Glivec®
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO GLIVEC® (GLIVEC®)
Composición:
Principio activo: imatinib;
Cada tableta contiene 100 mg o 400 mg de mesilato de imatinib, equivalente a imatinib;
Excipientes: núcleo de la tableta: celulosa microcristalina, crospovidona, hipromelosa, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal anhidro;
revestimiento: óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172), macrogol, talco, hipromelosa.
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Principales propiedades físico-químicas:
Tabletas recubiertas con película de 100 mg: redondas, biconvexas, con bordes biselados, de color amarillo muy oscuro a marrón anaranjado, con una raya en un lado y la inscripción «NVR» en un lado y «SA» (con la raya entre las letras) en el otro;
Tabletas recubiertas con película de 400 mg: ovaladas, biconvexas, con bordes biselados, de color amarillo muy oscuro a marrón anaranjado, con la inscripción «400» en un lado y una raya con la inscripción «SL» a cada lado (en el otro lado).
Grupo farmacoterapéutico.
Agentes antineoplásicos. Inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL. Imatinib.
Código ATC L01E A01.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinamia.
Imatinib es un inhibidor de tirosina quinasa de bajo peso molecular que suprime significativamente la actividad de la tirosina quinasa (TK) Bcr-Abl, así como algunas tirosina quinasas receptoras: el receptor del factor de células madre (c-Kit), codificado por el protooncogén c-Kit, los receptores del dominio de discoideína (DDR1 y DDR2), el receptor del factor estimulante de colonias (CSF-1R) y los receptores alfa y beta del factor de crecimiento plaquetario (PDGF-alfa y PDGF-beta). Imatinib también puede suprimir los procesos celulares mediados por la activación de estas quinasas receptoras.
Imatinib es un inhibidor de proteína tirosina quinasa que potente y selectivamente inhibe la tirosina quinasa Bcr-Abl in vitro, a nivel celular y in vivo. Este compuesto suprime selectivamente la proliferación y estimula la apoptosis en líneas celulares Bcr-Abl positivas, así como en células leucémicas recientemente afectadas en pacientes con cromosoma Filadelfia en los leucocitos en la leucemia mieloide crónica (LMC+) y en la leucemia linfoblástica aguda. In vivo, el compuesto muestra actividad antitumoral mediante monoterapia en modelos animales de tumores Bcr-Abl positivos.
Además, imatinib es un potente inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento plaquetario (PDGF) y del factor de células embrionarias (FCE), c-Kit, y suprime los cambios celulares mediados por PDGF y FCE. In vitro, imatinib inhibe la proliferación y estimula la apoptosis en células de tumores del estroma gastrointestinal (GIST) que expresan mutaciones activadoras de Kit.
La activación constitutiva del receptor de tirosina quinasa del PDGF o de la proteína tirosina quinasa Bcr-Abl resulta de la fusión con diversas proteínas o de la estimulación de la síntesis del PDGF, implicadas en la patogénesis de enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas (MDS/MPD), síndrome hipereosinofílico/leucemia eosinofílica crónica (HES/CEL) y DFSP (dermatofibrosarcoma protuberans). Imatinib inhibe la señalización que promueve la proliferación celular asociada con la activación del PDGF y la actividad de la tirosina quinasa Bcr-Abl.
La eficacia del medicamento Glivec® se basa en parámetros hematológicos y citogenéticos convencionales de respuesta al tratamiento y en la supervivencia libre de progresión en la LMC, en parámetros hematológicos y citogenéticos de respuesta en la LLA Ph+, en MDS/MPD (enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas) y en respuestas objetivas en GIST y DFSP no operable (dermatofibrosarcoma protuberans).
Farmacocinética.
El efecto del medicamento se estudió tras la administración de dosis entre 25 y 1000 mg. Los perfiles farmacocinéticos en plasma se analizaron en el día 1, así como en el día 7 o día 28, cuando se alcanzó la concentración en estado de equilibrio en plasma sanguíneo.
Absorción. La biodisponibilidad absoluta media del medicamento es del 98 %. Se observó una marcada variabilidad en los niveles de AUC de imatinib en plasma sanguíneo tras la administración oral del fármaco en pacientes. Cuando el medicamento se tomó junto con alimentos ricos en grasas, la absorción de imatinib se redujo mínimamente (disminución del 11 % en Cmax y prolongación de tmax en 1,5 horas), con una reducción leve en la AUC (7,4 %) en comparación con la administración en ayunas. No se ha estudiado el impacto de cirugías previas en el tracto gastrointestinal sobre la absorción del medicamento.
Disposición. Según datos in vitro, a concentraciones clínicamente relevantes, la unión de imatinib a las proteínas plasmáticas es del 95 % (principalmente a la albúmina y al alfa-1-glicoproteína ácida, en menor grado al lipoproteína).
Metabolismo. El principal metabolito circulante en humanos es el derivado N-demetilado de la piperazina, que muestra in vitro una potencia similar a la de la sustancia original. La AUC plasmática de este metabolito representa solo el 16 % de la AUC de imatinib. La unión a proteínas plasmáticas del metabolito N-demetilado es similar a la de la sustancia original.
Imatinib y su metabolito N-demetilado juntos representan aproximadamente el 65 % de la radioactividad circulante (AUC(0-48 h)). El resto de la radioactividad circulante está formado por numerosos metabolitos secundarios.
Los resultados de estudios in vitro indican que CYP3A4 es la principal enzima humana del sistema P450 que cataliza la biotransformación de imatinib. En un panel de medicamentos potencialmente interactivos (acetaminofén, aciclovir, alopurinol, anfotericina B, citarabina, eritromicina, fluconazol, hidroxiurea, norfloxacino, penicilina V) se demostró que solo la eritromicina (IC50 50 µmol) y el fluconazol (IC50 118 µmol) inhiben el metabolismo de imatinib, lo que podría tener relevancia clínica.
Se ha demostrado que in vitro imatinib es un inhibidor competitivo de los sustratos marcadores para CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4/5. Los valores de Ki en microsomas hepáticos humanos fueron 27, 7,5 y 7,9 µmol/l, respectivamente. La concentración plasmática máxima de imatinib en pacientes es de 2–4 µmol/l; por lo tanto, es posible la inhibición del metabolismo de medicamentos coadministrados que se metabolizan mediante CYP2D6 y/o CYP3A4/5. Imatinib no interfiere con la biotransformación del 5-fluorouracilo, pero inhibe el metabolismo del paclitaxel debido a la inhibición competitiva de CYP2C8 (Ki = 34,7 µmol/l). Este valor de Ki es considerablemente más alto que la concentración plasmática esperada de imatinib en pacientes, por lo que no hay base para esperar interacciones al administrar conjuntamente 5-fluorouracilo o paclitaxel con imatinib.
