Глюкованс®: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ГЛЮКОВАНС® (GLUCOVANCE®)

Состав:

действующие вещества:

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 500 мг/2,5 мг содержит метформина гидрохлорид — 500 мг и глибенкламида — 2,5 мг;

вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, повидон, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат;

пленочная оболочка: опадрай ОY-L-24808: лактоза моногидрат; гипромеллоза 15 сР; диоксид титана (Е 171); полиэтиленгликоль; оксид железа желтый (Е 172); оксид железа красный (Е 172); оксид железа черный (Е 172).

Лекарственная форма.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:
продолговатые двояковыпуклые таблетки светло-оранжевого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «2,5» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.
Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм. Антидиабетические препараты. Пероральные гипогликемические средства, кроме инсулинов. Комбинация пероральных гипогликемических средств. Метформин и производные сульфонилмочевины. Код АТС А10В D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Метформин — бигуанид с антигипергликемическим эффектом. Снижает уровень глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приёма пищи. Не стимулирует секрецию инсулина и не вызывает гипогликемического эффекта, опосредованного этим механизмом.

Метформин действует тремя путями:

приводит к снижению продукции глюкозы в печени за счёт ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
улучшает чувствительность к инсулину в мышцах, что приводит к улучшению периферического захвата и утилизации глюкозы;
замедляет всасывание глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, влияя на гликогенсинтетазу. Увеличивает транспортную способность всех известных типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT).

Независимо от своего действия на гликемию, метформин оказывает положительное влияние на метаболизм липидов. Этот эффект был подтверждён при применении терапевтических дозировок в контролируемых средних или длительных клинических исследованиях: метформин снижает содержание общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.

В ходе проведённых на сегодняшний день клинических исследований такого положительного влияния на метаболизм липидов при совместном применении метформина и глибенкламида выявлено не было.

Глибенкламид — производное сульфонилмочевины второго поколения со средним периодом полувыведения. Стимулирует продукцию инсулина поджелудочной железой, что приводит к резкому снижению уровня глюкозы в крови. Это действие зависит от наличия функционирующих β-клеток (островки Лангерганса).

Стимуляция секреции инсулина глибенкламидом в ответ на приём пищи имеет важное значение. Применение глибенкламида пациентам с сахарным диабетом приводит к увеличению секреции инсулина, стимулированной приёмом пищи. Повышенная секреция инсулина и С-пептида сохраняется по меньшей мере в течение 6 месяцев лечения.

Метформин и глибенкламид имеют различные механизмы действия, однако их эффекты являются комплементарными. Глибенкламид стимулирует поджелудочную железу к секреции инсулина, а метформин снижает резистентность клеток к инсулину, то есть повышает чувствительность периферических тканей (скелетные мышцы) и тканей печени к инсулину.

Результаты контролируемых двойных слепых клинических исследований с препаратами сравнения при лечении сахарного диабета 2 типа, который адекватно не контролируется монотерапией метформином или глибенкламидом в сочетании с диетой и физическими упражнениями, показали, что применение комбинированной терапии оказывает комплексное влияние на регулирование уровня глюкозы.

Дети
В ходе активно контролируемого двойного слепого клинического исследования продолжительностью 26 недель с участием 167 пациентов в возрасте от 9 до 16 лет с сахарным диабетом 2 типа, у которых не достигался адекватный контроль с помощью диеты и режима физических упражнений с или без перорального гипогликемизирующего лечения, применение фиксированной комбинации метформина гидрохлорида в дозе 250 мг и глибенкламида в дозе 1,25 мг не продемонстрировало большей эффективности в снижении уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) от исходного уровня. Поэтому препарат Глюкованс® не следует применять детям.

Фармакокинетика

О комбинации

Биодоступность метформина и глибенкламида в комбинации такая же, как и при одновременном приёме 1 таблетки метформина и 1 таблетки глибенкламида. Биодоступность метформина в комбинации не зависит от приёма пищи. Биодоступность глибенкламида в комбинации не зависит от приёма пищи, однако скорость всасывания глибенкламида увеличивается при приёме пищи.

