ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ГЛИВЕК® (GLIVEC®)

Состав:

действующее вещество: imatinib;

1 таблетка содержит иматиниба мезилат в пересчете на иматиниб 100 мг или 400 мг;
вспомогательные вещества: ядро таблетки: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гипромеллоза, стеарат магния, диоксид кремния коллоидный безводный;
покрытие: оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172), макрогол, тальк, гипромеллоза.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг: круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями, от очень темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета, с риской с одной стороны, с обозначением «NVR» с одной стороны и «SA» (с риской между буквами) — с другой стороны;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг: овальные, двояковыпуклые, со скошенными краями, от очень темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета, с одной стороны обозначение «400», с другой стороны — риской и обозначением «SL» (с каждой стороны от риски).

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые средства. Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL. Иматиниб.

Код АТХ L01E A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором протеинтирозинкиназы, который значительно подавляет активность тирозинкиназы (ТК) Bcr-Abl, а также некоторых рецепторных ТК: рецептора фактора стволовых клеток Kit, кодируемого протоонкогеном c-Kit, рецепторов домена дискоидина (DDR1 и DDR2), рецептора колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецепторов тромбоцитарного фактора роста альфа и бета (PDGF-альфа и PDGF-бета). Иматиниб также может подавлять клеточные процессы, опосредованные активацией этих рецепторных киназ.

Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который сильно подавляет тирозинкиназу Bcr-Abl in vitro, на клеточном и in vivo уровнях. Это соединение селективно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в Bcr-Abl-позитивных клеточных линиях, а также в недавно поражённых лейкемических клетках у пациентов с филадельфийской хромосомой в лейкоцитах при хроническом миелолейкозе (Ph+) и острой лимфобластной лейкемии. In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток у животных.

Кроме того, иматиниб является мощным ингибитором тирозинкиназного рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и фактора роста эмбриональных клеток (FGF), c-Kit и подавляет опосредованные PDGF и FGF изменения в клетках. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках желудочно-кишечной стромальной опухоли (ЖКСТ), экспрессирующих мутацию Kit.

Конститутивная активация рецептора PDGF или протеинтирозинкиназы Bcr-Abl является результатом слияния с различными белками или стимуляции синтеза PDGF, что вовлечено в патогенез MDS/MPD (миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний), ГЭС/ХЭЛ (гиперэозинофильного синдрома/хронической эозинофильной лейкемии) и DFSP (выпуклых дерматофибросарком). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, сопровождающий активированный PDGF и активность тирозинкиназы Bcr-Abl.

Эффективность препарата Гливек® основывается на стандартных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности безпрогрессивной выживаемости при ХМЛ, на стандартных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+-ОЛЛ, MDS/MPD (миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях), а также на объективных ответах при ЖКСТ и неоперабельной DFSP (dermatofibrosarcoma protuberans).

Фармакокинетика.

Действие препарата изучалось при введении доз в диапазоне от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили в плазме анализировались на 1-й день, а также на 7-й или 28-й день, когда достигалась равновесная концентрация в плазме крови.

Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность препарата составляет 98 %. У пациентов отмечалась выраженная вариабельность уровня AUC иматиниба в плазме крови после перорального приёма препарата. При приёме препарата вместе с жирной пищей всасывание иматиниба минимально снижалось (уменьшение Cmax на 11 % и удлинение tmax на 1,5 часа) с незначительным снижением AUC (7,4 %) по сравнению с приёмом натощак. Влияние ранее перенесённых хирургических вмешательств на желудочно-кишечный тракт на всасывание препарата не изучался.

Распределение. По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниб связывается с белками плазмы крови на 95 % (в основном с альбумином и кислым α-гликопротеидом, в незначительной степени — с липопротеинами).

Метаболизм. Основным циркулирующим метаболитом у человека является N-деметилированное производное пиперазина, которое in vitro демонстрирует активность, близкую к активности исходного вещества. Плазменная AUC для этого метаболита составляет лишь 16 % AUC иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированного метаболита близко к связыванию исходного соединения.

Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют приблизительно 65 % циркулирующей радиоактивности (AUC(0–48 ч)). Остальную циркулирующую радиоактивность образуют многочисленные второстепенные метаболиты.

Результаты in vitro исследований свидетельствуют, что CYP3A4 является основным ферментом системы Р450 у человека, катализирующим биотрансформацию иматиниба. В панели потенциально взаимодействующих лекарственных средств (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксикарбамид, норфлоксацин, пенициллин V) показано, что только эритромицин (IC50 50 мкмоль) и флуконазол (IC50 118 мкмоль) ингибируют метаболизм иматиниба, что может иметь клиническое значение.

Доказано, что in vitro иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов для CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значения Ki в микросомах человеческой печени составляли 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная плазменная концентрация иматиниба у пациентов составляет 2–4 мкмоль/л, поэтому возможно ингибирование метаболизма одновременно вводимых лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP2D6 и/или CYP3A4/5. Иматиниб не препятствует биотрансформации 5-фторурацила, но ингибирует метаболизм паклитаксела вследствие конкурентного ингибирования CYP2C8 (Ki = 34,7 мкмоль). Это значение Ki значительно выше ожидаемой плазменной концентрации иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном применении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом.

Выведение. После перорального применения радиоактивно меченого 14С иматиниба приблизительно 81 % дозы выводится в течение 7 дней — с калом (68 % дозы) и мочой (13 % дозы). В неизменённом виде выводится около 25 % дозы (20 % с калом и 5 % с мочой). Остальная часть препарата выводится в виде метаболитов.

Плазменная фармакокинетика.

После перорального введения здоровым добровольцам период полувыведения t1/2 составлял приблизительно 18 часов, что свидетельствует в пользу приёма препарата один раз в сутки. Увеличение среднего значения AUC при повышении дозы имело линейный и дозопропорциональный характер при приёме иматиниба внутрь в дозе от 25 мг до 1000 мг. Изменений в кинетике иматиниба после повторного введения не наблюдалось, а накопление составляло 1,5–2,5 раза в состоянии равновесия при однократном ежедневном приёме.

Фармакокинетика у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта.

У пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта экспозиция в равновесном состоянии была в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при одинаковом дозировании (400 мг в сутки). На основании данных предыдущего популяционного фармакокинетического анализа у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта были выявлены три переменные (альбумин, лейкоциты и билирубин), которые имели статистически значимую связь с фармакокинетикой иматиниба. Снижение уровня альбумина приводило к уменьшению клиренса (CL/f); более высокий уровень лейкоцитов приводил к снижению CL/f. Однако эта связь не была достаточно выраженной, чтобы требовать коррекции дозы. У данной категории пациентов наличие метастазов в печень, вероятно, может привести к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.

Фармакокинетика в популяциях.

Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных у пациентов с ХМЛ показали незначительное влияние возраста на объём распределения (увеличение на 12 % у пациентов старше 65 лет). Такое изменение не считается клинически значимым. Влияние массы тела на клиренс иматиниба таково, что у пациентов с массой тела 50 кг ожидаемый средний клиренс составляет 8,5 л/ч, тогда как у пациентов с массой тела 100 кг клиренс возрастает до 11,8 л/ч. Такие изменения не считаются достаточными для необходимости коррекции дозы на основе массы тела. Влияние пола пациента на кинетику иматиниба не выявлено.

Фармакокинетика у детей.

Как и у взрослых пациентов, иматиниб быстро всасывался после перорального приёма у педиатрических пациентов в исследованиях фазы I и фазы II. При введении детям доз 260 и 340 мг/м²/сут достигалась такая же экспозиция, как при дозах 400 мг и 600 мг у взрослых пациентов соответственно. Сравнение AUC(0–24) на 8-й день и на 1-й день при применении дозы 340 мг/м²/сут выявило 1,7-кратное накопление после повторного однократного приёма в сутки.

На основании обобщённого популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими расстройствами (ХМЛ, Ph+ОЛЛ или другие гематологические расстройства, лечившиеся иматинибом) установлено, что клиренс иматиниба увеличивается с ростом площади поверхности тела. После коррекции влияния площади поверхности тела другие демографические факторы, такие как возраст, масса тела, индекс массы тела, не оказывают клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтверждает, что экспозиция иматиниба у детей, принимавших дозу 260 мг/м² один раз в день (без превышения дозы 400 мг один раз в день) или 340 мг/м² (без превышения дозы 600 мг один раз в день), была сопоставима с таковой у взрослых пациентов, принимавших иматиниб в дозе 400 мг или 600 мг один раз в день.

Нарушения функции органов.

Иматиниб и его метаболиты не выводятся почками в значительных количествах. У пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции почек плазменная экспозиция выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Увеличение составляет приблизительно 1,5–2 раза, что соответствует повышению на 1,5 раза уровня α-гликопротеина плазмы, с которым иматиниб в значительной степени связывается. Клиренс свободного препарата для иматиниба, вероятно, близок по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путём выведения иматиниба.

Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительной межиндивидуальной вариабельности, средняя экспозиция иматиниба не была повышенной у пациентов с различными степенями нарушения функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной филадельфийской хромосомой-позитивной (Ph+) (с наличием филадельфийской хромосомы (bcr-abl) в лейкоцитах) хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии;
лечение пациентов (взрослых и детей) с Ph+ ХМЛ в хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, либо в фазе бластного криза заболевания;
в составе химиотерапии пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной филадельфийской хромосомой-позитивной острым лимфобластным лейкозом (Ph+ОЛЛ) с наличием филадельфийской хромосомы в лейкоцитах;
в качестве монотерапии у взрослых пациентов с острым лимфобластным лейкозом (Ph+ОЛЛ) в стадии рецидива или устойчивым к лечению;
лечение взрослых пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями (MDS/MPD), связанными с перестройкой гена рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР);
лечение взрослых с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хроническим эозинофильным лейкозом (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα;

Эффект от применения Гливека® при трансплантации костного мозга недостаточно изучен.

Также показан для:

лечения взрослых пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО);
адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-позитивных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) после резекции. Пациенты с низким или минимальным риском могут не получать адъювантную терапию;
лечения взрослых пациентов с неоперабельной выступающей дерматофибросаркомой (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой, которую невозможно удалить хирургическим путем.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Препараты, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови

Действующие вещества, ингибирующие активность изоферментов CYP3A4 системы цитохрома P450 (например, индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. У здоровых добровольцев наблюдалось значительное повышение показателей (среднее Cmax и AUC иматиниба на 26 % и 40 % соответственно) при одновременном назначении иматиниба и однократной дозы кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует с осторожностью назначать Гливек® одновременно с ингибиторами CYP3A4.

Препараты, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови

Действующие вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или Hypericum perforatum, также известный как зверобой продырявленный), могут значительно снижать концентрации иматиниба в плазме крови, потенциально повышая риск неэффективности лечения.

При предварительном назначении многократных доз рифампицина (по 600 мг) с последующим однократным назначением препарата Гливек® в дозе 400 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» от 0 до ∞ (AUC0-∞) на 54 % и 74 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при режиме без назначения рифампицина. Аналогичные результаты наблюдались у пациентов с злокачественной опухолью — глиомой, которые принимали Гливек® во время применения энзиминдукторов противосудорожных препаратов, таких как карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снижалась на 73 % по сравнению с таковой у пациентов, не принимавших энзиминдукторы противосудорожных препаратов. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Препараты, концентрация которых в плазме может изменяться при применении препарата Гливек®

Иматиниб повышает средние значения Cmax и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать Гливек® и субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, дигидроэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).

Гливек® может повышать концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (например, триазолобензодиазепинов, дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, некоторых ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, таких как статины, и др.).

Из-за известного повышенного риска кровотечений, связанных с применением иматиниба (например, геморрагии), пациентам, которым требуется применение антикоагулянтов, следует назначать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин.

In vitro Гливек® ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома P450 при концентрациях, сопоставимых с теми, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг два раза в сутки оказывает ингибирующее действие на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением Cmax и AUC метопролола примерно на 23 % (90 % ДИ [1,16–1,30]). Коррекция дозы, по-видимому, не требуется при одновременном введении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим окном, таких как метопролол. Пациентам, принимающим метопролол, следует рассмотреть вопрос о клиническом мониторинге.

