Glucovance®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE GLUCOVANCE®

Composizione:

Principi attivi:

Ogni compressa rivestita con film da 500 mg/2,5 mg contiene: cloridrato di metformina - 500 mg e glibenclamide - 2,5 mg;

Eccipienti:

croscarmellosa sodica, povidone, cellulosa microcristallina, stearato di magnesio;

Rivestimento filmogeno:

Opadry OY-L-24808: lattosio monoidrato; ipromellosa 15 cP; diossido di titanio (E 171); polietilenglicole; ossido di ferro giallo (E 172); ossido di ferro rosso (E 172); ossido di ferro nero (E 172).

Forma farmaceutica.
Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:
compresse biconvesse allungate di colore arancio chiaro, rivestite con film e con impresso il codice «2,5» su un lato.

Categoria farmacoterapeutica.
Farmaci che agiscono sul sistema digerente e sui processi metabolici. Antidiabetici. Ipoglicemizzanti orali, esclusa l'insulina. Combinazione di ipoglicemizzanti orali. Metformina e derivati delle sulfoniluree. Codice ATC A10BD02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Metformina – è un biguanide con effetto antiperglicemizzante. Riduce il livello di glucosio nel plasma ematico sia a digiuno che dopo l’assunzione di cibo. Non stimola la secrezione di insulina e non provoca effetti ipoglicemici mediati da questo meccanismo.

La metformina agisce attraverso tre vie:

• riduce la produzione di glucosio nel fegato inibendo la gluconeogenesi e la glicogenolisi;
• migliora la sensibilità all’insulina nei muscoli, determinando un miglioramento dell’assorbimento e dell’utilizzo periferico del glucosio;
• ritarda l’assorbimento del glucosio a livello intestinale.

La metformina stimola la sintesi intracellulare del glicogeno agendo sulla glicogeno sintetasi. Aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi noti di trasportatori di glucosio sulla membrana (GLUT).

Indipendentemente dal suo effetto sulla glicemia, la metformina esercita un effetto positivo sul metabolismo lipidico. Questo effetto è stato dimostrato nell’ambito di studi clinici controllati di media o lunga durata con dosi terapeutiche: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità e trigliceridi.

Negli studi clinici effettuati finora, tale effetto positivo sul metabolismo lipidico non è stato osservato durante l’uso concomitante di metformina e glibenclamide.

Glibenclamide – è un derivato della sulfonilurea di seconda generazione con una emivita media. Stimola la produzione di insulina da parte del pancreas, causando una rapida riduzione della glicemia. Quest’azione dipende dalla presenza di cellule β funzionanti (isole di Langerhans).

La stimolazione della secrezione di insulina da parte della glibenclamide in risposta all’assunzione di cibo è particolarmente importante. L’uso della glibenclamide nei pazienti con diabete mellito determina un aumento della secrezione di insulina stimolata dal pasto. L’aumentata secrezione di insulina e di peptide C persiste almeno per 6 mesi di trattamento.

Metformina e glibenclamide hanno meccanismi d’azione diversi, ma i loro effetti sono complementari. La glibenclamide stimola il pancreas alla secrezione di insulina, mentre la metformina riduce la resistenza cellulare all’insuline, cioè aumenta la sensibilità dei tessuti periferici (muscoli scheletrici) e del fegato all’insulina.

I risultati di studi clinici controllati in doppio cieco con farmaci di riferimento nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato con monoterapia a base di metformina o glibenclamide in associazione a dieta ed esercizio fisico, hanno dimostrato che l’uso di una terapia combinata ha un effetto complessivo sulla regolazione della glicemia.

Bambini
In uno studio clinico controllato in doppio cieco della durata di 26 settimane, condotto su 167 pazienti di età compresa tra 9 e 16 anni con diabete mellito di tipo 2, nei quali non si era ottenuto un adeguato controllo con dieta ed esercizio fisico, con o senza trattamento ipoglicemizzante orale, l’uso di una combinazione fissa di cloridrato di metformina 250 mg e glibenclamide 1,25 mg non ha dimostrato un’efficacia superiore nella riduzione dell’emoglobina glicata (HbA1c) rispetto al valore basale. Pertanto, il medicinale Glucovance® non deve essere utilizzato nei bambini.

Farmacocinetica

Riguardo alla combinazione

La biodisponibilità di metformina e glibenclamide in combinazione è la stessa di quella osservata con l’assunzione contemporanea di una compressa di metformina e una compressa di glibenclamide. La biodisponibilità della metformina in combinazione non dipende dall’assunzione di cibo. La biodisponibilità della glibenclamide in combinazione non dipende dall’assunzione di cibo, tuttavia la velocità di assorbimento della glibenclamide aumenta con il pasto.