О метформине

Всасывание
После перорального приёма дозы метформина Cmax (максимальная концентрация в плазме крови) достигается через 2,5 часа (tmax — время достижения максимальной концентрации). Абсолютная биодоступность метформина, таблеток по 500 мг или 850 мг, составляет около 50–60 % у здоровых добровольцев. После перорального применения метформин, который не всосался, в количестве 20–30 % выводится с калом.

После перорального применения всасывание метформина является насыщаемым и неполным. Предполагается, что фармакокинетика всасывания метформина является нелинейной. При применении рекомендованных доз метформина и режимов дозирования стабильные концентрации в плазме крови достигаются в течение 24–48 часов и составляют менее 1 мкг/мл. В ходе контролируемых клинических исследований максимальные уровни метформина в плазме крови (Сmax) не превышали 5 мкг/мл даже при применении максимальных доз.

Распределение
Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформин проникает в эритроциты. Максимальная концентрация в крови ниже, чем в плазме крови, и достигается примерно за то же время. Эритроциты, вероятно, представляют вторую камеру распределения. Средний объём распределения (Vd) колеблется в диапазоне 63–276 л.

Метаболизм
Метформин выводится в неизменённом виде с мочой. Метаболитов у человека не выявлено.

Выведение
Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин. Это указывает на то, что метформин выводится за счёт клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приёма период полувыведения составляет около 6,5 часов. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, и поэтому период полувыведения увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

О глибенкламиде

Всасывание
После перорального применения глибенкламид очень быстро всасывается (> 95 %). Время достижения максимальной концентрации — 4 часа.

Распределение
Глибенкламид активно связывается с белками плазмы (99 %), что может влиять на взаимодействие с некоторыми лекарственными средствами.

Метаболизм
Глибенкламид полностью метаболизируется в печени с образованием двух метаболитов. Печеночная недостаточность снижает метаболизм глибенкламида и значительно замедляет его выведение.

Выведение
Глибенкламид выводится в форме метаболитов с желчью (60 %) и с мочой (40 %). Полное выведение наступает через 45–72 часа. Конечный период полувыведения — 4–11 часов.

Выведение метаболитов с желчью увеличивается у пациентов с почечной недостаточностью, в зависимости от степени нарушения функции почек, если клиренс креатинина составляет 30 мл/мин. Если клиренс креатинина составляет более 30 мл/мин, почечная недостаточность не влияет на выведение глибенкламида.

Дети
Фармакокинетика глибенкламида и метформина у детей не отличалась от таковой у здоровых взрослых добровольцев того же пола и с такой же массой тела.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение сахарного диабета 2 типа у взрослых, для замены предыдущей терапии двумя препаратами (метформином и глибенкламидом) у пациентов со стабильным и хорошо контролируемым уровнем гликемии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к метформину, глибенкламиду, другим компонентам препарата или к другим препаратам сульфонилмочевины, к сульфаниламидам;
сахарный диабет 1 типа (инсулинозависимый сахарный диабет), диабетическая прекома;
любой тип острого метаболического ацидоза (например, лактоацидоз, диабетический кетоацидоз);
почечная недостаточность тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин);
острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек: обезвоживание организма, тяжелые инфекционные заболевания, шок;
заболевания, которые могут вызывать тканевую гипоксию (в частности, острое заболевание или ухудшение хронического заболевания), например, декомпенсированная сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;
печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм;
порфирия;
период беременности и лактации;
одновременная терапия миконазолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия, противопоказанные

Относительно глибенкламида .

Миконазол (для системного применения, гель для полости рта): усиление гипогликемического действия с возможными проявлениями гипогликемии или даже комы (см. раздел «Противопоказания»).

Взаимодействия, не рекомендуемые

Относительно препаратов сульфонилмочевины .