Eliminación. Tras la administración oral de imatinib marcado con isótopo radiactivo 14C, aproximadamente el 81 % de la dosis se excreta en 7 días, principalmente en heces (68 % de la dosis) y orina (13 % de la dosis). Aproximadamente el 25 % de la dosis se excreta sin cambios (20 % en heces y 5 % en orina). El resto del fármaco se excreta como metabolitos.
Farmacocinética plasmática.
Tras la administración oral a voluntarios sanos, el período de semivida (t1/2) fue de aproximadamente 18 horas, lo que respalda la administración del medicamento una vez al día. El aumento del valor medio de AUC con el incremento de la dosis mostró un comportamiento lineal y proporcional a la dosis tras la administración oral de imatinib en dosis de 25 mg a 1000 mg. No se observaron cambios en la cinética de imatinib tras la administración repetida, y la acumulación fue de 1,5 a 2,5 veces mayor en estado de equilibrio con dosis diaria.
Farmacocinética en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST).
En pacientes con tumores del estroma gastrointestinal, la exposición en estado de equilibrio fue 1,5 veces mayor que en pacientes con LMC al administrar la misma dosis (400 mg/día). Según datos previos de análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes con GIST, se identificaron tres variables (albúmina, leucocitos y bilirrubina) que mostraron una relación estadísticamente significativa con la farmacocinética de imatinib. La disminución de albúmina conlleva una reducción del aclaramiento (CL/f); un nivel más alto de leucocitos también conduce a una reducción del CL/f. Sin embargo, esta relación no es lo suficientemente marcada como para requerir ajuste de dosis. En esta categoría de pacientes, la presencia de metástasis hepáticas puede provocar insuficiencia hepática y reducir el metabolismo.
Farmacocinética en poblaciones.
Los resultados del análisis farmacocinético poblacional en pacientes con LMC mostraron un impacto insignificante de la edad sobre el volumen de distribución (aumento del 12 % en pacientes mayores de 65 años). Este cambio no se considera clínicamente relevante. El efecto del peso corporal sobre el aclaramiento de imatinib es tal que para pacientes con un peso de 50 kg se espera un aclaramiento medio de 8,5 l/h, mientras que para pacientes con un peso de 100 kg el aclaramiento aumenta hasta 11,8 l/h. Estos cambios no se consideran suficientes para requerir ajuste de dosis basado en el peso corporal. No se ha observado efecto del sexo del paciente sobre la cinética de imatinib.
Farmacocinética en niños.
Al igual que en adultos, imatinib se absorbió rápidamente tras la administración oral en pacientes pediátricos en estudios de fase I y fase II. Con dosis de 260 y 340 mg/m²/día en niños, se alcanzó una exposición similar a la observada con dosis de 400 mg y 600 mg en adultos, respectivamente. La comparación de la AUC(0-24) entre el día 8 y el día 1 con una dosis de 340 mg/m²/día mostró un acumulación 1,7 veces mayor tras la administración repetida una vez al día.
Basado en un análisis farmacocinético poblacional generalizado en niños con trastornos hematológicos (LMC, LLA Ph+ u otros trastornos hematológicos tratados con imatinib), se determinó que el aclaramiento de imatinib aumenta con el incremento del área de superficie corporal. Tras ajustar por el área de superficie corporal, otros factores demográficos como edad, peso corporal e índice de masa corporal no tienen un impacto clínicamente relevante sobre la exposición a imatinib. El análisis confirma que la exposición a imatinib en niños que reciben 260 mg/m² una vez al día (sin exceder 400 mg/día) o 340 mg/m² (sin exceder 600 mg/día) es similar a la observada en adultos que reciben 400 mg o 600 mg una vez al día.
Alteraciones en la función orgánica.
Imatinib y sus metabolitos no se excretan significativamente por los riñones. Los pacientes con alteración leve o moderada de la función renal presentan una exposición plasmática más alta que los pacientes con función renal normal. El aumento es de aproximadamente 1,5 a 2 veces, lo que corresponde al incremento del 1,5 veces en los niveles de alfa-1-glicoproteína ácida plasmática, a la cual imatinib se une en gran medida. El aclaramiento del fármaco libre de imatinib es probablemente similar en pacientes con insuficiencia renal y función renal normal, ya que la excreción renal es una vía secundaria de eliminación de imatinib.
Aunque los resultados del análisis farmacocinético mostraron una marcada variabilidad interindividual, la exposición media a imatinib no fue mayor en pacientes con diferentes grados de alteración hepática en comparación con pacientes con función hepática normal.
Características clínicas.
Indicaciones.
- Tratamiento de pacientes (adultos y niños) con leucemia mieloide crónica (LMC) positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+) (con presencia del cromosoma Filadelfia (bcr-abl) en los leucocitos), para quienes el trasplante de médula ósea no se considera la primera línea de tratamiento;
- tratamiento de pacientes (adultos y niños) con LMC Ph+ en fase crónica tras un tratamiento previo fallido con interferón alfa, o en fase de aceleración o en fase de crisis blástica de la enfermedad;
- como parte del tratamiento quimioterápico de pacientes (adultos y niños) con leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia (LLA Ph+) recién diagnosticada, con presencia del cromosoma Filadelfia en los leucocitos;
- como monoterapia en adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA Ph+) en recaída o refractaria al tratamiento;
- tratamiento de adultos con enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas (MDS/MPD) asociadas con la reordenación del gen del receptor del factor de crecimiento plaquetario (PDGFR);
- tratamiento de adultos con síndrome hipereosinofílico (HES) y/o leucemia eosinofílica crónica (LEC) con reordenación de los genes FIP1L1-PDGFRα;
El efecto del uso de Glivec® durante el trasplante de médula ósea no está suficientemente estudiado.
También indicado para:
- tratamiento de adultos con tumores estromales gastrointestinales (GIST) malignos positivos para Kit (CD117), inoperables y/o metastásicos;
- terapia adyuvante en adultos con alto riesgo de recaída de tumores estromales gastrointestinales (GIST) malignos positivos para Kit (CD117) tras la resección. Los pacientes con bajo o mínimo riesgo de recaída podrían no requerir terapia adyuvante;
- tratamiento de adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) inoperable y localmente avanzado, y en adultos con dermatofibrosarcoma recurrente y/o metastásico que no puede ser extirpado quirúrgicamente.
Contraindicaciones. Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro componente del medicamento.
