Glucovance®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO GLUCOVANCE® (GLUCOVANCE®)

Composición:

Principios activos:

Cada comprimido recubierto con película de 500 mg/2,5 mg contiene clorhidrato de metformina - 500 mg y glibenclamida - 2,5 mg;

Excipientes: carboximetilcelulosa sódica, povidona, celulosa microcristalina, estearato de magnesio;

Recubrimiento de la película: Opadry OY-L-24808: lactosa monohidrato; hipromelosa 15 cP; dióxido de titanio (E 171); polietilenglicol; óxido de hierro amarillo (E 172); óxido de hierro rojo (E 172); óxido de hierro negro (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales: comprimidos biconvexos alargados de color naranja claro, recubiertos con película, con la inscripción «2,5» grabada en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el aparato digestivo y el metabolismo. Agentes antidiabéticos. Agentes hipoglucemiantes orales, excepto insulina. Combinación de agentes hipoglucemiantes orales. Metformina y derivados de la sulfonilurea. Código ATC A10B D02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica

La metformina es un biguanido con efecto antihiperglucémico. Disminuye el nivel de glucosa en el plasma sanguíneo tanto en ayunas como después de la ingestión de alimentos. No estimula la secreción de insulina y no produce efecto hipoglucémico mediado por este mecanismo.

La metformina actúa mediante tres vías:

• reduce la producción de glucosa en el hígado mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenólisis;
• mejora la sensibilidad a la insulina en los músculos, lo que conduce a una mejor captación periférica y utilización de glucosa;
• retrasa la absorción de glucosa en el intestino.

La metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al influir sobre la glucógeno sintetasa. Aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos conocidos de transportadores de glucosa en la membrana (GLUT).

Independientemente de su acción sobre la glucemia, la metformina ejerce un efecto positivo sobre el metabolismo de los lípidos. Este efecto ha sido demostrado con dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados de duración media o larga: la metformina reduce los niveles de colesterol total, lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos.

En los estudios clínicos realizados hasta la fecha, no se ha observado este efecto positivo sobre el metabolismo de los lípidos durante la administración conjunta de metformina y glibenclamida.

La glibenclamida es un derivado de la sulfonilurea de segunda generación con un período medio de eliminación intermedio. Estimula la producción de insulina por el páncreas, provocando una disminución rápida del nivel de glucosa en sangre. Esta acción depende de la presencia de células β funcionantes (islotes de Langerhans).

La estimulación de la secreción de insulina por la glibenclamida en respuesta a la ingestión de alimentos es de especial importancia. La administración de glibenclamida a pacientes con diabetes mellitus provoca un aumento de la secreción de insulina estimulada por la comida. El incremento en la secreción de insulina y del péptido C se mantiene al menos durante 6 meses de tratamiento.

La metformina y la glibenclamida tienen mecanismos de acción diferentes, pero sus efectos son complementarios. La glibenclamida estimula al páncreas a secretar insulina, mientras que la metformina disminuye la resistencia celular a la insulina, es decir, aumenta la sensibilidad de los tejidos periféricos (músculos esqueléticos) y del hígado a la insulina.

Los resultados de estudios clínicos controlados, doble ciego y con fármacos de referencia para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 que no se controla adecuadamente con monoterapia de metformina o glibenclamida junto con dieta y ejercicio físico, han demostrado que la terapia combinada tiene un efecto integral sobre la regulación de los niveles de glucosa.

Niños

Durante un estudio clínico doble ciego, controlado y activo, de 26 semanas de duración, con la participación de 167 pacientes de entre 9 y 16 años con diabetes mellitus tipo 2, en quienes no se lograba un control adecuado mediante dieta y ejercicio físico, con o sin tratamiento hipoglucemiante oral, la administración de una combinación fija de clorhidrato de metformina a dosis de 250 mg y glibenclamida a dosis de 1,25 mg no demostró mayor eficacia en la reducción del nivel de hemoglobina glucosilada (HbA1c) respecto al valor basal. Por lo tanto, no se debe utilizar el medicamento Glucovance® en niños.

