Glivec®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE GLIVEC® (GLIVEC®)

Composizione:

Principio attivo: imatinib;

1 compressa contiene 100 mg o 400 mg di mesilato di imatinib, calcolato come imatinib;
Eccipienti: nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, crospovidone, ipromellosa, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro; rivestimento: ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), macrogol, talco, ipromellosa.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse rivestite con film da 100 mg: rotonde, biconvesse, con bordi smussati, di colore da giallo molto scuro a arancio-bruno, con una linea di incisione su un lato e la scritta «NVR» su un lato e «SA» (con la linea tra le lettere) sull'altro;

compresse rivestite con film da 400 mg: ovali, biconvesse, con bordi smussati, di colore da giallo molto scuro a arancio-bruno, con la scritta «400» su un lato e una linea di incisione sull'altro lato con la scritta «SL» (su ciascun lato rispetto alla linea).

Categoria farmacoterapeutica.

Agenti antineoplastici. Inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL. Imatinib.

Codice ATC L01E A01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica

Imatinib è un inibitore a basso peso molecolare delle tirosin chinasi proteiche che inibisce in modo significativo l'attività della tirosin chinasi (TK) Bcr-Abl e alcune tirosin chinasi recettoriali: il recettore del fattore di crescita delle cellule staminali (c-Kit), codificato dal proto-oncogene c-Kit, i recettori del dominio discoide (DDR1 e DDR2), il recettore del fattore stimolante delle colonie (CSF-1R) e i recettori del fattore di crescita piastrinico alfa e beta (PDGFR-alfa e PDGFR-beta). Imatinib può inoltre inibire i processi cellulari mediati dall'attivazione di queste chinasi recettoriali.

Imatinib è un inibitore della proteina tirosin chinasi che inibisce fortemente la tirosin chinasi Bcr-Abl in vitro, a livello cellulare e in vivo. Questo composto inibisce selettivamente la proliferazione e stimola l'apoptosi in linee cellulari Bcr-Abl positive, nonché in cellule leucemiche recentemente isolate da pazienti con cromosoma di Filadelfia nei leucociti in caso di leucemia mieloide cronica (Ph+) e leucemia linfoblastica acuta. In vivo, il composto mostra attività antitumorale come terapia monointervento nel modello animale di tumore Bcr-Abl-positivo.

Inoltre, imatinib è un potente inibitore della tirosin chinasi recettoriale per il fattore di crescita piastrinico (PDGF) e il fattore di crescita delle cellule embrionali (FGF), c-Kit, e inibisce le alterazioni cellulari mediate da PDGF e FGF. In vitro, imatinib inibisce la proliferazione e stimola l'apoptosi nelle cellule del tumore stromale gastrointestinale (GIST) che esprimono mutazioni attivanti di Kit.

L'attivazione costitutiva del recettore della tirosin chinasi PDGF o della proteina tirosin chinasi Bcr-Abl, risultante dall'integrazione con diverse proteine o dalla stimolazione della sintesi del PDGF, è coinvolta nella patogenesi di MDS/MPD (malattie mielodisplastiche/mieloproliferative), HES/CEL (sindrome ipereosinofila/leucemia eosinofila cronica) e DFSP (dermatofibrosarcoma protuberans). Imatinib inibisce il segnale di proliferazione cellulare associato all'attivazione di PDGF e all'attività della tirosin chinasi Bcr-Abl.

L'efficacia del medicinale Glivec® si basa su parametri ematologici e citogenetici standard di risposta al trattamento e sulla sopravvivenza libera da progressione della malattia nella LMC, su parametri ematologici e citogenetici standard di risposta nella ALL Ph+, MDS/MPD (malattie mielodisplastiche/mieloproliferative) e su risposte oggettive nel GIST e nel DFSP (dermatofibrosarcoma protuberans) non operabile.

Farmacocinetica

L'azione del medicinale è stata studiata dopo somministrazione di dosi comprese tra 25 e 1000 mg. I profili farmacocinetici nel plasma sono stati analizzati al giorno 1 e al giorno 7 o al giorno 28, quando si è raggiunta la concentrazione plasmatica di equilibrio.

Assorbimento. La biodisponibilità assoluta media del medicinale è del 98%. Nei pazienti si è osservata una marcata variabilità del livello di AUC di imatinib nel plasma dopo somministrazione orale. Quando il medicinale è stato assunto insieme a un pasto ricco di grassi, l'assorbimento di imatinib è risultato minimamente ridotto (riduzione del 11% della Cmax e prolungamento del tmax di 1,5 ore) con una riduzione trascurabile dell'AUC (7,4%) rispetto all'assunzione a digiuno. L'effetto di precedenti interventi chirurgici sul tratto gastrointestinale sull'assorbimento del medicinale non è stato studiato.

Distribuzione. Dati in vitro indicano che, a concentrazioni clinicamente rilevanti, il legame di imatinib alle proteine plasmatiche è del 95% (principalmente all'albumina e all'α-1-glicoproteina acida, in misura minore ai lipoproteini).

Metabolismo. Il principale metabolita circolante nell'uomo è il derivato N-demetilato della piperazina, che in vitro mostra un'attività simile a quella del composto originale. L'AUC plasmatica per questo metabolita è solo il 16% dell'AUC di imatinib. Il legame alle proteine plasmatiche del metabolita N-demetilato è simile a quello del composto originale.

Imatinib e il metabolita N-demetilato insieme costituiscono circa il 65% dell'attività radioattiva circolante (AUC(0-48h)). Il resto dell'attività radioattiva circolante è costituito da numerosi metaboliti secondari.

I risultati degli studi in vitro indicano che CYP3A4 è l'enzima P450 umano principale che catalizza la biotrasformazione di imatinib. In uno screening di potenziali farmaci interagenti (acetaminofene, aciclovir, allopurinolo, anfotericina B, citarabina, eritromicina, fluconazolo, idrossiurea, norfloxacina, penicillina V), solo eritromicina (IC50 50 µmol) e fluconazolo (IC50 118 µmol) hanno mostrato inibizione del metabolismo di imatinib, con possibile rilevanza clinica.

È stato dimostrato in vitro che imatinib è un inibitore competitivo dei substrati marcatore per CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4/5. I valori di Ki nelle microsomi epatici umani sono stati rispettivamente 27, 7,5 e 7,9 µmol/l. La massima concentrazione plasmatica di imatinib nei pazienti è di 2–4 µmol/l; pertanto, è possibile un'inibizione del metabolismo di farmaci concomitanti metabolizzati da CYP2D6 e/o CYP3A4/5. Imatinib non interferisce con la biotrasformazione del 5-fluorouracile, ma inibisce il metabolismo del paclitaxel attraverso un'inibizione competitiva di CYP2C8 (Ki = 34,7 µmol). Questo valore di Ki è significativamente superiore alla concentrazione plasmatica attesa di imatinib nei pazienti, quindi non ci sono motivi per prevedere interazioni quando il 5-fluorouracile o il paclitaxel sono somministrati contemporaneamente a imatinib.