Riguardo alla metformina

Assorbimento
Dopo somministrazione orale della dose di metformina, la Cmax (concentrazione massima nel plasma) viene raggiunta dopo 2,5 ore (tmax – tempo per raggiungere la concentrazione massima). La biodisponibilità assoluta della metformina, compresse da 500 mg o 850 mg, è di circa il 50–60% nei volontari sani. Dopo somministrazione orale, circa il 20–30% della metformina non assorbita viene eliminata con le feci.

Dopo somministrazione orale, l’assorbimento della metformina è saturabile e incompleto. Si ritiene che la farmacocinetica dell’assorbimento della metformina sia non lineare. Con l’uso delle dosi raccomandate e degli schemi posologici, le concentrazioni stazionarie nel plasma vengono raggiunte entro 24–48 ore e risultano inferiori a 1 µg/ml. Negli studi clinici controllati, i livelli massimi di metformina nel plasma (Cmax) non hanno superato 5 µg/ml, neanche con l’uso delle dosi massime.

Distribuzione
Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra nei globuli rossi. La concentrazione massima nel sangue è inferiore rispetto a quella nel plasma ed è raggiunta approssimativamente nello stesso tempo. I globuli rossi rappresentano probabilmente una seconda camera di distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) varia tra 63 e 276 l.

Metabolismo
La metformina viene escreta in forma invariata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell’uomo.

Eliminazione
La clearance renale della metformina è > 400 ml/min. Ciò indica che la metformina viene eliminata attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale, il tempo di emivita è di circa 6,5 ore. In caso di alterazione della funzionalità renale, la clearance renale diminuisce in modo proporzionale alla clearance della creatinina e pertanto il tempo di emivita aumenta, determinando un incremento dei livelli plasmatici di metformina.

Riguardo alla glibenclamide

Assorbimento
Dopo somministrazione orale, la glibenclamide viene rapidamente assorbita (> 95%). Il tempo per raggiungere la concentrazione massima è di 4 ore.

Distribuzione
La glibenclamide si lega fortemente alle proteine plasmatiche (99%), il che può influenzare l’interazione con alcuni farmaci.

Metabolismo
La glibenclamide viene completamente metabolizzata nel fegato con la formazione di due metaboliti. L’insufficienza epatica riduce il metabolismo della glibenclamide e rallenta significativamente la sua eliminazione.

Eliminazione
La glibenclamide viene eliminata sotto forma di metaboliti attraverso la bile (60%) e le urine (40%). L’eliminazione completa avviene entro 45–72 ore. L’emivita terminale è di 4–11 ore.

L’eliminazione dei metaboliti attraverso la bile aumenta nei pazienti con insufficienza renale, in relazione al grado di alterazione della funzionalità renale, quando la clearance della creatinina è inferiore a 30 ml/min. Se la clearance della creatinina è superiore a 30 ml/min, l’insufficienza renale non influenza l’eliminazione della glibenclamide.

Bambini
La farmacocinetica di glibenclamide e metformina nei bambini non differisce da quella osservata in volontari sani adulti dello stesso sesso e con lo stesso peso corporeo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del diabete mellito di tipo 2 negli adulti, come sostituzione della precedente terapia con due farmaci (metformina e glibenclamide) in pazienti con glicemia stabile e ben controllata.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla metformina, alla glibenclamide, ad altri componenti del medicinale, ad altri farmaci solfoureea, ai sulfamidici;
• diabete mellito di tipo 1 (diabete insulino-dipendente), precoma diabetico;
• qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (ad esempio acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);
• insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 30 ml/min);
• condizioni acute associate al rischio di alterazione della funzionalità renale: disidratazione, gravi infezioni, shock;
• malattie che possono causare ipossia tissutale (in particolare malattia acuta o peggioramento di una malattia cronica), ad esempio scompenso cardiaco decompensato, insufficienza respiratoria, infarto miocardico recente, shock;
• insufficienza epatica, intossicazione alcolica acuta, alcolismo;
• porfiria;
• periodo di gravidanza e allattamento;
• terapia concomitante con miconazolo (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di inter azione.

