Imatere®

INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO IMATERO® (IMATERO®)

Composición:

Principio activo: imatinib;

1 tableta contiene mesilato de imatinib equivalente a 100 mg o 400 mg de imatinib;
Sustancias auxiliares: estearato de magnesio; recubrimiento: Opadry blanco 03F58763 (hipromelosa, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 100 mg: tabletas redondas, blancas o casi blancas, recubiertas con película, con ranura y marca de fractura, con la inscripción «H» en un lado y «19» en el otro; los números 1 y 9 están separados por una raya;

Tabletas de 400 mg: tabletas de forma capsular, blancas o casi blancas, recubiertas con película, con ranura y marca de fractura, con la inscripción «H» en un lado y «20» en el otro; los números 2 y 0 están separados por una raya.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Otros agentes antineoplásicos. Inhibidores de la proteína quinasa. Imatinib.

Código ATC L01X E01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El imatinib es un inhibidor de tirosina quinasa de bajo peso molecular que suprime de forma significativa la actividad de la tirosina quinasa (TK) Bcr-Abl, así como ciertas tirosina quinasas receptoras: el receptor del factor de células madre (c-Kit), codificado por el protooncogén c-Kit, los receptores del dominio discoide (DDR1 y DDR2), el receptor del factor estimulante de colonias (CSF-1R) y los receptores alfa y beta del factor de crecimiento plaquetario (PDGFR-alfa y PDGFR-beta). El imatinib también puede inhibir procesos celulares mediados por la activación de estas quinasas receptoras.

El imatinib es un inhibidor de tirosina quinasa que suprime fuertemente la tirosina quinasa Bcr-Abl a nivel celular. Este compuesto inhibe selectivamente la proliferación y estimula la apoptosis en líneas celulares Bcr-Abl positivas, así como en células leucémicas recientemente afectadas en pacientes con cromosoma Filadelfia en los leucocitos en casos de leucemia mieloide crónica positiva (Ph+) y leucemia linfoblástica aguda. In vivo, el compuesto muestra actividad antineoplásica con monoterapia en modelos animales de tumores Bcr-Abl positivos.

Además, el imatinib es un potente inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento plaquetario (PDGF) y del factor de células embrionarias (FCE), c-Kit, e inhibe los cambios celulares mediados por PDGF y FCE. In vitro, el imatinib suprime la proliferación y estimula la apoptosis en células de tumores estromales gastrointestinales (GIST) que expresan mutaciones activadoras del gen kit.

La activación constitutiva del receptor de tirosina quinasa del factor de crecimiento plaquetario (PDGF) o de la proteína tirosina quinasa Bcr-Abl, como resultado de la fusión con diversas proteínas o estimulación de la síntesis del PDGF, está implicada en la patogénesis de enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas (MDS/MPD), síndrome hipereosinofílico/leucemia eosinofílica crónica (HES/CEL) y sarcomas dermatofibrosos protuberantes (DFSP). El imatinib inhibe la señalización que promueve la proliferación celular asociada con la actividad desregulada del PDGFR y de la tirosina quinasa Bcr-Abl.

La eficacia del medicamento Imatero® se basa en parámetros hematológicos y citogenéticos convencionales de respuesta al tratamiento y en la supervivencia libre de progresión en la leucemia mieloide crónica (LMC), en parámetros hematológicos y citogenéticos de respuesta en la leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+ LLA), en enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas (MDS/MPD), y en respuestas objetivas en tumores estromales gastrointestinales (GIST) y sarcomas dermatofibrosos protuberantes no resecables (DFSP).

Farmacocinética.

El efecto del fármaco se estudió tras su administración en un rango de dosis de 25 a 1000 mg. Los perfiles farmacocinéticos en plasma se analizaron el día 1, así como el día 7 o el día 28, cuando se alcanzó la concentración de equilibrio en plasma sanguíneo.

Absorción. La biodisponibilidad absoluta media del fármaco es del 98 %. En los pacientes se observó una marcada variabilidad en los niveles de AUC de imatinib en plasma tras la administración oral. Cuando el fármaco se tomó junto con alimentos ricos en grasas, la absorción de imatinib se redujo mínimamente (disminución del 11 % en la Cmáx y prolongación del tmáx en 1,5 horas), con una reducción leve en la AUC (7,4 %) en comparación con la administración en ayunas. No se ha estudiado el impacto de cirugías previas en el tracto gastrointestinal sobre la absorción del fármaco.

Distribución. Según datos in vitro, a concentraciones clínicamente relevantes, la unión del imatinib a las proteínas plasmáticas es del 95 % (principalmente a la albúmina y al α-1-glicoproteína ácida, y en menor medida a las lipoproteínas).

Metabolismo. El principal metabolito circulante en humanos es la derivada N-desmetilada de la piperazina, que in vitro muestra una actividad similar a la de la sustancia original. La AUC plasmática de este metabolito representa solo el 16 % de la AUC del imatinib. La unión a proteínas plasmáticas del metabolito N-desmetilado es similar a la de la sustancia original.

El imatinib y su metabolito N-desmetilado juntos representan aproximadamente el 65 % de la radioactividad circulante (AUC(0–48 h)). El resto de la radioactividad circulante está compuesta por numerosos metabolitos secundarios.

Los estudios in vitro indican que CYP3A4 es la principal enzima humana del citocromo P450 que cataliza la biotransformación del imatinib. En un panel de medicamentos potencialmente interactivos (acetaminofén, aciclovir, alopurinol, anfotericina B, citarabina, eritromicina, fluconazol, hidroxiurea, norfloxacino, penicilina V), solo la eritromicina (IC50 50 µmol) y el fluconazol (IC50 118 µmol) inhibieron el metabolismo del imatinib, lo que podría tener relevancia clínica.

Se ha demostrado in vitro que el imatinib es un inhibidor competitivo de los sustratos marcadores para CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4/5. Los valores de Ki en microsomas hepáticos humanos fueron 27, 7,5 y 7,9 µmol/l, respectivamente. La concentración plasmática máxima del imatinib en pacientes es de 2–4 µmol/l, por lo que es posible la inhibición del metabolismo de fármacos coadministrados que se metabolizan mediante CYP2D6 y/o CYP3A4/5. El imatinib no interfiere con la biotransformación del 5-fluorouracilo, pero inhibe el metabolismo del paclitaxel debido a la inhibición competitiva de CYP2C8 (Ki = 34,7 µmol). Este valor de Ki es considerablemente más alto que la concentración plasmática esperada del imatinib en pacientes, por lo que no se espera interacción clínica significativa al administrar conjuntamente 5-fluorouracilo o paclitaxel con imatinib.