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
Medicamentos que pueden aumentar la concentración de imatinib en plasma
Los principios activos que inhiben la actividad de las isoformas CYP3A4 del sistema del citocromo P450 (por ejemplo, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifúngicos como ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; macrólidos como eritromicina, claritromicina, telitromicina) pueden reducir el metabolismo y aumentar la concentración de imatinib en plasma. Se observó un aumento significativo (Cmax media y AUC de imatinib aumentaron un 26 % y 40 %, respectivamente) en voluntarios sanos al administrar imatinib simultáneamente con una dosis única de ketoconazol (inhibidor de CYP3A4). Se debe tener precaución al administrar Glivec® junto con inhibidores de CYP3A4.
Medicamentos que pueden reducir la concentración de imatinib en plasma
Los principios activos que inducen la actividad de CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoína, primidona o Hypericum perforatum, también conocido como hierba de San Juan) pueden reducir significativamente las concentraciones de imatinib en plasma, aumentando potencialmente el riesgo de ineficacia del tratamiento.
Tras la administración previa de dosis múltiples de rifampicina (600 mg) seguida de una dosis única de Glivec® a 400 mg, se observó una reducción del 54 % en la concentración máxima (Cmax) y del 74 % en el área bajo la curva de concentración-tiempo de 0 a ∞ (AUC0-∞), en comparación con los valores obtenidos sin administración de rifampicina. Resultados similares se observaron en pacientes con tumores malignos (gliomas) que recibieron Glivec® durante el tratamiento con fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos, como carbamazepina, oxcarbazepina y fenitoína. La AUC de imatinib en plasma se redujo un 73 % en comparación con pacientes que no tomaban fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos. Se debe evitar la administración concomitante de rifampicina u otros inductores potentes de CYP3A4 con imatinib.
Medicamentos cuya concentración en plasma puede alterarse con el uso de Glivec®
El imatinib aumenta en promedio el Cmax y la AUC de simvastatina (sustrato de CYP3A4) en 2 y 3,5 veces, respectivamente, lo que indica una inhibición de CYP3A4 por imatinib. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar Glivec® junto con sustratos de CYP3A4 que tengan una ventana terapéutica estrecha (por ejemplo, ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, dihidroergotamina, fentanilo, alfentanilo, terfenadina, bortezomib, docetaxel, quinidina).
Glivec® puede aumentar la concentración en plasma de otros medicamentos metabolizados por CYP3A4 (por ejemplo, triazolobenzodiazepinas, bloqueadores de canales de calcio dihidropiridínicos, ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa como las estatinas, etc.).
Debido al conocido riesgo aumentado de hemorragia asociado con el uso de imatinib (por ejemplo, hemorragias), los pacientes que requieran anticoagulación deben recibir heparina de bajo peso molecular o heparina no fraccionada, en lugar de derivados cumarínicos como la warfarina.
In vitro, Glivec® inhibe la actividad de la isoforma CYP2D6 del citocromo P450 a concentraciones similares a las que afectan a CYP3A4. El imatinib a una dosis de 400 mg dos veces al día muestra un efecto inhibitorio sobre el metabolismo mediado por CYP2D6 del metoprolol, aumentando el Cmax y la AUC del metoprolol aproximadamente un 23 % (IC del 90 % [1,16-1,30]). Aunque probablemente no sea necesaria una corrección de la dosis al administrar conjuntamente imatinib y sustratos de CYP2D6, se recomienda precaución con sustratos de CYP2D6 con ventana terapéutica estrecha, como el metoprolol. En pacientes que toman metoprolol, se debe considerar el monitoreo clínico.
In vitro, Glivec® inhibe la O-glucuronidación del paracetamol (valor Ki de 58,5 µmol/l). Esta inhibición no se observó in vivo tras la administración de 400 mg de Glivec® y 1000 mg de paracetamol. No se han estudiado dosis altas de Glivec® y paracetamol.
Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar conjuntamente dosis altas de Glivec® y paracetamol.
En pacientes tras tiroidectomía que toman levotiroxina, la exposición plasmática a levotiroxina puede reducirse con la administración concomitante de Glivec®. En tales casos, se recomienda precaución. Sin embargo, el mecanismo de esta interacción aún no se conoce.
Existe experiencia clínica en la administración concomitante de Glivec® con quimioterapia en pacientes con LLA Ph+, pero las características de las interacciones entre medicamentos para imatinib y los regímenes de quimioterapia no están suficientemente definidas. Pueden intensificarse los efectos adversos de imatinib, especialmente hepatotoxicidad, mielosupresión u otros; también se ha informado que la administración simultánea de L-asparaginasa puede aumentar la toxicidad hepática. Por lo tanto, el uso de Glivec® en combinación requiere medidas preventivas.
Características de uso.
Al administrar Glivec® junto con otros medicamentos existe un riesgo potencial de interacción. Al usar Glivec® con otros medicamentos existe potencial de interacción medicamentosa. Debe tenerse precaución al administrar Glivec® junto con inhibidores de la proteasa, agentes antifúngicos azólicos, algunos macrólidos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), sustratos del CYP3A4 con ventana terapéutica estrecha (como ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, dihidroergotamina, fentanilo, alfentanilo, terfenadina, bortezomib, docetaxel, quinidina) o bien con warfarina y otros derivados cumarínicos.
Cuando se administra imatinib junto con medicamentos que inducen el CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o Hypericum perforatum), la exposición a Glivec® puede reducirse significativamente, aumentando potencialmente el riesgo de ineficacia del tratamiento. Por tanto, debe evitarse la administración concomitante de inductores potentes del CYP3A4 e imatinib.
Hipotiroidismo
Se han notificado casos clínicos de hipotiroidismo en pacientes sometidos a tiroidectomía que reciben terapia sustitutiva con levotiroxina durante el tratamiento con Glivec®. En tales pacientes debe controlarse cuidadosamente el nivel de hormona estimulante de la tiroides (TSH).
Hepatotoxicidad
El metabolismo de Glivec® se realiza principalmente en el hígado, mientras que solo el 13 % se metaboliza por vía renal. En pacientes con disfunción hepática (leve, moderada o grave) deben controlarse cuidadosamente los parámetros sanguíneos periféricos y enzimas hepáticas. Debe tenerse en cuenta que los pacientes con GIST pueden presentar metástasis hepáticas, lo que puede conducir a insuficiencia hepática.
Se han observado lesiones hepáticas, incluyendo insuficiencia hepática y necrosis hepática.
Durante la terapia combinada con Glivec® y altas dosis de agentes quimioterapéuticos se han observado alteraciones graves de la función hepática. Debe controlarse cuidadosamente la función hepática, ya que el imatinib junto con la quimioterapia puede provocar su disfunción.