Farmacocinética

Respecto a la combinación

La biodisponibilidad de la metformina y la glibenclamida en combinación es la misma que cuando se administran simultáneamente una tableta de metformina y una tableta de glibenclamida. La biodisponibilidad de la metformina en combinación no depende de la ingestión de alimentos. La biodisponibilidad de la glibenclamida en combinación no depende de la ingestión de alimentos, aunque la velocidad de absorción de la glibenclamida aumenta con la comida.

Respecto a la metformina

Absorción

Después de la administración oral de metformina, la Cmáx (concentración máxima en plasma) se alcanza a las 2,5 horas (tmax – tiempo para alcanzar la concentración máxima). La biodisponibilidad absoluta de la metformina, en tabletas de 500 mg o 850 mg, es de aproximadamente 50-60 % en voluntarios sanos. Después de la administración oral, alrededor del 20-30 % de la metformina no absorbida se excreta en las heces.

Tras la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta. Se supone que la farmacocinética de absorción de la metformina es no lineal. Con las dosis y regímenes recomendados de metformina, las concentraciones estables en plasma se alcanzan en 24-48 horas y son inferiores a 1 µg/ml. En estudios clínicos controlados, los niveles máximos de metformina en plasma (Cmáx) no superaron los 5 µg/ml, incluso con las dosis máximas.

Reparto

La unión a las proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina penetra en los eritrocitos. La concentración máxima en sangre es más baja que en plasma y se alcanza aproximadamente en el mismo tiempo. Los eritrocitos probablemente representan una segunda cámara de distribución. El volumen medio de distribución (Vd) oscila entre 63 y 276 l.

Metabolismo

La metformina se excreta sin cambios en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

Eliminación

El aclaramiento renal de la metformina es > 400 ml/min. Esto indica que la metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral, el período de semivida es de aproximadamente 6,5 horas. En caso de disfunción renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, por lo que el período de semivida aumenta, lo que conduce a un incremento de los niveles plasmáticos de metformina.

Respecto a la glibenclamida

Absorción

Después de la administración oral, la glibenclamida se absorbe muy rápidamente (> 95 %). El tiempo para alcanzar la concentración máxima es de 4 horas.

Reparto

La glibenclamida se une intensamente a las proteínas plasmáticas (99 %), lo que puede influir en interacciones con ciertos medicamentos.

Metabolismo

La glibenclamida se metaboliza completamente en el hígado, formando dos metabolitos. La insuficiencia hepática disminuye el metabolismo de la glibenclamida y ralentiza considerablemente su eliminación.

Eliminación

La glibenclamida se excreta en forma de metabolitos por la bilis (60 %) y por la orina (40 %). La eliminación completa se produce entre 45 y 72 horas. El período de semivida terminal es de 4-11 horas.

La excreción de metabolitos por la bilis aumenta en pacientes con insuficiencia renal, dependiendo del grado de alteración de la función renal, cuando el aclaramiento de creatinina es inferior a 30 ml/min. Si el aclaramiento de creatinina es superior a 30 ml/min, la insuficiencia renal no afecta la eliminación de la glibenclamida.

Niños

La farmacocinética de la glibenclamida y la metformina en niños no difiere de la observada en voluntarios adultos sanos del mismo sexo y con el mismo peso corporal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en adultos, como sustitución de la terapia previa con dos medicamentos (metformina y glibenclamida) en pacientes con niveles de glucemia estables y bien controlados.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al metformino, glibenclamida, a otros componentes del medicamento o a otros fármacos de las sulfonilureas, o a las sulfamidas;
• diabetes mellitus tipo 1 (diabetes dependiente de insulina), precoma diabético;
• cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (por ejemplo, acidosis láctica, cetoacidosis diabética);
• insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular [VFG] < 30 ml/min);
• estados agudos que cursan con riesgo de alteración de la función renal: deshidratación, infecciones graves, shock;
• enfermedades que pueden provocar hipoxia tisular (por ejemplo, enfermedad aguda o empeoramiento de enfermedad crónica), como insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock;
• insuficiencia hepática, intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo;
• porfiria;
• período de embarazo y lactancia;
• terapia combinada con miconazol (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Interacciones contraindicadas

.

Respecto a la glibenclamida .

• Miconazol (para uso sistémico, gel para cavidad oral): aumento del efecto hipoglucemiante con posibles manifestaciones de hipoglucemia o incluso coma (véase la sección «Contraindicaciones»).