Interazioni controindicate

Riguardo alla glibenclamide

• Miconazolo (per uso sistemico, gel per cavità orale): aumento dell'effetto ipoglicemizzante con possibili manifestazioni di ipoglicemia o addirittura coma (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Interazioni non raccomandate

Riguardo ai farmaci solfourea.

• Alcol – effetto antabuse (intolleranza all’alcol), in particolare per clorpropamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide. L’aumento del rischio di reazioni ipoglicemiche (a causa dell’inibizione delle reazioni compensatorie) può portare al coma ipoglicemico (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze»). È necessario evitare l’assunzione di alcol e di medicinali contenenti alcol.
• Fenilbutazone (per uso sistemico): potenziamento dell’effetto ipoglicemizzante dei derivati solfourea (sostituzione del loro legame con le proteine plasmatiche e/o riduzione della loro eliminazione). Si raccomanda di utilizzare altri farmaci antiinfiammatori non steroidei o di avvertire il paziente e sottolineare l’importanza del controllo autonomo della glicemia. Se necessario, la dose del farmaco ipoglicemizzante deve essere aggiustata durante e dopo l’assunzione di farmaci antiinfiammatori.

Riguardo a tutti i farmaci ipoglicemizzanti.

• Danazolo: se questa combinazione è obbligatoria, è necessario avvertire il paziente sulla necessità di aumentare l’autosorveglianza della glicemia. Se necessario, la dose del farmaco deve essere aggiustata durante e dopo l’assunzione di danazolo.

Riguardo alla metformina.

• Alcol: l’intossicazione alcolica è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare in caso di digiuno, malnutrizione o insufficienza epatica.

Mezzi di contrasto a base di iodio. Il trattamento con il medicinale deve essere sospeso prima o durante l’esame e non deve essere ripreso prima di 48 ore dopo l’esame, solo dopo una nuova valutazione e la conferma di una stabilità della funzionalità renale (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e dosi» e «Speciali avvertenze»).

Combinazioni da utilizzare con cautela.

Riguardo a tutti i farmaci ipoglicemizzanti.

• Clorpromazina: con dosi elevate (100 mg di clorpromazina al giorno) aumento della glicemia (riduzione della produzione di insulina). È necessario avvertire il paziente e intensificare l’autosorveglianza della glicemia. Se necessario, la dose del farmaco ipoglicemizzante deve essere aggiustata durante e dopo l’assunzione di neurolettici.
• Corticosteroidi (glucocorticoidi) e tetracosactide (azione sistemica e locale): aumento della glicemia, talvolta accompagnato da chetosi (riduzione della tolleranza ai carboidrati). È necessario avvertire il paziente e intensificare l’autosorveglianza della glicemia. Se necessario, la dose del farmaco deve essere aggiustata durante e dopo l’assunzione di corticosteroidi.
• Agonisti β2: aumento della glicemia. È necessario avvertire il paziente e intensificare il controllo della glicemia; se necessario, passare alla terapia con insulina.

Riguardo alla metformina.

Alcuni medicinali, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX) II, gli inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici ad ansa, possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando il rischio di acidosi lattica. All’inizio del trattamento con i suddetti medicinali o nel loro utilizzo in combinazione con metformina è necessario effettuare un rigoroso controllo della funzionalità renale.

Trasportatori di cationi organici (OCT)

La metformina è substrato sia del trasportatore OCT1 che del trasportatore OCT2.

L’assunzione concomitante di metformina con:

• inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l’efficacia della metformina;
• induttori di OCT1 (come rifampicina) può aumentare l’assorbimento gastrointestinale e l’efficacia della metformina;

− inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) possono ridurre l’eliminazione renale della metformina, aumentando successivamente la concentrazione plasmatica di metformina;

• inibitori sia di OCT1 che di OCT2 (come crizotinib, olaparib) possono influire sull’efficacia e sull’eliminazione renale della metformina.

Pertanto, si raccomanda di prestare particolare cautela nell’assunzione concomitante di questi farmaci con metformina, specialmente nei pazienti con alterazione della funzionalità renale, poiché le concentrazioni plasmatiche di metformina possono aumentare. Se necessario, si deve considerare la possibilità di aggiustare la dose di metformina, poiché gli inibitori/induttori di OCT possono influire sull’efficacia della metformina.

Riguardo alla glibenclamide

• I beta-bloccanti mascherano alcuni sintomi di ipoglicemia: palpitazioni e tachicardia. La maggior parte dei beta-bloccanti non cardioselettivi aumenta la frequenza e la gravità delle ipoglicemie. Il paziente deve controllare il livello di glucosio nel sangue, specialmente all’inizio del trattamento.