Retención de líquidos
Se han notificado casos de retención de líquidos marcada (derrame pleural, edema, edema pulmonar, ascitis, edemas superficiales) en aproximadamente el 2,5 % de los pacientes con LMC recién diagnosticada que recibieron Glivec®. Por ello, se recomienda realizar controles regulares del peso corporal. En caso de aumento rápido y repentino del peso, debe realizarse una evaluación exhaustiva del paciente y, si es necesario, instaurar las medidas de apoyo y terapéuticas adecuadas. Durante los estudios clínicos se observó una mayor frecuencia de estos casos en pacientes de edad avanzada y en aquellos con antecedentes de enfermedades cardiovasculares. Por tanto, se recomienda precaución en pacientes con disfunción cardíaca.
Pacientes con enfermedades cardíacas
Debe observarse cuidadosamente a los pacientes con enfermedades cardíacas, factores de riesgo de insuficiencia cardíaca o insuficiencia renal en su historial. Los pacientes con cualquier síntoma que sugiera insuficiencia cardíaca o renal deben evaluarse cuidadosamente y recibir la terapia adecuada.
En pacientes con síndrome hipereosinofílico (HES) con infiltración oculta de células HES en el miocardio se han observado casos aislados de shock cardiogénico/disfunción del ventrículo izquierdo, relacionados con la degranulación de células HES antes del inicio del tratamiento con imatinib. Estos fenómenos fueron reversibles con el uso de esteroides sistémicos, medidas de soporte circulatorio y suspensión temporal del imatinib. Las reacciones adversas cardíacas con imatinib son poco frecuentes. Antes del inicio del tratamiento debe evaluarse cuidadosamente el balance beneficio/riesgo del tratamiento con imatinib en la población con HES/CEL. Las enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas con reordenamiento del gen PDGFR podrían estar asociadas con altos niveles de eosinofilia. Los pacientes con HES/CEL y aquellos con MDS/MPD asociadas a niveles elevados de eosinofilia deben ser evaluados por un cardiólogo antes del inicio del tratamiento con imatinib, realizárseles una ecocardiografía y determinárseles el nivel de troponina en suero. Si se observan reacciones patológicas, se recomienda seguimiento cardiológico y el uso profiláctico de esteroides sistémicos (1–2 mg/kg) durante 1–2 semanas como terapia concomitante con imatinib durante la fase inicial del tratamiento.
Sangrado gastrointestinal
Durante los estudios en pacientes con GIST inoperables y/o metastásicos se han notificado sangrados gastrointestinales e intratumorales. Según los datos disponibles, no se han identificado factores de predisposición (por ejemplo, tamaño y localización del tumor, alteraciones de la coagulación) que aumenten el riesgo de sangrado de cualquier tipo en pacientes con GIST. Dado que el aumento del aporte sanguíneo y la predisposición al sangrado forman parte de la presentación clínica y evolución de GIST, debe aplicarse la práctica y procedimientos estándar para el monitoreo y manejo de todos los pacientes con sangrado.
Adicionalmente, se han notificado ectasias vasculares en la región antro del estómago como causa rara de sangrado gastrointestinal durante la vigilancia poscomercialización en pacientes con LMC, LLA y otras enfermedades. Si es necesario, puede considerarse la suspensión del tratamiento con Glivec®.
Síndrome de lisis tumoral
Debido al posible desarrollo del síndrome de lisis tumoral, se recomienda corregir la deshidratación clínicamente significativa y los niveles elevados de ácido úrico antes del inicio del tratamiento con Glivec®.
Reactivación de la hepatitis B
Se ha producido reactivación de la hepatitis B en pacientes que son portadores crónicos del virus, tras recibir inhibidores de tirosina quinasa BCR-ABL.
En algunos casos, esto ha provocado insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante, que requirió trasplante hepático o condujo a desenlaces fatales. Antes de iniciar el tratamiento, debe evaluarse a los pacientes en busca de infección por VHB.
Antes de iniciar el tratamiento en pacientes con serología positiva para hepatitis B (incluyendo aquellos con enfermedad en fase activa) y en pacientes con infección por VHB confirmada, debe consultarse con especialistas en enfermedades infecciosas y hepatólogos con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B. Los portadores del virus de la hepatitis B que requieran tratamiento con Glivec® deben controlarse cuidadosamente durante el tratamiento y durante varios meses después de finalizar la terapia, en busca de signos de infección activa por VHB.
Fototoxicidad
Debe evitarse o minimizarse la exposición directa a la luz solar debido al riesgo de fototoxicidad asociado con la administración de imatinib. Los pacientes deben instruirse en el uso de medidas protectoras como ropa protectora y crema solar con alto factor de protección solar (SPF).
Microangiopatía trombótica
El uso de inhibidores de tirosina quinasa BCR-ABL se ha asociado con microangiopatía trombótica (TMA), incluyendo informes aislados con el uso de Glivec® (ver sección «Reacciones adversas»). Si los pacientes que toman Glivec® presentan signos clínicos o de laboratorio relacionados con TMA, debe suspenderse el tratamiento y realizarse una evaluación exhaustiva de TMA, incluyendo la actividad de ADAMTS13 y la determinación de anticuerpos anti-ADAMTS13. Si los anticuerpos anti-ADAMTS13 están elevados en combinación con baja actividad de ADAMTS13, no debe continuarse el tratamiento con Glivec®.
Pruebas de laboratorio
Durante el tratamiento con Glivec® debe realizarse un hemograma completo de forma regular. El tratamiento con Glivec® en pacientes con leucemia mieloide crónica se asocia con el desarrollo de neutropenia o trombocitopenia. Sin embargo, la aparición de estas citopenias depende de la fase de la enfermedad en la que se administra el tratamiento, y es más frecuente en pacientes con LMC en fase acelerada o en crisis blástica, en comparación con pacientes con LMC en fase crónica. El tratamiento con Glivec® puede suspenderse o reducirse la dosis en caso de neutropenia o trombocitopenia (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
En pacientes que toman Glivec® debe controlarse regularmente la función hepática (transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina).
En pacientes con disfunción renal, la exposición al imatinib en plasma es mayor que en personas con función renal normal, posiblemente debido al aumento del nivel plasmático de alfa-1-ácido glicoproteína, una proteína que se une al imatinib. A los pacientes con disfunción renal debe administrárseles una dosis inicial mínima. Debe tenerse precaución al tratar a pacientes con insuficiencia renal grave. En caso de intolerancia, la dosis debe reducirse (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
El uso prolongado de imatinib puede asociarse con deterioro clínicamente significativo de la función renal. La función renal debe evaluarse antes del inicio del tratamiento con imatinib y controlarse durante la terapia, prestando especial atención a los pacientes con factores de riesgo de disfunción renal. Si se observa deterioro de la función renal, debe instaurarse el tratamiento según las instrucciones estándar.
