraz dorosłych pacjentów z nawracającą i/lub przerzutową dermatofibrosarkomą (DFSP), których nie można usunąć chirurgicznie.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek inny składnik leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki mogące zwiększać stężenie imatinibu w osoczu krwi

Substancje czynne hamujące aktywność izoenzymów CYP3A4 układu cytochromu P450 (np. indynawir, lopinawir/rytonawir, saquinawir, telaprewir, nelwinawir, boceprevir; leki przeciwgrzybicze, w tym ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol; makrolidy, takie jak erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna), mogą zmniejszać metabolizm i zwiększać stężenie imatinibu w osoczu krwi. Obserwowano istotne zwiększenie parametrów (średnie Cmax i AUC imatinibu o 26 % i 40 % odpowiednio) u zdrowych ochotników po jednoczesnym podaniu imatinibu i pojedynczej dawki ketokonazolu (inhibitor CYP3A4). Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu imatinibu z inhibitorami CYP3A4.

Leki mogące obniżać stężenie imatinibu w osoczu krwi

Substancje czynne, które są induktorami aktywności CYP3A4 (np. dexametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, fosfenytoina, primidon lub ziele św. Jana [Hypericum perforatum]), mogą istotnie obniżać stężenia imatinibu w osoczu krwi, potencjalnie zwiększając ryzyko nieskuteczności leczenia.

Po wcześniejszym podaniu wielokrotnych dawek ryfampicyny (600 mg) i kolejnym pojedynczym podaniu imatinibu w dawce 400 mg zaobserwowano spadek maksymalnej stężenia (Cmax) oraz pola pod krzywą „stężenie – czas” od 0 do ∞ (AUC0–∞) odpowiednio o 54 % i 74 % w porównaniu z wartościami w trybie bez podania ryfampicyny. Podobne wyniki obserwowano u pacjentów z złośliwym nowotworem – glejołakiem, którzy przyjmowali imatinib podczas stosowania leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy, takich jak karbamazepina, okskarbazepina i fenytoina. AUC imatinibu w osoczu krwi obniżono o 73 % w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny lub innych silnych induktorów CYP3A4 oraz imatinibu.

Leki, których stężenie w osoczu krwi może ulec zmianie podczas stosowania leku Imatero®

Imatinib zwiększa średnie wartości Cmax i AUC simwastatyny (substrat CYP3A4) odpowiednio 2 i 3,5 razy, co wskazuje na hamowanie CYP3A4 przez imatinib. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu Imatero® i substratów CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym (np. cyklosporyna lub pimozyd, tachrolimus, sirolimus, ergotamina, dihydroergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadyna, bortezomib, doucetaksel, chinidyna).

Imatero® może zwiększać stężenie w osoczu krwi innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 (takich jak triazolobenzodiazepiny, blokery kanałów wapniowych z grupy dihydropirydyn, niektóre inhibitory HMG-CoA reduktazy, w szczególności statyny itd.).

Z uwagi na znane zwiększone ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem imatinibu (np. krwawienie), pacjenci wymagający stosowania leków przeciwpakotniczych powinni otrzymywać heparynę o niskiej masie cząsteczkowej lub heparynę standardową, a nie pochodne kumaryny, takie jak warfaryna.

In vitro imatinib hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 przy stężeniach podobnych do tych, które wpływają na aktywność CYP3A4. Imatinib w dawce 400 mg dwa razy dziennie wykazuje działanie hamujące na metabolizm CYP2D6-oposredniowany metoprololu, zwiększając Cmax i AUC metoprololu o około 23 % (90 % CI [1,16–1,30]). Korekta dawki najprawdopodobniej nie jest konieczna przy jednoczesnym stosowaniu imatinibu i substratów CYP2D6, jednak zaleca się ostrożność w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim oknie terapeutycznym, takich jak metoprolol. U pacjentów przyjmujących metoprolol należy rozważyć kwestię monitorowania klinicznego.

In vitro imatinib hamuje O-glukuronidację paracetamolu (wartość Ki 58,5 µmol/l). Takiego hamowania nie zaobserwowano in vivo po podaniu 400 mg imatinibu i 1000 mg paracetamolu. Wysokich dawek imatinibu i paracetamolu nie badano.

W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu wysokich dawek leku Imatero® i paracetamolu należy zachować ostrożność.

U pacjentów po tyreoidektomii, którzy przyjmują lewotyroksynę, ekspozycja na lewotyroksynę w osoczu może się obniżać przy jednoczesnym podawaniu leku Imatero®. W takich przypadkach zaleca się ostrożność. Mechanizm wykrytej interakcji nie jest obecnie znany.

Istnieje doświadczenie kliniczne jednoczesnego stosowania imatinibu z chemioterapią u pacjentów z Ph+ ALL, ale charakterystyka interakcji między imatinibem a lekami stosowanymi w schematach chemioterapii nie jest wystarczająco określona. Może dojść do nasilenia działań niepożądanych imatinibu, w szczególności hepatotoksyczności, mielosupresji lub innych; donoszono również, że jednoczesne stosowanie L-asparaginazy może nasilać toksyczne działanie na wątrobę. W związku z tym stosowanie leku Imatero® w ramach terapii skojarzonej wymaga środków ostrożności.

Особliwości stosowania.