Inibitori dell’ACE (ad esempio captopril, enalapril): riduzione della glicemia. Se necessario, la dose di Glucovance® deve essere aggiustata durante e dopo l’interruzione dell’assunzione di inibitori dell’ACE.

• Fluconazolo: prolungamento del tempo di emivita delle solfoureea con possibili manifestazioni di ipoglicemia. È necessario avvertire il paziente e intensificare l’autosorveglianza della glicemia. Se necessario, la dose del farmaco deve essere aggiustata durante e dopo l’assunzione di fluconazolo.
• Bosentan: rischio di riduzione dell’effetto ipoglicemizzante della glibenclamide, poiché il bosentan riduce la concentrazione plasmatica di glibenclamide. L’assunzione concomitante comporta anche un rischio di aumento degli enzimi epatici.

È necessario avvertire il paziente sulla necessità di monitorare il livello di glucosio nel sangue e i livelli degli enzimi epatici. Se necessario, la dose del farmaco deve essere aggiustata.

• Sequestranti degli acidi biliari: l’assunzione concomitante riduce la concentrazione plasmatica di glibenclamide, il che può portare a una riduzione del suo effetto ipoglicemizzante. Questo effetto non si verifica se la glibenclamide viene assunta almeno 4 ore prima del sequestrante. Si raccomanda di assumere Glucovance® almeno 4 ore prima dell’assunzione di sequestranti degli acidi biliari.

Interazioni da considerare.

Riguardo alla glibenclamide

• Desmopressina: riduzione dell’effetto antidiuretico.

Caratteristiche particolari dell'uso.

Acidosi lattica
è una complicanza metabolica molto rara ma grave, che si verifica più frequentemente in caso di rapido peggioramento della funzionalità renale, malattie cardiopolmonari o sepsi. In caso di rapido peggioramento della funzionalità renale si verifica un'accumulo di metformina, con conseguente aumento del rischio di acidosi lattica.

In caso di disidratazione (grave diarrea o vomito, febbre o ridotto apporto di liquidi), si raccomanda di sospendere temporaneamente l'assunzione di metformina e di rivolgersi immediatamente al medico.

Ai pazienti in trattamento con metformina si raccomanda di iniziare con cautela terapie con farmaci che possono causare un rapido peggioramento della funzionalità renale (ad esempio agenti antipertensivi, diuretici e FANS). Altri fattori di rischio per lo sviluppo dell'acidosi lattica includono abuso di alcol, insufficienza epatica, diabete mellito non adeguatamente controllato, chetosi, digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata a ipossia, nonché l'uso concomitante di farmaci che possono indurre acidosi lattica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti e/o le persone che se ne prendono cura devono essere informati del rischio di sviluppare acidosi lattica. I sintomi tipici di acidosi lattica comprendono dispnea acidosica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia; successivamente può svilupparsi coma. In caso di comparsa di qualsiasi sintomo suggerente acidosi lattica, il paziente deve interrompere immediatamente l'assunzione di metformina e consultare urgentemente il medico.

Risultati diagnostici di laboratorio: riduzione del pH ematico (< 7,35), aumento della concentrazione plasmatica di lattato (> 5 mmol/l), aumento del gap anionico e aumento del rapporto lattato/piruvato.

Pazienti con malattie mitocondriali concluse o sospette.
L'uso di metformina non è raccomandato nei pazienti con malattie mitocondriali concluse, come encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi simili ad ictus (sindrome MELAS) e diabete mitocondriale ereditario e sordità (MIDD), a causa del rischio di peggioramento dell'acidosi lattica e di complicanze neurologiche, che possono aggravare il decorso della malattia.

In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di sindrome MELAS o MIDD dopo l'assunzione di metformina, il trattamento con metformina deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuata una rapida valutazione diagnostica.

Ipotensione.
Il medicinale Glucovance® contiene una sulfonilurea; pertanto i pazienti che assumono questo farmaco sono soggetti al rischio di sviluppare ipoglicemia. La titolazione della dose all'inizio della terapia può prevenire lo sviluppo di ipoglicemia. Il farmaco deve essere prescritto a pazienti che seguono un regime alimentare regolare (inclusa la colazione). L'assunzione regolare di carboidrati è un fattore importante, poiché il rischio di ipoglicemia aumenta in caso di pasti saltati, insufficiente o squilibrato apporto di carboidrati. L'ipoglicemia si verifica più frequentemente nei pazienti che seguono una dieta ipocalorica, dopo esercizio fisico intenso o prolungato, con consumo di alcol o in caso di terapia combinata con agenti ipoglicemizzanti.