Алкоголь — эффект антидисульфирама (непереносимость алкоголя), особенно для хлорпропамида, глибенкламида, глипицида, толбутамида. Повышение риска развития гипогликемических реакций (из-за ингибирования компенсаторных реакций) может привести к гипогликемической коме (см. раздел «Особенности применения»). Следует избегать употребления алкоголя и лекарственных средств, содержащих спирт.
Фенилбутазон (для системного применения): усиление гипогликемического действия производных сульфонилмочевины (вытесняет их связывание с белками плазмы и/или снижает их выведение). Рекомендуется применять другие нестероидные противовоспалительные лекарственные средства или предупредить пациента и подчеркнуть важность самостоятельного контроля глюкозы крови. При необходимости дозу сахароснижающего препарата следует скорректировать во время приема и после прекращения применения противовоспалительных средств.

Относительно всех сахароснижающих препаратов .

Даназол: если данная комбинация является обязательной, следует предупредить пациента о необходимости усиления самоконтроля показателей уровня глюкозы в крови. При необходимости дозу препарата следует скорректировать во время приема и после прекращения применения даназола.

Относительно метформина .

Алкоголь: алкогольная интоксикация ассоциируется с повышенным риском лактоацидоза, особенно при голодании, недоедании или печеночной недостаточности.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества. Пациентам применение препарата следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 часов после исследования, только после повторной оценки и установления стабильного состояния функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью.

Относительно всех сахароснижающих препаратов .

Хлорпромазин: при приеме высоких доз (100 мг хлорпромазина в сутки) повышение уровня глюкозы в крови (снижение продукции инсулина). Следует предупредить пациента и усилить самоконтроль показателей уровня глюкозы в крови. При необходимости дозу сахароснижающего препарата следует скорректировать во время приема и после прекращения применения нейролептиков.
Кортикостероиды (глюкокортикостероиды) и тетракозактин (системного и местного действия): повышение уровня глюкозы в крови, иногда сопровождающееся кетозом (снижают толерантность к углеводам). Следует предупредить пациента и усилить самоконтроль показателей уровня глюкозы в крови. При необходимости дозу препарата следует скорректировать во время приема и после прекращения применения кортикостероидов.
β2-агонисты: повышение уровня глюкозы в крови. Следует предупредить пациента и усилить контроль уровня глюкозы в крови, при необходимости перевести пациента на терапию инсулином.

Относительно метформина .

Некоторые лекарственные средства, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики, могут негативно влиять на функцию почек, что может увеличить риск развития лактоацидоза. В начале лечения вышеуказанными лекарственными средствами или их применении в комбинации с метформином необходимо осуществлять тщательный контроль функции почек.

Транспортеры органических катионов (OCT)

Метформин является субстратом обоих транспортеров OCT1 и OCT2.

Совместное применение метформина с:

ингибиторами OCT1 (такими как верапамил) может снизить эффективность метформина;
индукторами OCT1 (такими как рифампицин) может увеличить всасывание в желудочно-кишечном тракте и эффективность метформина;

− ингибиторами OCT2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) может снизить почечное выведение метформина с последующим увеличением концентрации метформина в плазме крови;

ингибиторами обоих OCT1 и OCT2 (такими как кризотиниб, олапарип) может повлиять на эффективность и почечное выведение метформина.

Поэтому рекомендуется проявлять особую осторожность при совместном применении этих препаратов с метформином, особенно у пациентов с нарушением функции почек, поскольку концентрации метформина в плазме крови могут повыситься. При необходимости следует рассмотреть возможность коррекции дозы метформина, поскольку ингибиторы/индукторы OCT могут повлиять на эффективность метформина.

Относительно глибенкламида .

β-блокаторы маскируют некоторые симптомы гипогликемии: учащенное сердцебиение и тахикардию. Большинство некардиоселективных β-блокаторов повышают частоту возникновения и степень тяжести гипогликемии. Пациенту необходимо контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения.

Ингибиторы АПФ (например, каптоприл, эналаприл): снижение уровня глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу препарата Глюкованс® во время и после прекращения приема ингибиторов АПФ.