Przy przepisywaniu leku Imatero® jednocześnie z innymi lekami istnieje potencjalne ryzyko interakcji. Należy zachować ostrożność stosując lek Imatero® z inhibitorami proteazy, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, niektórymi makrolidami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), substratami CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym (takimi jak cyklosporyna, pimozyd, tachrolimus, sirolimus, ergotamina, dihydroergotamina, fentanyl, alfentanil, terfenadyna, bortezomib, doxetaxel, chinidyna) lub warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny.

Podczas jednoczesnego stosowania imatinibu z lekami indukującymi CYP3A4 (np. z dexametazonem, fenytoiną, karbamazepinem, ryfampycyną, fenobarbitalą lub ziołem św. Jana) ekspozycja na imatinib może znacząco maleć, co potencjalnie zwiększa ryzyko nieskuteczności terapii. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 i leku Imatero®.

Hipotyreozę

Przypadki kliniczne hipotyreozy odnotowano u pacjentów po tarczycycektomii, którzy otrzymywali leczenie zastępcze lewotyroksyną podczas terapii imatinibem. U takich pacjentów należy dokładnie monitorować poziom hormonu tyreotropowego (TSH).

Hepatotoksyczność

Metabolizm imatinibu odbywa się głównie w wątrobie, a jedynie 13% metabolizuje się w nerkach. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim stopniu) należy dokładnie monitorować parametry krwi obwodowej i enzymy wątrobowe. Należy pamiętać, że pacjenci z GIST mogą mieć przerzuty do wątroby, co może prowadzić do niewydolności wątroby.

Obserwowano uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby i martwicę wątroby.

Podczas terapii skojarzonej imatinibem z wysokimi dawkami leków chemioterapeutycznych obserwowano poważne zaburzenia funkcji wątroby. Należy dokładnie monitorować funkcję wątroby, ponieważ imatinib w połączeniu z chemioterapią może spowodować jej dysfunkcję.

Zatrzymanie płynu

Znaczne zatrzymanie płynu (wysięk opłucnowy, obrzęki, obrzęk płuc, wodobrzusze, obrzęki powierzchowne) obserwowano u około 2,5% pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML, którzy otrzymywali imatinib. Dlatego zaleca się regularne sprawdzanie masy ciała pacjentów. W przypadku nagłego szybkiego przyrostu masy ciała należy dokładnie przebadać pacjenta i w razie potrzeby zastosować odpowiednie środki wspierające i terapeutyczne. W trakcie badań klinicznych obserwowano zwiększoną częstość takich przypadków u starszych pacjentów i pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie. Dlatego zaleca się ostrożność u pacjentów z niewydolnością serca.

Pacjenci z chorobami serca

Należy dokładnie obserwować pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością nerek w wywiadzie. Pacjentów z objawami i objawami wskazującymi na niewydolność serca lub nerek należy dokładnie przebadać i zastosować odpowiednią terapię.

U pacjentów z zespołem hipereozynofilnym (HES) z ukrytą infiltracją komórek HES do mięśnia sercowego obserwowano pojedyncze przypadki szoku kardiogennego/niewydolności lewej komory, które były związane z degranulacją komórek HES przed rozpoczęciem terapii imatinibem. Te zjawiska były odwracalne po zastosowaniu sterydów systemowych, podjęciu działań wspierających krążenie oraz tymczasowym odstawieniu imatinibu. Reakcje niepożądane ze strony serca podczas stosowania imatinibu obserwowano rzadko. Przed rozpoczęciem terapii należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka terapii imatinibem u pacjentów z HES/CEL. Choroby mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z wysokim poziomem eozynofilii. Pacjentom z HES/CEL oraz pacjentom z MDS/MPD związanymi z wysokim poziomem eozynofilii przed rozpoczęciem terapii imatinibem należy skonsultować się z kardiologiem, przeprowadzić echokardiografię oraz oznaczyć poziom troponiny w surowicy. W przypadku wystąpienia patologicznych reakcji zaleca się obserwację kardiologa i profilaktyczne stosowanie sterydów systemowych (1–2 mg/kg) przez 1–2 tygodnie jako terapii wspomagającej wraz z imatinibem w wczesnym etapie leczenia.

Krwawienia przewodu pokarmowego

W trakcie badań u pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi GIST odnotowano krwawienia przewodu pokarmowego i krwawienia wewnątrzguzowe. Na podstawie dostępnych danych nie stwierdzono czynników predyspozycyjnych (np. wielkość guza i jego lokalizacja, zaburzenia krzepnięcia krwi), które zwiększałyby ryzyko wystąpienia jakiegokolwiek rodzaju krwawienia u pacjentów z GIST. Ponieważ zwiększone ukrwienie i skłonność do krwawień są częścią obrazu klinicznego i przebiegu choroby GIST, należy stosować standardową praktykę i procedury monitorowania oraz leczenia wszystkich pacjentów z krwawieniem.

Dodatkowo w okresie po wprowadzeniu na rynek zgłaszano rzadkie przypadki ektazji naczyniowych w żołądku jako przyczyny krwawień przewodu pokarmowego u pacjentów z CML, CML i innymi chorobami. W razie potrzeby można rozważyć przerwanie stosowania leku Imatero®.

Zespół lizy guza

Z uwagi na możliwość wystąpienia zespołu lizy guza zaleca się korekcję klinicznie wyrażonego odwodnienia i wysokich poziomów kwasu moczowego przed rozpoczęciem terapii lekiem Imatero®.