Eliminación. Tras la administración oral de imatinib marcado con isótopo radiactivo 14C, aproximadamente el 81 % de la dosis se elimina en 7 días, principalmente por heces (68 % de la dosis) y orina (13 % de la dosis). Aproximadamente el 25 % de la dosis se excreta sin cambios (20 % en heces y 5 % en orina). El resto del fármaco se elimina en forma de metabolitos.

Farmacocinética plasmática.

Tras la administración oral a voluntarios sanos, el periodo de semivida t1/2 fue de aproximadamente 18 horas, lo que respalda la administración una vez al día. El aumento del valor medio de la AUC con el incremento de la dosis fue lineal y proporcional a la dosis en el rango de 25 mg a 1000 mg de imatinib por vía oral. No se observaron cambios en la cinética del imatinib tras la administración repetida, y la acumulación fue de 1,5 a 2,5 veces mayor en estado de equilibrio con dosis diaria.

Farmacocinética en pacientes con tumores estromales gastrointestinales (GIST).

En pacientes con tumores estromales gastrointestinales, la exposición en estado de equilibrio fue 1,5 veces mayor que en pacientes con LMC al recibir la misma dosis (400 mg/día). Según análisis farmacocinéticos poblacionales previos en pacientes con GIST, se identificaron tres variables (albúmina, leucocitos y bilirrubina) con relación estadísticamente significativa con la farmacocinética del imatinib. La disminución de albúmina redujo el aclaramiento (CL/f); un nivel más alto de leucocitos también redujo el CL/f. Sin embargo, esta relación no fue lo suficientemente marcada como para requerir ajuste de dosis. En esta categoría de pacientes, la presencia de metástasis hepáticas podría provocar insuficiencia hepática y reducir el metabolismo.

Farmacocinética en poblaciones.

Los resultados del análisis farmacocinético poblacional en pacientes con LMC mostraron un impacto mínimo de la edad sobre el volumen de distribución (aumento del 12 % en pacientes mayores de 65 años). Este cambio no se considera clínicamente relevante. El efecto del peso corporal sobre el aclaramiento del imatinib es tal que, en pacientes con 50 kg de peso, el aclaramiento medio esperado es de 8,5 l/h, mientras que en pacientes con 100 kg aumenta hasta 11,8 l/h. Estos cambios no son considerados suficientes para justificar ajustes de dosis basados en el peso corporal. No se observó influencia del sexo del paciente sobre la cinética del imatinib.

Farmacocinética en niños.

Al igual que en adultos, el imatinib fue rápidamente absorbido tras la administración oral en pacientes pediátricos en estudios de fase I y II. Con dosis de 260 y 340 mg/m²/día, se alcanzó una exposición similar a la observada con dosis de 400 mg y 600 mg en adultos, respectivamente. La comparación de la AUC(0–24) el día 8 frente al día 1 con una dosis de 340 mg/m²/día mostró un acumulación 1,7 veces mayor tras la administración repetida una vez al día.

Basado en un análisis farmacocinético poblacional generalizado en niños con trastornos hematológicos (LMC, LLA Ph+ u otros trastornos hematológicos tratados con imatinib), se determinó que el aclaramiento del imatinib aumenta con el incremento del área de superficie corporal. Tras ajustar por el área de superficie corporal, otros factores demográficos como edad, peso, índice de masa corporal no tuvieron impacto clínicamente relevante sobre la exposición al imatinib. El análisis confirma que la exposición al imatinib en niños que reciben 260 mg/m² una vez al día (sin exceder 400 mg/día) o 340 mg/m² (sin exceder 600 mg/día) es similar a la observada en adultos que reciben 400 mg o 600 mg una vez al día.

Alteraciones en la función orgánica.

El imatinib y sus metabolitos no se excretan significativamente por vía renal. Los pacientes con disfunción renal leve o moderada presentan una exposición plasmática más alta que los pacientes con función renal normal. El aumento es de aproximadamente 1,5 a 2 veces, lo que corresponde al incremento del 1,5 veces en los niveles de α-1-glicoproteína plasmática, a la cual el imatinib se une en gran medida. El aclaramiento del fármaco libre es probablemente similar en pacientes con insuficiencia renal y en aquellos con función renal normal, ya que la excreción renal es una vía secundaria de eliminación del imatinib.

Aunque los resultados del análisis farmacocinético mostraron una marcada variabilidad interindividual, la exposición media al imatinib no estuvo aumentada en pacientes con diferentes grados de disfunción hepática en comparación con pacientes con función hepática normal.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento de pacientes (adultos y niños) con leucemia mieloide crónica (LMC) positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+) (con presencia del gen bcr-abl en los leucocitos), recién diagnosticada, para quienes el trasplante de médula ósea no se considera la primera línea de terapia;
• tratamiento de pacientes (adultos y niños) con LMC Ph+ en fase crónica tras un tratamiento fallido con interferón alfa, o en fase de aceleración o en fase de crisis blástica de la enfermedad;
• como parte del tratamiento quimioterápico de pacientes (adultos y niños) con leucemia linfoblástica aguda positiva (Ph+ LLA) recién diagnosticada, con presencia del cromosoma Filadelfia en los leucocitos;
• como monoterapia en pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda (Ph+ LLA) en recaída o de difícil tratamiento;
• tratamiento de pacientes adultos con enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas (EMD/EMP) asociadas con la reordenación del gen del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR);
• tratamiento de adultos con síndrome hipereosinofílico (HES) y/o leucemia eosinofílica crónica (LEC) con reordenación de los genes FIP1L1-PDGFRα.

El efecto del imatinib durante el trasplante de médula ósea no está suficientemente estudiado.

También indicado para:

• tratamiento de pacientes adultos con tumores estromales gastrointestinales (GIST) malignos, no resecables y/o metastásicos, positivos para Kit (CD117);
• terapia adyuvante en pacientes adultos con alto riesgo de recidiva de tumores estromales gastrointestinales (GIST) malignos positivos para Kit (CD117) tras la resección. Los pacientes con riesgo bajo o mínimo pueden no requerir terapia adyuvante;
• tratamiento de pacientes adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) no resecable, localmente avanzado, y de pacientes adultos con dermatofibrosarcoma (DFSP) recurrente y/o metastásico que no puede ser extirpado quirúrgicamente.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Medicamentos que pueden aumentar la concentración plasmática de imatinib

Los principios activos que inhiben la actividad de las isoformas CYP3A4 del sistema del citocromo P450 (por ejemplo, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifúngicos como ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; macrólidos como eritromicina, claritromicina, telitromicina) pueden reducir el metabolismo y aumentar la concentración plasmática de imatinib. Se ha observado un aumento significativo (Cmax media y AUC de imatinib aumentadas en un 26 % y 40 %, respectivamente) en voluntarios sanos al administrar imatinib simultáneamente con una dosis única de ketoconazol (inhibidor de CYP3A4). Se debe tener precaución al administrar imatinib junto con inhibidores de CYP3A4.