Eliminazione. Dopo somministrazione orale di imatinib marcato con isotopo radioattivo 14C, circa l'81% della dose viene eliminato entro 7 giorni, attraverso le feci (68% della dose) e l'urina (13% della dose). Circa il 25% della dose viene eliminato in forma invariata (20% nelle feci e 5% nell'urina). Il resto del farmaco viene eliminato come metaboliti.

Farmacocinetica plasmatica

Dopo somministrazione orale a volontari sani, l'emivita t1/2 plasmatica è di circa 18 ore, suggerendo una somministrazione una volta al giorno. L'aumento medio dell'AUC in funzione della dose è risultato lineare e proporzionale alla dose nell'intervallo di 25–1000 mg di imatinib per via orale. Non sono state osservate variazioni nella cinetica di imatinib dopo somministrazione ripetuta, e l'accumulo allo stato stazionario con somministrazione una volta al giorno è risultato compreso tra 1,5 e 2,5 volte.

Farmacocinetica nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali

Nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali (GIST), l'esposizione allo stato stazionario è risultata 1,5 volte superiore rispetto ai pazienti con LMC trattati con la stessa dose (400 mg al giorno). Sulla base di un precedente analisi farmacocinetica popolazionale, sono stati identificati tre variabili (albumina, leucociti e bilirubina) statisticamente significative per la farmacocinetica di imatinib nei pazienti con GIST. Una riduzione dei livelli di albumina determina una riduzione del clearance (CL/f); un livello più alto di leucociti determina una riduzione del CL/f. Tuttavia, questa associazione non è sufficientemente marcata da richiedere un aggiustamento della dose. In questa categoria di pazienti, la presenza di metastasi epatiche può probabilmente causare insufficienza epatica e ridurre il metabolismo.

Farmacocinetica nelle popolazioni

I risultati dell'analisi farmacocinetica popolazionale nei pazienti con LMC hanno mostrato un lieve effetto dell'età sul volume di distribuzione (aumento del 12% nei pazienti >65 anni). Tale variazione non è considerata clinicamente rilevante. L'effetto del peso corporeo sul clearance di imatinib è tale che per pazienti con peso di 50 kg il clearance medio previsto è di 8,5 l/ora, mentre per pazienti con peso di 100 kg il clearance aumenta a 11,8 l/ora. Queste variazioni non sono considerate sufficienti da richiedere un aggiustamento della dose in base al peso corporeo. Non è stato osservato alcun effetto del sesso del paziente sulla cinetica di imatinib.

Farmacocinetica nei bambini

Come negli adulti, imatinib è stato rapidamente assorbito dopo somministrazione orale nei pazienti pediatrici negli studi di Fase I e Fase II. Con dosi di 260 e 340 mg/m²/giorno, è stata raggiunta un'esposizione simile a quella ottenuta con dosi di 400 mg e 600 mg negli adulti. Il confronto tra AUC(0-24) al giorno 8 e al giorno 1 con una dose di 340 mg/m²/giorno ha mostrato un accumulo di 1,7 volte dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno.

Sulla base di un'analisi farmacocinetica popolazionale aggregata in bambini con disturbi ematologici (LMC, ALL Ph+ o altri disturbi ematologici trattati con imatinib), è stato stabilito che il clearance di imatinib aumenta con l'aumentare della superficie corporea. Dopo correzione per l'effetto della superficie corporea, altri fattori demografici come età, peso corporeo e indice di massa corporea non hanno un impatto clinicamente rilevante sull'esposizione a imatinib. L'analisi conferma che l'esposizione a imatinib nei bambini che assumono una dose di 260 mg/m² una volta al giorno (senza superare 400 mg una volta al giorno) o 340 mg/m² (senza superare 600 mg una volta al giorno) è simile a quella negli adulti trattati con 400 mg o 600 mg di imatinib una volta al giorno.

Alterazioni della funzionalità d'organo

Imatinib e i suoi metaboliti non vengono eliminati in misura significativa attraverso i reni. I pazienti con compromissione renale lieve o moderata mostrano un'esposizione plasmatica più elevata rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. L'aumento è di circa 1,5–2 volte, corrispondente a un aumento di 1,5 volte del livello plasmatico di α-1-glicoproteina acida, a cui imatinib si lega in larga misura. Il clearance del farmaco libero è probabilmente simile nei pazienti con insufficienza renale e in quelli con funzionalità renale normale, poiché l'escrezione renale è una via secondaria di eliminazione di imatinib.

Sebbene i risultati dell'analisi farmacocinetica abbiano mostrato una marcata variabilità interindividuale, l'esposizione media a imatinib non è risultata aumentata nei pazienti con diversi gradi di compromissione epatica rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento di pazienti (adulti e bambini) con leucemia mieloide cronica (LMC) Ph+ (positiva per il cromosoma di Filadelfia (bcr-abl) nei leucociti) diagnosticata per la prima volta, per i quali il trapianto di midollo osseo non è considerato come prima linea terapeutica;
• trattamento di pazienti (adulti e bambini) con LMC Ph+ in fase cronica dopo un fallimento della terapia con interferone alfa o in fase di accelerazione o in fase di crisi blastica della malattia;
• in associazione a chemioterapia per il trattamento di pazienti (adulti e bambini) con leucemia linfoblastica acuta (LLA Ph+) Ph+ diagnosticata per la prima volta, con presenza del cromosoma di Filadelfia nei leucociti;
• come monoterapia per adulti con leucemia linfoblastica acuta (LLA Ph+) in recidiva o refrattaria;
• trattamento di adulti con malattie mielodisplastiche/mieloproliferative (MDS/MPD) associate a riarrangiamento del gene del recettore del fattore di crescita piastrinico (PDGFR);
• trattamento di adulti con sindrome ipereosinofila (HES) e/o leucemia eosinofila cronica (CEL) con riarrangiamento dei geni FIP1L1-PDGFRα;

L'effetto dell'uso di Glivec® in concomitanza con trapianto di midollo osseo non è sufficientemente studiato.

Indicato anche per:

• trattamento di adulti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) maligni, Kit (CD117)-positivi, inoperabili e/o metastatici;
• terapia adiuvante per adulti con alto rischio di recidiva di tumori stromali gastrointestinali (GIST) maligni Kit (CD117)-positivi dopo resezione. I pazienti con basso o minimo rischio di recidiva potrebbero non necessitare di terapia adiuvante;
• trattamento di adulti con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) non operabile e localmente avanzato, e adulti con dermatofibrosarcoma protuberans recidivante e/o metastatico non resecabile chirurgicamente.