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby B

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby B u pacjentów będących przewlekle nosicielami tego wirusa miała miejsce po tym, gdy ci pacjenci otrzymali inhibitory tyrozynokinazy BCR-ABL.

W niektórych przypadkach prowadziło to do ostrej niewydolności wątroby lub zapalenia wątroby o przebiegu fulminantnym, wymagającego przeszczepienia wątroby lub prowadzącego do skutków śmiertelnych. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów należy przeprowadzić badanie na obecność zakażenia wirusem zapalenia wątroby B (HBV).

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z pozytywną reakcją serologiczną na wirusa zapalenia wątroby B (w tym pacjentów z chorobą w fazie aktywnej) oraz pacjentów, u których stwierdzono obecność zakażenia HBV, należy skierować na konsultację do specjalistów chorób zakaźnych i hepatologów z doświadczeniem w leczeniu zapalenia wątroby B. Należy dokładnie monitorować nosicieli wirusa zapalenia wątroby B wymagających leczenia lekiem Imatero® pod kątem oznak aktywnej infekcji wirusem zapalenia wątroby B w trakcie leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu.

Fototoksyczność

Należy unikać lub minimalizować ekspozycję na bezpośrednie promienie słoneczne ze względu na ryzyko fototoksyczności związanego z przyjmowaniem imatinibu. Pacjentów należy poinstruować o stosowaniu środków ochronnych, takich jak odzież ochronna i krem przeciwsłoneczny o wysokim współczynniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF).

Mikroangiopatia zakrzepowa

Stosowanie inhibitorów tyrozynokinazy BCR-ABL wiązano z mikroangiopatią zakrzepową (TMA), w tym pojedynczymi zgłoszeniami przyjmowania leku imatinib (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Jeśli u pacjentów przyjmujących lek Imatero® wystąpią laboratoryjne lub kliniczne objawy związane z TMA, leczenie należy przerwać i dokładnie ocenić TMA, w tym aktywność ADAMTS13 i oznaczenie przeciwciał anty-ADAMTS13. Jeśli poziom przeciwciał anty-ADAMTS13 jest podwyższony w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13, leczenia lekiem Imatero® nie należy kontynuować.

Badania laboratoryjne

Podczas terapii Imatero® należy regularnie wykonywać rozwinięty morfologię krwi. Leczenie imatinibem pacjentów z przewlekłym białaczką szpikową wiąże się z rozwojem neutropenii lub trombocytopenii. Jednak wystąpienie tych cytopenii zależy od stadium choroby, na którym przeprowadza się leczenie, i występuje częściej u pacjentów z CML w fazie akceleracji lub fazie blastycznej w porównaniu z pacjentami z CML w fazie przewlekłej. Stosowanie leku Imatero® w przypadku wystąpienia neutropenii i trombocytopenii można przerwać lub zmniejszyć dawkę (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów przyjmujących Imatero® należy regularnie sprawdzać funkcję wątroby (transaminazy, bilirubina, fosfataza alkaliczna).

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek ekspozycja na imatinib w osoczu jest wyższa niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek, prawdopodobnie z powodu podwyższonego poziomu w osoczu alfa-glikoproteiny kwasowej, białka wiążącego się z imatinibem. Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek należy stosować minimalną dawkę początkową. Należy ostrożnie leczyć pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. W przypadku nietolerancji dawkę należy zmniejszyć (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Długotrwałe stosowanie imatinibu może być związane z klinicznie istotnym pogorszeniem funkcji nerek. Funkcję nerek należy sprawdzić przed rozpoczęciem terapii imatinibem i monitorować w trakcie terapii, zwracając szczególną uwagę na pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju dysfunkcji nerek. W przypadku wystąpienia zaburzeń funkcji nerek należy zastosować leczenie zgodnie z standardowymi wytycznymi.

Dzieci

Zgłaszano przypadki opóźnienia rozwoju u dzieci, w tym dzieci w wieku przedpłciowym, które otrzymywały imatinib. Długoterminowy wpływ długotrwałego leczenia imatinibem na rozwój dzieci jest nieznany. Dlatego zaleca się dokładne monitorowanie rozwoju dzieci otrzymujących imatinib.

U dorosłych i dzieci skuteczność imatinibu ocenia się na podstawie danych dotyczących częstości całkowitej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz przeżycia bez progresji w przypadku CML, częstości odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej w przypadku Ph+ CML, MDS/MPD, częstości odpowiedzi hematologicznej w przypadku HES/CEL oraz częstości obiektywnej odpowiedzi u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi złośliwymi guzami mezenchymalnymi przewodu pokarmowego i wyłysiałą dermatofibrosarcomą, a także przeżycia bez progresji w leczeniu adjuwantowym pacjentów ze złośliwymi guzami mezenchymalnymi przewodu pokarmowego. Doświadczenie z zastosowania imatinibu u pacjentów z MDS/MPD związanymi z rearanżacją genu PDGFR jest bardzo ograniczone. Z wyjątkiem nowo zdiagnozowanej CML w fazie przewlekłej, nie przeprowadzono kontrolowanych badań potwierdzających kliniczną korzyść lub zwiększenie przeżycia przy tych chorobach.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania leku Imatero® u ciężarnych. W okresie po rejestracji zgłaszano poronienia samoistne i wady wrodzone u noworodków, których matki stosowały imatinib. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną, a potencjalne ryzyko dla płodu jest nieznane. Imatero® nie powinno być stosowane w okresie ciąży, z wyjątkiem wskazań życiowych. Jeśli lek został przepisany w okresie ciąży, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecać stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych w trakcie okresu leczenia.