Diagnosi.
Sintomi di ipoglicemia: cefalea, sensazione di fame, nausea, vomito, forte affaticamento, disturbi del sonno, irrequietezza, crisi di aggressività, alterazioni della concentrazione e delle reazioni, depressione, confusione mentale, deficit del linguaggio, disturbi della vista, tremore, paralisi, parestesie, vertigini, delirio, convulsioni, sonnolenza, perdita di coscienza, respiro superficiale, bradicardia. A causa della controregolazione indotta dall'ipoglicemia, possono manifestarsi sudorazione, paura, tachicardia, ipertensione arteriosa, accelerazione del battito cardiaco, angina pectoris e aritmia. Tali sintomi possono essere assenti in caso di ipoglicemia lenta, neuropatia autonoma o durante l'assunzione di beta-bloccanti, clonidina, reserpina, guanetidina o simpaticomimetici.

Trattamento dell'ipoglicemia.
In caso di sintomi moderati di ipoglicemia senza perdita di coscienza o manifestazioni neurologiche, è necessario assumere immediatamente zucchero. Si deve provvedere alla correzione della dose del farmaco e/o alla modifica della dieta. Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche gravi con coma, convulsioni e altri segni neurologici, che possono causare situazioni di emergenza. Questo richiede un trattamento urgente con somministrazione endovenosa di glucosio, in caso di diagnosi o sospetto di ipoglicemia, prima del ricovero del paziente.

La selezione dei pazienti, la titolazione della dose e l'adeguata informazione al paziente sono fondamentali per ridurre il rischio di ipoglicemia. Se un paziente presenta episodi ripetuti di ipoglicemia grave o episodi associati a mancata consapevolezza dei sintomi di ipoglicemia, si deve considerare la possibilità di alternative terapeutiche ipoglicemizzanti.

Fattori che favoriscono lo sviluppo di ipoglicemia:

• assunzione concomitante di alcol, specialmente associata al digiuno,
• mancata osservanza (soprattutto negli anziani) o incapacità del paziente di seguire le indicazioni mediche,
• assunzione irregolare di cibo, insufficiente alimentazione, pasti saltati, digiuno o cambiamenti nella dieta,
• squilibrio tra esercizio fisico e assunzione di carboidrati,
• insufficienza renale,
• grave insufficienza epatica,
• sovradosaggio di Glucovance®,

-alcune alterazioni endocrine: ipofunzione della tiroide, ipofunzione ipofisaria e surrenalica,

• assunzione concomitante di alcuni farmaci (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani
L'età di 65 anni e oltre è stata identificata come fattore di rischio per lo sviluppo di ipoglicemia nei pazienti che assumono sulfoniluree. I sintomi di ipoglicemia sono difficili da riconoscere nei pazienti anziani.

Per ridurre il rischio di ipoglicemia, si raccomanda un'attenta titolazione della dose iniziale e di mantenimento di glibenclamide (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza renale ed epatica
può alterare la farmacocinetica e/o la farmacodinamica di Glucovance® nei pazienti. Se in questa categoria di pazienti si verifica ipoglicemia, questa può diventare cronica e richiedere un trattamento adeguato.

È necessario informare i pazienti e i loro familiari del rischio di ipoglicemia, dei suoi sintomi e del trattamento, nonché dei fattori che la favoriscono. Si deve inoltre considerare il rischio di acidosi lattica in presenza di sintomi aspecifici come crampi muscolari, disturbi digestivi, dolori addominali, grave astenia, dispnea acidosica, ipotermia, coma.

In particolare, i pazienti devono essere informati dell'importanza di seguire una dieta adeguata, praticare regolarmente attività fisica e controllare la glicemia.

Squilibrio della glicemia.
In caso di interventi chirurgici o altre cause di scompensazione del diabete mellito, si deve prevedere una terapia insulinica temporanea. I sintomi di iperglicemia includono aumento della diuresi, intensa sete e secchezza della pelle.

Funzionalità renale.
La clearance della creatinina (eGFR) deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento e regolarmente successivamente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L'uso di metformina è controindicato nei pazienti con eGFR < 30 ml/min e deve essere temporaneamente sospeso in caso di malattie che alterano la funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

In tali casi si raccomanda anche di verificare la funzionalità renale prima di iniziare il trattamento con metformina.