Флуконазол: удлинение периода полувыведения сульфонилмочевины с возможными проявлениями гипогликемии. Следует предупредить пациента и усилить самоконтроль показателей уровня глюкозы в крови. При необходимости дозу препарата следует скорректировать во время приема и после прекращения применения флуконазола.
Бозентан: риск снижения гипогликемического действия глибенкламида, поскольку бозентан снижает концентрацию глибенкламида в плазме крови. При одновременном приеме существует риск увеличения уровней ферментов печени.

Необходимо предупредить пациента о необходимости проведения мониторинга уровня глюкозы в крови и уровней ферментов печени. В случае необходимости следует скорректировать дозировку препарата.

Секвестранты желчных кислот: при совместном применении концентрация глибенкламида в плазме крови снижается, что может привести к уменьшению его гипогликемического действия. Этот эффект отсутствует, если глибенкламид принимать заранее до применения другого лекарственного средства. Рекомендуется применять препарат Глюкованс® не менее чем за 4 часа до приема секвестрантов желчных кислот.

Взаимодействия, которые следует учитывать.

Относительно глибенкламида .

Десмопрессин: снижение антидиуретического действия.

Особенности применения.

Лактоацидоз
является очень редким, но тяжелым метаболическим осложнением, которое чаще всего возникает при остром ухудшении функции почек, сердечно-легочных заболеваниях или сепсисе. При остром ухудшении функции почек происходит кумуляция метформина, что увеличивает риск развития лактоацидоза.

При обезвоживании (сильной диарее или рвоте, лихорадке или снижении потребления жидкости) рекомендуется временно прекратить применение метформина и обратиться за медицинской помощью.

Пациентам, получающим метформин, следует с осторожностью начинать лечение препаратами, которые могут остро ухудшить функцию почек (например, антигипертензивными препаратами, диуретиками и НПВС). Другие факторы риска развития лактоацидоза включают чрезмерное употребление алкоголя, печеночную недостаточность, недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут привести к лактоацидозу (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты и/или лица, осуществляющие за ними уход, должны быть информированы о риске развития лактоацидоза. Характерными признаками лактоацидоза являются ацидотическая одышка, боль в животе, мышечные судороги, астения и гипотермия, в дальнейшем возможен переход в кому. При появлении любого симптома, указывающего на развитие лактоацидоза, пациент должен немедленно прекратить применение метформина и срочно обратиться к врачу.

Диагностические результаты лабораторных исследований — снижение уровня pH крови (< 7,35), повышение сывороточной концентрации лактата в плазме крови (> 5 ммоль/л), увеличение анионного интервала и повышение соотношения лактат/пируват.

Пациенты с установленными или подозреваемыми митохондриальными заболеваниями.
Пациентам с установленными митохондриальными заболеваниями, такими как митохондриальная энцефалопатия с лактоацидозом и инсультоподобными эпизодами (синдром MELAS) и наследственный митохондриальный диабет и глухота (MIDD), применение метформина не рекомендуется из-за риска обострения лактоацидоза и неврологических осложнений, которые могут привести к ухудшению течения заболевания.

При появлении признаков и симптомов, указывающих на синдром MELAS или MIDD после применения метформина, лечение метформином следует немедленно прекратить и провести быструю диагностическую оценку.

Гипогликемия.
Препарат Глюкованс® содержит сульфонилмочевину, поэтому пациенты, принимающие это лекарственное средство, склонны к развитию гипогликемии. После начала терапии титрование дозы препарата может предотвратить развитие гипогликемии. Препарат следует назначать пациентам, соблюдающим режим регулярного приема пищи (включая завтрак). Регулярное потребление углеводов является важным фактором, поскольку риск развития гипогликемии увеличивается при несвоевременном приеме пищи, недостаточном или несбалансированном потреблении углеводов. Гипогликемия чаще всего возникает у пациентов, соблюдающих низкокалорийную диету, после интенсивных или продолжительных физических нагрузок, при употреблении алкоголя или при комбинированной терапии гипогликемическими средствами.