Controindicazioni. Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Medicinali che possono aumentare la concentrazione di imatinib nel plasma

Sostanze attive che inibiscono l'attività degli isoenzimi CYP3A4 del sistema citocromo P450 (ad esempio indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; agenti antifungini, inclusi ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo; macrolidi come eritromicina, claritromicina, telitromicina) possono ridurre il metabolismo e aumentare la concentrazione plasmatica di imatinib. È stato osservato un aumento significativo (Cmax media e AUC di imatinib rispettivamente del 26% e del 40%) in volontari sani a cui è stato somministrato imatinib contemporaneamente a una dose singola di ketoconazolo (inibitore CYP3A4). Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di Glivec® con inibitori del CYP3A4.

Medicinali che possono ridurre la concentrazione di imatinib nel plasma

Sostanze attive che inducono l'attività del CYP3A4 (ad esempio desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoina, primidone o Hypericum perforatum, noto anche come erba di San Giovanni) possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di imatinib, aumentando potenzialmente il rischio di inefficacia del trattamento.

Dopo somministrazione di dosi multiple di rifampicina (600 mg) seguita da una dose singola di Glivec® 400 mg, si è osservata una riduzione della concentrazione massima (Cmax) e dell'area sotto la curva concentrazione-tempo da 0 a ∞ (AUC0-∞) rispettivamente del 54% e del 74%, rispetto ai valori ottenuti senza somministrazione di rifampicina. Risultati simili sono stati osservati in pazienti con tumore maligno – glioma – che assumevano Glivec® durante il trattamento con farmaci antiepilettici induttori enzimatici, come carbamazepina, osscarbazepina e fenitoina. L'AUC plasmatica di imatinib è risultata ridotta del 73% rispetto a quella osservata in pazienti che non assumevano farmaci antiepilettici induttori enzimatici. Si deve evitare l'uso concomitante di rifampicina o di altri potenti induttori del CYP3A4 con imatinib.

Medicinali la cui concentrazione plasmatica può variare con l'uso di Glivec®

L'imatinib aumenta di 2 e 3,5 volte rispettivamente il valore medio di Cmax e AUC di simvastatina (substrato del CYP3A4), indicando un'inibizione del CYP3A4 da parte dell'imatinib. Pertanto, si raccomanda cautela nell'associazione di Glivec® con substrati del CYP3A4 con finestra terapeutica ristretta (ad esempio ciclosporina o pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diidroergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel, chinidina).

Glivec® può aumentare la concentrazione plasmatica di altri medicinali metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio triazolobenzodiazepine, bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici, alcuni inibitori dell'HMG-CoA reduttasi come le statine, ecc.).

A causa del noto aumento del rischio di emorragie associato all'uso di imatinib (ad esempio emorragia), i pazienti che necessitano di anticoagulanti dovrebbero ricevere eparina a basso peso molecolare o eparina standard, piuttosto che derivati della cumarina come warfarin.

In vitro, Glivec® inibisce l'attività dell'isoenzima CYP2D6 del citocromo P450 a concentrazioni simili a quelle che influenzano l'attività del CYP3A4. L'imatinib alla dose di 400 mg due volte al giorno esercita un effetto inibitorio sul metabolismo mediato dal CYP2D6 del metoprololo, aumentando Cmax e AUC del metoprololo di circa il 23% (IC 90% [1,16-1,30]). Non sembra necessaria una correzione della dose nell'associazione di imatinib con substrati del CYP2D6, ma si raccomanda cautela con substrati del CYP2D6 con finestra terapeutica ristretta, come il metoprololo. Nei pazienti che assumono metoprololo, si raccomanda un monitoraggio clinico.

In vitro, Glivec® inibisce la glucuronidazione O del paracetamolo (valore Ki 58,5 µmol/l). Questo effetto inibitorio non è stato osservato in vivo dopo somministrazione di 400 mg di Glivec® e 1000 mg di paracetamolo. L'associazione di alte dosi di Glivec® e paracetamolo non è stata studiata.

Pertanto, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di alte dosi di Glivec® e paracetamolo.

In pazienti sottoposti a tiroidectomia che assumono levotiroxina, l'esposizione plasmatica alla levotiroxina può ridursi con l'assunzione concomitante di Glivec®. In tali casi si raccomanda cautela. Tuttavia, il meccanismo dell'interazione osservata al momento non è noto.

Esiste esperienza clinica nell'uso concomitante di Glivec® con chemioterapia in pazienti con LLA Ph+, ma le caratteristiche delle interazioni tra imatinib e regimi chemioterapici non sono sufficientemente definite. Possono verificarsi effetti collaterali potenziati di imatinib, in particolare epatotossicità, mielosoppressione o altri effetti; è stato inoltre riportato che l'assunzione concomitante di L-asparaginasi può aumentare la tossicità epatica. Pertanto, l'uso di Glivec® in combinazione richiede misure precauzionali.

Caratteristiche d'uso.

Quando il medicinale Glivec® viene somministrato contemporaneamente ad altri farmaci, esiste un potenziale rischio di interazione. È necessario prestare cautela nell'uso di Glivec® con inibitori della proteasi, agenti antifungini azolici, alcuni macrolidi (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), substrati del CYP3A4 con una finestra terapeutica stretta (come ciclosporina, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diidroergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel, chinidina) o warfarin e altri derivati delle cumarine.

Quando imatinib viene somministrato contemporaneamente a medicinali che inducono il CYP3A4 (ad esempio desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o erba di San Giovanni), l'esposizione a Glivec® può ridursi significativamente, aumentando potenzialmente il rischio di inefficacia terapeutica. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 e imatinib.

Ipotesiroidismo

Sono stati riportati casi clinici di ipotiroidismo in pazienti sottoposti a tiroidectomia e in trattamento sostitutivo con levotiroxina durante la terapia con Glivec®. In tali pazienti si raccomanda un attento monitoraggio del livello di ormone tireotropo (TSH).

Epatotossicità

Il metabolismo di Glivec® avviene principalmente nel fegato e solo il 13% viene metabolizzato dai reni. Nei pazienti con disfunzione epatica (lieve, moderata o grave) si raccomanda un attento monitoraggio degli emogrammi e degli enzimi epatici. Si deve considerare che i pazienti con GIST possono presentare metastasi epatiche, che possono portare a insufficienza epatica.

Sono stati osservati danni epatici, inclusi insufficienza epatica e necrosi epatica.

Sono stati riportati gravi disturbi della funzionalità epatica in seguito a terapia combinata con Glivec® e alte dosi di agenti chemioterapici. Si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità epatica poiché imatinib in associazione alla chemioterapia può causarne la disfunzione.

Ritenzione di liquidi

Sono stati riportati casi di marcata ritenzione di liquidi (versamento pleurico, edema, edema polmonare, ascite, edemi superficiali) in circa il 2,5% dei pazienti con LMC in fase cronica alla diagnosi iniziale trattati con Glivec®. Si raccomanda pertanto di monitorare regolarmente il peso corporeo dei pazienti. In caso di rapido e improvviso aumento di peso, si deve effettuare un accurato esame del paziente e, se necessario, istituire le opportune misure di supporto e terapeutiche. Negli studi clinici si è osservata una maggiore frequenza di tali eventi nei pazienti anziani e in quelli con anamnesi di malattie cardiovascolari. Pertanto, si raccomanda cautela nei pazienti con disfunzione cardiaca.