In vitro Гливек® ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (Ki значение 58,5 мкмоль/л). Такое ингибирование не наблюдалось in vivo после введения 400 мг Гливека® и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы Гливека® и парацетамола не изучались.

Таким образом, при одновременном применении высоких доз Гливека® и парацетамола требуется осторожность.

У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном введении Гливека®. В таких случаях рекомендуется соблюдать осторожность. Однако механизм выявленного взаимодействия в настоящее время неизвестен.

Существует клинический опыт одновременного применения Гливека® с химиотерапией у пациентов с Ph+ОЛЛ, однако характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и режимов химиотерапии недостаточно определены. Могут усиливаться побочные эффекты иматиниба, в частности гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; также сообщалось, что одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое воздействие на печень. Таким образом, применение Гливека® в составе комбинации требует соблюдения мер предосторожности.

Особенности применения.

При назначении препарата Гливек® одновременно с другими лекарственными средствами существует потенциальный риск взаимодействия. При одновременном применении Гливека® с другими лекарственными средствами возможны лекарственные взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при применении Гливека® с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном (такими как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.

При одновременном применении иматиниба с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4 (например, с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем обыкновенным), экспозиция Гливека® может значительно снижаться, потенциально повышая риск неэффективности терапии. Таким образом, одновременное применение сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба следует избегать.

Гипотиреоз

Клинические случаи гипотиреоза были зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную терапию левотироксином, во время лечения препаратом Гливек®. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).

Гепатотоксичность

Метаболизм Гливека® осуществляется в основном в печени, и лишь 13 % метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательно контролировать показатели периферической крови и печеночных ферментов. Следует учитывать, что пациенты с ГИСТ могут иметь метастазы в печени, что может привести к печеночной недостаточности.

Наблюдались поражения печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени.

При комбинированной терапии Гливеком® с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени, поскольку иматиниб в сочетании с химиотерапией может вызвать ее дисфункцию.

Задержка жидкости

О случаях выраженной задержки жидкости (плевральный выпот, отеки, отек легких, асцит, поверхностные отеки) сообщалось примерно у 2,5 % пациентов с впервые выявленным ХМЛ, которые принимали Гливек®. Поэтому рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. При внезапном быстром увеличении массы тела следует провести тщательное обследование пациента и при необходимости назначить соответствующие поддерживающие и терапевтические меры. В ходе клинических исследований наблюдалась повышенная частота таких случаев у пожилых пациентов и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с дисфункцией сердца.

Пациенты с заболеваниями сердца

Следует тщательно наблюдать за пациентами с заболеваниями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми симптомами, указывающими на сердечную или почечную недостаточность, следует тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию.

У пациентов с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) с скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокарде наблюдались отдельные случаи кардиогенного шока/дисфункции левого желудочка, связанные с дегрануляцией ГЭС-клеток до начала терапии иматинибом. Эти явления были обратимыми при применении системных стероидов, проведении мер по поддержке кровообращения и после временной отмены иматиниба. Побочные реакции со стороны сердца при применении иматиниба наблюдались редко. Перед началом терапии следует тщательно оценить соотношение пользы и риска терапии иматинибом у пациентов с ГЭС/ХЭЛ. Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с генным реаранжированием РТФР, возможно, связаны с высоким уровнем эозинофилии. Пациентов с ГЭС/ХЭЛ и пациентов с MDS/MPD, связанными с высоким уровнем эозинофилии, перед началом терапии иматинибом следует проконсультировать у кардиолога, выполнить им эхокардиограмму и определить уровень тропонина сыворотки. При появлении патологических реакций рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1–2 мг/кг) в течение 1–2 недель в качестве сопутствующей терапии с иматинибом на этапе начальной фазы лечения.

Желудочно-кишечные кровотечения

В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСТ были зарегистрированы желудочно-кишечные и интратуморальные кровотечения. С учетом имеющихся данных, отсутствуют факторы предрасположенности (например, размер опухоли и ее локализация, нарушения свертывания крови), которые бы увеличивали риск возникновения любого типа кровотечений у пациентов с ГИСТ. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечениям являются частью клинической картины и клинического течения ГИСТ, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех пациентов с кровотечением.

Дополнительно были сообщения о васкулярных эктазиях антрального отдела желудка как редкой причине желудочно-кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ГЛЛ и другими заболеваниями. При необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Гливек®.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии Гливеком®.

Реактивация гепатита B

Реактивация гепатита B у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, происходила после того, как эти пациенты получали ингибиторы BCR-ABL-тирозинкиназы.

В некоторых случаях это приводило к острой печеночной недостаточности или гепатиту с фульминантным течением, требовавшему трансплантации печени или приводившему к летальным исходам. Перед началом лечения пациентов необходимо обследовать на наличие HBV-инфекции.

Перед началом лечения пациентов с положительной серологической реакцией на гепатит B (включая пациентов с заболеванием в активной фазе) и пациентов, у которых выявлена HBV-инфекция, следует направить на консультацию к инфекционистам и гепатологам, имеющим опыт лечения гепатита B. Носителей вируса гепатита B, которым требуется лечение препаратом Гливек®, следует тщательно обследовать на признаки активной инфекции гепатита B во время лечения и в течение нескольких месяцев после окончания терапии.

Фототоксичность

Необходимо избегать или минимизировать воздействие прямых солнечных лучей из-за риска фототоксичности, связанной с приемом иматиниба. Пациентов следует обучить использованию таких средств, как защитная одежда и солнцезащитный крем с высоким коэффициентом защиты от солнца (SPF).

Тромботическая микроангиопатия

Применение ингибиторов BCR-ABL-тирозинкиназы ассоциировалось с тромботической микроангиопатией (ТМА), включая единичные сообщения при приеме препарата Гливек® (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациентов, принимающих препарат Гливек®, появляются лабораторные или клинические признаки, связанные с ТМА, лечение следует прекратить и провести тщательную оценку ТМА, включая активность ADAMTS13 и определение анти-ADAMTS13-антител. Если анти-ADAMTS13-антитела повышены в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, лечение препаратом Гливек® продолжать не следует.