Karmienie piersią. Informacje dotyczące wydzielania imatinibu do mleka matki są ograniczone. Badania z udziałem dwóch kobiet karmiących piersią wykazały, że imatinib i jego aktywny metabolit mogą przechodzić do mleka matki. Stosunek stężenia leku w osoczu krwi do mleka matki, badany u jednej pacjentki, wynosił 0,5 dla imatinibu i 0,9 dla metabolitu, co wskazuje na silniejsze rozprowadzenie metabolitu do mleka matki. Biorąc pod uwagę stężenie imatinibu i metabolitu oraz maksymalne dzienne spożycie mleka przez niemowlę, całkowita ekspozycja powinna być niska (około 10% dawki terapeutycznej). Jednakże, ponieważ wpływ imatinibu w niskich dawkach na niemowlę jest nieznany, kobiety stosujące lek Imatero® nie powinny karmić piersią.

Plodność. W trakcie badań przedklinicznych nie zaobserwowano zaburzeń płodności u samców i samic szczurów. Badania u pacjentów dotyczące wpływu imatinibu na płodność i gametogenezę nie były przeprowadzane. Jeśli dla pacjenta istotne jest pytanie dotyczące wpływu leku Imatero® na płodność, powinien on skonsultować się z lekarzem.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Pacjenci powinni wiedzieć o możliwości wystąpienia takich działań niepożądanych, jak zawroty głowy, nieostrość widzenia lub senność podczas stosowania imatinibu. Dlatego należy zalecać zachowanie ostrożności przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych i pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie powinien prowadzić lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów z złośliwymi nowotworami krwi i złośliwymi sarkomami, w zależności od nosologii.

W celu zastosowania dawek leku 400 mg i wyższych (patrz zalecenia dotyczące dawkowania poniżej) stosuje się tabletki 400 mg (niepodzielne).

W celu zastosowania dawek innych niż 400 mg i 800 mg (patrz zalecenia dotyczące dawkowania poniżej) stosuje się tabletki 100 mg, które mogą być dzielone.

Zalecane dawki należy przyjmować doustnie podczas posiłku, popijając dużą ilością wody, aby zminimalizować ryzyko podrażnienia przewodu pokarmowego. Lek w dawkach 400 lub 600 mg podaje się raz dziennie, natomiast dawkę 800 mg należy podzielić na dwie dawki po 400 mg podawane rano i wieczorem.

U pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletek powlekanych, tabletkę można rozpuścić w szklance wody mineralnej lub soku jabłkowego. Należy umieścić odpowiednią liczbę tabletek w odpowiedniej objętości płynu (około 50 ml dla tabletki 100 mg i 200 ml dla tabletki 400 mg) i wymieszać łyżką. Otrzymaną zawiesinę należy natychmiast wypić.

Dawkowanie w przewlekłej białaczce szpikowej (PBS) u dorosłych pacjentów

Zalecana dawka leku Imatero® u dorosłych pacjentów z PBS w fazie przewlekłej wynosi 400 mg na dobę. Fazę przewlekłą PBS definiuje się jako spełnienie wszystkich poniższych kryteriów: blasty < 15 % we krwi i szpiku kostnym, bazofile we krwi obwodowej < 20 %, płytki krwi > 100 × 10⁹/l.

Zalecana dawka leku Imatero® u dorosłych pacjentów w fazie akceleracji wynosi 600 mg na dobę. Fazę akceleracji definiuje się jako występowanie dowolnego z poniższych kryteriów: blasty ≥ 15 %, ale < 30 % we krwi lub w szpiku kostnym, blasty i prolimfocyty ≥ 30 % we krwi lub w szpiku kostnym (pod warunkiem, że blasty < 30 %), bazofile we krwi obwodowej ≥ 20 %, płytki krwi < 100 × 10⁹/l niezależnie od leczenia.

Zalecana dawka leku Imatero® u dorosłych pacjentów z kryzysem blastywnym wynosi 600 mg na dobę. Kryzys blastywny definiuje się jako występowanie co najmniej 30 % blastów we krwi lub w szpiku kostnym lub obecność objawów ekstramedularnych choroby, z wyjątkiem hepatosplenomegalii.

Czas trwania leczenia: w trakcie badań klinicznych leczenie imatybinem kontynuowano do postępu choroby. Nie badano skutków przerwania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogentetycznej.

Można rozważyć zwiększenie dawki z 400 mg do 600 mg lub 800 mg u pacjentów z fazą przewlekłą lub z 600 mg do maksymalnie 800 mg (podawanej jako 400 mg dwa razy dziennie) u pacjentów z fazą akceleracji lub kryzysem blastywnym, pod warunkiem braku ciężkich niepożądanych reakcji ubocznych oraz ciężkiej niezwiązanej z białaczką neutropenii lub trombocytopenii, w następujących sytuacjach: postęp choroby (w dowolnym czasie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogentetycznej po 12 miesiącach leczenia lub utrata wcześniej osiągniętej odpowiedzi hematologicznej i/lub cytogentetycznej. Po zwiększeniu dawki pacjenci wymagają starannego monitorowania ze względu na możliwy wzrost częstości występowania niepożądanych reakcji przy stosowaniu wyższych dawek.