Funzionalità cardiaca.
Nei pazienti con insufficienza cardiaca il rischio di ipossia e insufficienza renale è aumentato. I pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile possono assumere Glucovance®, purché la funzionalità cardiaca e renale sia monitorata regolarmente.

Il medicinale Glucovance® è controindicato nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta o instabile (vedi sezione «Controindicazioni»).

Mezzi di contrasto a base di iodio.
L'amministrazione endovenosa di agenti di contrasto iodati può indurre nefropatia da mezzo di contrasto, causando l'accumulo di metformina e aumentando il rischio di acidosi lattica. Ai pazienti deve essere sospesa la metformina prima o durante l'esame e non deve essere ripresa prima di 48 ore dopo l'esame, solo dopo una rivalutazione e la conferma di una stabile funzionalità renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante di glibenclamide con altri medicinali.
Non è raccomandato l'uso concomitante di glibenclamide con alcol, fenilbutazone o danazolo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interventi chirurgici.
È necessario sospendere l'assunzione del medicinale durante interventi chirurgici eseguiti con anestesia generale, spinale o epidurale, e non riprenderla prima di 48 ore dopo l'intervento o il ripristino dell'alimentazione orale, solo dopo una rivalutazione e la conferma di una stabile funzionalità renale.

Precauzioni.
I pazienti devono seguire una dieta equilibrata, con un adeguato riparto dei carboidrati durante la giornata. I pazienti con sovrappeso devono seguire una dieta ipocalorica.

Durante il trattamento si raccomanda l'esecuzione regolare di esercizio fisico. È necessario effettuare un monitoraggio regolare degli esami ematochimici (livelli di glicemia e emoglobina glicata – HbA1c).

La metformina può ridurre i livelli sierici di vitamina B12. Il rischio di carenza di vitamina B12 aumenta con l'aumento della dose di metformina, la durata del trattamento e/o la presenza di fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12. In caso di sospetto di carenza di vitamina B12 (ad esempio anemia o neuropatia), si deve monitorare il livello di vitamina B12 nel siero. Ai pazienti con fattori di rischio per carenza di vitamina B12 potrebbe essere necessario un monitoraggio del livello di vitamina B12. Il trattamento con metformina deve proseguire fintanto che tollerato e non controindicato, e deve essere fornita una terapia correttiva appropriata per la carenza di vitamina B12 in conformità con le attuali raccomandazioni cliniche.

Il trattamento di pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi con sulfoniluree può indurre anemia emolitica. Poiché la glibenclamide appartiene a questa classe, Glucovance® deve essere usato con particolare cautela nei pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi e si deve considerare il passaggio a una terapia alternativa con farmaci non derivati dalle sulfoniluree.

È controindicato l'uso del medicinale nei pazienti con galattosemia congenita, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o carenza di lattasi, poiché contiene lattosio.

Glucovance® contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, che non è clinicamente significativo.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.
Non sono disponibili dati preclinici e clinici sull'uso del medicinale Glucovance® durante la gravidanza.

Rischio associato al diabete.
Il diabete non controllato durante la gravidanza (gestazionale o cronico) aumenta il rischio di malformazioni congenite e mortalità perinatale. È necessario controllare il diabete al momento del concepimento per ridurre il rischio di malformazioni congenite.

Rischio associato alla metformina.
Gli studi preclinici non hanno evidenziato effetti negativi sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale o fetale, il parto e lo sviluppo postnatale. I dati sull'uso di metformina in donne in gravidanza sono limitati e non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite.

Rischio associato alla glibenclamide.
La glibenclamide è controindicata durante la gravidanza. Gli studi preclinici non hanno evidenziato effetti teratogeni. In assenza di effetti teratogeni negli animali, non si prevedono malformazioni fetali nell'uomo, poiché le sostanze che causano malformazioni nell'uomo inducono effetti teratogeni in due specie animali negli studi. In pratica clinica, non sono disponibili dati adeguati per valutare il potenziale rischio di malformazioni o fetotossicità con l'uso di glibenclamide durante la gravidanza.

Trattamento.
Un adeguato controllo della glicemia ematica favorisce un decorso normale della gravidanza in questa categoria di pazienti. Non si deve usare il medicinale Glucovance® per il trattamento del diabete mellito durante la gravidanza.

In caso di progettazione della gravidanza o di insorgenza della gravidanza, si raccomanda di passare dalla terapia ipoglicemizzante orale alla terapia con insulina per mantenere i livelli di glicemia il più vicino possibile alla normalità. Si raccomanda il monitoraggio della glicemia nel neonato.