Interacciones no recomendadas

.

Respecto a los fármacos de las sulfonilureas.

• Alcohol: efecto antabús (intolerancia al alcohol), especialmente con clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida. El aumento del riesgo de reacciones hipoglucémicas (por inhibición de las respuestas compensatorias) puede conducir a coma hipoglucémico (véase la sección «Precauciones de uso»). Se debe evitar el consumo de alcohol y de medicamentos que contengan etanol.
• Fenilbutazona (para uso sistémico): potenciación del efecto hipoglucemiante de los derivados de las sulfonilureas (por desplazamiento de su unión a las proteínas plasmáticas y/o reducción de su eliminación). Se recomienda utilizar otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o advertir al paciente y subrayar la importancia del autocontrol de la glucosa en sangre. Si es necesario, la dosis del medicamento hipoglucemiante debe ajustarse durante y tras la administración de los antiinflamatorios.

Respecto a todos los medicamentos hipoglucemiantes.

• Danazol: si esta combinación es imprescindible, se debe advertir al paciente sobre la necesidad de aumentar el autocontrol de los niveles de glucosa en sangre. Si es necesario, la dosis del medicamento debe ajustarse durante y tras la administración de danazol.

Respecto a la metformina.

• Alcohol: la intoxicación alcohólica se asocia con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en ayunas, desnutrición o insuficiencia hepática.

Sustancias de contraste radiológicas que contienen yodo. Se debe suspender el medicamento antes o durante la realización del estudio y no reanudarlo antes de 48 horas después del procedimiento, y únicamente tras una nueva evaluación y confirmación de la estabilidad de la función renal (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Combinaciones que deben emplearse con precaución.

Respecto a todos los medicamentos hipoglucemiantes.

• Clorpromacina: al administrar dosis altas (100 mg de clorpromacina al día), aumento de la glucemia (reducción de la producción de insulina). Se debe advertir al paciente y reforzar el autocontrol de los niveles de glucosa en sangre. Si es necesario, la dosis del medicamento hipoglucemiante debe ajustarse durante y tras la administración de neurolépticos.
• Corticosteroides (glucocorticoides) y tetracosactina (de acción sistémica y local): aumento de la glucemia, que a veces se acompaña de cetosis (reducen la tolerancia a los hidratos de carbono). Se debe advertir al paciente y reforzar el autocontrol de los niveles de glucosa en sangre. Si es necesario, la dosis del medicamento debe ajustarse durante y tras la administración de corticosteroides.
• Agonistas β2: aumento de la glucemia. Se debe advertir al paciente y reforzar el control de la glucosa en sangre; si es necesario, se debe pasar al paciente a terapia con insulina.

Respecto a la metformina.

Algunos medicamentos, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), los antagonistas de los receptores de angiotensina II y los diuréticos, especialmente los diuréticos de asa, pueden afectar negativamente la función renal, lo que podría aumentar el riesgo de acidosis láctica. Al iniciar el tratamiento con estos medicamentos o al administrarlos en combinación con metformina, es necesario realizar un control riguroso de la función renal.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT)

La metformina es sustrato de ambos transportadores OCT1 y OCT2.

La administración concomitante de metformina con:

• inhibidores de OCT1 (como el verapamilo) puede reducir la eficacia de la metformina;
• inductores de OCT1 (como la rifampicina) pueden aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia de la metformina;

− inhibidores de OCT2 (como la cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) pueden reducir la excreción renal de metformina, con el consiguiente aumento de la concentración plasmática de metformina;

• inhibidores de ambos OCT1 y OCT2 (como el crizotinib, olaparib) pueden afectar la eficacia y la excreción renal de la metformina.

Por tanto, se recomienda extremar la precaución al administrar conjuntamente estos medicamentos con metformina, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, ya que las concentraciones plasmáticas de metformina podrían aumentar. Si es necesario, se debe considerar la posibilidad de ajustar la dosis de metformina, ya que los inhibidores o inductores de OCT pueden influir en la eficacia de la metformina.

Respecto a la glibenclamida .

• Los betabloqueantes enmascaran algunos síntomas de hipoglucemia: taquicardia y palpitaciones. La mayoría de los betabloqueantes no cardioselectivos aumentan la frecuencia y la gravedad de las hipoglucemias. El paciente debe controlar el nivel de glucosa en sangre, especialmente al inicio del tratamiento.