Dawkowanie w przewlekłej białaczce szpikowej (PBS) u dzieci

Dawkowanie u dzieci zależy od powierzchni ciała (mg/m²). U dzieci z PBS w fazie przewlekłej i postępującej zalecana dawka wynosi 340 mg/m² na dobę (nie przekraczać maksymalnej dawki dobowej 800 mg). Lek można podawać raz dziennie lub alternatywnie podzielić dawkę dobową na dwa podania — rano i wieczorem. Obecnie zalecane dawki ustalono na podstawie doświadczeń z zastosowania leku u niewielkiej liczby dzieci. Brak doświadczeń z zastosowania leku Imatero® u dzieci poniżej 2. roku życia.

Można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/m² do 570 mg/m² (nie przekraczać całkowitej dawki 800 mg) u dzieci, pod warunkiem braku ciężkich reakcji ubocznych oraz ciężkiej niezwiązanej z białaczką neutropenii lub trombocytopenii, w następujących sytuacjach: postęp choroby (w dowolnym czasie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogentetycznej po 12 miesiącach leczenia lub utrata wcześniej osiągniętej odpowiedzi hematologicznej i/lub cytogentetycznej. Po zwiększeniu dawki pacjenci wymagają starannego monitorowania ze względu na możliwy wzrost częstości występowania niepożądanych reakcji przy stosowaniu wyższych dawek.

Dawkowanie w przypadku dorosłych pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną z dodatnim chromosomem Filadelfia (Ph+ GBL)

Zalecana dawka leku Imatero® w leczeniu dorosłych pacjentów z Ph+ GBL wynosi 600 mg na dobę. Leczenie tej choroby powinno być prowadzone pod opieką hematologa na wszystkich etapach terapii.

Schemat leczenia: na podstawie istniejących danych potwierdzono skuteczność i bezpieczeństwo leku Imatero® w dawce 600 mg/dobę w połączeniu z chemioterapią w fazach indukcji, konsolidacji i utrzymania u dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowaną Ph+ GBL. Czas trwania terapii lekiem Imatero® może się różnić w zależności od wybranego programu leczenia, ale w większości przypadków dłuższe przyjmowanie leku daje lepsze wyniki.

U dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną Ph+ GBL monoterapia lekiem Imatero® w dawce 600 mg na dobę jest bezpieczna i skuteczna i może być kontynuowana do momentu postępu choroby.

Dawkowanie w przypadku dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną z dodatnim chromosomem Filadelfia (Ph+ GBL)

Dawkowanie u dzieci powinno zależeć od powierzchni ciała (mg/m²). Zalecana dawka dobową u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną z dodatnim chromosomem Filadelfia (Ph+ GBL) wynosi 340 mg/m² (nie przekraczać maksymalnej dawki dobowej 600 mg).

Dawkowanie w przypadku chorób mielodysplastycznych/mieloproliferacyjnych (MDS/MPD)

Zalecana dawka leku Imatero® w leczeniu pacjentów z MDS/MPD wynosi 400 mg na dobę.

Czas trwania leczenia: do tej pory zakończono tylko jedno badanie kliniczne; leczenie imatyminem kontynuowano do postępu choroby. W momencie analizy mediana czasu trwania leczenia wynosiła 47 miesięcy (od 24 dni do 60 miesięcy).

Dawkowanie w przypadku zespołu hiperozynofilii i/lub przewlekłej eozynofilii białaczki (ZHO/PEB)

Zalecana dawka leku Imatero® w leczeniu pacjentów z ZHO/PEB wynosi 100 mg na dobę. Można rozważyć zwiększenie dawki z 100 mg do 400 mg u pacjentów, u których nie występują reakcje uboczne i odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca.

Leczenie należy kontynuować tak długo, jak pacjent odnosi korzyści z terapii.

Dawkowanie u pacjentów z Kit (CD117)-dodatnimi nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi złośliwymi guzami stro­malnymi przewodu pokarmowego (GIST) oraz w terapii adiuwantnej dorosłych pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu Kit (CD117)-dodatnich złośliwych guzów stromalnych przewodu pokarmowego (GIST) po resekcji

Zalecana dawka leku Imatero® w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi złośliwymi guzami stromalnymi przewodu pokarmowego (GI) wynosi 400 mg na dobę. Dane dotyczące wpływu zwiększenia dawki z 400 mg do 600 mg lub 800 mg u pacjentów, u których choroba postępuje mimo stosowania niższych dawek, są ograniczone.

Czas trwania leczenia: w trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z guzami stromalnymi przewodu pokarmowego leczenie imatyminem kontynuowano do postępu choroby. W momencie analizy mediana czasu trwania leczenia wynosiła 7 miesięcy (od 7 dni do 13 miesięcy). Nie badano skutków przerwania leczenia po osiągnięciu odpowiedzi.

Zalecana dawka leku Imatero® w terapii adiuwantnej dorosłych pacjentów po resekcji guzów stromalnych przewodu pokarmowego wynosi 400 mg na dobę. Optymalny czas trwania leczenia nie został jeszcze ustalony. Czas trwania leczenia w trakcie badań klinicznych przeprowadzonych w celu uzasadnienia stosowania leku w tym wskazaniu wynosił 36 miesięcy.