Pazienti con malattie cardiache

Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti con malattie cardiache, fattori di rischio per insufficienza cardiaca o insufficienza renale in anamnesi. I pazienti con sintomi che suggeriscono insufficienza cardiaca o renale devono essere accuratamente esaminati e trattati in modo appropriato.

In pazienti con sindrome ipereosinofila (HES) con infiltrazione miocardica silente delle cellule HES sono stati osservati rari casi di shock cardiogeno/disfunzione del ventricolo sinistro, correlati alla degranulazione delle cellule HES prima dell'inizio della terapia con imatinib. Tali eventi si sono rivelati reversibili con l'uso di corticosteroidi sistemici, misure di supporto emodinamico e la sospensione temporanea di imatinib. Le reazioni avverse cardiache con imatinib sono state osservate raramente. Prima dell'inizio della terapia, si raccomanda di valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio dell'uso di imatinib nella popolazione HES/CEL. Le malattie mielodisplastiche/mieloproliferative con riarrangiamento genico PDGFR potrebbero essere associate a livelli elevati di eosinofili. I pazienti con HES/CEL e quelli con MDS/MPD associati a elevati livelli di eosinofili devono essere sottoposti a consulenza cardiologica prima dell'inizio della terapia con imatinib, eseguire un'ecocardiografia e determinare il livello di troponina sierica. In caso di reazioni patologiche, si raccomanda il monitoraggio cardiologico e l'uso profilattico di corticosteroidi sistemici (1–2 mg/kg) per 1–2 settimane come terapia concomitante con imatinib nella fase iniziale del trattamento.

Emorragie gastrointestinali

Negli studi condotti su pazienti con GIST inoperabili e/o metastatici sono state osservate emorragie gastrointestinali e intratumorali. In base ai dati disponibili, non sono stati identificati fattori di suscettibilità (ad esempio dimensioni e localizzazione del tumore, alterazioni della coagulazione) che aumentino il rischio di emorragia in pazienti con GIST. Poiché l'aumento dell'irrorazione sanguigna e la tendenza all'emorragia fanno parte della presentazione clinica e dell'evoluzione della malattia GIST, si raccomanda di applicare le pratiche standard e le procedure per il monitoraggio e la gestione di tutti i pazienti con emorragia.

In aggiunta, durante il monitoraggio post-marketing sono state segnalate ectasie vascolari nell'antro gastrico come causa rara di emorragie gastrointestinali in pazienti con LMC, LLC e altre patologie. In caso di necessità, si può prendere in considerazione la sospensione del trattamento con Glivec®.

Sindrome da lisi tumorale

A causa della possibile insorgenza della sindrome da lisi tumorale, si raccomanda la correzione della disidratazione clinicamente significativa e dei livelli elevati di acido urico prima dell'inizio della terapia con Glivec®.

Reattivazione dell'epatite B

La reattivazione dell'epatite B si è verificata in pazienti portatori cronici del virus dopo il trattamento con inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL.

In alcuni casi, ciò ha causato insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, richiedendo trapianto di fegato o portando a esiti letali. Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti devono essere sottoposti a screening per l'infezione da HBV.

Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti con sierologia positiva per l'epatite B (inclusi quelli con malattia in fase attiva) e quelli con infezione da HBV confermata devono essere indirizzati a una consulenza con esperti in malattie infettive ed epatologi esperti nel trattamento dell'epatite B. I portatori del virus dell'epatite B che richiedono il trattamento con Glivec® devono essere attentamente monitorati per segni di infezione attiva da epatite B durante il trattamento e per diversi mesi dopo la fine della terapia.

Fototossicità

È necessario evitare o minimizzare l'esposizione diretta ai raggi solari a causa del rischio di fototossicità associato all'assunzione di imatinib. I pazienti devono essere istruiti sull'uso di misure protettive come abbigliamento protettivo e crema solare con alto fattore di protezione solare (SPF).

Microangiopatia trombotica

L'uso di inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL è stato associato a microangiopatia trombotica (TMA), inclusi singoli casi con Glivec® (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Se nei pazienti in trattamento con Glivec® compaiono segni clinici o di laboratorio riferibili a TMA, il trattamento deve essere interrotto e deve essere effettuata una valutazione accurata per TMA, inclusa l'attività di ADAMTS13 e la determinazione degli anticorpi anti-ADAMTS13. Se gli anticorpi anti-ADAMTS13 sono elevati in combinazione con bassa attività di ADAMTS13, il trattamento con Glivec® non deve essere continuato.

Test di laboratorio

Durante la terapia con Glivec® è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo. Il trattamento con Glivec® nei pazienti con leucemia mieloide cronica è associato allo sviluppo di neutropenia o trombocitopenia. Tuttavia, l'insorgenza di queste citopenie dipende dalla fase della malattia in cui viene effettuato il trattamento ed è più frequente nei pazienti con LMC in fase di accelerazione o crisi blastica rispetto ai pazienti con LMC in fase cronica. Il trattamento con Glivec® può essere interrotto o la dose ridotta in caso di neutropenia e trombocitopenia (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti in trattamento con Glivec® è necessario monitorare regolarmente la funzionalità epatica (transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina).

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, l'esposizione plasmatica a imatinib è più elevata rispetto a soggetti con funzionalità renale normale, probabilmente a causa di un aumento del livello plasmatico della glicoproteina acida alfa, una proteina che lega imatinib. Nei pazienti con compromissione renale si raccomanda di utilizzare la dose iniziale minima. Si deve trattare con cautela i pazienti con grave insufficienza renale. In caso di intolleranza, la dose deve essere ridotta (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

L'uso prolungato di imatinib può essere associato a un peggioramento clinicamente significativo della funzionalità renale. La funzionalità renale deve essere valutata prima dell'inizio della terapia con imatinib e monitorata durante il trattamento, prestando particolare attenzione ai pazienti con fattori di rischio per disfunzione renale. In caso di alterazione della funzionalità renale, si deve istituire un trattamento appropriato secondo le linee guida standard.

Bambini

Sono stati riportati casi di ritardo dello sviluppo in bambini e bambini prepuberi in trattamento con imatinib. In uno studio osservazionale su bambini con LMC è stato osservato un significativo calo statistico (ma di significato clinico non definito) dell'indice medio di deviazione standard della crescita dopo 12 e 24 mesi di trattamento in due piccole sottogruppi, indipendentemente dalla maturazione sessuale e dal sesso del paziente. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dello sviluppo nei bambini in trattamento con imatinib.