Medicamentos que pueden disminuir la concentración plasmática de imatinib

Los principios activos que inducen la actividad de CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoína, primidona o hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) pueden reducir significativamente las concentraciones plasmáticas de imatinib, aumentando potencialmente el riesgo de ineficacia del tratamiento.

Tras la administración previa de dosis múltiples de rifampicina (600 mg) seguida de una dosis única de imatinib de 400 mg, se observó una reducción del 54 % en la concentración máxima (Cmax) y del 74 % en el área bajo la curva de concentración-tiempo desde 0 hasta ∞ (AUC0–∞), en comparación con los valores obtenidos sin administración de rifampicina. Resultados similares se han observado en pacientes con tumores malignos (gliomas) que recibieron imatinib mientras tomaban fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos, como carbamazepina, oxcarbazepina y fenitoína. La AUC plasmática de imatinib se redujo en un 73 % en comparación con la de pacientes que no tomaban estos fármacos. Se debe evitar la administración concomitante de rifampicina u otros potentes inductores de CYP3A4 con imatinib.

Medicamentos cuya concentración plasmática puede alterarse con la administración de Imatero®

Imatinib aumenta en promedio el Cmax y la AUC de simvastatina (sustrato de CYP3A4) en 2 y 3,5 veces, respectivamente, lo que indica una inhibición de CYP3A4 por imatinib. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar Imatero® junto con sustratos de CYP3A4 con un margen terapéutico estrecho (por ejemplo, ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, dihidroergotamina, fentanilo, alfentanilo, terfenadina, bortezomib, docetaxel, quinidina).

Imatero® puede aumentar la concentración plasmática de otros medicamentos metabolizados por CYP3A4 (como triazolobenzodiazepinas, bloqueadores de canales de calcio dihidropiridínicos, ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa, especialmente estatinas, etc.).

Debido al conocido riesgo aumentado de hemorragia asociado con el uso de imatinib (por ejemplo, hemorragia), los pacientes que requieran anticoagulantes deben recibir heparina de bajo peso molecular o heparina estándar, y no derivados cumarínicos como la warfarina.

In vitro, imatinib inhibe la actividad de la isoforma CYP2D6 del citocromo P450 a concentraciones similares a las que afectan a CYP3A4. Imatinib en una dosis de 400 mg dos veces al día ejerce un efecto inhibitorio sobre el metabolismo mediado por CYP2D6 de metoprolol, aumentando el Cmax y la AUC de metoprolol aproximadamente en un 23 % (IC del 90 % [1,16–1,30]). Aunque probablemente no sea necesaria una corrección de la dosis al administrar simultáneamente imatinib y sustratos de CYP2D6, se recomienda precaución con sustratos de CYP2D6 que tengan un margen terapéutico estrecho, como el metoprolol. En pacientes que toman metoprolol, se debe considerar el monitoreo clínico.

In vitro, imatinib inhibe la glucuronidación O de paracetamol (valor de Ki 58,5 µmol/l). Esta inhibición no se ha observado in vivo tras la administración de 400 mg de imatinib y 1000 mg de paracetamol. No se han estudiado dosis altas de imatinib ni de paracetamol.

Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar simultáneamente dosis altas del medicamento Imatero® y paracetamol.

En pacientes tras tiroidectomía que toman levotiroxina, la exposición plasmática a levotiroxina puede disminuir con la administración concomitante del medicamento Imatero®. En tales casos, se recomienda precaución. Sin embargo, el mecanismo de esta interacción aún no se conoce.

Existe experiencia clínica en la administración concomitante de imatinib con quimioterapia en pacientes con LLA Ph+, pero las características de la interacción entre imatinib y los medicamentos utilizados en los regímenes quimioterapéuticos no están suficientemente definidas. Pueden intensificarse los efectos adversos de imatinib, como hepatotoxicidad, mielosupresión u otros; también se ha informado que la administración concomitante de L-asparaginasa puede aumentar la toxicidad hepática. Por lo tanto, el uso del medicamento Imatero® como parte de un tratamiento combinado requiere medidas preventivas.

Características de uso.

Al administrar el medicamento Imatero® junto con otros fármacos existe un riesgo potencial de interacción. Debe tenerse precaución al utilizar el medicamento Imatero® con inhibidores de la proteasa, agentes antifúngicos azólicos, algunos macrólidos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), sustratos del CYP3A4 con un margen terapéutico estrecho (como ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, dihidroergotamina, fentanilo, alfentanilo, terfenadina, bortezomib, docetaxel, quinidina) o bien con warfarina y otros derivados cumarínicos.

Cuando se administra imatinib junto con medicamentos que inducen el CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o hipérico), la exposición al imatinib puede reducirse significativamente, aumentando potencialmente el riesgo de ineficacia del tratamiento. Por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante de potentes inductores del CYP3A4 y el medicamento Imatero®.

Hipotiroidismo

Se han notificado casos clínicos de hipotiroidismo en pacientes sometidos a tiroidectomía que recibían terapia sustitutiva con levotiroxina durante el tratamiento con imatinib. En estos pacientes debe controlarse cuidadosamente el nivel de la hormona estimulante de la tiroides (TSH).

Hepatotoxicidad

El metabolismo del imatinib se realiza principalmente en el hígado, y solo el 13 % se metaboliza por vía renal. En pacientes con disfunción hepática (leve, moderada o grave) deben monitorizarse cuidadosamente los parámetros sanguíneos periféricos y enzimas hepáticas. Debe tenerse en cuenta que los pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) pueden presentar metástasis hepáticas, lo que podría provocar insuficiencia hepática.

Se han observado lesiones hepáticas, incluyendo insuficiencia hepática y necrosis hepática.

Se han notificado alteraciones graves de la función hepática con terapia combinada de imatinib y altas dosis de agentes quimioterapéuticos. Debe monitorizarse cuidadosamente la función hepática, ya que el imatinib junto con la quimioterapia puede provocar su disfunción.