Allattamento.
La metformina passa nel latte materno umano, ma nei neonati/lattanti allattati al seno da madri trattate con metformina in monoterapia non sono stati osservati effetti indesiderati. Tuttavia, poiché non sono disponibili dati sulla escrezione di glibenclamide nel latte materno umano e a causa del rischio di ipoglicemia nel neonato, il medicinale è controindicato durante l'allattamento.

Fertilità.
La metformina non ha influenzato la fertilità negli animali quando somministrata a dosi di 600 mg/kg/die, pari a circa 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo, corretta per area di superficie corporea. La glibenclamide non ha influenzato la fertilità negli animali dopo somministrazione orale alle dosi di 100 e 300 mg/kg/die.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.
I pazienti devono guidare veicoli a motore o usare macchinari con particolare cautela a causa del rischio di sviluppare sintomi di ipoglicemia.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per via orale. Solo per uso negli adulti.

Come per altri agenti ipoglicemizzanti, il dosaggio di Glucovance® deve essere stabilito individualmente in base alla risposta metabolica del paziente (livelli glicemici ed HbA1c).

Pazienti adulti con normale funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 90 ml/min).

In caso di sostituzione di una terapia combinata con metformina e glibenclamide, il trattamento con Glucovance® deve essere iniziato con dosi corrispondenti alla precedente terapia. La dose deve essere aumentata gradualmente in base ai risultati delle misurazioni della glicemia.

Ogni 2 settimane o più dopo l'inizio della terapia, è necessario aggiustare il dosaggio del farmaco (aumentare la dose di 1 compressa) in base al livello glicemico.

L'aumento graduale della dose contribuisce a ridurre gli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale e previene lo sviluppo di ipoglicemia.

La dose massima raccomandata è di 6 compresse di Glucovance® 500 mg/2,5 mg.

Non sono disponibili dati riguardo alla terapia combinata con Glucovance® e insulina.

Lo schema posologico dipende dalle indicazioni individuali:

• 1 volta al giorno: 1 compressa al giorno durante la colazione;
• 2 volte al giorno: 2 o 4 compresse al giorno al mattino e alla sera;
• 3 volte al giorno: 3, 5 o 6 compresse al giorno al mattino, a mezzogiorno e alla sera.

Le compresse devono essere assunte durante i pasti.

È possibile adattare lo schema posologico in base al regime alimentare individuale. Tuttavia, per prevenire episodi ipoglicemici, è necessario assumere cibi ricchi di carboidrati dopo ogni assunzione del farmaco.

In caso di co-somministrazione con sequestranti degli acidi biliari, si raccomanda di assumere Glucovance® almeno 4 ore prima degli sequestranti degli acidi biliari, al fine di minimizzare il rischio di riduzione dell'assorbimento (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Insufficienza renale. La clearance della creatinina deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e, successivamente, almeno una volta all'anno. Nei pazienti con rischio aumentato di ulteriore peggioramento della funzionalità renale e nei pazienti anziani, deve essere effettuato un monitoraggio più frequente della funzionalità renale, ad esempio ogni 3-6 mesi. La dose massima giornaliera di metformina deve essere suddivisa in 2-3 somministrazioni.

Prima di iniziare il trattamento con metformina nei pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min, devono essere valutati i fattori che possono aumentare il rischio di sviluppare acidosi lattica (vedere sezione «Precauzioni per l'uso»).

In assenza del dosaggio richiesto del farmaco, devono essere utilizzati i singoli componenti monoterapici invece del farmaco combinato con dose fissa.

VFG (ml/min)	Metformina	Glibenclamide
60–89	Dose massima giornaliera – 3000 mg. In caso di ridotta funzionalità renale si raccomanda di considerare la riduzione della dose.	Nessuna riduzione della dose necessaria.
45–59	Dose massima giornaliera – 2000 mg. La dose iniziale non deve superare la metà della dose massima.	Dose massima giornaliera – 10,5 mg.
30–44	Dose massima giornaliera – 1000 mg. La dose iniziale non deve superare la metà della dose massima.	Dose massima giornaliera – 10,5 mg. Non si raccomanda l'inizio del trattamento con il medicinale a causa del rischio di sviluppare ipoglicemia.
< 30	L'uso di metformina/glibenclamide è controindicato.