Negli adulti e nei bambini, l'efficacia di Glivec® è valutata in base ai dati sulla frequenza di risposta ematologica e citogenetica complessiva e sulla sopravvivenza libera da progressione nella LMC, sulla frequenza di risposta ematologica e citogenetica nella LLC Ph+, MDS/MPD, sulla frequenza di risposta ematologica nell'HES/CEL e sulla frequenza di risposta oggettiva negli adulti con tumori stromali maligni gastrointestinali inoperabili e/o metastatici e dermatofibrosarcoma protrusivo, nonché sulla sopravvivenza libera da progressione nel trattamento adiuvante dei pazienti con tumori stromali gastrointestinali maligni. L'esperienza con Glivec® nei pazienti con MDS/MPD associati a riarrangiamento del gene PDGFR è molto limitata. A eccezione della LMC in fase cronica alla diagnosi iniziale, non sono stati condotti studi controllati che dimostrino un beneficio clinico o un aumento della sopravvivenza per queste patologie.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Donne in età fertile.

Alle donne in età fertile si deve raccomandare l'uso di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 15 giorni dopo l'interruzione della terapia con Glivec®.

Gravidanza. Non ci sono dati adeguati sull'uso di Glivec® in donne in gravidanza. Nel periodo post-marketing sono stati riportati aborti spontanei e malformazioni congenite nei neonati di madri trattate con Glivec®. Tuttavia, studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva e il rischio potenziale per il feto è sconosciuto. Glivec® non deve essere usato durante la gravidanza, salvo in caso di indicazioni vitali. Se il medicinale viene somministrato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Allattamento al seno. Le informazioni sull'escrezione di imatinib nel latte materno sono limitate. Studi su due donne in allattamento hanno dimostrato che imatinib e il suo metabolita attivo possono passare nel latte materno. Il rapporto tra concentrazione del farmaco nel plasma e nel latte materno, studiato in una paziente, è risultato pari a 0,5 per imatinib e 0,9 per il metabolita, indicando una distribuzione maggiore del metabolita nel latte. Considerando la concentrazione combinata di imatinib e metabolita e il consumo massimo giornaliero di latte da parte del neonato, l'esposizione totale dovrebbe essere bassa (circa il 10% della dose terapeutica). Tuttavia, poiché l'impatto dell'esposizione a basse dosi di imatinib sul neonato è sconosciuto, le donne che assumono Glivec® non devono allattare durante il trattamento e per almeno 15 giorni dopo l'interruzione della terapia con Glivec®.

Fertilità. Negli studi preclinici, la fertilità di maschi e femmine di ratto non è stata compromessa. Non sono stati condotti studi su pazienti in trattamento con Glivec® per valutare l'effetto del farmaco sulla fertilità e gametogenesi. Se per il paziente è rilevante l'effetto di Glivec® sulla fertilità, si raccomanda di consultare il medico.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

I pazienti devono essere informati della possibilità di sviluppare effetti indesiderati come vertigini, offuscamento della vista o sonnolenza durante l'assunzione di imatinib. Pertanto, si raccomanda di prestare cautela nella guida di veicoli e nell'uso di macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi

Il trattamento deve essere effettuato da un medico esperto nella terapia di pazienti con neoplasie ematiche maligne e sarcomi maligni, in base alla nosologia.

Per dosi del farmaco di 400 mg e superiori (vedere le raccomandazioni sul dosaggio di seguito), si utilizzano compresse da 400 mg (non divisibili).

Per dosi del farmaco diverse da 400 mg e 800 mg (vedere le raccomandazioni sul dosaggio di seguito), si utilizzano compresse da 100 mg, che possono essere divise.

La dose prescritta deve essere assunta per via orale durante i pasti, con abbondante acqua, al fine di ridurre al minimo il rischio di irritazione del tratto gastrointestinale. Il farmaco alle dosi di 400 o 600 mg viene somministrato una volta al giorno, mentre la dose di 800 mg deve essere somministrata in due somministrazioni da 400 mg al giorno, al mattino e alla sera.

Per i pazienti che non possono deglutire la compressa rivestita con film, questa può essere sciolta in un bicchiere di acqua minerale o succo di mela. Il numero necessario di compresse deve essere posto in un volume adeguato di liquido (circa 50 ml per la compressa da 100 mg e 200 ml per la compressa da 400 mg) e mescolato con un cucchiaio. La sospensione deve essere bevuta immediatamente dopo il completo scioglimento della compressa.

Dosaggio nel leucemia mieloide cronica (LMC) nei pazienti adulti

La dose raccomandata di Glivec® per i pazienti adulti con LMC in fase cronica è di 400 mg al giorno. La fase cronica della LMC è definita quando sono soddisfatti tutti i seguenti criteri: blasti < 15% nel sangue e nel midollo osseo, basofili nel sangue periferico < 20%, piastrine > 100 × 10⁹/l.

La dose raccomandata di Glivec® per i pazienti adulti in fase di accelerazione è di 600 mg/giorno. La fase di accelerazione è definita dalla presenza di uno qualsiasi dei seguenti criteri: blasti ≥ 15% ma < 30% nel sangue o nel midollo osseo, blasti e prolinfociti ≥ 30% nel sangue o nel midollo osseo (a condizione che i blasti siano < 30%), basofili nel sangue periferico ≥ 20%, piastrine < 100 × 10⁹/l indipendentemente dal trattamento.

La dose raccomandata di Glivec® per i pazienti adulti con crisi blastica è di 600 mg/giorno. La crisi blastica è definita quando la percentuale di blasti è ≥ 30% nel sangue o nel midollo osseo oppure quando sono presenti manifestazioni extramidollari della malattia, esclusa l'epatosplenomegalia.

Durata del trattamento: negli studi clinici, il trattamento con Glivec® è proseguito fino alla progressione della malattia. L'effetto dell'interruzione del trattamento dopo il raggiungimento di una risposta citogenetica completa non è stato studiato.

La possibilità di aumentare la dose da 400 mg a 600 mg o 800 mg per i pazienti in fase cronica o da 600 mg fino a un massimo di 800 mg (da assumere come 400 mg due volte al giorno) per i pazienti in fase di accelerazione o crisi blastica può essere considerata in assenza di reazioni avverse gravi e di neutropenia o trombocitopenia grave non legata alla leucemia, nelle seguenti situazioni: progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancata risposta ematologica soddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento; mancata risposta citogenetica dopo 12 mesi di trattamento o perdita della risposta ematologica e/o citogenetica precedentemente raggiunta. Dopo l'aumento della dose, i pazienti richiedono un monitoraggio attento a causa della probabile maggiore frequenza di reazioni avverse con dosi più elevate.