Dawkowanie w leczeniu pacjentów z nieoperacyjną wypukłą dermatofibrosarcomą protuberans (DFSP) oraz dorosłych pacjentów z nawracającą i/lub przerzutową dermatofibrosarcomą (DFSP), których nie można usunąć chirurgicznie

Zalecana dawka leku Imatero® w leczeniu dorosłych pacjentów z DFSP wynosi 800 mg na dobę.

Korekta dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Działania niepożądane niehematologiczne

W przypadku wystąpienia ciężkich niehematologicznych działań niepożądanych przy stosowaniu leku Imatero® należy przerwać leczenie do momentu poprawy stanu pacjenta. Później leczenie można wznowić, uwzględniając ciężkość działań niepożądanych obserwowanych przy poprzedniej dawce.

W przypadku stężenia bilirubiny przekraczającego trzykrotnie górny limit normy (lub wzrostu aktywności transaminaz wątrobowych powyżej pięciokrotnego górnego limitu normy) należy przerwać stosowanie leku Imatero® do momentu, gdy stężenie bilirubiny spadnie poniżej 1,5 razy górnego limitu normy, a transaminazy poniżej 2,5 razy górnego limitu normy. Leczenie lekiem Imatero® można wznowić w obniżonych dawkach dobowych. U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 do 300 mg na dobę lub z 600 do 400 mg na dobę, lub z 800 mg do 600 mg, a u dzieci — z 340 do 260 mg/m² na dobę.

Działania niepożądane hematologiczne

W przypadku wystąpienia nasilonej neutropenii i trombocytopenii zaleca się zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia, jak wskazano w tabeli 1.

Tabela 1

Osobliwe populacje

Uszkodzenie funkcji wątroby

Imatero® jest metabolizowany głównie w wątrobie. Pacjentom z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby lek należy podawać w minimalnej zalecanej dawce dobowej 400 mg. W przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć.

Tabela 2

Klasyfikacja uszkodzenia funkcji wątroby

WGR — górna granica normy przyjęta w placówce leczniczej.

AST — aminotransferaza asparaginianowa.

Zaburzenia funkcji nerek

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek lub przebywającym na dializie, lek należy stosować w minimalnej zalecanej dawce początkowej 400 mg raz na dobę. Jednak imatinib należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów. Dawka może być zmniejszona w przypadku nietolerancji leku lub zwiększona w przypadku niewystarczającej skuteczności.

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka imatinibu u pacjentów w podeszłym wieku nie była specjalnie badana. W trakcie badań klinicznych z udziałem 20% pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie zaobserwowano szczególnych różnic w farmakokinetyce leku związanych z wiekiem. Nie są wymagane specjalne zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

Dzieci

Brak doświadczenia w stosowaniu leku Imatero® u dzieci z CML w wieku do 2 lat oraz u dzieci z Ph+ B-ALL do 1 roku życia. Doświadczenie terapeutyczne u dzieci z Ph+ B-ALL jest ograniczone, a u dzieci z MDS/MPD, wywołanym dermatofibrosarkomą, GIST oraz HES/CEL — bardzo ograniczone.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania imatinibu u dzieci (do 18 roku życia) z MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL nie zostały ustalone w trakcie badań klinicznych. Obecnie dostępne opublikowane dane nie pozwalają na sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania.

Przedawkowanie

Informacje dotyczące przypadków przyjmowania leku w dawkach przekraczających zalecane dawki terapeutyczne są ograniczone. Zgłaszano (dobrowolnie lub w publikacjach) pojedyncze przypadki przedawkowania imatinibu. W przypadku przedawkowania należy poddać pacjenta badaniu i zastosować odpowiednią terapię wspomagającą. Ogólnie wyniki takich przypadków opisywane były jako poprawa lub ustąpienie objawów. Zgłaszano poniższe zjawiska przy różnych zakresach dawek.

Przedawkowanie u dorosłych.

Od 1200 do 1600 mg (trwające od 1 do 10 dni): nudności, wymioty, biegunka, wysypka, rumień, obrzęk, opuchlizna, osłabienie, skurcze mięśni, trombocytopenia, pancytopenia, ból brzucha, ból głowy, zmniejszenie apetytu.

Od 1800 do 3200 mg (6 dni przy dawce 3200 mg na dobę): osłabienie, mięśniowe bóle, podwyższenie stężenia kreatynofosfokinazy, bilirubiny, ból przewodu pokarmowego.

6400 mg (dawka pojedyncza): u jednego pacjenta (opublikowane dane) obserwowano nudności, wymioty, ból brzucha, gorączkę, obrzęk twarzy, zmniejszenie liczby neutrofili, podwyższenie stężenia transaminaz.

Od 8 do 10 g (dawka pojedyncza): wymioty i ból przewodu pokarmowego.

Przedawkowanie u dzieci.

U trzyletniego chłopca, który jednorazowo przyjął 400 mg, zaobserwowano wymioty, biegunkę, anoreksję; u innego trzyletniego chłopca po jednorazowym przyjęciu leku w dawce 980 mg — zmniejszenie liczby leukocytów, biegunkę.