Inhibidores de la ECA (por ejemplo, captopril, enalapril): reducción de la glucemia. Si es necesario, se debe ajustar la dosis del medicamento Glucovance® durante y tras la administración de inhibidores de la ECA.

• Fluconazol: prolongación del periodo de semivida de las sulfonilureas con posibles manifestaciones de hipoglucemia. Se debe advertir al paciente y reforzar el autocontrol de los niveles de glucosa en sangre. Si es necesario, la dosis del medicamento debe ajustarse durante y tras la administración de fluconazol.
• Bosentán: riesgo de reducción del efecto hipoglucemiante de la glibenclamida, ya que el bosentán disminuye la concentración plasmática de glibenclamida. Al administrarse conjuntamente, existe riesgo de aumento de los niveles de enzimas hepáticos.

Se debe advertir al paciente sobre la necesidad de realizar un monitoreo del nivel de glucosa en sangre y de los niveles de enzimas hepáticos. Si es necesario, se debe ajustar la dosificación del medicamento.

• Secuestrantes de ácidos biliares: cuando se administran conjuntamente, la concentración plasmática de glibenclamida disminuye, lo que puede provocar una reducción de su efecto hipoglucemiante. Este efecto no se produce si la glibenclamida se administra con antelación al otro medicamento. Se recomienda administrar el medicamento Glucovance® al menos 4 horas antes del secuestrante de ácidos biliares.

Interacciones que deben tenerse en cuenta.

Respecto a la glibenclamida .

• Desmopresina: reducción del efecto antidiurético.

Características de aplicación.

Acidosis láctica
es una complicación metabólica muy rara pero grave, que se presenta principalmente en casos de deterioro agudo de la función renal, enfermedad cardiopulmonar o sepsis. En caso de deterioro agudo de la función renal, se produce una acumulación de metformina, lo que incrementa el riesgo de desarrollar acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea severa o vómitos, fiebre o disminución en la ingesta de líquidos), se recomienda suspender temporalmente el uso de metformina y acudir a atención médica.

A los pacientes que reciben metformina se les debe iniciar con precaución el tratamiento con medicamentos que puedan deteriorar agudamente la función renal (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos y AINE). Otros factores de riesgo para el desarrollo de acidosis láctica incluyen el consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mellitus mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado y cualquier estado asociado con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan provocar acidosis láctica (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes y/o sus cuidadores deben estar informados sobre el riesgo de desarrollar acidosis láctica. Los signos característicos de acidosis láctica incluyen disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia; posteriormente puede presentarse coma. Si aparece cualquier síntoma sugestivo de acidosis láctica, el paciente debe suspender inmediatamente el uso de metformina y acudir de forma urgente al médico.

Los hallazgos diagnósticos de laboratorio incluyen disminución del pH sanguíneo (< 7,35), aumento de la concentración sérica de lactato en plasma (> 5 mmol/l), aumento del intervalo aniónico y aumento de la relación lactato/piruvato.

Pacientes con enfermedades mitocondriales diagnosticadas o sospechadas.
No se recomienda el uso de metformina en pacientes con enfermedades mitocondriales diagnosticadas, tales como encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (síndrome MELAS) o diabetes mitocondrial hereditaria y sordera (MIDD), debido al riesgo de empeoramiento de la acidosis láctica y complicaciones neurológicas que podrían agravar la evolución de la enfermedad.

Si tras el uso de metformina aparecen signos y síntomas que sugieran el síndrome MELAS o MIDD, el tratamiento con metformina debe suspenderse inmediatamente y realizarse una evaluación diagnóstica rápida.

Hipoglucemia.
El medicamento Glucovance® contiene una sulfonilurea, por lo que los pacientes que toman este medicamento están expuestos al riesgo de hipoglucemia. El ajuste de la dosis al inicio del tratamiento puede prevenir la aparición de hipoglucemia. Este medicamento debe administrarse a pacientes que siguen un horario regular de comidas (incluyendo el desayuno). El consumo regular de carbohidratos es un factor importante, ya que el riesgo de hipoglucemia aumenta si se omite una comida, si la ingesta de carbohidratos es insuficiente o desequilibrada. La hipoglucemia ocurre con mayor frecuencia en pacientes que siguen dietas hipocalóricas, tras ejercicio intenso o prolongado, con consumo de alcohol o con terapia combinada con otros agentes hipoglucemiantes.