Dosaggio nella leucemia mieloide cronica (LMC) nei bambini

Il dosaggio nei bambini deve essere basato sulla superficie corporea (mg/m²). Per i bambini con LMC in fase cronica e in fase progressiva, la dose raccomandata è di 340 mg/m² al giorno (senza superare la dose massima giornaliera di 800 mg). Il farmaco può essere somministrato una volta al giorno oppure la dose giornaliera può essere suddivisa in due somministrazioni, al mattino e alla sera. Le dosi raccomandate sono attualmente stabilite in base all'esperienza limitata con il farmaco in un numero ridotto di bambini. Non esiste esperienza con l'uso di Glivec® nei bambini di età inferiore a 2 anni.

La possibilità di aumentare la dose da 340 mg/m² a 570 mg/m² (senza superare la dose totale di 800 mg) nei bambini può essere considerata in assenza di gravi reazioni avverse e di neutropenia o trombocitopenia grave non legata alla leucemia, nelle seguenti situazioni: progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancata risposta ematologica soddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento; mancata risposta citogenetica dopo 12 mesi di trattamento o perdita della risposta ematologica e/o citogenetica precedentemente raggiunta. Dopo l'aumento della dose, i pazienti richiedono un monitoraggio attento a causa della probabile maggiore frequenza di reazioni avverse con dosi più elevate.

Dosaggio nella leucemia linfoblastica acuta positiva per il cromosoma di Filadelfia (Ph+ ALL) nei pazienti adulti

La dose raccomandata di Glivec® per il trattamento dei pazienti adulti con Ph+ ALL è di 600 mg al giorno. La terapia per questa malattia deve essere condotta sotto la supervisione di un esperto in ematologia durante tutte le fasi del trattamento.

Schema terapeutico: sulla base dei dati disponibili, è stata dimostrata l'efficacia e la sicurezza di Glivec® alla dose di 600 mg/giorno in combinazione con chemioterapia nelle fasi di induzione, consolidamento e terapia di mantenimento per i pazienti adulti con Ph+ ALL alla diagnosi. La durata della terapia con Glivec® può variare a seconda del programma terapeutico scelto, ma nella maggior parte dei casi un trattamento più prolungato con Glivec® dà risultati migliori.

Per i pazienti adulti con Ph+ ALL recidivante o refrattaria, la monoterapia con Glivec® alla dose di 600 mg/giorno è sicura ed efficace e può essere continuata finché la malattia non inizia a progredire.

Dosaggio nella leucemia linfoblastica acuta positiva per il cromosoma di Filadelfia (Ph+ ALL) nei bambini

Il dosaggio nei bambini deve essere basato sulla superficie corporea (mg/m²). La dose giornaliera raccomandata per i bambini con leucemia linfoblastica acuta positiva per il cromosoma di Filadelfia nei leucociti (Ph+ ALL) è di 340 mg/m² (senza superare la dose massima giornaliera di 600 mg).

Dosaggio nelle malattie mielodisplastiche/mieloproliferative (MDS/MPD)

La dose raccomandata di Glivec® per il trattamento dei pazienti con MDS/MPD è di 400 mg al giorno.

Durata del trattamento: al momento è stato completato un solo studio clinico; il trattamento con Glivec® è proseguito fino alla progressione della malattia. Al momento dell'analisi, la mediana della durata del trattamento era di 47 mesi (da 24 giorni a 60 mesi).

Dosaggio nel sindrome ipereosinofilico e/o leucemia eosinofila cronica (HES/CEL)

La dose raccomandata di Glivec® per il trattamento dei pazienti con HES/CEL è di 100 mg al giorno. L'aumento della dose da 100 mg a 400 mg può essere considerato per i pazienti che non presentano effetti collaterali e nei quali la risposta al trattamento non è sufficientemente efficace.

Il trattamento deve essere proseguito finché il paziente continua a trarne beneficio.

Dosaggio per i pazienti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) maligni, inoperabili e/o metastatici, Kit (CD117)-positivi, per la terapia adiuvante nei pazienti adulti con alto rischio di recidiva di tumori stromali gastrointestinali maligni Kit (CD117)-positivi dopo resezione

La dose raccomandata di Glivec® per il trattamento dei pazienti adulti con GIST maligno inoperabile e/o metastatico è di 400 mg al giorno. I dati sull'aumento della dose da 400 mg a 600 mg o 800 mg per i pazienti con progressione della malattia nonostante dosi più basse sono limitati.

Durata del trattamento: negli studi clinici condotti su pazienti con tumori stromali gastrointestinali, il trattamento con Glivec® è proseguito fino alla progressione della malattia. Al momento dell'analisi, la mediana della durata del trattamento era di 7 mesi (da 7 giorni a 13 mesi). L'effetto dell'interruzione del trattamento dopo il raggiungimento di una risposta non è stato studiato.

La dose raccomandata di Glivec® per il trattamento adiuvante dei pazienti adulti dopo resezione di tumori stromali gastrointestinali è di 400 mg/giorno. La durata ottimale del trattamento non è ancora stata stabilita. Negli studi clinici condotti per supportare l'uso del farmaco in questa indicazione, la durata del trattamento è stata di 36 mesi.

Dosaggio nel trattamento di pazienti con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) inoperabile e recidivante e/o metastatico e nei pazienti adulti con dermatofibrosarcoma non resecabile chirurgicamente

La dose raccomandata di Glivec® per il trattamento dei pazienti adulti con DFSP è di 800 mg al giorno.

Adattamento della dose in caso di effetti indesiderati

Effetti indesiderati non ematologici

In caso di sviluppo di gravi effetti indesiderati non ematologici durante il trattamento con Glivec®, il trattamento deve essere interrotto fino al miglioramento delle condizioni del paziente. Successivamente, il trattamento può essere ripreso, tenendo conto della gravità degli effetti indesiderati osservati con la dose precedente.

In caso di livelli di bilirubina superiori a tre volte il limite superiore della norma (o aumento delle transaminasi epatiche superiore a cinque volte il limite superiore della norma), l'uso di Glivec® deve essere interrotto fino a quando i livelli di bilirubina scendano a meno di 1,5 volte il limite superiore della norma e le transaminasi a meno di 2,5 volte il limite superiore della norma. Il trattamento con Glivec® può essere ripreso a dosi giornaliere ridotte. Negli adulti, la dose deve essere ridotta da 400 a 300 mg/giorno o da 600 a 400 mg/giorno, oppure da 800 a 600 mg/giorno; nei bambini, da 340 a 260 mg/m²/giorno.

Effetti indesiderati ematologici

In caso di sviluppo di neutropenia e trombocitopenia marcate, si raccomanda di ridurre la dose del farmaco o di interrompere il trattamento, come indicato nella tabella 1.

Tabella 1

Popolazioni speciali

Disfunzione epatica

Il imatinib viene metabolizzato principalmente nel fegato. Nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave, il medicinale deve essere somministrato alla dose giornaliera minima raccomandata di 400 mg. In caso di intolleranza, la dose può essere ridotta.

Classificazione della compromissione epatica

Tabella 2

VHN – valore limite superiore normale adottato nell'istituto sanitario.

AST – aspartato aminotransferasi.