W przypadku przedawkowania pacjent wymaga obserwacji i odpowiedniego leczenia objawowego.

Efekty uboczne

Pacjenci w terminalnym stadium choroby nowotworowej mogą przebywać w stanie, w którym trudno ocenić związek przyczynowy działań niepożądanych z powodu występowania licznych objawów choroby podstawowej, jej postępu oraz jednoczesnego stosowania wielu leków.

W trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z CML odstawienie leku z powodu działań niepożądanych pojawiało się u 2,4% pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML, u 4% pacjentów w późnej fazie przewlekłej po nieskutecznej terapii interferonem, u 4% pacjentów w fazie akceleracji po nieskutecznej terapii interferonem oraz u 5% pacjentów z fazą blastyczną po nieskutecznej terapii interferonem. W przypadku GIST lek badany został odstawiony z powodu działań niepożądanych związanych z lekiem u 4% pacjentów.

Działania niepożądane były podobne we wszystkich wskazaniach, z wyjątkiem dwóch. U pacjentów z CML obserwowano więcej przypadków mielosupresji niż u pacjentów z przewodowymi guzami mięśniowymi, najprawdopodobniej z powodu choroby podstawowej. W trakcie badania z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi przewodowymi guzami mięśniowymi u 7 (5%) pacjentów rozwinęły się krwawienia przewodu pokarmowego stopnia 3/4 zgodnie z ogólnymi kryteriami toksyczności (CTC), krwawienia wewnątrzguzowe (3 pacjenci) lub oba te zjawiska (1 pacjent). Lokalizacja guza przewodu pokarmowego (GI) może być źródłem krwawienia GI. Krwawienia GI oraz guzowe mogą być poważne i czasem śmiertelne. W przypadku obu chorób najczęściej (≥10%) zgłaszane działania niepożądane związane z lekiem badanym to łagodna nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, zmęczenie, skurcze mięśniowe i wysypka. Obrzęki powierzchowne występowały często we wszystkich badaniach i opisywane były głównie jako obrzęki okołoodbytowe lub obrzęki kończyn dolnych. Obrzęki te rzadko były ciężkie i mogły być leczone za pomocą diuretyków, innych środków wspomagających lub poprzez zmniejszenie dawki leku Imatero®.

Podczas stosowania imatinibu w połączeniu z wysokimi dawkami chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL obserwowano objawy toksycznego wpływu na wątrobę w postaci podwyższenia poziomu transaminaz i hiperbilirubinemia. Biorąc pod uwagę ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa, dotychczas zgłoszone działania niepożądane u dzieci są zgodne z profilem bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. Profil bezpieczeństwa u dzieci z Ph+ ALL jest jednak bardzo ograniczony, jednak nie wykryto nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa.

Różne działania niepożądane, takie jak wylew do opłucnej, wodobrzusze, obrzęk płuc i szybki przyrost masy ciała z lub bez obrzęków powierzchownych, mogą być łącznie opisywane jako zatrzymanie płynów. Reakcje te można zazwyczaj leczyć poprzez tymczasowe wstrzymanie przyjmowania imatinibu lub za pomocą diuretyków i innych odpowiednich środków wspomagających. Jednak czasem mogą być one poważne lub zagrożeniem dla życia, a niektóre reakcje, które pojawiły się u pacjentów z fazą blastyczną, miały skutki śmiertelne (w wywiadzie klinicznym pacjenta występowały wylew do opłucnej, niewydolność serca i niewydolność nerek). W trakcie badań klinicznych pediatrycznych nie odnotowano szczególnych przypadków związanych z bezpieczeństwem leku.

Działania niepożądane, które występowały częściej niż pojedyncze przypadki, sklasyfikowano według układów narządów i częstości: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Niepożądane reakcje i ich częstość przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

* Te reakcje wystąpiły głównie w okresie postmarketingowym stosowania imatinibu. Obejmują one doniesienia spontaniczne o przypadkach, a także poważne niepożądane skutki obserwowane podczas długotrwałych badań, programów z rozszerzonym dostępem, badań klinicznej farmakologii oraz badań klinicznych stosowania poza zatwierdzonymi wskazaniami. Ponieważ te reakcje obserwowano w populacjach nieokreślonej liczebności, nie zawsze jest możliwe wiarygodne określenie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem imatinibu.

1 Zapalenie płuc występowało najczęściej u pacjentów z transformowaną CML oraz u pacjentów z przewodowo-jelitowymi guzami mezencymalnymi (GIST).

2 Ból głowy obserwowano najczęściej u pacjentów z przewodowo-jelitowymi guzami mezencymalnymi (GIST).

3 Na podstawie obliczeń pacjent-lata zaburzenia funkcji serca, w tym niewydolność serca, występowały częściej u pacjentów z transformowaną CML niż u pacjentów z przewlekłą CML.

4 Odczucie ciepła (flush) obserwowano najczęściej u pacjentów z przewodowo-jelitowymi guzami mezencymalnymi (GIST), a krwawienia (krwawienia podskórne, krwotoki) — u pacjentów z przewodowo-jelitowymi guzami mezencymalnymi (GIST) oraz z transformowaną CML (CML-AF (faza akceleracji) i CML-BK (kriza blastyczna)).