Diagnóstico.
Los síntomas de hipoglucemia incluyen: dolor de cabeza, sensación de hambre, náuseas, vómitos, fatiga extrema, alteraciones del sueño, inquietud, episodios de agresividad, alteraciones de la concentración y reacciones, depresión, confusión mental, trastornos del habla, alteraciones visuales, temblores, parálisis, parestesias, mareo, delirio, convulsiones, somnolencia, pérdida de conciencia, respiración superficial, bradicardia. Debido a la contrarregulación provocada por la hipoglucemia, también pueden presentarse sudoración, miedo, taquicardia, hipertensión arterial, palpitaciones, angina de pecho y arritmias. Estos síntomas pueden estar ausentes en caso de hipoglucemia de desarrollo lento, neuropatía autónoma o cuando se toman betabloqueantes, clonidina, reserpina, guanetidina o simpaticomiméticos.

Tratamiento de la hipoglucemia.
En casos de síntomas hipoglucémicos moderados sin pérdida de conciencia ni manifestaciones neurológicas, se debe ingerir azúcar inmediatamente. Se debe ajustar la dosis del medicamento y/o modificar la dieta. Pueden ocurrir reacciones hipoglucémicas graves con coma, convulsiones y otros signos neurológicos que pueden provocar situaciones de emergencia. Esto requiere tratamiento urgente con administración intravenosa de glucosa, ya sea para confirmar el diagnóstico o ante sospecha de hipoglucemia, antes del ingreso hospitalario.

La selección adecuada de pacientes, el ajuste de la dosis y la educación del paciente son fundamentales para reducir el riesgo de hipoglucemia. Si un paciente presenta episodios repetidos de hipoglucemia grave o episodios asociados con pérdida de conciencia o falta de reconocimiento de los síntomas hipoglucémicos, se debe considerar la posibilidad de cambiar a otro tratamiento hipoglucemiante.

Factores que favorecen la aparición de hipoglucemia:

• consumo concomitante de alcohol, especialmente combinado con ayuno,
• falta de adherencia (especialmente en pacientes de edad avanzada) o incapacidad del paciente para seguir las indicaciones médicas,
• ingestión irregular de alimentos, ingesta insuficiente, omisión de comidas, ayuno o cambios en la dieta,
• desequilibrio entre el ejercicio físico y la ingesta de carbohidratos,
• insuficiencia renal,
• insuficiencia hepática grave,
• sobredosis de Glucovance®,

• algunos trastornos endocrinos: hipofunción tiroidea, hipofunción de la hipófisis y de las glándulas suprarrenales,

• uso concomitante de ciertos medicamentos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes de edad avanzada
La edad de 65 años o más se ha identificado como un factor de riesgo para el desarrollo de hipoglucemia en pacientes que toman sulfonilureas. Los síntomas de hipoglucemia son difíciles de reconocer en pacientes de edad avanzada.

Con el fin de reducir el riesgo de hipoglucemia, se debe realizar un ajuste cuidadoso de la dosis inicial y de mantenimiento de glibenclamida (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Insuficiencia renal y hepática
En pacientes con insuficiencia renal o hepática, la farmacocinética y/o farmacodinámica de Glucovance® puede verse alterada. Si en estos pacientes se produce hipoglucemia, esta puede volverse crónica y requerir tratamiento adecuado.

Se debe informar a los pacientes y a sus familias sobre el riesgo de hipoglucemia, sus síntomas, tratamiento y factores desencadenantes. También se debe considerar el riesgo de acidosis láctica ante síntomas inespecíficos como calambres musculares, trastornos digestivos, dolor abdominal, astenia severa, disnea acidótica, hipotermia o coma.

En particular, se debe informar a los pacientes sobre la importancia de seguir una dieta adecuada, realizar ejercicio físico regularmente y controlar la glucemia.

Desequilibrio en los niveles de glucosa en sangre.
En caso de cirugía u otras causas de descompensación de la diabetes mellitus, se debe considerar la terapia temporal con insulina. Los síntomas de hiperglucemia incluyen poliuria, sed intensa y sequedad de la piel.