Alterazioni della funzione renale

Nei pazienti con alterazioni della funzione renale o sottoposti a dialisi, il medicinale deve essere somministrato alla dose iniziale minima raccomandata di 400 mg una volta al giorno. Tuttavia, il medicinale deve essere somministrato con cautela in questi pazienti. La dose può essere ridotta in caso di intolleranza al medicinale o aumentata in caso di insufficiente efficacia.

Pazienti anziani

La farmacocinetica di imatinib nei pazienti anziani non è stata studiata specificamente. Negli studi clinici, nei quali il 20% dei pazienti aveva un'età pari o superiore a 65 anni, non sono state osservate particolarità farmacocinetiche correlate all'età. Non sono necessarie raccomandazioni specifiche per il dosaggio nei pazienti anziani.

Bambini

Non vi è esperienza nell'uso del medicinale Glivec® nei bambini con LMC di età inferiore a 2 anni, né nei bambini con ALL Ph+ di età inferiore a 1 anno. L'esperienza terapeutica nei bambini con MDS/MPD, dermatofibrosarcoma protuberans, GIST e HES/CEL è molto limitata.

La sicurezza ed efficacia dell'uso di imatinib nei bambini (di età inferiore a 18 anni) con MDS/MPD, DFSP, GIST e HES/CEL non sono state stabilite negli studi clinici. I dati pubblicati attualmente disponibili non consentono di fornire raccomandazioni sul dosaggio.

Sovradosaggio

L'informazione riguardante casi di assunzione di dosi superiori a quelle terapeutiche raccomandate è limitata. Sono stati riportati (spontaneamente o citati in pubblicazioni) singoli casi di sovradosaggio con il medicinale Glivec®. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto a esame e trattato con terapia di supporto appropriata. In generale, gli esiti di tali casi sono stati descritti come miglioramento o scomparsa dei sintomi. Sono stati riportati i seguenti effetti nei diversi intervalli di dosaggio.

Sovradosaggio negli adulti

Da 1200 a 1600 mg (per un periodo da 1 a 10 giorni): nausea, vomito, diarrea, eruzione cutanea, eritema, edema, gonfiore, affaticamento, crampi muscolari, trombocitopenia, pancitopenia, dolore addominale, cefalea, riduzione dell'appetito.

Da 1800 a 3200 mg (per 6 giorni con assunzione di 3200 mg al giorno): debolezza, mialgia, aumento dei livelli di creatinfosfochinasi e bilirubina, dolore gastrointestinale.

6400 mg (dose singola): in un paziente (dati pubblicati) sono stati osservati nausea, vomito, dolore addominale, febbre, gonfiore del viso, riduzione del numero di neutrofili, aumento dei livelli di transaminasi.

Da 8 a 10 g (dose singola): vomito e dolore gastrointestinale.

Sovradosaggio nei bambini

In un bambino di tre anni che ha assunto una dose singola di 400 mg sono stati osservati vomito, diarrea e anoressia; in un altro bambino di tre anni, dopo assunzione singola di 980 mg, si è verificata riduzione del numero di leucociti e diarrea.

In caso di sovradosaggio, il paziente necessita di monitoraggio e di un trattamento sintomatico appropriato.

Effetti indesiderati

I pazienti in fase terminale di una malattia maligna possono trovarsi in condizioni tali per cui è difficile valutare la relazione causale degli effetti indesiderati a causa della presenza di numerosi sintomi della malattia di base, del suo progredire e della contemporanea somministrazione di molti farmaci.

Negli studi clinici condotti su pazienti con LMC, l’interruzione del farmaco a causa di reazioni avverse correlate al medicinale è stata osservata nel 2,4% dei pazienti appena diagnosticati, nel 4% dei pazienti in fase cronica tardiva dopo un trattamento inefficace con interferone, nel 4% dei pazienti in fase di accelerazione dopo un trattamento inefficace con interferone e nel 5% dei pazienti in crisi blastica dopo un trattamento inefficace con interferone. Nel caso di GIST, il farmaco in studio è stato interrotto a causa di reazioni avverse correlate al medicinale nel 4% dei pazienti.

Le reazioni avverse sono state simili per tutte le indicazioni, con due eccezioni. Nei pazienti con LMC si sono verificati più casi di mielosoppressione rispetto ai pazienti con tumori stromali gastrointestinali, probabilmente a causa della malattia di base. Durante uno studio condotto su pazienti con tumori stromali gastrointestinali inoperabili e/o metastatici, in 7 pazienti (5%) si sono sviluppate emorragie gastrointestinali di grado 3/4 secondo i criteri tossicologici comuni (CTC), emorragie intratumorali (3 pazienti) o entrambe (1 paziente). Il sito di localizzazione del tumore GI può essere la fonte di emorragie GI. Le emorragie GI e quelle tumorali possono essere gravi, talvolta letali. In entrambe le malattie, le reazioni avverse correlate al farmaco in studio più frequentemente segnalate (≥ 10%) sono state nausea lieve, vomito, diarrea, dolore addominale, affaticamento, mialgia, crampi muscolari ed eruzioni cutanee. L’edema superficiale si è verificato comunemente in tutti gli studi ed è stato descritto prevalentemente come edema perioculare o edema degli arti inferiori. Tuttavia, questi edemi erano raramente gravi e potevano essere trattati con diuretici, altre misure di supporto o riducendo il dosaggio di Glivec®.

Quando l’imatinib è stato utilizzato in combinazione con alte dosi di chemioterapia in pazienti con ALL Ph+, sono stati osservati segni di tossicità epatica, come aumento dei livelli di transaminasi e iperbilirubinemia. Considerando i dati limitati sulla sicurezza, le reazioni avverse riportate finora nei bambini sono comparabili al profilo di sicurezza nei pazienti adulti con ALL Ph+. Il profilo di sicurezza nei bambini con ALL Ph+ è molto limitato, ma non sono emerse nuove preoccupazioni riguardo alla sicurezza.

Diverse reazioni avverse, come versamento pleurico, ascite, edema polmonare e rapido aumento di peso con o senza edema superficiale, possono essere descritte complessivamente come ritenzione idrica. Queste reazioni possono generalmente essere trattate sospendendo temporaneamente l’assunzione di Glivec® o mediante l’uso di diuretici e altre misure di supporto appropriate. Tuttavia, talvolta queste reazioni possono essere gravi o mettere a rischio la vita; alcune reazioni sviluppatesi in pazienti in crisi blastica sono state letali (nell’anamnesi clinica dei pazienti erano presenti versamento pleurico, insufficienza cardiaca congestizia e insufficienza renale). Negli studi clinici pediatrici non si sono verificati casi particolari legati alla sicurezza del farmaco.

Le reazioni avverse che si sono verificate più frequentemente di singoli casi sono state classificate per sistemi e organi e per frequenza, utilizzando le seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Le reazioni avverse e la loro frequenza sono riportate nella Tabella 3.