Лабораторные тесты

Во время терапии Гливеком® необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови. Лечение Гливеком® пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, на которой проводится лечение, и чаще наблюдается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или фазе бластного криза по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение Гливеком® при возникновении нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов, которые применяют Гливек®, необходимо регулярно проверять функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

У пациентов с нарушением функции почек экспозиция иматиниба в плазме выше, чем у лиц с нормальной функцией почек, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина — белка, связывающегося с иматинибом. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Длительное применение иматиниба может быть связано с клинически значимым ухудшением функции почек. Функцию почек следует проверить до начала терапии иматинибом и контролировать во время терапии, уделяя особое внимание пациентам, имеющим факторы риска развития почечной дисфункции. Если наблюдается нарушение функции почек, следует назначать лечение в соответствии со стандартными инструкциями.

Дети

Сообщалось о случаях задержки развития у детей и детей препубертатного возраста, получавших иматиниб. В обсервационном исследовании с участием детей с ХМЛ наблюдалось статистически значимое снижение (но клиническая значимость не определена) среднего индекса стандартного отклонения роста через 12 и 24 месяца лечения в двух небольших подгруппах независимо от полового созревания и пола пациента. Таким образом, рекомендуется проводить тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб.

У взрослых и детей эффективность Гливека® оценивается на основании данных о частоте общей гематологической и цитогенетической ответа и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоты гематологической и цитогенетической ответа при Ph+ГЛЛ, MDS/MPD, частоты гематологической ответа при ГЭС/ХЭЛ и частоты объективного ответа у взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и выступающей дерматофибросаркомой, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантном лечении пациентов со злокачественными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта. Опыт применения Гливека® у пациентов с MDS/MPD, ассоциированными с реаранжировкой гена PDGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, подтверждающих клиническую пользу или увеличение выживаемости при этих заболеваниях, не проводилось.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать использовать эффективные средства контрацепции в течение периода лечения и по крайней мере 15 дней после прекращения терапии препаратом Гливек®.

Беременность. Отсутствуют соответствующие данные о применении препарата Гливек® у беременных. В пострегистрационный период сообщалось о спонтанных абортах и врожденных дефектах у новорожденных, матери которых принимали препарат Гливек®. Однако исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, а потенциальный риск для плода неизвестен. Гливек® не следует применять в период беременности, за исключением жизненных показаний. Если препарат назначен в период беременности, пациентку необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода.

Кормление грудью. Информация о выделении иматиниба с грудным молоком ограничена. Исследования с участием двух женщин, кормивших грудью, показали, что иматиниб и его активный метаболит могут проникать в грудное молоко. Отношение между концентрацией препарата в плазме крови и грудном молоке, исследованное у одной пациентки, составляло 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что указывает на более выраженное распределение метаболита в молоко. Учитывая суммарную концентрацию иматиниба и метаболита и максимальное суточное потребление молока младенцем, общая экспозиция должна быть низкой (примерно 10 % терапевтической дозы). Однако, поскольку влияние низких доз иматиниба на младенца неизвестно, женщины, применяющие препарат Гливек®, не должны кормить грудью в течение периода лечения и по крайней мере 15 дней после прекращения терапии препаратом Гливек®.

Фертильность. В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок крыс не нарушалась. Исследования с участием пациентов, получающих Гливек®, для изучения влияния препарата на фертильность и гаметогенез, не проводились. Если для пациента актуален вопрос влияния препарата Гливек® на фертильность, ему следует проконсультироваться с врачом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или сонливость при применении иматиниба. Поэтому следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с злокачественными новообразованиями крови и злокачественными саркомами, в зависимости от нозологии.

Для доз препарата 400 мг и выше (см. рекомендации по дозировке ниже) применяют таблетки 400 мг (не делятся).

Для доз препарата, отличных от 400 мг и 800 мг (см. рекомендации по дозировке ниже), применяют таблетки 100 мг, которые могут делиться.

Назначенные дозы следует принимать перорально во время еды, запивая большим количеством воды, чтобы свести к минимуму риск раздражения желудочно-кишечного тракта. Препарат в дозах 400 или 600 мг назначают один раз в сутки, тогда как дозу 800 мг следует назначать по 400 мг два раза в сутки — утром и вечером.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку, покрытую пленочной оболочкой, её можно растворить в стакане минеральной воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток следует поместить в соответствующий объем жидкости (примерно 50 мл для таблетки 100 мг и 200 мл для таблетки 400 мг) и перемешать ложкой. Суспензию следует выпить сразу после полного растворения таблетки.

Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у взрослых пациентов

Рекомендуемая доза препарата Гливек® для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг в сутки. Хроническая фаза ХМЛ определяется при соблюдении всех следующих критериев: бластов < 15 % в крови и костном мозге, базофилов в периферической крови < 20 %, тромбоцитов > 100 × 10⁹/л.

Рекомендуемая доза Гливека® для взрослых пациентов в фазе акселерации составляет 600 мг/сут. Фаза акселерации определяется при наличии любого из следующих критериев: бластов ≥ 15 %, но < 30 % в крови или в костном мозге, бластов и пролимфоцитов ≥ 30 % в крови или в костном мозге (при условии, что бластов < 30 %), базофилов в периферической крови ≥ 20 %, тромбоцитов < 100 × 10⁹/л независимо от лечения.

Рекомендуемая доза Гливека® для взрослых пациентов с бластным кризом составляет 600 мг/сут. Бластный криз определяется при наличии количества бластов ≥ 30 % в крови или в костном мозге или при наличии экстрамедуллярных проявлений заболевания, кроме гепатоспленомегалии.

Продолжительность лечения: в ходе клинических исследований лечение Гливеком® продолжалось до прогрессирования заболевания. Эффект прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучался.

Вопрос о повышении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания или с 600 мг до максимум 800 мг (что принимается по 400 мг дважды в сутки) для пациентов с фазой акселерации или бластным кризом может рассматриваться при отсутствии тяжелых нежелательных лекарственных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогрессирование заболевания (в любой момент); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после не менее чем 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты требуют тщательного мониторинга в связи с вероятностью повышенной частоты нежелательных реакций при применении более высоких доз.

Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у детей

Дозировка для детей должна зависеть от площади поверхности тела (мг/м²). Для детей с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг/м² в сутки (не превышая максимальную суточную дозу 800 мг). Препарат можно назначать один раз в сутки или альтернативно суточную дозу разделить на два приема — утром и вечером. Рекомендуемые дозы установлены на основании опыта применения препарата у небольшого числа детей. Опыт применения препарата Гливек® у детей в возрасте до 2 лет отсутствует.

Вопрос о повышении дозы с 340 мг/м² до 570 мг/м² (не превышать общую дозу 800 мг) для детей можно рассматривать при отсутствии тяжелых нежелательных лекарственных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогрессирование заболевания (в любой момент); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после не менее чем 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты требуют тщательного мониторинга в связи с вероятностью повышенной частоты нежелательных реакций при применении более высоких доз.

Дозировка при остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ОЛЛ) для взрослых пациентов

Рекомендуемая доза препарата Гливек® для лечения взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ составляет 600 мг в сутки. Терапию при этом заболевании следует проводить под наблюдением специалиста в области гематологии на всех этапах лечения.

Схема лечения: на основании существующих данных доказаны эффективность и безопасность препарата Гливек® при применении в дозе 600 мг/сут в комбинации с химиотерапией на этапах индукции, консолидации и поддерживающей фазе химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированным Ph+ ОЛЛ. Продолжительность терапии Гливеком® может варьироваться в зависимости от выбранной программы лечения, однако в большинстве случаев более длительный прием Гливека® дает лучшие результаты.

Для взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Ph+ ОЛЛ монотерапия Гливеком® в дозе 600 мг/сут является безопасной, эффективной и может проводиться до начала прогрессирования заболевания.

Дозировка при остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ОЛЛ) для детей

Дозировка для детей должна зависеть от площади поверхности тела (мг/м²). Рекомендуемая суточная доза для детей с острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ОЛЛ) составляет 340 мг/м² (не превышая максимальную суточную дозу 600 мг).

Дозировка при миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (MDS/MPD)

Рекомендуемая доза препарата Гливек® для лечения пациентов с MDS/MPD составляет 400 мг в сутки.

Продолжительность лечения: на данный момент завершено только одно клиническое исследование; лечение Гливеком® продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 47 месяцев (от 24 дней до 60 месяцев).

Дозировка при гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ)

Рекомендуемая доза препарата Гливек® для лечения пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг в сутки. Повышение дозы со 100 мг до 400 мг можно рассматривать для пациентов, у которых не наблюдаются побочные реакции и ответ на лечение недостаточно эффективен.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент продолжает получать от него пользу.

Дозировка для пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСТ) для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-позитивных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСТ) после резекции

Рекомендуемая доза препарата Гливек® для лечения взрослых пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью ЖКТ составляет 400 мг в сутки. Данные о влиянии увеличения дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов, у которых заболевание прогрессирует на фоне низких доз, ограничены.

Продолжительность лечения: в ходе клинических исследований с участием пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта лечение Гливеком® продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучался.

Рекомендуемая доза Гливека® для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта составляет 400 мг/сут. Оптимальная продолжительность лечения пока не установлена. Продолжительность лечения в ходе клинических исследований, проводившихся с целью обоснования применения препарата при этом показании, составляла 36 месяцев.

Дозировка при лечении пациентов с неоперабельной выпирающей дерматофибросаркомой (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой, которая не может быть удалена хирургическим путем

Рекомендуемая доза препарата Гливек® для лечения взрослых пациентов с DFSP составляет 800 мг в сутки.

Коррекция дозы при развитии побочных эффектов

Негематологические побочные эффекты

При развитии тяжелых негематологических побочных эффектов при применении препарата Гливек® следует прекратить лечение до улучшения состояния пациента. Позже лечение можно продолжить с учетом тяжести побочных эффектов, наблюдавшихся при предыдущей дозе.

При уровне билирубина, превышающем верхнюю границу нормы в 3 раза (или при повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от верхней границы нормы), следует прекратить применение препарата Гливек® до тех пор, пока не будет наблюдаться снижение уровня билирубина до величины, превышающей верхнюю границу нормы менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз — до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 2,5 раза. Лечение препаратом Гливек® можно продолжить в сниженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снижать с 400 до 300 мг/сут или с 600 до 400 мг/сут, или с 800 мг до 600 мг/сут, а для детей — с 340 до 260 мг/м² в сутки.

Гематологические побочные эффекты

При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице 1.