5 Wysięk do opłucnej występował częściej u pacjentów z przewodowo-jelitowymi guzami mezencymalnymi (GIST) oraz u pacjentów z transformowaną CML (CML-AF i CML-BK), niż u pacjentów z przewlekłą CML.

6+7 Ból brzucha oraz krwawienia przewodowo-jelitowe występowały najczęściej u pacjentów z przewodowo-jelitowymi guzami mezencymalnymi (GIST).

8 Zgłaszano przypadki śmiertelne niewydolności wątroby i martwicy wątroby.

9 Ból układu mięśniowo-szkieletowego i podobne reakcje występowały częściej u pacjentów z CML niż u pacjentów z przewodowo-jelitowymi guzami mezencymalnymi (GIST).

10 Zgłaszano przypadki śmiertelne u pacjentów z zaawansowanymi stadium choroby, ciężkimi infekcjami, ciężką neutropenią oraz innymi poważnymi schorzeniami współistniejącymi.

Odchylenia od normy w wynikach badań laboratoryjnych

Ogólny obraz krwi

W przypadku CML cytopenia, w szczególności neutropenia i trombocytopenia, występowała stale we wszystkich badaniach i była częstsza przy stosowaniu wysokich dawek ≥ 750 mg (badania fazy I). Jednak występowanie neutropenii jest również ściśle związane z etapem choroby; częstość neutropenii stopnia 3 lub 4 (ANC < 1,0 × 10⁹/l) oraz trombocytopenii (liczba płytek krwi < 50 × 10⁹/l) była 4–6 razy wyższa w krizie blastycznym i fazie akceleracji (59–64 % i 44–63 % odpowiednio dla neutropenii i trombocytopenii) w porównaniu z pacjentami z nowo zdiagnozowaną przewlekłą fazą CML (16,7 % neutropenia i 8,9 % trombocytopenia). U pacjentów z nowo zdiagnozowaną przewlekłą fazą CML neutropenia stopnia 4 (ANC < 0,5 × 10⁹/l) oraz trombocytopenia (liczba płytek krwi < 10 × 10⁹/l) występowała odpowiednio u 3,6 % i < 1 % pacjentów. Mediana czasu trwania epizodów neutropenii i trombocytopenii wynosiła od 2 do 3 tygodni oraz od 3 do 4 tygodni odpowiednio. Zjawiska te można zazwyczaj leczyć poprzez zmniejszenie dawki lub przerwę w przyjmowaniu imatinibu, jednak w rzadkich przypadkach wymagają one całkowitego zakończenia terapii. U dzieci z CML najczęstszym objawem toksyczności są cytopenie stopnia 3 lub 4, w tym neutropenia, trombocytopenia i anemia. Zjawiska te występują najczęściej w ciągu kilku pierwszych miesięcy terapii.

W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi przewodowo-jelitowymi guzami mezencymalnymi (GIST) stwierdzono anemię stopnia 3 lub 4 odpowiednio u 5,4 % i 0,7 % pacjentów, a u niektórych z tych pacjentów mogła ona być związana z krwawieniami przewodowo-jelitowymi lub krwawieniami wewnątrzgułowymi. Neutropenię stopnia 3 i 4 obserwowano odpowiednio u 7,5 % i 2,7 % pacjentów, a trombocytopenię stopnia 3 — u 0,7 % pacjentów. U żadnego z pacjentów nie rozwinęła się trombocytopenia stopnia 4. Spadek liczby leukocytów i neutrofili występował głównie w ciągu pierwszych sześciu tygodni terapii; później wartości te pozostawały względnie stabilne.

Biochemiczne badanie krwi

Znaczne podwyższenie poziomu transaminaz (< 5 %) lub bilirubiny (< 1 %) obserwowano u pacjentów z CML i w większości przypadków leczono je poprzez zmniejszenie dawki lub przerwę w terapii (mediana czasu trwania tych epizodów wynosiła około jednego tygodnia). Terapię całkowicie przerwano z powodu odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych funkcji wątroby u mniej niż 1 % pacjentów z CML. U pacjentów z przewodowo-jelitowymi guzami mezencymalnymi (GIST) (badanie B2222) zaobserwowano 6,8 % przypadków podwyższenia poziomu ALT (alaninotransaminazy) stopnia 3 lub 4 oraz 4,8 % przypadków podwyższenia poziomu AST (aspartanotransaminazy) stopnia 3 lub 4. Podwyższenie poziomu bilirubiny stwierdzono u mniej niż 3 % pacjentów.

Zgłaszano przypadki zapalenia wątroby typu cytolitycznego i cholestytycznego oraz niewydolności wątroby; niektóre z nich miały śmiertelny przebieg, w tym u jednego pacjenta przyjmującego wysokie dawki paracetamolu.

Opis wybranych działań niepożądanych

Reaktywacja zapalenia wątroby typu B

Zgłaszano przypadki reaktywacji zapalenia wątroby typu B u pacjentów po przyjęciu inhibitora tyrozynokinazy BCR-ABL (ITK). W niektórych przypadkach prowadziło to do ostrej niewydolności wątroby lub zapalenia wątroby o przebiegu fulminacyjnym, wymagającego przeszczepienia wątroby lub kończącego się śmiercią pacjenta.

Termin ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30°C w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze, po 1 lub 10 blisterów w pudełku z tektury.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Hetero Labs Limited.

Hetero Labs Limited.

Miejsce produkcji i adres działalności.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.