Retención de líquidos

Se ha observado retención de líquidos significativa (derrame pleural, edema, edema pulmonar, ascitis, edemas superficiales) en aproximadamente el 2,5 % de los pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) recién diagnosticada que recibieron imatinib. Por ello, se recomienda realizar controles regulares del peso corporal. En caso de un aumento rápido y repentino de peso, debe realizarse un examen exhaustivo del paciente y, si es necesario, se deben instaurar medidas de apoyo y terapéuticas adecuadas. Durante los estudios clínicos se observó una mayor frecuencia de estos casos en pacientes de edad avanzada y en aquellos con antecedentes de enfermedades cardiovasculares. Por lo tanto, se recomienda precaución en pacientes con disfunción cardíaca.

Pacientes con enfermedades cardíacas

Debe observarse cuidadosamente a los pacientes con enfermedades cardíacas, factores de riesgo de insuficiencia cardíaca o insuficiencia renal en sus antecedentes. Los pacientes con cualquier signo o síntoma que sugiera insuficiencia cardíaca o renal deben examinarse cuidadosamente y recibir terapia adecuada.

En pacientes con síndrome hipereosinofílico (HES) con infiltración oculta de células HES en el miocardio se han notificado casos aislados de shock cardiogénico/disfunción del ventrículo izquierdo, relacionados con la degranulación de células HES antes del inicio del tratamiento con imatinib. Estos fenómenos fueron reversibles con el uso de esteroides sistémicos, medidas de soporte circulatorio y suspensión temporal del imatinib. Las reacciones adversas cardíacas con el uso de imatinib son infrecuentes. Antes del inicio del tratamiento debe evaluarse cuidadosamente el balance beneficio/riesgo del tratamiento con imatinib en pacientes con HES/CEL. Las enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas con reordenamiento del gen PDGFR podrían estar asociadas con niveles elevados de eosinofilia. Los pacientes con HES/CEL y aquellos con MDS/MPD asociadas con niveles elevados de eosinofilia deben recibir una evaluación cardiológica antes del inicio del tratamiento con imatinib, incluyendo ecocardiografía y medición de troponina sérica. Si se observan reacciones patológicas, se recomienda vigilancia cardiológica y el uso profiláctico de esteroides sistémicos (1–2 mg/kg) durante 1–2 semanas como terapia concomitante con imatinib durante la fase inicial del tratamiento.

Sangrado gastrointestinal

Durante los estudios se han notificado sangrados gastrointestinales e intratumorales en pacientes con GIST inoperables y/o metastásicos. Con base en los datos disponibles, no se han identificado factores de predisposición (por ejemplo, tamaño y localización del tumor, alteraciones de la coagulación) que aumenten el riesgo de sangrado en pacientes con GIST. Dado que el aumento del riego sanguíneo y la predisposición al sangrado forman parte de la presentación clínica y evolución de GIST, deben aplicarse prácticas y procedimientos estándar para el monitoreo y manejo de todos los pacientes con sangrado.

Adicionalmente, se han notificado ectasias vasculares en la región gástrica proximal como causa rara de sangrado gastrointestinal durante la vigilancia poscomercialización en pacientes con LMC, LLA y otras enfermedades. Si es necesario, puede considerarse la suspensión del medicamento Imatero®.

Síndrome de lisis tumoral

Debido al riesgo potencial de síndrome de lisis tumoral, se recomienda corregir la deshidratación clínicamente significativa y los niveles elevados de ácido úrico antes del inicio del tratamiento con el medicamento Imatero®.

Reactivación de la hepatitis B

Se ha producido reactivación de la hepatitis B en pacientes portadores crónicos del virus tras recibir inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL.

En algunos casos, esto provocó insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante, que requirió trasplante hepático o condujo a desenlaces fatales. Antes del inicio del tratamiento, los pacientes deben evaluarse para detectar infección por el virus de la hepatitis B (VHB).

Antes de iniciar el tratamiento en pacientes con serología positiva para hepatitis B (incluyendo pacientes con enfermedad activa) y en aquellos con infección por VHB confirmada, debe consultarse a especialistas en enfermedades infecciosas y hepatólogos con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B. Los portadores del virus de la hepatitis B que requieran tratamiento con Imatero® deben monitorizarse cuidadosamente durante el tratamiento y durante varios meses tras su finalización para detectar signos de infección activa por VHB.

Fototoxicidad

Debe evitarse o minimizarse la exposición directa a la luz solar debido al riesgo de fototoxicidad asociado con la administración de imatinib. Los pacientes deben instruirse en el uso de medidas de protección como ropa protectora y cremas solares con alto factor de protección solar (SPF).

Microangiopatía trombótica

El uso de inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL se ha asociado con microangiopatía trombótica (MAT), incluyendo informes aislados con imatinib (ver sección «Reacciones adversas»). Si los pacientes que toman Imatero® presentan signos clínicos o de laboratorio relacionados con MAT, el tratamiento debe suspenderse y realizarse una evaluación exhaustiva de MAT, incluyendo actividad de ADAMTS13 y detección de anticuerpos anti-ADAMTS13. Si se encuentra un nivel elevado de anticuerpos anti-ADAMTS13 junto con baja actividad de ADAMTS13, no debe continuarse el tratamiento con Imatero®.

Pruebas de laboratorio

Durante el tratamiento con Imatero® deben realizarse análisis sanguíneos completos de forma regular. El tratamiento con imatinib en pacientes con leucemia mieloide crónica se asocia con el desarrollo de neutropenia o trombocitopenia. Sin embargo, la aparición de estas citopenias depende de la etapa de la enfermedad en la que se administre el tratamiento, y es más frecuente en pacientes con LMC en fase acelerada o en crisis blástica en comparación con pacientes en fase crónica. El uso del medicamento Imatero® puede suspenderse o la dosis reducirse en caso de neutropenia o trombocitopenia (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En pacientes que toman Imatero® debe monitorizarse regularmente la función hepática (transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina).

En pacientes con disfunción renal, la exposición plasmática al imatinib es mayor que en pacientes con función renal normal, posiblemente debido a niveles elevados en plasma del alfa-1-glicoproteína ácida, una proteína que se une al imatinib. A los pacientes con disfunción renal debe administrárseles la dosis inicial mínima. Debe tenerse precaución al tratar a pacientes con insuficiencia renal grave. En caso de intolerancia, la dosis debe reducirse (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

El uso prolongado de imatinib puede asociarse con deterioro clínicamente significativo de la función renal. La función renal debe evaluarse antes del inicio del tratamiento con imatinib y monitorizarse durante el mismo, prestando especial atención a los pacientes con factores de riesgo de disfunción renal. Si se observa deterioro de la función renal, debe instaurarse tratamiento según las guías estándar.