Диагностика.
Симптомы гипогликемии: головная боль, чувство голода, тошнота, рвота, сильная утомляемость, нарушение сна, беспокойство, приступы агрессии, нарушение концентрации и реакций, депрессия, спутанность сознания, нарушения речи, нарушение зрения, дрожь, паралич, парестезии, головокружение, бред, судороги, сонливость, потеря сознания, поверхностное дыхание, брадикардия. В связи с контррегуляцией, вызванной гипогликемией, могут возникать потливость, страх, тахикардия, артериальная гипертензия, учащенное сердцебиение, стенокардия и аритмия. Такие симптомы могут отсутствовать при медленном развитии гипогликемии, при аутономной нейропатии или при приеме β-блокаторов, клонидина, резерпина, гуанетидина или симпатомиметиков.

Лечение гипогликемии.
При умеренных симптомах гипогликемии без потери сознания или неврологических проявлений необходимо немедленно принять сахар. Следует обеспечить коррекцию дозы препарата и/или скорректировать рацион питания. Возможны тяжелые гипогликемические реакции с комой, судорогами и другими неврологическими признаками, которые могут привести к неотложным состояниям. Это требует экстренного лечения с внутривенным введением глюкозы при установлении диагноза или подозрении на гипогликемию до госпитализации пациента.

Важное значение для снижения риска развития гипогликемии имеют отбор пациентов, коррекция дозы, а также предоставление пациентам надлежащих инструкций. Если у пациентов возникают повторяющиеся эпизоды тяжелой гипогликемии или эпизоды, связанные с отсутствием осведомленности о проявлениях гипогликемии, следует рассмотреть возможность других вариантов гипогликемической терапии.

Факторы, способствующие развитию гипогликемии:

одновременный прием алкоголя, особенно в сочетании с голоданием,
отказ (особенно у пожилых пациентов) или неспособность пациентов выполнять рекомендации врача,
нерегулярный прием пищи, недоедание, пропущенный прием пищи, голодание или изменение диеты,
несоответствие между физическими нагрузками и потреблением углеводов,
почечная недостаточность,
тяжелая печеночная недостаточность,
передозировка препарата Глюкованс®,

некоторые эндокринные нарушения: недостаточность функции щитовидной железы, недостаточность функции гипофиза и надпочечников,

одновременный прием некоторых препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста
Возраст 65 лет и старше был идентифицирован как фактор риска развития гипогликемии у пациентов, принимающих препараты сульфонилмочевины. Симптомы гипогликемии трудно распознаваемы у пожилых пациентов.

С целью снижения риска развития гипогликемии следует тщательно подбирать начальную и поддерживающую дозу глибенкламида (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Почечная и печеночная недостаточность
у пациентов может изменять фармакокинетику и/или фармакодинамику препарата Глюкованс®. Если у этой категории пациентов возникает гипогликемия, она может стать хронической и требует соответствующего лечения.

Необходимо информировать пациентов и их семьи о риске развития гипогликемии, ее симптомах и лечении, а также факторах, ее вызывающих. Также следует учитывать риск развития лактоацидоза при наличии неспецифических симптомов, таких как мышечные судороги, расстройства пищеварения, боли в животе, тяжелая астения, ацидотическая одышка, гипотермия, кома.

В частности, пациентов следует информировать о важности соблюдения диеты, регулярного выполнения физических упражнений и контроля гликемии.

Дисбаланс уровня глюкозы в крови.
При проведении хирургических вмешательств или других причинах декомпенсации сахарного диабета необходимо предусмотреть временную инсулиновую терапию. Симптомы гипергликемии: повышенное мочеотделение, сильная жажда, сухость кожи.

Функция почек.
СКФ следует оценивать до начала лечения и регулярно после его начала (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение метформина противопоказано пациентам со СКФ < 30 мл/мин и должно быть временно прекращено при наличии заболеваний, изменяющих функцию почек (см. раздел «Противопоказания»).