Pacientes pediátricos
Se han notificado casos de retraso del crecimiento en niños y niños en edad prepuberal que recibieron imatinib. En un estudio observacional con participación de niños con LMC se observó una disminución estadísticamente significativa (pero de significancia clínica no definida) del índice medio de desviación estándar de la talla a los 12 y 24 meses de tratamiento en dos pequeñas subgrupos, independientemente de la madurez sexual y el sexo del paciente. Por tanto, se recomienda un control cuidadoso del crecimiento en niños que reciben imatinib.
En adultos y niños, la eficacia de Glivec® se evalúa según datos sobre la frecuencia de respuesta hematológica y citogenética general y la supervivencia libre de progresión en LMC, la frecuencia de respuesta hematológica y citogenética en LLA Ph+, MDS/MPD, la frecuencia de respuesta hematológica en HES/CEL, la frecuencia de respuesta objetiva en adultos con tumores malignos del estroma gastrointestinal inoperables y/o metastásicos y dermatofibrosarcoma protuberans, así como la supervivencia libre de progresión en el tratamiento adyuvante de pacientes con tumores malignos del estroma gastrointestinal. La experiencia con Glivec® en pacientes con MDS/MPD asociadas con reordenamiento del gen PDGFR es muy limitada. Excepto en LMC recién diagnosticada en fase crónica, no se han realizado estudios controlados que demuestren beneficio clínico o aumento de la supervivencia en estas enfermedades.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Mujeres en edad fértil.
Debe recomendarse a las mujeres en edad fértil el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos 15 días después de la interrupción del tratamiento con Glivec®.
Embarazo. No existen datos adecuados sobre el uso de Glivec® en mujeres embarazadas. En el período poscomercialización se han notificado abortos espontáneos y malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres usaron Glivec®. Sin embargo, estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva, y el riesgo potencial para el feto es desconocido. Glivec® no debe usarse durante el embarazo, excepto por indicaciones vitales. Si el medicamento se administra durante el embarazo, debe informarse a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.
Lactancia. La información sobre la excreción de imatinib en la leche materna es limitada. Estudios en dos mujeres lactantes mostraron que imatinib y su metabolito activo pueden pasar a la leche materna. La relación entre la concentración del fármaco en plasma y leche, estudiada en una paciente, fue de 0,5 para imatinib y 0,9 para el metabolito, lo que indica una distribución más marcada del metabolito en la leche. Considerando la concentración combinada de imatinib y su metabolito y el consumo máximo diario de leche por el lactante, la exposición total sería baja (aproximadamente el 10 % de la dosis terapéutica). Sin embargo, dado que el impacto de la exposición a bajas dosis de imatinib en el lactante es desconocido, las mujeres que toman Glivec® no deben amamantar durante el tratamiento y al menos 15 días después de la interrupción del medicamento.
Fertilidad. En estudios preclínicos no se alteró la fertilidad de machos ni hembras de ratas. No se han realizado estudios en pacientes que reciben Glivec® para evaluar el efecto del fármaco sobre la fertilidad y gametogénesis. Si para el paciente es relevante el efecto de Glivec® sobre la fertilidad, debe consultar con su médico.
Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.
Los pacientes deben estar informados sobre la posibilidad de efectos adversos como mareo, visión borrosa o somnolencia durante el uso de imatinib. Por tanto, debe recomendarse precaución al conducir vehículos o manejar maquinaria.
Vía de administración y dosis.
El tratamiento debe ser administrado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con neoplasias hematológicas malignas y sarcomas malignos, dependiendo de la nosología.
Para dosis del medicamento de 400 mg o superiores (véanse las recomendaciones de dosificación más abajo), se deben utilizar tabletas de 400 mg (no fraccionables).
Para dosis del medicamento distintas de 400 mg y 800 mg (véanse las recomendaciones de dosificación más abajo), se deben utilizar tabletas de 100 mg, que pueden fraccionarse.
Las dosis prescritas deben tomarse por vía oral durante las comidas, con abundante agua, para minimizar el riesgo de irritación gastrointestinal. El medicamento en dosis de 400 o 600 mg se administra una vez al día, mientras que la dosis de 800 mg debe administrarse en dos tomas de 400 mg al día, por la mañana y por la noche.
En pacientes que no puedan tragar la tableta recubierta con película, esta puede disolverse en un vaso de agua mineral o zumo de manzana. El número necesario de tabletas debe colocarse en un volumen adecuado de líquido (aproximadamente 50 ml para la tableta de 100 mg y 200 ml para la tableta de 400 mg) y agitarse con una cuchara. La suspensión debe tomarse inmediatamente después de la completa disolución de la tableta.
Dosis en leucemia mieloide crónica (LMC) en adultos
La dosis recomendada del medicamento Glivec® para adultos con LMC en fase crónica es de 400 mg al día. La fase crónica de LMC se define cuando se cumplen todos los siguientes criterios: blastas < 15 % en sangre y médula ósea, basófilos en sangre periférica < 20 %, plaquetas > 100 × 10⁹/l.
La dosis recomendada de Glivec® para adultos en fase de aceleración es de 600 mg/día. La fase de aceleración se define por la presencia de cualquiera de los siguientes criterios: blastas ≥ 15 %, pero < 30 % en sangre o médula ósea, blastas y prolinfocitos ≥ 30 % en sangre o médula ósea (siempre que los blastas sean < 30 %), basófilos en sangre periférica ≥ 20 %, plaquetas < 100 × 10⁹/l independientemente del tratamiento.
La dosis recomendada de Glivec® para adultos con crisis blástica es de 600 mg/día. La crisis blástica se define cuando la cantidad de blastas es ≥ 30 % en sangre o médula ósea, o cuando existen manifestaciones extramedulares de la enfermedad, excepto hepatosplenomegalia.
Duración del tratamiento: en los estudios clínicos, el tratamiento con Glivec® continuó hasta la progresión de la enfermedad. No se ha estudiado el efecto de la interrupción del tratamiento tras alcanzar una respuesta citogenética completa.