Función renal.
La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y periódicamente después (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). El uso de metformina está contraindicado en pacientes con TFG < 30 ml/min y debe suspenderse temporalmente en caso de enfermedades que alteren la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

En estos casos, también se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento con metformina.

Función cardíaca.
En pacientes con insuficiencia cardíaca, el riesgo de hipoxia y de insuficiencia renal está aumentado. Los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable pueden tomar Glucovance®, siempre que se controle regularmente la función cardíaca y renal.

El medicamento Glucovance® está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda o inestable (ver sección «Contraindicaciones»).

Medios de contraste radiológicos que contienen yodo.
La administración intravascular de agentes de contraste que contienen yodo puede provocar nefropatía inducida por contraste, lo que conduce a la acumulación de metformina y aumenta el riesgo de acidosis láctica. Se debe suspender el uso de metformina antes o durante el procedimiento y no reanudarlo antes de 48 horas después del mismo, y solo tras una nueva evaluación y confirmación de estabilidad de la función renal (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso concomitante de glibenclamida con otros medicamentos.
No se recomienda la administración concomitante de glibenclamida con alcohol, fenilbutazona o danazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Cirugías.
Se debe suspender el uso del medicamento durante cirugías realizadas bajo anestesia general, raquídea o epidural, y no reanudarlo antes de 48 horas después de la cirugía o hasta que se restablezca la alimentación oral, y solo tras una nueva evaluación y confirmación de estabilidad de la función renal.

Precauciones.
Los pacientes deben seguir una dieta adecuada y distribuir correctamente la ingesta de carbohidratos durante el día. Los pacientes con sobrepeso deben seguir una dieta hipocalórica.

Durante el tratamiento, se deben realizar ejercicios físicos regularmente. Es necesario realizar un monitoreo periódico de parámetros de laboratorio (niveles de glucemia y hemoglobina glucosilada – HbA1c).

La metformina puede reducir los niveles séricos de vitamina B12. El riesgo de deficiencia de vitamina B12 aumenta con dosis más altas de metformina, mayor duración del tratamiento y/o la presencia de factores de riesgo conocidos por causar deficiencia de vitamina B12. En caso de sospecha de deficiencia de vitamina B12 (por ejemplo, anemia o neuropatía), se debe controlar el nivel sérico de vitamina B12. Los pacientes con factores de riesgo de deficiencia de vitamina B12 pueden requerir monitoreo del nivel de vitamina B12. El tratamiento con metformina debe continuar mientras sea tolerado y no esté contraindicado, y el tratamiento correctivo adecuado por deficiencia de vitamina B12 debe administrarse según las recomendaciones clínicas vigentes.

El tratamiento de pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa con sulfonilureas puede provocar anemia hemolítica. Dado que glibenclamida pertenece a esta clase, se debe usar Glucovance® con especial precaución en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y considerar el cambio a una terapia alternativa con medicamentos que no sean derivados de sulfonilureas.

Está contraindicado el uso del medicamento en pacientes con galactosemia congénita, síndrome de malabsorción de glucosa y galactosa o deficiencia de lactasa, ya que contiene lactosa.

Glucovance® contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta, lo que no es clínicamente significativo.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo
No existen datos clínicos ni preclínicos sobre el uso de Glucovance® durante el embarazo.

Riesgo asociado con la diabetes.
La diabetes descontrolada durante el embarazo (gestacional o permanente) aumenta el riesgo de malformaciones congénitas y mortalidad perinatal. Es necesario controlar la diabetes en el momento de la concepción para reducir el riesgo de malformaciones congénitas.

Riesgo asociado con metformina.
Los estudios preclínicos no han mostrado efectos adversos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto ni el desarrollo posnatal. Existen datos limitados sobre el uso de metformina en mujeres embarazadas, que no indican un aumento del riesgo de malformaciones congénitas.

Riesgo asociado con glibenclamida.
Está contraindicado el uso de glibenclamida durante el embarazo. Los estudios preclínicos no han mostrado efecto teratogénico. En ausencia de efecto teratogénico en animales, no se esperan malformaciones fetales en humanos, ya que las sustancias que causan malformaciones en humanos suelen mostrar efecto teratogénico en dos especies animales en estudios. En la práctica clínica, no existen datos adecuados para evaluar el potencial de malformaciones o fetotoxicidad con el uso de glibenclamida durante el embarazo.