Таблица 1

Показания	Показатели	Рекомендации
ГЭС/ХЭЛ (начальная доза 100 мг)	АКН < 1,0 × 109/л и/или тромбоцитов < 50 × 109/л	Прекратить лечение препаратом Гливек® до достижения уровня АКН ≥ 1,5 × 109/л и тромбоцитов ≥ 75 × 109/л. Возобновить лечение препаратом Гливек® в прежней дозе (то есть в дозе, которую применяли до развития тяжелой побочной реакции).
Хроническая фаза ХМЛ, MDS/MPD, ГИСТ (начальная доза 400 мг) ГЭС/ХЭЛ (в дозе 400 мг)	АКН < 1,0 × 109/л и/или тромбоциты < 50 × 109/л	Прекратить лечение препаратом Гливек® до достижения уровня АКН ≥ 1,5 × 109/л и тромбоцитов ≥ 75 × 109/л. Возобновить лечение препаратом Гливек® в прежней дозе (то есть в дозе, которую применяли до развития тяжелой побочной реакции). При рецидиве АКН < 1,0 × 109/л и/или тромбоцитов < 50 × 109/л повторить шаг 1 и возобновить приём Гливека® в сниженной дозе 300 мг.
Дети с хронической фазой ХМЛ (в дозе 340 мг/м2)	АКН < 1,0 × 109/л и/или тромбоциты < 50 × 109/л	Прекратить лечение препаратом Гливек®, пока АКН не составит ≥ 1,5 × 109/л, а количество тромбоцитов ≥ 75 × 109/л. Возобновить лечение препаратом Гливек® в прежней дозе (то есть в дозе, которую применяли до развития тяжелой побочной реакции). При рецидиве АКН < 1,0 × 109/л и/или количества тромбоцитов < 50 × 109/л повторить шаг 1 и возобновить лечение препаратом Гливек® в дозе 260 мг/м2.
Фаза прогрессирования бластного криза при ХМЛ, Ph+ ГЛЛ (начальная доза 600 мг)	АКНa < 0,5 × 109/л и/или тромбоциты < 10 × 109/л	Проверить связь цитопении с лейкемией (пункция или биопсия костного мозга). Если цитопения не связана с лейкемией, снизить дозу препарата Гливек® до 400 мг. Если цитопения сохраняется в течение 2 недель, снизить дозу до 300 мг. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и не связана с лейкемией, прекратить приём Гливека® до достижения уровня АКН ≥ 1 × 109/л и тромбоцитов ≥ 20 ×109/л, затем возобновить лечение в дозе 300 мг.
Фаза акселерации ХМЛ или бластный криз у педиатрических пациентов (начальная доза 340 мг/м2)	АКНa < 0,5 × 109/л и/или количество тромбоцитов < 10 × 109/л	Проверить, связана ли цитопения с лейкемией (аспирация или биопсия костного мозга). Если цитопения не связана с лейкемией, уменьшить дозу Гливека® до 260 мг/м2. Если цитопения продолжается в течение 2 недель, дополнительно уменьшить дозу до 200 мг/м2. <4>Если цитопения продолжается в течение 4 недель и по-прежнему не связана с лейкемией, прекратить приём Гливека®, пока АКН не вернётся к значениям ≥ 1 × 109/л, а количество тромбоцитов — к ≥ 20 × 109/л, затем возобновить лечение в дозе 200 мг/м2.
Нерезектабельная выступающая дерматофибросаркома (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) и рецидивирующая и/или метастатическая дерматофибросаркома у взрослых пациентов, которая не может быть удалена хирургическим путём (при дозе 800 мг)	АКН < 1,0 × 109/л и/или количество тромбоцитов < 50 × 109/л	Прекратить лечение препаратом Гливек®, пока АКН не составит ≥ 1,5 × 109/л и количество тромбоцитов ≥ 75 × 109/л. Возобновить лечение препаратом Гливек® в дозе 600 мг. При рецидиве АКН < 1,0 × 109/л и/или количества тромбоцитов < 50 × 109/л повторить шаг 1 и возобновить лечение препаратом Гливек® в дозе 400 мг.
АКН — абсолютное количество нейтрофилов a наблюдается не менее чем через месяц лечения

Особые популяции

Нарушение функции печени

Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Пациентам с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью нарушения функции печени препарат следует назначать в минимальной рекомендуемой суточной дозе 400 мг. При непереносимости дозу можно уменьшить.

Классификация нарушения функции печени

Таблица 2

Нарушение функции печени	Печеночные функциональные пробы
Легкое	Общий билирубин – 1,5 ВГН; АСТ > ВГН (может быть нормальным или < ВГН, если общий билирубин > ВГН)
Умеренное	Общий билирубин > 1,5–3,0 ВГН; АСТ – любое значение
Тяжелое	Общий билирубин > 3–10 ВГН; АСТ – любое значение

ВМН – верхняя граница нормы, принятая в лечебном учреждении.

АСТ – аспартатаминотрансфераза.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек или тем, кто находится на диализе, препарат следует назначать в минимальной рекомендуемой начальной дозе 400 мг один раз в сутки. Однако назначать препарат таким пациентам следует с осторожностью. Дозу можно уменьшить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика иматиниба у пациентов пожилого возраста специально не изучалась. В ходе клинических исследований с участием 20 % пациентов в возрасте от 65 лет особенности фармакокинетики препарата, связанные с возрастом, не отмечались. Специальные рекомендации по дозировке для пациентов пожилого возраста не требуются.

Дети.

Отсутствует опыт применения препарата Гливек® детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph+ ГЛЛ до 1 года. Опыт лечения детей с МДС/МПЗ, фиброзаркомой кожи, ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (в возрасте до 18 лет) с МДС/МПЗ, DFSP, ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ в ходе клинических исследований не установлены. Имеющиеся на сегодня опубликованные данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.

Передозировка.

Информация о случаях приема препарата в дозах, превышающих рекомендованные терапевтические, ограничена. Сообщалось (спонтанно или упоминалось в публикациях) о единичных случаях передозировки препарата Гливек®. В случае передозировки пациенту следует провести обследование и назначить соответствующую поддерживающую терапию. В целом результаты таких случаев описаны как улучшение или исчезновение симптомов. Сообщалось о нижеперечисленных явлениях при различных диапазонах доз.

Передозировка у взрослых.

От 1200 до 1600 мг (продолжительностью от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль, снижение аппетита.

От 1800 до 3200 мг (продолжительностью 6 дней при приеме 3200 мг в сутки): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, билирубина, гастроинтестинальная боль.

6400 мг (однократная доза): у одного пациента (опубликованные данные) наблюдались тошнота, рвота, абдоминальная боль, лихорадка, отек лица, снижение количества нейтрофильных лейкоцитов, повышение уровня трансаминаз.

От 8 до 10 г (однократная доза): рвота и гастроинтестинальная боль.

Передозировка у детей.

У трехлетнего мальчика, принявшего однократно 400 мг, наблюдались рвота, диарея, анорексия; у другого трехлетнего мальчика после однократного приема препарата в дозе 980 мг — снижение количества лейкоцитов, диарея.

В случае передозировки пациенту требуется наблюдение и соответствующая симптоматическая терапия.

Побочные реакции.

Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором трудно оценить причинно-следственную связь побочных эффектов из-за наличия большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессирования и одновременного назначения множества препаратов.

В ходе клинических исследований с участием пациентов с ХМЛ отмена препарата, связанная с нежелательными реакциями на лекарственное средство, наблюдалась у 2,4 % впервые диагностированных пациентов, у 4 % пациентов в поздней хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном, у 4 % пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и у 5 % пациентов с бластным кризом после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГИСТ исследуемый препарат был отменён из-за связанных с лекарственным средством побочных реакций у 4 % пациентов.