La posibilidad de aumentar la dosis de 400 mg a 600 mg o 800 mg en pacientes con fase crónica, o de 600 mg a un máximo de 800 mg (que se administra como 400 mg dos veces al día) en pacientes con fase de aceleración o crisis blástica, puede considerarse en ausencia de reacciones adversas graves y de neutropenia o trombocitopenia graves no relacionadas con la leucemia, en las siguientes situaciones: progresión de la enfermedad (en cualquier momento); ausencia de respuesta hematológica adecuada tras al menos 3 meses de tratamiento; ausencia de respuesta citogenética tras 12 meses de tratamiento o pérdida de una respuesta hematológica y/o citogenética previamente alcanzada. Tras el aumento de dosis, los pacientes requieren un monitoreo cuidadoso debido a la posibilidad de mayor frecuencia de reacciones adversas con dosis más altas.
Dosis en leucemia mieloide crónica (LMC) en niños
La dosis para niños debe basarse en la superficie corporal (mg/m²). Para niños con LMC en fase crónica y fase progresiva, la dosis recomendada es de 340 mg/m² al día (sin exceder la dosis diaria máxima de 800 mg). El medicamento puede administrarse una vez al día o, alternativamente, la dosis diaria puede dividirse en dos tomas: por la mañana y por la noche. Las dosis recomendadas se han establecido actualmente basándose en la experiencia con el medicamento en un número reducido de niños. No existe experiencia con el uso de Glivec® en niños menores de 2 años.
La posibilidad de aumentar la dosis de 340 mg/m² a 570 mg/m² (sin exceder la dosis total de 800 mg) en niños puede considerarse en ausencia de reacciones adversas graves y de neutropenia o trombocitopenia graves no relacionadas con la leucemia, en las siguientes situaciones: progresión de la enfermedad (en cualquier momento); ausencia de respuesta hematológica adecuada tras al menos 3 meses de tratamiento; ausencia de respuesta citogenética tras 12 meses de tratamiento o pérdida de una respuesta hematológica y/o citogenética previamente alcanzada. Tras el aumento de dos游戏副本
| Indicaciones |
Parámetros |
Recomendaciones |
| EGC/CEL (dosis inicial de 100 mg) |
ANC < 1,0 × 109/l y/o plaquetas < 50 × 109/l |
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| Fase crónica de LMC, SMDS/MPD, GTG (dosis inicial de 400 mg) EGC/CEL (a dosis de 400 mg) |
ANC < 1,0 × 109/l y/o plaquetas < 50 × 109/l |
|
| niños con fase crónica de LMC (a dosis de 340 mg/m2) |
ANC < 1,0 × 109/l y/o plaquetas < 50 × 109/l |
< 50 × 109/l, repetir el paso 1 y reanudar el tratamiento con Glivec® a una dosis de 260 mg/m2. |
| Fase de progresión o crisis blástica de LMC, LLA Ph+ (dosis inicial de 600 mg) |
ANC < 0,5 × 109/l y/o plaquetas < 10 × 109/l |
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| Fase acelerada de LMC o crisis blástica en pacientes pediátricos (dosis inicial de 340 mg/m2) |
ANC < 0,5 × 109/l y/o número de plaquetas < 10 × 109/l |
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| Dermatofibrosarcoma protuberante (DFSP) localmente avanzado, recurrente y/o metastásico no resecable quirúrgicamente en adultos (a dosis de 800 mg) |
ANC < 1,0 × 109/l y/o número de plaquetas < 50 × 109/l |
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| ANC – número absoluto de neutrófilos a observado al menos un mes después del inicio del tratamiento |
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Poblaciones especiales
Alteración de la función hepática
El imatinib se metaboliza principalmente en el hígado. En pacientes con alteración hepática leve, moderada o grave, el medicamento debe administrarse a la dosis diaria recomendada mínima de 400 mg. Si no es bien tolerado, la dosis puede reducirse.
Clasificación de la alteración de la función hepática
Tabla 2
| Alteración de la función hepática |
Pruebas funcionales hepáticas |
| Leve |
Bilirrubina total – 1,5 LSN; AST > LSN (puede ser normal o < LSN si la bilirrubina total > LSN) |
| Moderada |
Bilirrubina total > 1,5–3,0 LSN; AST – cualquier valor |
| Grave |
Bilirrubina total > 3–10 LSN; AST – cualquier valor |
VLM – valor límite superior, adoptado por el centro asistencial.
AST – aspartato aminotransferasa.
Alteración de la función renal
En pacientes con alteración de la función renal o que se encuentran en diálisis, el medicamento debe administrarse a la dosis inicial recomendada más baja de 400 mg una vez al día. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar el medicamento a estos pacientes. La dosis puede reducirse en caso de intolerancia al medicamento o aumentarse si la eficacia es insuficiente.
Pacientes de edad avanzada
La farmacocinética de imatinib en pacientes de edad avanzada no se ha estudiado específicamente. Durante los estudios clínicos, en los que participó un 20 % de pacientes mayores de 65 años, no se observaron particularidades farmacocinéticas relacionadas con la edad. No se requieren recomendaciones especiales de dosificación para pacientes de edad avanzada.
Niños
No existe experiencia en el uso de Glivec® en niños con LMC menores de 2 años, ni en niños con LLA Ph+ menores de 1 año. La experiencia en el tratamiento de niños con SMDS/MPD, dermatofibrosarcoma protuberans, GIST y HES/CEL es muy limitada.
La seguridad y eficacia del uso de imatinib en niños (menores de 18 años) con SMDS/MPD, DFSP, GIST y HES/CEL no han sido establecidas en estudios clínicos. Los datos publicados hasta la fecha no permiten formular recomendaciones sobre la dosificación.
Sobredosificación
La información sobre casos de ingestión de dosis superiores a las terapéuticas recomendadas es limitada. Se han notificado (de forma espontánea o mencionada en publicaciones) casos aislados de sobredosificación con Glivec®. En caso de sobredosificación, el paciente debe ser examinado y tratado con terapia de soporte adecuada. En general, los resultados de estos casos se han descrito como mejoría o desaparición de los síntomas. A continuación se indican los fenómenos notificados a diferentes rangos de dosis.
Sobredosificación en adultos
De 1200 a 1600 mg (durante 1 a 10 días): náuseas, vómitos, diarrea, erupción cutánea, eritema, edema, hinchazón, fatiga, calambres musculares, trombocitopenia, pancitopenia, dolor abdominal, cefalea, disminución del apetito.
De 1800 a 3200 mg (durante 6 días, con dosis de hasta 3200 mg/día): debilidad, mialgia, aumento de los niveles de creatinfosfocinasa y bilirrubina, dolor gastrointestinal.
6400 mg (dosis única): en un paciente (datos publicados) se observaron náuseas, vómitos, dolor abdominal, fiebre, hinchazón facial, disminución del número de leucocitos neutrófilos y aumento de los niveles de transaminasas.
De 8 a 10 g (dosis única): vómitos y dolor gastrointestinal.