Tratamiento.
Un control adecuado de la glucemia favorece un embarazo normal en esta categoría de pacientes. No se debe usar Glucovance® para tratar la diabetes mellitus durante el embarazo.

En caso de planificación de embarazo o si se produce un embarazo, se recomienda cambiar de terapia hipoglucemiante oral a terapia con insulina para mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cercanos posible a la normalidad. Se recomienda realizar monitoreo de glucosa en sangre en el recién nacido.

Lactancia.
La metformina atraviesa la leche materna, pero no se han observado efectos adversos en recién nacidos/lactantes amamantados cuyas madres recibían monoterapia con metformina. Sin embargo, debido a la falta de datos sobre la excreción de glibenclamida en la leche materna y al riesgo de hipoglucemia en el recién nacido, el medicamento está contraindicado durante la lactancia.

Fertilidad.
La metformina no afectó la fertilidad en animales a dosis de 600 mg/kg/día, aproximadamente tres veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos ajustada por área de superficie corporal. Glibenclamida no afectó la fertilidad en animales con administración oral a dosis de 100 y 300 mg/kg/día.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o manipular maquinaria.
Los pacientes deben tener especial precaución al conducir vehículos o manipular maquinaria debido al riesgo de desarrollar síntomas de hipoglucemia.

Vía de administración y dosis.

Vía oral. Solo para uso en pacientes adultos.

Como con otros medicamentos hipoglucemiantes, la dosis del medicamento Glucovance® se establece individualmente, según la respuesta metabólica del paciente (niveles de glucemia y HbA1c).

Pacientes adultos con función renal normal (TFG ≥ 90 ml/min).

Al sustituir la terapia combinada con metformina y glibenclamida, iniciar el tratamiento con Glucovance® con dosis equivalentes a las dosis previas. Ajustar la dosis progresivamente según los resultados de las mediciones de glucemia.

Cada 2 semanas o más, tras el inicio del tratamiento, se debe ajustar la dosificación del medicamento (aumentar la dosis en 1 tableta) según el nivel de glucemia.

El aumento progresivo de la dosis ayuda a reducir los efectos adversos gastrointestinales y previene el desarrollo de hipoglucemia.

La dosis máxima recomendada es de 6 tabletas de Glucovance® 500 mg/2,5 mg.

No existen datos sobre la terapia combinada de Glucovance® con insulina.

El régimen de dosificación depende de las indicaciones individuales:

• 1 vez al día: 1 tableta al día durante el desayuno;
• 2 veces al día: 2 o 4 tabletas al día, por la mañana y por la noche;
• 3 veces al día: 3, 5 o 6 tabletas al día por la mañana, por la tarde y por la noche.

Las tabletas deben tomarse durante las comidas.

El régimen de dosificación puede ajustarse según el horario individual de alimentación. Sin embargo, para prevenir episodios hipoglucémicos, es necesario consumir alimentos ricos en hidratos de carbono tras cada toma del medicamento.

En caso de administración concomitante con secuestrantes de ácidos biliares, se recomienda tomar Glucovance® al menos 4 horas antes de la toma de los secuestrantes de ácidos biliares, con el fin de minimizar el riesgo de reducción de la absorción (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Insuficiencia renal.

La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan metformina y, al menos, anualmente después del inicio del tratamiento. En pacientes con mayor riesgo de progresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, se recomienda un monitoreo más frecuente de la función renal, por ejemplo cada 3–6 meses. La dosis diaria máxima de metformina debe distribuirse en 2–3 tomas.

Antes de iniciar el tratamiento con metformina en pacientes con TFG < 60 ml/min, se deben considerar los factores que podrían aumentar el riesgo de acidosis láctica (ver sección «Precauciones de uso»).

En caso de no disponer del medicamento con la dosis necesaria, se deben utilizar los componentes individuales en lugar del medicamento combinado con dosis fija.