В таких случаях также рекомендуется проверять функцию почек перед началом лечения метформином.

Сердечная функция.
У пациентов с сердечной недостаточностью повышен риск гипоксии и почечной недостаточности. Пациенты со стабильной хронической сердечной недостаточностью могут принимать Глюкованс® при условии регулярного контроля функции сердца и почек.

Пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью препарат Глюкованс® противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Йодсодержащие
рентгеноконтрастные средства.
Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может вызвать контраст-индуцированную нефропатию, что приводит к накоплению метформина и увеличению риска развития лактоацидоза. Пациентам применение метформина следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 часов после исследования, только после повторной оценки и установления стабильного состояния функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Совместное применение глибенкламида с другими лекарственными средствами.
Не рекомендуется одновременный прием глибенкламида с алкоголем, фенилбутазоном или даназолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Хирургические вмешательства.
Необходимо прекратить применение препарата во время хирургического вмешательства, проводимого под общей, спинальной или эпидуральной анестезией, и не возобновлять ранее чем через 48 часов после операции или восстановления перорального питания, только после повторной оценки и установления стабильного состояния функции почек.

Предостережения.
Пациентам необходимо соблюдать диету, правильно распределять потребление углеводов в течение дня. Пациентам с избыточной массой тела необходимо соблюдать низкокалорийную диету.

Во время терапии препаратом следует регулярно выполнять физические упражнения. Необходимо регулярно проводить мониторинг лабораторных показателей (уровня гликемии и гликированного гемоглобина — HbA1c).

Метформин может снижать уровень витамина В12 в сыворотке крови. Риск низкого уровня витамина B12 возрастает с увеличением дозы метформина, длительности лечения и/или при наличии у пациента факторов риска, которые, как известно, вызывают дефицит витамина B12. При подозрении на дефицит витамина В12 (например, анемия или нейропатия) следует контролировать уровень витамина В12 в сыворотке крови. Пациентам с факторами риска дефицита витамина В12 может потребоваться мониторинг уровня витамина В12. Лечение метформином следует продолжать до тех пор, пока оно переносится и не является противопоказанным, а соответствующая коррекционная терапия дефицита витамина B12 проводится в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Лечение пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы с применением сульфонилмочевины может привести к развитию гемолитической анемии. Поскольку глибенкламид относится к этому классу, Глюкованс® следует применять с особой осторожностью у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и рассмотреть переход на альтернативную терапию препаратами, не являющимися производными сульфонилмочевины.

Пациентам с врожденной галактоземией, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, лактазной недостаточностью противопоказано применение препарата, поскольку он содержит лактозу.

Глюкованс® содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, что не является клинически значимым.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность.
Доклинические и клинические данные по применению препарата Глюкованс® в период беременности отсутствуют.

Риск, связанный с сахарным диабетом.
Неконтролируемый диабет в период беременности (гестационный или постоянный) увеличивает риск развития врожденных аномалий и перинатальной летальности. Необходимо контролировать сахарный диабет в период зачатия для снижения риска развития врожденных аномалий.

Риск,
связанный с метформином.
Доклинические исследования не выявили негативного влияния на беременность, развитие эмбриона или плода, роды и послеродовой период. Имеются ограниченные данные по применению метформина у беременных женщин, которые не указывают на повышенный риск врожденных аномалий.

Риск,
связанный с глибенкламидом.
Глибенкламид противопоказан к применению в период беременности. Доклинические исследования не выявили тератогенного действия. При отсутствии тератогенного действия у животных врожденные пороки развития плода у человека не ожидаются, поскольку вещества, вызывающие пороки развития у человека, оказывают тератогенное действие на животных двух видов при проведении исследований. В клинической практике отсутствуют соответствующие данные, на основании которых можно было бы оценить потенциальные пороки или фетотоксичность при применении глибенкламида в период беременности.

Лечение.
Адекватный контроль уровня глюкозы в крови способствует нормальному течению беременности у этой категории пациентов. Не следует применять препарат Глюкованс® для лечения сахарного диабета в период беременности.