Pacientes pediátricos

Se han notificado casos de retraso del desarrollo en niños, incluyendo niños en edad prepuberal, que recibieron imatinib. El impacto a largo plazo del tratamiento prolongado con imatinib en el desarrollo infantil es desconocido. Por lo tanto, se recomienda un control cuidadoso del desarrollo en niños que reciben imatinib.

En adultos y niños, la eficacia del imatinib se evalúa según datos sobre la frecuencia de respuesta hematológica y citogenética general y la supervivencia libre de progresión en LMC, la frecuencia de respuesta hematológica y citogenética en LLA Ph+, MDS/MPD, la frecuencia de respuesta hematológica en HES/CEL, la frecuencia de respuesta objetiva en adultos con tumores estromales gastrointestinales malignos inoperables y/o metastásicos y dermatofibrosarcoma protuberans, así como la supervivencia libre de progresión en el tratamiento adyuvante de pacientes con tumores estromales gastrointestinales malignos. La experiencia con imatinib en pacientes con MDS/MPD asociadas con reordenamiento del gen PDGFR es muy limitada. Excepto en la LMC recién diagnosticada en fase crónica, no se han realizado estudios controlados que demuestren beneficio clínico o aumento de la supervivencia en estas enfermedades.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos adecuados sobre el uso del medicamento Imatero® en mujeres embarazadas. Durante el período poscomercialización se han notificado abortos espontáneos y malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres tomaron imatinib. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva, y el riesgo potencial para el feto es desconocido. Imatero® no debe usarse durante el embarazo, salvo por indicaciones vitales. Si el fármaco se prescribe durante el embarazo, debe informarse a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

A las mujeres en edad fértil se les debe recomendar el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.

Lactancia. La información sobre la excreción de imatinib en la leche materna es limitada. Estudios en dos mujeres lactantes mostraron que imatinib y su metabolito activo pueden pasar a la leche materna. La relación entre la concentración del fármaco en plasma y en leche materna, estudiada en una paciente, fue de 0,5 para imatinib y 0,9 para el metabolito, lo que indica una distribución más marcada del metabolito en la leche. Considerando la concentración de imatinib y su metabolito y el consumo máximo diario de leche por el lactante, la exposición total sería baja (aproximadamente el 10 % de la dosis terapéutica). Sin embargo, dado que el impacto del imatinib en dosis bajas en el lactante es desconocido, las mujeres que toman el medicamento Imatero® no deben amamantar.

Fertilidad. En estudios preclínicos, la fertilidad de machos y hembras de ratas no se vio afectada. No se han realizado estudios clínicos en pacientes para evaluar el efecto del imatinib sobre la fertilidad y la gametogénesis. Si el paciente tiene dudas sobre el efecto del medicamento Imatero® sobre la fertilidad, debe consultar con su médico.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Los pacientes deben estar informados sobre la posibilidad de efectos adversos como mareo, visión borrosa o somnolencia con el uso de imatinib. Por lo tanto, debe recomendarse precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe ser administrado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con neoplasias malignas de la sangre y sarcomas malignos, según la nosología.

Para la administración de dosis del medicamento de 400 mg o superiores (véanse las recomendaciones sobre dosificación más abajo), se utilizan comprimidos de 400 mg (no fraccionables).

Para la administración de dosis del medicamento distintas de 400 mg y 800 mg (véanse las recomendaciones sobre dosificación más abajo), se utilizan comprimidos de 100 mg, que pueden fraccionarse.

Las dosis prescritas deben tomarse por vía oral durante las comidas, acompañadas de abundante agua, con el fin de minimizar el riesgo de irritación del tracto gastrointestinal. El medicamento en dosis de 400 o 600 mg se administra una vez al día, mientras que la dosis de 800 mg debe administrarse como 400 mg dos veces al día, por la mañana y por la noche.

En pacientes que no puedan tragar el comprimido recubierto con película, este puede disolverse en un vaso de agua mineral o jugo de manzana. El número necesario de comprimidos debe colocarse en un volumen adecuado de líquido (aproximadamente 50 ml para el comprimido de 100 mg y 200 ml para el comprimido de 400 mg) y agitarse con una cuchara. La suspensión obtenida debe tomarse inmediatamente.

Dosificación en la leucemia mielógena crónica (LMC) en adultos

La dosis recomendada del medicamento Imitero® para adultos con LMC en fase crónica es de 400 mg al día. La fase crónica de la LMC se define cuando se cumplen todos los siguientes criterios: blastas < 15 % en sangre y médula ósea, basófilos en sangre periférica < 20 %, plaquetas > 100 × 109/l.

La dosis recomendada del medicamento Imitero® para adultos en fase de aceleración es de 600 mg al día. La fase de aceleración se define por la presencia de cualquiera de los siguientes criterios: blastas ≥ 15 %, pero < 30 % en sangre o médula ósea, blastas y prolinfocitos ≥ 30 % en sangre o médula ósea (siempre que los blastas sean < 30 %), basófilos en sangre periférica ≥ 20 %, plaquetas < 100 × 109/l independientemente del tratamiento.

La dosis recomendada del medicamento Imitero® para adultos con crisis blástica es de 600 mg al día. La crisis blástica se define cuando la cantidad de blastas es ≥ 30 % en sangre o médula ósea o cuando existen manifestaciones extramedulares de la enfermedad, excepto hepatosplenomegalia.

Duración del tratamiento: en los estudios clínicos, el tratamiento con imatinib continuó hasta la progresión de la enfermedad. No se ha estudiado el efecto de la interrupción del tratamiento tras alcanzar una respuesta citogenética completa.

La posibilidad de aumentar la dosis de 400 mg a 600 mg o 800 mg en pacientes con fase crónica, o de 600 mg hasta un máximo de 800 mg (administrándose como 400 mg dos veces al día) en pacientes con fase de aceleración o crisis blástica, puede considerarse en ausencia de reacciones adversas graves y de neutropenia o trombocitopenia grave no relacionada con la leucemia, en las siguientes situaciones: progresión de la enfermedad (en cualquier momento); ausencia de respuesta hematológica adecuada tras al menos 3 meses de tratamiento; ausencia de respuesta citogenética tras 12 meses de tratamiento o pérdida de una respuesta hematológica y/o citogenética previamente alcanzada. Tras el aumento de dosis, los pacientes requieren un monitoreo cuidadoso debido al riesgo de mayor frecuencia de reacciones adversas con dosis más altas.