Sobredosificación en niños
En un niño de 3 años que ingirió 400 mg en dosis única, se observaron vómitos, diarrea y anorexia; en otro niño de 3 años, tras la ingestión única de 980 mg del medicamento, se observó disminución del número de leucocitos y diarrea.
En caso de sobredosificación, el paciente requiere observación y tratamiento sintomático adecuado.
Reacciones adversas.
Los pacientes con enfermedad maligna en fase terminal pueden presentar un estado clínico en el que resulta difícil evaluar la relación causal de los efectos adversos debido a la presencia de numerosos síntomas de la enfermedad de base, su progresión y la administración concomitante de múltiples medicamentos.
Durante los estudios clínicos realizados con pacientes con LMC, la interrupción del fármaco relacionada con reacciones adversas se observó en un 2,4 % de los pacientes recién diagnosticados, en un 4 % de los pacientes en fase crónica tardía tras tratamiento ineficaz con interferón, en un 4 % de los pacientes en fase de aceleración tras tratamiento ineficaz con interferón y en un 5 % de los pacientes con crisis blástica tras tratamiento ineficaz con interferón. En el caso de GIST, el fármaco investigado fue interrumpido debido a reacciones adversas relacionadas con el medicamento en un 4 % de los pacientes.
Las reacciones adversas fueron similares en todas las indicaciones, excepto en dos. En los pacientes con LMC se observaron más casos de mielosupresión que en los pacientes con tumores estromales gastrointestinales, probablemente relacionado con la enfermedad de base. Durante un estudio realizado con pacientes con tumores estromales gastrointestinales inoperables y/o metastásicos, 7 pacientes (5 %) desarrollaron hemorragia gastrointestinal de grados 3/4 según los criterios tóxicos comunes (CTC), hemorragias intratumorales (3 pacientes) o ambas (1 paciente). El sitio de localización del tumor gastrointestinal puede ser la fuente de la hemorragia GI. Las hemorragias gastrointestinales y tumorales pueden ser graves e incluso fatales en ocasiones. En ambas enfermedades, las reacciones adversas relacionadas con el fármaco investigado más frecuentemente notificadas (≥ 10 %) fueron náuseas leves, vómitos, diarrea, dolor abdominal, fatiga, mialgia, calambres musculares y erupción cutánea. La hinchazón superficial fue común en todos los estudios y se describió principalmente como edema periorbitario o edema en las extremidades inferiores. Sin embargo, estos edemas rara vez fueron graves y pudieron tratarse con diuréticos, otras medidas de apoyo o mediante la reducción de la dosis de Glivec®.
Cuando se utilizó imatinib en combinación con altas dosis de quimioterapia en pacientes con LLA Ph+, se observaron signos de toxicidad hepática, tales como elevación de los niveles de transaminasas e hiperbilirrubinemia. Dados los datos limitados sobre seguridad, las reacciones adversas notificadas hasta la fecha en niños son comparables con el perfil de seguridad en adultos con LLA Ph+. El perfil de seguridad en niños con LLA Ph+ es muy limitado, pero no se han identificado nuevos problemas de seguridad.
Diversas reacciones adversas, tales como derrame pleural, ascitis, edema pulmonar y rápido aumento de peso con o sin hinchazón superficial, pueden describirse conjuntamente como retención de líquidos. Estas reacciones generalmente pueden tratarse mediante la suspensión temporal del tratamiento con Glivec® o con diuréticos y otras medidas de apoyo adecuadas. Sin embargo, en ocasiones estas reacciones pueden ser graves o poner en peligro la vida, y algunas reacciones que se desarrollaron en pacientes con crisis blástica tuvieron desenlace fatal (en la historia clínica de los pacientes se registraron derrame pleural, insuficiencia cardíaca congestiva e insuficiencia renal). En los estudios clínicos pediátricos no se observaron casos especiales relacionados con la seguridad del fármaco.
Las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia que casos aislados se clasificaron por órganos y sistemas y por frecuencia, utilizando las siguientes convenciones: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).
Las reacciones adversas y su frecuencia se indican en la tabla 3.
Tabla 3
| Infecciones y trastornos parasitarios |
|
| Poco frecuente |
Herpes zóster, herpes simple, nasofaringitis, neumonía1, sinusitis, celulitis, infección de las vías respiratorias superiores, gripe, infección del tracto urinario, gastroenteritis, sepsis |
| Raro |
Infección fúngica |
| Frecuencia desconocida |
Reactivación de la hepatitis B* |
| Neoplasias benignas, malignas y de comportamiento incierto (incluidos quistes y pólipos) |
|
| Raro |
Síndrome de lisis tumoral |
| Frecuencia desconocida |
Hemorragia en el tumor/necrosis tumoral* |
| Trastornos del sistema inmunitario |
|
| Frecuencia desconocida |
Anafilaxia* |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
|
| Muy frecuente |
Neutropenia, trombocitopenia, anemia |
| Frecuente |
Pancitopenia, neutropenia febril |
| Poco frecuente |
Trombocitopenia, linfopenia, supresión de la médula ósea, eosinofilia, linfadenopatía |
| Raro |
Anemia hemolítica, microangiopatía trombótica |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
|
| Frecuente |
Anorexia |
| Poco frecuente |
Hipokalemia, apetito aumentado, hipofosfatemia, disminución del apetito, deshidratación, gota, hiperuricemia, hipercalcemia, hiperglucemia, hiponatremia |
| Raro |
Hiperkalemia, hipomagnesemia |
| Trastornos psiquiátricos |
|
| Frecuente |
Insomnio |
| Poco frecuente |
Depresión, disminución del libido, ansiedad |
| Raro |
Confusión |
| Trastornos del sistema nervioso |
|
| Muy frecuente |
Cefalea2 |
| Frecuente |
Aturdimiento, parestesia, alteración del gusto, hipoestesia |
| Poco frecuente |
Migraña, somnolencia, síncope, neuropatía periférica, deterioro de la memoria, ciática, síndrome de las piernas inquietas, temblor, hemorragia cerebral |
| Raro |
Aumento de la presión intracraneal, convulsiones, neuritis óptica |
| Frecuencia desconocida |
Edema cerebral* |
| Trastornos de la función visual |
|
| Frecuente |
Edema palpebral, lagrimeo excesivo, hemorragia conjuntival, conjuntivitis, sequedad ocular, visión borrosa |
| Poco frecuente |
Irritación ocular, dolor ocular, edema orbitario, hemorragia escleral, hemorragia retiniana, blefaritis, edema macular |
| Raro |
Catarata, glaucoma, edema del disco óptico |
| Frecuencia desconocida |
Hemorragia en el cuerpo vítreo* |
| Trastornos del oído y del laberinto |
|
| Poco frecuente |
Vértigo, acúfenos, pérdida de audición |