При планировании беременности, а также при наступлении беременности рекомендуется перейти с пероральной гипогликемической терапии на терапию инсулином для поддержания уровня глюкозы в крови максимально близким к норме. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови у новорожденного.

Грудное вскармливание.
Метформин проникает в грудное молоко человека, однако у новорожденных/младенцев, находившихся на грудном вскармливании, матери которых получали монотерапию метформином, побочные эффекты не наблюдались. Однако, поскольку данные о проникновении глибенкламида в грудное молоко человека отсутствуют, а также в связи с риском развития гипогликемии у новорожденного, препарат противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Фертильность.
Метформин не влиял на фертильность животных при применении в дозах 600 мг/кг/сут, что почти в 3 раза превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для человека, рассчитанную по площади поверхности тела. Глибенкламид не влиял на фертильность животных при пероральном применении в дозах 100 и 300 мг/кг/сут.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам следует с особой осторожностью управлять автотранспортом или работать с другими механизмами из-за риска развития симптомов гипогликемии.

Способ применения и дозы.

Внутрь. Только для применения у взрослых пациентов.

Как и при применении других гипогликемических средств, дозу препарата Глюкованс® устанавливают индивидуально в зависимости от метаболической реакции пациента (уровня гликемии и HbA1c).

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек (СКФ ≥ 90 мл/мин).

При замене комбинированной терапии метформином и глибенкламидом лечение препаратом Глюкованс® следует начинать в дозах, соответствующих предыдущей терапии. Дозу постепенно увеличивать в зависимости от результатов измерений уровня гликемии.

Каждые 2 недели или более после начала терапии необходимо корректировать дозировку препарата (увеличивать дозу на 1 таблетку) в зависимости от уровня гликемии.

Постепенное увеличение дозы способствует снижению побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и предотвращает развитие гипогликемии.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 6 таблеток препарата Глюкованс® 500 мг/2,5 мг.

Данных о совместной терапии препаратом Глюкованс® с инсулином нет.

Режим дозирования зависит от индивидуальных показаний:

1 раз в сутки: 1 таблетка в сутки во время завтрака;
2 раза в сутки: 2 или 4 таблетки в сутки утром и вечером;
3 раза в сутки: 3, 5 или 6 таблеток в сутки утром, днём и вечером.

Таблетки следует принимать во время еды.

Режим дозирования можно корректировать в соответствии с индивидуальным режимом питания. Однако для предотвращения возникновения гипогликемических эпизодов необходимо употреблять пищу, обогащённую углеводами, после каждого приёма препарата.

При совместном применении с секвестрантами желчных кислот рекомендуется принимать препарат Глюкованс® не менее чем за 4 часа до приёма секвестрантов желчных кислот для минимизации риска снижения абсорбции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Почечная недостаточность.

СКФ следует оценивать до начала лечения лекарственными средствами, содержащими метформин, и после начала лечения — не реже одного раза в год. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пожилых пациентов рекомендуется тщательный мониторинг функции почек как можно чаще, например каждые 3–6 месяцев. Максимальную суточную дозу метформина рекомендуется распределять на 2–3 приёма.

Перед началом применения метформина у пациентов с СКФ < 60 мл/мин следует оценить факторы, которые могут повысить риск развития лактоацидоза (см. раздел «Особенности применения»).

При отсутствии препарата необходимой дозировки следует применять отдельные монокомпоненты вместо комбинированного препарата с фиксированной дозой.

СКФ (мл/мин)	Метформин	Глибенкламид
60–89	Максимальная суточная доза – 3000 мг. При снижении функции почек рекомендуется рассмотреть возможность уменьшения дозы.	Снижение дозы не требуется.
45–59	Максимальная суточная доза – 2000 мг. Начальная доза составляет не более половины максимальной дозы.	Максимальная суточная доза – 10,5 мг.
30–44	Максимальная суточная доза – 1000 мг. Начальная доза составляет не более половины максимальной дозы.	Максимальная суточная доза – 10,5 мг. Не рекомендуется начинать лечение препаратом из-за риска развития гипогликемии.
< 30	Применение метформина/глибенкламида противопоказано.