Dosificación en la leucemia mielógena crónica (LMC) en niños

La dosificación en niños depende del área de superficie corporal (mg/m2). Para niños con LMC en fase crónica y fase progresiva, la dosis recomendada es de 340 mg/m2 al día (sin exceder la dosis diaria máxima de 800 mg). El medicamento puede administrarse una vez al día o, alternativamente, la dosis diaria puede dividirse en dos tomas: por la mañana y por la noche. Las dosis recomendadas se basan actualmente en la experiencia con un número limitado de niños. No existe experiencia con el uso del medicamento Imitero® en niños menores de 2 años.

La posibilidad de aumentar la dosis de 340 mg/m2 a 570 mg/m2 (sin exceder la dosis total de 800 mg) en niños puede considerarse en ausencia de reacciones adversas graves y de neutropenia o trombocitopenia grave no relacionada con la leucemia, en las siguientes situaciones: progresión de la enfermedad (en cualquier momento); ausencia de respuesta hematológica adecuada tras al menos 3 meses de tratamiento; ausencia de respuesta citogenética tras 12 meses de tratamiento o pérdida de una respuesta hematológica y/o citogenética previamente alcanzada. Tras el aumento de dosis, los pacientes requieren un monitoreo cuidadoso debido al riesgo de mayor frecuencia de reacciones adversas con dosis más altas.

Dosificación en la leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo en leucocitos (Ph+ LLA) en adultos

La dosis recomendada del medicamento Imitero® para el tratamiento de adultos con Ph+ LLA es de 600 mg al día. El tratamiento de esta enfermedad debe realizarse bajo supervisión de un hematólogo durante todas las fases del tratamiento.

Esquema de tratamiento: basado en datos existentes, se ha demostrado la eficacia y seguridad del medicamento Imitinib en una dosis de 600 mg/día en combinación con quimioterapia durante las fases de inducción, consolidación y mantenimiento en adultos con Ph+ LLA recién diagnosticada. La duración del tratamiento con Imitero® puede variar según el programa terapéutico elegido, pero en la mayoría de los casos, un tratamiento más prolongado proporciona mejores resultados.

En adultos con Ph+ LLA recurrente o refractaria, la monoterapia con Imitero® en dosis de 600 mg al día es segura y eficaz, y puede continuarse mientras la enfermedad no progrese.

Dosificación en la leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo en leucocitos (Ph+ LLA) en niños

La dosificación en niños debe basarse en el área de superficie corporal (mg/m2). La dosis diaria recomendada para niños con leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo en leucocitos (Ph+ LLA) es de 340 mg/m2 (sin exceder la dosis diaria máxima de 600 mg).

Dosificación en enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas (MDS/MPD)

La dosis recomendada del medicamento Imitero® para el tratamiento de pacientes con MDS/MPD es de 400 mg al día.

Duración del tratamiento: hasta la fecha, solo se ha completado un estudio clínico; el tratamiento con imatinib continuó hasta la progresión de la enfermedad. En el momento del análisis, la mediana de duración del tratamiento fue de 47 meses (24 días a 60 meses).

Dosificación en el síndrome hipereosinofílico y/o leucemia eosinofílica crónica (HES/CEL)

La dosis recomendada del medicamento Imitero® para el tratamiento de pacientes con HES/CEL es de 100 mg al día. El aumento de la dosis de 100 mg a 400 mg puede considerarse en pacientes sin reacciones adversas y si la respuesta al tratamiento no es suficientemente eficaz.

El tratamiento debe continuar mientras el paciente obtenga beneficio.

Dosificación en pacientes con tumores estromales gastrointestinales (GIST) malignos no operables y/o metastásicos Kit (CD117)-positivos y para la terapia adyuvante en adultos con alto riesgo de recidiva de tumores estromales gastrointestinales (GIST) Kit (CD117)-positivos tras la resección

La dosis recomendada del medicamento Imitero® para el tratamiento de adultos con tumores estromales malignos del tracto gastrointestinal (TGI) no operables y/o metastásicos es de 400 mg al día. Los datos sobre el impacto del aumento de dosis de 400 mg a 600 mg o 800 mg en pacientes con progresión de la enfermedad bajo dosis bajas son limitados.

Duración del tratamiento: en estudios clínicos con pacientes con tumores estromales gastrointestinales, el tratamiento con imatinib continuó hasta la progresión de la enfermedad. En el momento del análisis, la mediana de duración del tratamiento fue de 7 meses (de 7 días a 13 meses). No se ha estudiado el efecto de la interrupción del tratamiento tras alcanzar una respuesta.

La dosis recomendada del medicamento Imitero® para el tratamiento adyuvante en adultos tras la resección de tumores estromales gastrointestinales es de 400 mg al día. La duración óptima del tratamiento aún no se ha establecido. En los estudios clínicos realizados para justificar el uso del medicamento en esta indicación, la duración del tratamiento fue de 36 meses.

Dosificación en el tratamiento de pacientes con dermatofibrosarcoma protuberante (DFSP) no resecable y en adultos con dermatofibrosarcoma (DFSP) recurrente y/o metastásico que no puede eliminarse quirúrgicamente

La dosis recomendada del medicamento Imitero® para el tratamiento de adultos con DFSP es de 800 mg al día.

Ajuste de la dosis en caso de efectos adversos

Efectos adversos no hematológicos

En caso de efectos adversos no hematológicos graves durante el tratamiento con Imitero®, debe suspenderse el tratamiento hasta la mejoría del paciente. Posteriormente, el tratamiento puede reiniciarse, considerando la gravedad de los efectos adversos observados con la dosis previa.

En caso de niveles de bilirrubina tres veces superiores al límite superior normal (o aumento de las transaminasas hepáticas más de cinco veces el límite superior normal), debe suspenderse el uso del medicamento Imitinib hasta que los niveles de bilirrubina disminuyan a menos de 1,5 veces el límite superior normal y las transaminasas a menos de 2,5 veces el límite superior normal. El tratamiento con Imitinib puede reiniciarse con dosis diarias reducidas. En adultos, la dosis debe reducirse de 400 a 300 mg al día, de 600 a 400 mg al día, o de 800 mg a 600 mg; en niños, de 340 a 260 mg/m2 al día.

Efectos adversos hematológicos

En caso de neutropenia y trombocitopenia severas, se recomienda reducir la dosis del medicamento o suspender el tratamiento, según se indica en la Tabla 1.