En pacientes de edad avanzada
La dosificación del medicamento se ajusta según los parámetros de la función renal (dosis inicial: 1 comprimido del medicamento Glucovance® 500 mg/2,5 mg). Es necesario evaluar regularmente la función renal (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años).
Con el fin de reducir el riesgo de hipoglucemia, se debe realizar un ajuste cuidadoso de la dosis inicial y de mantenimiento de glibenclamida. El tratamiento con el medicamento debe iniciarse con la dosis mínima, aumentando gradualmente la dosis si es necesario (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Niños.
No se recomienda el uso del medicamento en niños.

Sobredosis.

La sobredosis puede provocar hipoglucemia, ya que el medicamento contiene una sulfonilurea (véase la sección «Instrucciones de uso»). Una sobredosis significativa de metformina o la presencia de factores de riesgo concomitantes puede provocar acidosis láctica (véase la sección «Instrucciones de uso»). La acidosis láctica es un estado de emergencia médica que debe tratarse en un entorno hospitalario. La medida más eficaz para eliminar el lactato y la metformina del organismo es la hemodiálisis.

El aclaramiento plasmático de la glibenclamida puede prolongarse en pacientes con enfermedad hepática.

Debido a su fuerte unión a las proteínas, la glibenclamida no se elimina mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Las reacciones indeseables más frecuentes al inicio del tratamiento son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida del apetito. Estos síntomas desaparecen espontáneamente en la mayoría de los casos. Para prevenir la aparición de estas reacciones adversas se recomienda un aumento gradual de la dosis y la administración de la dosis diaria del medicamento en 2–3 tomas. Pueden presentarse alteraciones visuales transitorias al inicio del tratamiento, relacionadas con la disminución de los niveles de glucemia.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas con el uso del medicamento Glucovance®. Los efectos indeseables se clasifican según su frecuencia de aparición en las siguientes categorías: muy frecuentes ( > 1/10), frecuentes ( > 1/100 y < 1/10), poco frecuentes ( > 1/1000 y < 1/100), raras ( > 1/10000 y < 1/1000) y muy raras (< 1/10000).

Del sistema sanguíneo y linfático.

Reacciones reversibles que desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Raras: leucopenia, trombocitopenia.

Muy raras: agranulocitosis, anemia hemolítica, aplasia de médula ósea, pancitopenia.

Alteraciones del metabolismo.

Hipoglucemia (ver sección «Instrucciones de uso»).

Frecuentes: disminución de los niveles o déficit de vitamina B12 (ver sección «Instrucciones de uso»).

Poco frecuentes: porfiria hepática aguda, porfiria cutánea.

Muy raras: acidosis láctica (ver sección «Instrucciones de uso»).

Reacción tipo disulfiram al consumir alcohol.

Del sistema nervioso.

Frecuentes: alteraciones del gusto.

Del órgano de la visión.

Alteraciones visuales transitorias pueden aparecer al inicio del tratamiento debido a la disminución de los niveles de glucemia.

Del tubo digestivo.

Muy frecuentes: trastornos gastrointestinales, incluyendo náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida del apetito. Estos efectos adversos ocurren principalmente al inicio del tratamiento y generalmente desaparecen espontáneamente. Para prevenir su aparición se recomienda un aumento gradual de la dosis y la administración del medicamento 2–3 veces al día.

De la piel y del tejido subcutáneo.

Reactividad cruzada con sulfonilureas o sus derivados.

Raras: reacciones cutáneas, incluyendo prurito, urticaria, erupción maculopapular.

Muy raras: vasculitis alérgica cutánea o visceral, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, fotosensibilización, urticaria que puede conducir al shock, eritema.

Del hígado.

Muy raras: alteraciones en los parámetros de función hepática o hepatitis que requieren la interrupción del tratamiento.

Estudios de laboratorio.

Poco frecuentes: aumento moderado de los niveles de urea y creatinina en suero.

Muy raras: hiponatremia.

Notificación de reacciones adversas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Período de validez.
3 años.

Condiciones de conservación.
No requiere condiciones especiales de conservación. Mantener en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.
15 comprimidos por blíster; 2 blísteres por caja de cartón.

20 comprimidos por blíster; 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.
Merck Sante, Francia / Merck Sante, France.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
2 rue du Pressoir Vert, 45400 Semoy, Francia / 2 rue du Pressoir Vert, 45400 Semoy, France.