Tabella 3

* Questi tipi di reazioni sono stati osservati principalmente nel periodo post-marketing di Glivec®. Comprendono segnalazioni spontanee di casi, nonché effetti indesiderati gravi osservati durante studi a lungo termine, programmi di accesso esteso, studi di farmacologia clinica e studi sperimentali di impiego al di fuori delle indicazioni approvate. Poiché queste reazioni sono state osservate in popolazioni di dimensioni indefinite, non è sempre possibile determinare con precisione la loro frequenza o stabilire un rapporto causale con l'uso di imatinib.

1 La pneumonite è stata riportata più frequentemente in pazienti con LMC trasformata e in pazienti con tumori stromali gastrointestinali.

2 Il mal di testa è stato riportato più frequentemente in pazienti con tumori stromali gastrointestinali.

3 Sulla base del calcolo paziente-anno, i disturbi della funzione cardiaca, compresa l'insufficienza cardiaca congestizia, si sono verificati più frequentemente in pazienti con LMC trasformata rispetto a quelli con LMC cronica.

4 Il senso di calore (flush) è stato osservato più frequentemente in pazienti con tumori stromali gastrointestinali, mentre emorragie (ematomi, emorragie) sono state osservate in pazienti con tumori stromali gastrointestinali e in quelli con LMC trasformata (LMC-AP e LMC-BC).

5 La pleurite essudativa è stata riportata più spesso in pazienti con tumori stromali gastrointestinali e in pazienti con LMC trasformata (LMC-AP e LMC-BC) rispetto ai pazienti con LMC cronica.

6+7 Il dolore addominale e le emorragie gastrointestinali sono stati più frequenti in pazienti con tumori stromali gastrointestinali.

8 Sono stati riportati alcuni casi letali di insufficienza epatica e necrosi epatica.

9 Il dolore muscolo-scheletrico durante o dopo la sospensione del trattamento con imatinib è stato osservato negli studi post-marketing.

10 Il dolore muscolo-scheletrico e reazioni simili si sono verificati più frequentemente in pazienti con LMC rispetto a quelli con tumori stromali gastrointestinali.

11 Sono stati riportati casi letali in pazienti con stadi avanzati della malattia, infezioni gravi, neutropenia grave e altri disturbi concomitanti gravi.

12 Inclusa eritema nodulare.

Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio

Emocromo completo

Nella LMC, la citopenia, in particolare neutropenia e trombocitopenia, è stata costante in tutti gli studi e si è verificata con maggiore frequenza con dosi elevate ≥ 750 mg (studio di Fase I). Tuttavia, va notato che l'insorgenza della neutropenia mostra anche una chiara correlazione con lo stadio della malattia; la frequenza di neutropenia di grado 3 o 4 (ANC < 1,0 x 109/l) e trombocitopenia (piastrine < 50 x 109/l) è risultata da 4 a 6 volte più alta nella crisi blastica e nella fase accelerata (59-64% e 44-63% rispettivamente per neutropenia e trombocitopenia) rispetto ai pazienti con fase cronica di nuova diagnosi (16,7% neutropenia e 8,9% trombocitopenia). Nella fase cronica di nuova diagnosi, la neutropenia di grado 4 (ANC < 0,5 x 109/l) e la trombocitopenia (piastrine < 10 x 109/l) si sono verificate rispettivamente nel 3,6% e in meno dell'1% dei pazienti. La mediana della durata degli episodi di neutropenia e trombocitopenia è stata rispettivamente da 2 a 3 settimane e da 3 a 4 settimane. Questi eventi sono generalmente gestibili mediante riduzione della dose o interruzione temporanea di Glivec®, ma in rari casi possono portare all'interruzione definitiva della terapia. Nei pazienti pediatrici con LMC, la tossicità più comune è la citopenia di grado 3 o 4, compresa neutropenia, trombocitopenia e anemia. Tali eventi si verificano nella maggior parte dei casi nei primi mesi di terapia.

Nello studio condotto su pazienti con tumori stromali gastrointestinali inoperabili e/o metastatici, l'anemia di grado 3 o 4 è stata osservata rispettivamente nel 5,4% e 0,7% dei pazienti e in alcuni di questi casi potrebbe essere correlata a emorragie gastrointestinali o intratumorali. La neutropenia di grado 3 e 4 si è verificata rispettivamente nel 7,5% e 2,7% dei pazienti, mentre la trombocitopenia di grado 3 nel 0,7%. Nessun paziente ha sviluppato trombocitopenia di grado 4. La riduzione del numero di leucociti e neutrofili si è verificata principalmente entro le prime sei settimane di terapia; successivamente i valori sono rimasti relativamente stabili.

Analisi biochimica del sangue

Un marcato aumento dei livelli di transaminasi (< 5%) o bilirubina (< 1%) è stato osservato in pazienti con LMC e nella maggior parte dei casi è stato gestito con riduzione della dose o interruzione della terapia (la mediana della durata di questi episodi era di circa una settimana). Il trattamento è stato definitivamente interrotto a causa di alterazioni degli esami di funzionalità epatica in meno dell'1% dei pazienti con LMC. Nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali (studio B2222), si sono verificati il 6,8% di casi di aumento di ALT (alanina aminotransferasi) di grado 3 o 4 e il 4,8% di casi di aumento di AST (aspartato aminotransferasi) di grado 3 o 4. L'aumento della bilirubina è stato osservato in meno del 3% dei pazienti.

Sono stati riportati casi di epatite citolitica e colostatica e di insufficienza epatica; alcuni dei quali con esito fatale, incluso un paziente che assumeva alte dosi di paracetamolo.

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Reattivazione dell'epatite B

È stata riportata reattivazione dell'epatite B in pazienti dopo l'assunzione di un inibitore della tirosina chinasi BCR-ABL (TKI). In alcuni casi, ciò ha causato insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, richiedente trapianto epatico o con esito fatale.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette il monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del prodotto. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Compresse da 100 mg.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nella confezione originale. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Compresse da 400 mg.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

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Confezionamento.

Compresse da 100 mg: 10 compresse in blister; 6 blister nella confezione.

Compresse da 400 mg: 10 compresse in blister; 3 blister nella confezione.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

1. Novartis Pharma Stein AG / Novartis Pharma Stein AG (produzione a ciclo completo)
2. Novartis Pharma Produktions GmbH / Novartis Pharma Produktions GmbH (produzione a ciclo completo)
3. Lek Pharmaceuticals d.d., unità produttiva Lendava / Lek Pharmaceuticals d.d., PE Proizvodnja Lendava (confezionamento primario e secondario, rilascio del lotto)

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

1. Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Svizzera / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland
2. Oeflinger Strasse 44, 79664 Wehr, Germania / Oeflinger Strasse 44, 79664 Wehr, Germany
3. Trimlini 2d, Lendava/lendva, 9220, Slovenia / Trimlini 2d, Lendava/lendva, 9220, Slovenia