Нежелательные реакции были схожими при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ наблюдалось больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта, вероятно, вследствие основного заболевания. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта у 7 (5 %) пациентов развилась желудочно-кишечная кровоточивость степени 3/4 по общим токсикологическим критериям (CTC), внутренние опухолевые кровоизлияния (3 пациента) или и то, и другое (1 пациент). Место локализации ЖК-опухоли может быть источником желудочно-кишечной кровоточивости. ЖК- и опухолевые кровотечения могут быть тяжёлыми, иногда летальными. При обоих заболеваниях наиболее часто (≥ 10 %) сообщалось о связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакциях, таких как лёгкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, миалгия, мышечные спазмы и сыпь. Поверхностный отёк был частым явлением во всех исследованиях и описывался преимущественно как периорбитальный отёк или отёк нижних конечностей. Однако эти отёки редко были тяжёлыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мер или путём снижения дозы Гливек®.

При применении иматиниба в комбинации с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ наблюдались проявления токсического воздействия на печень в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. С учётом ограниченных данных о безопасности, побочные реакции у детей, о которых сообщалось до настоящего времени, сопоставимы с профилем безопасности у взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ. Профиль безопасности для детей с Ph+ ОЛЛ является весьма ограниченным, однако новых вопросов, касающихся безопасности, выявлено не было.

Разнообразные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отёк лёгких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отёком или без него, могут в совокупности описываться как задержка жидкости. Эти реакции обычно можно лечить путём временного прекращения приёма Гливека® или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мер. Однако иногда эти реакции могут быть серьёзными или угрожающими жизни, а некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризом, имели летальный исход (в клинической истории пациентов были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических клинических исследований не было особых, связанных с безопасностью препарата случаев.

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем единичные случаи, классифицированы по классам систем органов и частоте с использованием условных обозначений: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

Нежелательные реакции и их частота приведены в таблице 3.

Таблица 3

Инфекции и паразитарные заболевания
Нечасто	Опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония1, синусит, целлюлит, инфекция верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис
Редко	Грибковая инфекция
Частота неизвестна	Реактивация гепатита В*
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Редко	Синдром лизиса опухоли
Частота неизвестна	Кровоизлияние в опухоль/некроз опухоли*
Нарушения иммунной системы
Частота неизвестна	Анафилактический шок*
Нарушения функции крови и лимфатической системы
Очень часто	Нейтропения, тромбоцитопения, анемия
Часто	Панцитопения, фебрильная нейтропения
Нечасто	Тромбоцитопения, лимфопения, подавление костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия
Редко	Гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия
Нарушения обмена веществ и питания
Часто	Анорексия
Нечасто	Гипокалиемия, повышенный аппетит, гипофосфатемия, снижение аппетита, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия
Редко	Гиперкалиемия, гипомагниемия
Нарушения психики
Часто	Бессонница
Нечасто	Депрессия, снижение либидо, тревожность
Редко	Спутанность сознания
Нарушения функции нервной системы
Очень часто	Головная боль2
Часто	Головокружение, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия
Нечасто	Мигрень, сонливость, синкопе, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, кровоизлияние в головной мозг
Редко	Повышенное внутричерепное давление, судороги, неврит зрительного нерва
Частота неизвестна	Отек головного мозга*
Нарушения функции органов зрения
Часто	Отек век, повышенное слезотечение, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость глаз, помутнение зрения
Нечасто	Раздражение глаз, боль в глазах, отек орбиты, кровоизлияние в склеру, кровоизлияние в сетчатку, блефарит, макулярный отек
Редко	Катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва
Частота неизвестна	Кровоизлияние в стекловидное тело*
Нарушения функции органа слуха и равновесия
Нечасто	Вертиго, шум в ушах, потеря слуха
Нарушения функции сердца
Нечасто	Учащенное сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостаточность3, отек легких
Редко	Аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот
Частота неизвестна	Перикардит, тампонада сердца
Нарушения функции сосудистой системы4
Часто	Гиперемия, кровотечение
Нечасто	Артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, ощущение холода в конечностях, артериальная гипотензия, синдром Рейно
Частота неизвестна	Тромбоз/эмболия*
Нарушения функции органов дыхания, грудной клетки и средостения
Часто	Одышка, носовое кровотечение, кашель
Нечасто	Плевральный выпот5, боль в горле и гортани, фарингит
Редко	Плевральная боль, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение
Частота неизвестна	Острая дыхательная недостаточность11, интерстициальное заболевание легких
Нарушения функции ЖКТ
Очень часто	Тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе6
Часто	Метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит
Нечасто	Стоматит, образование язв в полости рта, желудочно-кишечное кровотечение7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит
Редко	Колит, кишечная непроходимость, воспалительное заболевание кишечника
Частота неизвестна	Кишечная непроходимость/кишечная обструкция, перфорация ЖКТ, дивертикулит, васкулярная эктазия антрального отдела желудка
Нарушения функции печени и желчевыводящих путей
Часто	Повышение уровня печеночных ферментов
Нечасто	Гипербилирубинемия, гепатит, желтуха
Редко	Печеночная недостаточность8, некроз печени
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто	Периорбитальный отек, дерматит/экзема/сыпь
Часто	Зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности
Нечасто	Пустулезная сыпь, ушиб, усиленное потоотделение, крапивница, экхимоз, повышенная склонность к образованию синяков, гипотрихоз, гипопигментация кожи, экссудативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезные высыпания, панникулит12
Редко	Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение окраски ногтей, ангионевротический отек, везикулярные высыпания, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзематозный пустулез, тяжелые кожные реакции и кожные высыпания, буллезный эпидермолиз*
Частота неизвестна	Синдром пальмарно-подошвенной эритродизестезии, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями, псевдопорфирия
Нарушения функции опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Очень часто	Мышечные спазмы и судороги, боль в мышцах и скелете, включая миалгию, артралгию, боль в костях10
Часто	Отек суставов
Нечасто	Скованность в суставах и мышцах, остеонекроз*
Редко	Мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз/миопатия
Частота неизвестна	Задержка роста у детей*
Нарушения функции почек и мочевыводящих путей
Нечасто	Боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, повышение частоты мочеиспускания
Частота неизвестна	Хроническая почечная недостаточность
Нарушения функции репродуктивной системы и молочных желез
Нечасто	Гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нерегулярный менструальный цикл, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки
Редко	Геморрагическая киста желтого тела/геморрагическая киста яичника
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата
Очень часто	Задержка жидкости и отек, утомляемость
Часто	Слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь
Нечасто	Боль в груди, общее недомогание
Отклонения от нормы, выявленные при обследовании
Очень часто	Увеличение массы тела
Часто	Снижение массы тела
Нечасто	Повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови, повышенный уровень лактатдегидрогеназы в крови, повышенный уровень щелочной фосфатазы в крови
Редко	Повышенный уровень амилазы в крови

* Эти типы реакций были зарегистрированы, в основном, в постмаркетинговый период применения Гливека®. Они включают спонтанные сообщения о случаях, а также серьезные нежелательные эффекты, наблюдавшиеся во время длительных исследований, программ с расширенным доступом, исследований клинической фармакологии и испытательных исследований применения вне утвержденных показаний. Поскольку данные реакции наблюдались в популяциях неопределенной численности, не всегда возможно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматиниба.