Tabla 1

Poblaciones especiales

Alteración de la función hepática

El imatinib se metaboliza principalmente en el hígado. En pacientes con alteración hepática leve, moderada o grave, el medicamento debe administrarse en la dosis diaria recomendada mínima de 400 mg. Si no es bien tolerado, la dosis puede reducirse.

Tabla 2

Clasificación de la alteración de la función hepática

VGM — valor superior del rango normal, aceptado en el centro asistencial.

AST — aspartato aminotransferasa.

Alteraciones de la función renal

En pacientes con alteración de la función renal o en aquellos que se someten a diálisis, el medicamento debe administrarse a la dosis inicial recomendada más baja, de 400 mg una vez al día. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar imatinib a estos pacientes. La dosis puede reducirse en caso de intolerancia al medicamento o aumentarse si la eficacia es insuficiente.

Pacientes de edad avanzada

La farmacocinética de imatinib en pacientes de edad avanzada no ha sido estudiada específicamente. En estudios clínicos que incluyeron un 20 % de pacientes mayores de 65 años, no se observaron particularidades farmacocinéticas del medicamento relacionadas con la edad. No se requieren recomendaciones especiales de dosificación para pacientes de edad avanzada.

Pacientes pediátricos

No existe experiencia en el uso del medicamento Imitero® en niños con LMC menores de 2 años, ni en niños con LLA Ph+ menores de 1 año. La experiencia terapéutica en niños con LLA Ph+ es limitada, y en aquellos con SMDS/MPD, sarcoma fibroso dérmico desdoblado, GIST y HES/CEL es muy limitada.

La seguridad y eficacia del uso de imatinib en niños (menores de 18 años) con SMDS/MPD, DFSP, GIST y HES/CEL no han sido establecidas en estudios clínicos. Los datos publicados hasta la fecha no permiten formular recomendaciones sobre la dosificación.

Sobredosificación.

La información sobre casos de ingestión del medicamento en dosis superiores a las terapéuticas recomendadas es limitada. Se han notificado (de forma espontánea o mencionado en publicaciones) casos aislados de sobredosificación con imatinib. En caso de sobredosificación, el paciente debe ser examinado y se debe administrar la terapia de apoyo adecuada. En general, los resultados de estos casos se han descrito como mejoría o desaparición de los síntomas. Se han notificado los siguientes eventos en diferentes rangos de dosis.

Sobredosificación en adultos.

De 1200 a 1600 mg (durante 1 a 10 días): náuseas, vómitos, diarrea, erupción cutánea, eritema, edema, hinchazón, fatiga, espasmos musculares, trombocitopenia, pancitopenia, dolor abdominal, cefalea, disminución del apetito.

De 1800 a 3200 mg (durante 6 días, con dosis de 3200 mg por día): debilidad, mialgias, aumento de los niveles de creatinfosfocinasa, bilirrubina, dolor gastrointestinal.

6400 mg (dosis única): en un paciente (datos publicados) se observaron náuseas, vómitos, dolor abdominal, fiebre, hinchazón facial, disminución del número de leucocitos neutrófilos, aumento de los niveles de transaminasas.

De 8 a 10 g (dosis única): vómitos y dolor gastrointestinal.

Sobredosificación en niños.

En un niño de tres años que ingirió 400 mg en dosis única, se observaron vómitos, diarrea y anorexia; en otro niño de tres años, tras la ingestión única de 980 mg del medicamento, se observó disminución del número de leucocitos y diarrea.

En caso de sobredosificación, el paciente requiere observación y tratamiento sintomático adecuado.

Reacciones adversas.

Los pacientes con enfermedad maligna en fase terminal pueden encontrarse en un estado en el que resulta difícil evaluar la relación causal de los efectos adversos debido a la presencia de una gran cantidad de síntomas de la enfermedad de base, su progresión y el uso concomitante de múltiples medicamentos.

Durante los estudios clínicos con participación de pacientes con LMC, la interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas relacionadas con el medicamento se observó en el 2,4 % de los pacientes con LMC recién diagnosticado, en el 4 % de los pacientes en fase crónica tardía tras tratamiento ineficaz con interferón, en el 4 % de los pacientes en fase de aceleración tras tratamiento ineficaz con interferón y en el 5 % de los pacientes con crisis blástica tras tratamiento ineficaz con interferón. En el caso de GIST, el medicamento en estudio fue interrumpido debido a reacciones adversas relacionadas con el fármaco en el 4 % de los pacientes.

Las reacciones adversas fueron similares en todas las indicaciones, excepto en dos casos. En pacientes con LMC se observaron más casos de mielosupresión que en pacientes con tumores estromales gastrointestinales, probablemente relacionado con la enfermedad subyacente. Durante un estudio con pacientes con tumores estromales gastrointestinales inoperables y/o metastásicos, 7 pacientes (5 %) desarrollaron hemorragia gastrointestinal de grado 3/4 según los criterios tóxicos comunes (CTC), hemorragia intratumoral (3 pacientes) o ambas (1 paciente). La localización del tumor gastrointestinal (GI) puede ser fuente de hemorragia GI. Las hemorragias GI y tumorales pueden ser graves y en ocasiones fatales. En ambas enfermedades, las reacciones adversas relacionadas con el medicamento más frecuentemente notificadas (≥ 10 %) fueron náuseas leves, vómitos, diarrea, dolor abdominal, fatiga, calambres musculares y erupciones cutáneas. La retención de líquidos fue frecuente en todos los estudios y se describió principalmente como edema periorbitario o edema en las extremidades inferiores. Sin embargo, estos edemas rara vez fueron graves y podían tratarse con diuréticos, otras medidas de apoyo o mediante la reducción de la dosis del medicamento Imatero®.

Al utilizar imatinib en combinación con quimioterapia de altas dosis en pacientes con LLA Ph+, se observaron manifestaciones de toxicidad hepática en forma de elevación de las transaminasas e hiperbilirrubinemia. Dados los datos limitados sobre seguridad, las reacciones adversas notificadas hasta la fecha en niños son comparables al perfil de seguridad en adultos con LLA Ph+. El perfil de seguridad en niños con LLA Ph+ es muy limitado, pero no se han identificado nuevos problemas de seguridad.