У пациентов пожилого возраста
дозировка препарата корректируется в зависимости от показателей функции почек (начальная доза — 1 таблетка лекарственного средства Глюкованс® 500 мг/2,5 мг). Необходимо регулярно проводить оценку функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет).
С целью снижения риска развития гипогликемии следует тщательно подбирать начальную и поддерживающую дозы глибенкламида. Лечение препаратом следует начинать с минимальной дозы, постепенно увеличивая её при необходимости (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.
Препарат не рекомендуется применять детям.

Передозировка.

Передозировка может привести к развитию гипогликемии, поскольку препарат содержит сульфонилмочевину (см. раздел «Особенности применения»). Значительная передозировка метформина или наличие сопутствующих факторов риска могут привести к развитию лактоацидоза (см. раздел «Особенности применения»). Лактоацидоз является неотложным состоянием и должен лечиться в стационаре. Наиболее эффективной мерой по выведению лактата и метформина из организма является гемодиализ.

Плазменный клиренс глибенкламида может быть пролонгированным у пациентов с заболеваниями печени.

Благодаря плотному связыванию с белками глибенкламид не выводится при гемодиализе.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями в начале лечения являются тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита. Эти симптомы в большинстве случаев проходят самостоятельно. Для предотвращения возникновения указанных побочных явлений рекомендуется постепенное увеличение дозировки и применение суточной дозы препарата в 2–3 приема. Возможны кратковременные нарушения зрения в начале лечения в связи со снижением уровня гликемии.

Сообщалось о развитии нижеперечисленных побочных реакций при применении препарата Глюкованс®. Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируются на следующие категории: очень часто ( > 1/10), часто ( > 1/100 и < 1/10), нечасто ( > 1/1000 и < 1/100), редко ( > 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Со стороны крови и лимфатической системы.

Обратимые реакции, исчезающие после прекращения лечения.

Редко: лейкопения, тромбоцитопения.

Очень редко: агранулоцитоз, гемолитическая анемия, аплазия костного мозга, панцитопения.

Нарушения обмена веществ.

Гипогликемия (см. раздел «Особенности применения»).

Часто: снижение уровня/дефицит витамина В12 (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: острая печеночная порфирия, кожная порфирия.

Очень редко: лактоацидоз (см. раздел «Особенности применения»).

Реакция, подобная дисульфирамовой, при употреблении алкоголя.

Со стороны нервной системы.

Часто: нарушение вкуса.

Со стороны органов зрения.

Кратковременные нарушения зрения могут возникать в начале лечения в связи со снижением уровня гликемии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту, диарею, боль в животе, отсутствие аппетита. Наиболее часто эти побочные явления возникают в начале лечения и, как правило, спонтанно исчезают. Для предотвращения возникновения побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта рекомендуется постепенное увеличение дозировки и применение препарата 2–3 раза в сутки.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Перекрестная реактивность к сульфаниламидам или их производным.

Редко: кожные реакции, включая зуд, крапивницу, макулопапулезную сыпь.

Очень редко: кожный или висцеральный аллергический васкулит, мультиформная эритема, экссудативный дерматит, фотосенсибилизация, крапивница, приводящая к развитию шока, эритема.

Со стороны печени.

Очень редко: нарушения показателей функции печени или гепатиты, требующие прекращения лечения.

Исследования.

Нечасто: умеренное повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови.

Очень редко: гипонатриемия.

Сообщение о нежелательных побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности.
3 года.

Условия хранения.
Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка.
По 15 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной коробке.

По 20 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.
По рецепту.

Производитель.
Мерк Санте, Франция/Merck Sante, France.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.
2 рю дю Прессуар Вер, 45400 Семуа, Франция/2 rue du Pressoir Vert, 45400 Semoy, France.