1 О пневмонии сообщалось чаще всего у пациентов с трансформированной ХМЛ и у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта.

2 О головной боли чаще всего сообщалось у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта.

3 На основании расчета пациент-лет, нарушения функции сердца, включая застойную сердечную недостаточность, наблюдались чаще у пациентов с трансформированной ХМЛ, чем у пациентов с хронической ХМЛ.

4 Ощущение прилива крови чаще наблюдалось у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта, а кровотечения (гематомы, геморрагии) — у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и с трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АФ и ХМЛ-БЛ).

5 О плевральном выпоте чаще сообщалось у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и у пациентов с трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АФ и ХМЛ-БЛ), чем у пациентов с хронической ХМЛ.

6+7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения были наиболее частыми у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта.

8 Сообщалось о некоторых летальных случаях печеночной недостаточности и некроза печени.

9 Мышечно-скелетную боль при лечении иматинибом или после прекращения лечения наблюдали в ходе постмаркетинговых исследований.

10 Мышечно-скелетная боль и подобные реакции наблюдались чаще у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта.

11 Сообщалось о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.

12 Включая узловатую эритему.

Отклонения от нормы в результатах лабораторного обследования

Общий анализ крови

При ХМЛ цитопения, в частности нейтропения и тромбоцитопения, были постоянными во всех исследованиях и наблюдались с более высокой частотой при применении высоких доз ≥ 750 мг (исследование фазы I). Однако следует отметить, что появление нейтропении также имеет четкую взаимосвязь со стадией заболевания; частота нейтропении степени 3 или 4 (АГК < 1,0 × 10⁹/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 50 × 10⁹/л) была в 4–6 раз выше при бластном кризе и в фазе акселерации (59–64 % и 44–63 % для нейтропении и тромбоцитопении соответственно), по сравнению с пациентами с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ (16,7 % нейтропения и 8,9 % тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения степени 4 (АГК < 0,5 × 10⁹/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 10 × 10⁹/л) наблюдались у 3,6 % и < 1 % пациентов соответственно. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении составляла от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Эти явления, как правило, можно лечить путем снижения дозы или перерыва в приеме Гливека®, однако в редких случаях они приводят к окончательному прекращению терапии. У педиатрических пациентов с ХМЛ наиболее частым проявлением токсичности является цитопения степени 3 или 4, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию. Эти явления в большинстве случаев наблюдаются в течение первых нескольких месяцев терапии.

В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта анемия степени 3 или 4 была выявлена у 5,4 % и 0,7 % пациентов соответственно, и, по меньшей мере, у некоторых из этих пациентов она могла быть связана с желудочно-кишечными или внутриопухолевыми кровотечениями. Нейтропения степени 3 и 4 наблюдалась у 7,5 % и 2,7 % пациентов соответственно, а тромбоцитопения степени 3 — у 0,7 % пациентов. Ни у одного из пациентов не развилась тромбоцитопения степени 4. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось преимущественно в течение первых шести недель терапии; в дальнейшем показатели оставались относительно стабильными.

Биохимический анализ крови

Выраженное повышение уровня трансаминаз (< 5 %) или билирубина (< 1 %) наблюдалось у пациентов с ХМЛ и в большинстве случаев лечилось путем снижения дозы или перерыва в терапии (медиана продолжительности этих эпизодов составляла приблизительно одну неделю). Лечение было окончательно прекращено из-за отклонений в лабораторных показателях функции печени менее чем у 1 % пациентов с ХМЛ. У пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта (исследование В2222) наблюдалось 6,8 % случаев повышения уровня АЛТ (аланинаминотрансферазы) степени 3 или 4 и 4,8 % случаев повышения уровня АСТ (аспартатаминотрансферазы) степени 3 или 4. Повышение уровня билирубина отмечалось менее чем у 3 % пациентов.

Сообщалось о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности; некоторые из них имели летальный исход, в том числе у одного пациента, принимавшего высокие дозы парацетамола.

Описание отдельных побочных реакций

Реактивация гепатита В

Сообщается о реактивации гепатита В у пациентов после приема ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы (ИТК). В некоторых случаях это привело к острой печеночной недостаточности или гепатиту с фульминантным течением, требовавшему трансплантации печени или приводившему к летальному исходу.

Сообщения о подозрении возникновения побочных реакций

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности

3 года.

Условия хранения.

Таблетки по 100 мг.

Хранить при температуре не выше 30 °C, в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки по 400 мг.

Хранить при температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки по 100 мг: по 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров в коробке.

Таблетки по 400 мг: по 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Новартис Фарма Штайн АГ / Novartis Pharma Stein AG (производство по полному циклу)
Новартис Фарма Продакшн ГмбХ / Novartis Pharma Produktions GmbH (производство по полному циклу)
Лек Фармацевтикалс д.д., производственное подразделение Лендава / Lek Pharmaceuticals d.d., PE Proizvodnja Lendava (первичная, вторичная упаковка, выпуск серии)

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шаффхаузерштрассе, 4332 Штайн, Швейцария / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland
Офлингер Штрассе 44, 79664 Вер, Германия / Oeflinger Strasse 44, 79664 Wehr, Germany.
Тримлини 2Д, Лендава/лендва, 9220, Словения / Trimlini 2d, Lendava/lendva, 9220, Slovenia