Diversas reacciones adversas, tales como derrame pleural, ascitis, edema pulmonar y rápido aumento de peso con o sin edema superficial, pueden describirse conjuntamente como retención de líquidos. Estas reacciones pueden tratarse generalmente mediante la suspensión temporal del tratamiento con imatinib o con diuréticos y otras medidas de apoyo adecuadas. No obstante, en ocasiones estas reacciones pueden ser graves o poner en peligro la vida, y algunas reacciones que se desarrollaron en pacientes con crisis blástica tuvieron consecuencias fatales (en la historia clínica de los pacientes se registraron derrame pleural, insuficiencia cardíaca congestiva e insuficiencia renal). Durante los estudios clínicos pediátricos no se observaron casos especiales relacionados con la seguridad del medicamento.

Las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia que casos aislados se han clasificado por sistemas orgánicos y frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10 000, < 1/1000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Las reacciones adversas y su frecuencia se indican en la tabla 3.

Tabla 3

* Estos tipos de reacciones se han notificado principalmente durante el período poscomercialización del imatinib. Incluyen notificaciones espontáneas de casos, así como efectos adversos graves observados durante estudios prolongados, programas de acceso expandido, estudios de farmacología clínica y ensayos clínicos de uso fuera de las indicaciones aprobadas. Dado que estas reacciones se han observado en poblaciones de tamaño indefinido, no siempre es posible determinar con certeza su frecuencia ni establecer una relación causal con el uso de imatinib.

1 La neumonía se presentó con mayor frecuencia en pacientes con LMC transformada y en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal.

2 El dolor de cabeza se observó principalmente en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal.

3 Basado en el cálculo de pacientes-año, las alteraciones de la función cardíaca, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva, se observaron con mayor frecuencia en pacientes con LMC transformada que en pacientes con LMC crónica.

4 Las sensaciones de sofoco se observaron principalmente en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal, y las hemorragias (hematomas, hemorragias) en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal y LMC transformada (LMC-FP (fase de progresión) y LMC-CB (crisis blástica)).

5 El derrame pleural se observó con mayor frecuencia en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal y en pacientes con LMC transformada (LMC-FP y LMC-CB) que en pacientes con LMC crónica.

6+7 El dolor abdominal y las hemorragias gastrointestinales fueron más frecuentes en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal.

8 Se han notificado algunos casos fatales de insuficiencia hepática y necrosis hepática.

9 El dolor músculo-esquelético y reacciones similares se observaron con mayor frecuencia en pacientes con LMC que en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal.

10 Se han notificado casos fatales en pacientes con enfermedad en estadio avanzado, infecciones graves, neutropenia severa y otros trastornos concomitantes graves.

Alteraciones en los resultados de laboratorio

Análisis sanguíneo completo

En la LMC, la citopenia, especialmente neutropenia y trombocitopenia, fue constante en todos los estudios y fue más frecuente con dosis altas ≥ 750 mg (estudio de fase I). Sin embargo, la aparición de neutropenia también estuvo estrechamente relacionada con la fase de la enfermedad; la frecuencia de neutropenia grado 3 o 4 (ANC < 1,0 × 10⁹/l) y trombocitopenia (recuento de plaquetas < 50 × 10⁹/l) fue de 4 a 6 veces mayor en la crisis blástica y en la fase acelerada (59-64 % y 44-63 %, respectivamente, para neutropenia y trombocitopenia) en comparación con pacientes con fase crónica de LMC recién diagnosticada (16,7 % neutropenia y 8,9 % trombocitopenia). En pacientes con fase crónica de LMC recién diagnosticada, la neutropenia grado 4 (ANC < 0,5 × 10⁹/l) y la trombocitopenia (recuento de plaquetas < 10 × 10⁹/l) se observaron en el 3,6 % y < 1 % de los pacientes, respectivamente. La mediana de duración de los episodios de neutropenia y trombocitopenia fue de 2 a 3 semanas y de 3 a 4 semanas, respectivamente. Estos eventos generalmente pueden manejarse mediante reducción de la dosis o interrupción temporal del tratamiento con imatinib, aunque en casos raros requieren la discontinuación definitiva del tratamiento. En pacientes pediátricos con LMC, la manifestación más común de toxicidad son citopenias de grado 3 o 4, incluyendo neutropenia, trombocitopenia y anemia. Estos eventos ocurren principalmente durante los primeros meses de tratamiento.

En un estudio con pacientes con tumores del estroma gastrointestinal inoperables y/o metastásicos, la anemia de grado 3 o 4 se observó en el 5,4 % y 0,7 % de los pacientes, respectivamente, y en algunos casos pudo estar relacionada con hemorragias gastrointestinales o intratumorales. La neutropenia de grado 3 y 4 se observó en el 7,5 % y 2,7 % de los pacientes, respectivamente, y la trombocitopenia de grado 3 en el 0,7 % de los pacientes. Ningún paciente desarrolló trombocitopenia de grado 4. La disminución del recuento de leucocitos y neutrófilos se observó principalmente durante las primeras seis semanas de tratamiento; posteriormente, los valores permanecieron relativamente estables.

Análisis bioquímico sanguíneo

Se observó un aumento marcado de transaminasas (< 5 %) o bilirrubina (< 1 %) en pacientes con LMC, y en la mayoría de los casos se manejó mediante reducción de dosis o interrupción temporal del tratamiento (la mediana de duración de estos episodios fue de aproximadamente una semana). Menos del 1 % de los pacientes con LMC interrumpieron definitivamente el tratamiento debido a alteraciones en los parámetros hepáticos. En pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (estudio B2222), se observó un 6,8 % de casos de aumento de ALT (alanina aminotransferasa) de grado 3 o 4 y un 4,8 % de casos de aumento de AST (aspartato aminotransferasa) de grado 3 o 4. El aumento de bilirrubina se notificó en menos del 3 % de los pacientes.

Se han notificado casos de hepatitis citolítica y colestásica, así como insuficiencia hepática, algunos de ellos con desenlace fatal, incluido un caso en un paciente que tomaba dosis altas de paracetamol.

Descripción de reacciones adversas específicas

Reactivación de la hepatitis B

Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B en pacientes tras la administración de un inhibidor de tirosina quinasa BCR-ABL (ITK). En algunos casos, esto provocó insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante, que requirió trasplante hepático o condujo a desenlace fatal.

Duración de la validez.

2 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar a una temperatura no superior a 30 °C, en el envase original y en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster, 1 o 10 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Hetero Labs Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Unidad-VI, TSIIC, Zona de Especialización en Formulaciones SEZ, Sy No. 410 y 411, Poblado Polepally, Mandal Jadcherla, Distrito Mahaboobnagar, Telangana, Código postal 509301, India.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.