Nei pazienti anziani
la posologia del medicinale deve essere aggiustata in base ai parametri della funzionalità renale (dose iniziale: 1 compressa di Glucovance® 500 mg/2,5 mg). È necessario valutare regolarmente la funzionalità renale (vedi sezione «Informazioni particolari di impiego»).

Pazienti anziani (dai 65 anni).
Al fine di ridurre il rischio di ipoglicemia, è necessario effettuare un accurato aggiustamento della dose iniziale e di mantenimento di glibenclamide. Il trattamento con il medicinale deve essere iniziato con la dose minima, aumentando gradualmente la dose se necessario (vedi sezione «Informazioni particolari di impiego»).

Popolazione pediatrica.
Il medicinale non è raccomandato per l’uso nei bambini.

Sovradosaggio.

Il sovradosaggio può causare ipoglicemia, poiché il medicinale contiene una sulfonilurea (vedi sezione «Informazioni particolari di impiego»). Un significativo sovradosaggio di metformina o la presenza di fattori di rischio concomitanti possono portare allo sviluppo di acidosi lattica (vedi sezione «Informazioni particolari di impiego»). L’acidosi lattica è una condizione di emergenza che richiede trattamento in ambiente ospedaliero. La misura più efficace per rimuovere il lattato e la metformina dall’organismo è l’emodialisi.

Il clearance plasmatico della glibenclamide può essere prolungato nei pazienti con malattie epatiche.

A causa del forte legame con le proteine, la glibenclamide non viene eliminata durante l’emodialisi.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comuni all'inizio del trattamento sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, perdita di appetito. Questi sintomi nella maggior parte dei casi regrediscono spontaneamente. Per prevenire l'insorgenza di tali effetti indesiderati si raccomanda un aumento graduale del dosaggio e la somministrazione della dose giornaliera del medicinale in 2-3 somministrazioni. All'inizio del trattamento è possibile lo sviluppo di disturbi visivi transitori dovuti alla riduzione dei livelli di glicemia.

Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati con l'uso del medicinale Glucovance®. Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di insorgenza secondo le seguenti categorie: molto comune ( > 1/10), comune ( > 1/100 e < 1/10), non comune ( > 1/1000 e < 1/100), raro ( > 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

Dal sistema ematico e linfatico.

Reazioni reversibili che scompaiono dopo l'interruzione del trattamento.

Raro: leucopenia, trombocitopenia.

Molto raro: agranulocitosi, anemia emolitica, aplasia midollare, pancitopenia.

Metabolismo.

Ipoglicemia (vedere paragrafo "Avvertenze speciali").

Comune: riduzione del livello/carenza di vitamina B12 (vedere paragrafo "Avvertenze speciali").

Non comune: acuta porfiria epatica, porfiria cutanea.

Molto raro: acidosi lattica (vedere paragrafo "Avvertenze speciali").

Reazione simile al disulfiram con assunzione di alcol.

Dal sistema nervoso.

Comune: alterazione del gusto.

Da organi della vista.

Disturbi visivi transitori possono manifestarsi all'inizio del trattamento a causa della riduzione dei livelli di glicemia.

Dal tratto gastrointestinale.

Molto comune: disturbi gastrointestinali, inclusi nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, perdita di appetito. Tali effetti indesiderati si verificano più frequentemente all'inizio del trattamento e di norma regrediscono spontaneamente. Per prevenire l'insorgenza di effetti indesiderati gastrointestinali si raccomanda un aumento graduale del dosaggio e la somministrazione del medicinale 2-3 volte al giorno.

Da cute e tessuto sottocutaneo.

Reattività crociata con sulfoniluree o loro derivati.

Raro: reazioni cutanee, comprese prurito, orticaria, eruzione maculopapulare.

Molto raro: vasculite allergica cutanea o viscerale, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, fotosensibilizzazione, orticaria con possibile sviluppo di shock, eritema.

Dal fegato.

Molto raro: alterazioni degli indici di funzionalità epatica o epatiti, che richiedono l'interruzione del trattamento.

Esami di laboratorio.

Non comune: lieve aumento dei livelli di urea e creatinina nel siero.

Molto raro: iponatriemia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Durata della validità.
3 anni.

Condizioni di conservazione.
Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini!

Confezionamento.
15 compresse in un blister; 2 blister in una confezione di cartone.

20 compresse in un blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.
Sotto prescrizione medica.

Produttore.
Merk Santé, Francia / Merck Sante, France.

Indirizzo del produttore e sede operativa.
2 rue du Pressoir Vert, 45400 Semoy, Francia / 2 rue du Pressoir Vert, 45400 Semoy, France.