| Trastornos cardíacos |
|
| Poco frecuente |
Palpitaciones, taquicardia, insuficiencia cardíaca congestiva3, edema pulmonar |
| Raro |
Arritmia, fibrilación auricular, paro cardíaco, infarto de miocardio, angina de pecho, derrame pericárdico |
| Frecuencia desconocida |
Pericarditis*, taponamiento cardíaco* |
| Trastornos vasculares4 |
|
| Frecuente |
Hiperemia, hemorragia |
| Poco frecuente |
Hipertensión arterial, hematoma, hematoma subdural, sensación de frío en extremidades, hipotensión arterial, fenómeno de Raynaud |
| Frecuencia desconocida |
Trombosis/embolia* |
| Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino |
|
| Frecuente |
Disnea, epistaxis, tos |
| Poco frecuente |
Derrame pleural5, dolor de garganta y faringe, faringitis |
| Raro |
Dolor pleural, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hemorragia pulmonar |
| Frecuencia desconocida |
Insuficiencia respiratoria aguda11*, enfermedad pulmonar intersticial* |
| Trastornos gastrointestinales |
|
| Muy frecuente |
Náuseas, diarrea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal6 |
| Frecuente |
Flatulencia, distensión abdominal, reflujo gastroesofágico, estreñimiento, sequedad bucal, gastritis |
| Poco frecuente |
Estomatitis, úlceras orales, hemorragia gastrointestinal7, eructos, melena, esofagitis, ascitis, úlcera gástrica, vómitos con sangre, queilitis, disfagia, pancreatitis |
| Raro |
Colitis, obstrucción intestinal, enfermedad inflamatoria intestinal |
| Frecuencia desconocida |
Obstrucción intestinal/obstrucción gastrointestinal*, perforación gastrointestinal*, diverticulitis*, ectasia vascular del antro gástrico* |
| Trastornos hepáticos y de la vía biliar |
|
| Frecuente |
Aumento de las enzimas hepáticas |
| Poco frecuente |
Hiperbilirrubinemia, hepatitis, ictericia |
| Raro |
Insuficiencia hepática8, necrosis hepática |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
|
| Muy frecuente |
Edema periorbitario, dermatitis/eczema/erupción cutánea |
| Frecuente |
Prurito, edema facial, sequedad de la piel, eritema, alopecia, sudoración nocturna, reacción de fotosensibilidad |
| Poco frecuente |
Erupción pustulosa, contusión, sudoración excesiva, urticaria, equimosis, tendencia aumentada a la formación de hematomas, hipotricosis, hipopigmentación de la piel, dermatitis exfoliativa, fragilidad de las uñas, foliculitis, petequias, psoriasis, púrpura, hiperpigmentación de la piel, erupciones ampollares, panniculitis12 |
| Raro |
Dermatosis neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), cambio de coloración de las uñas, angioedema, erupciones vesiculares, eritema multiforme, vasculitis leucocitoclástica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática generalizada aguda, reacciones cutáneas graves y erupciones cutáneas, penfigoide* |
| Frecuencia desconocida |
Síndrome de eritrodisestesia palmar y plantar*, queratosis liquenoide*, liquen plano*, necrólisis epidérmica tóxica*, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)*, pseudoporfiria* |
| Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo |
|
| Muy frecuente |
Calambres y espasmos musculares, dolor musculoesquelético, incluyendo mialgia, artralgia, dolor óseo10 |
| Frecuente |
Edema articular |
| Poco frecuente |
Rigidez articular y muscular, necrosis ósea* |
| Raro |
Debilidad muscular, artritis, rabdomiólisis/miopatía |
| Frecuencia desconocida |
Retraso del crecimiento en niños* |
| Trastornos renales y urinarios |
|
| Poco frecuente |
Dolor renal, hematuria, insuficiencia renal aguda, aumento de la frecuencia urinaria |
| Frecuencia desconocida |
Insuficiencia renal crónica |
| Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias |
|
| Poco frecuente |
Ginecomastia, disfunción eréctil, menorragia, ciclo menstrual irregular, disfunción sexual, dolor en los pezones, aumento de las glándulas mamarias, edema escrotal |
| Raro |
Quiste hemorrágico del cuerpo lúteo/quiste ovárico hemorrágico |
| Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración |
|
| Muy frecuente |
Retención de líquidos y edema, fatiga |
| Frecuente |
Debilidad, fiebre, anasarca, escalofríos, temblores |
| Poco frecuente |
Dolor torácico, malestar general |
| Alteraciones de laboratorio |
|
| Muy frecuente |
Aumento de peso |
| Frecuente |
Disminución de peso |
| Poco frecuente |
Aumento de los niveles séricos de creatinina, aumento de los niveles séricos de creatinfosfocinasa, aumento de los niveles séricos de lactato deshidrogenasa, aumento de los niveles séricos de fosfatasa alcalina |
| Raro |
Aumento de los niveles séricos de amilasa |
* Estos tipos de reacciones se han notificado principalmente durante el período poscomercialización de Gleevec®. Incluyen notificaciones espontáneas de casos, así como efectos adversos graves observados durante estudios prolongados, programas de acceso ampliado, estudios de farmacología clínica y ensayos de uso fuera de las indicaciones aprobadas. Dado que estas reacciones se han observado en poblaciones de tamaño indefinido, no siempre es posible determinar con certeza su frecuencia o establecer una relación causal con el uso de imatinib.
1 La neumonía se notificó principalmente en pacientes con LMC transformada y en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal.
2 La cefalea se notificó principalmente en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal.
3 Basado en el cálculo de pacientes-año, las alteraciones de la función cardíaca, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva, se observaron con mayor frecuencia en pacientes con LMC transformada que en pacientes con LMC crónica.
4 Las sensaciones de sofoco se observaron principalmente en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal, y las hemorragias (hematomas, hemorragias) en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal y en pacientes con LMC transformada (LCM-FA y LCM-BC).
5 Se notificó más frecuentemente derrame pleural en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal y en pacientes con LMC transformada (LCM-FA y LCM-BC) que en pacientes con LMC crónica.
6+7 El dolor abdominal y las hemorragias gastrointestinales fueron más frecuentes en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal.
8 Se han notificado algunos casos fatales de insuficiencia hepática y necrosis hepática.
9 El dolor musculoesquelético durante el tratamiento con imatinib o tras la interrupción del tratamiento se observó durante estudios poscomercialización.
10 El dolor musculoesquelético y reacciones similares se observaron con mayor frecuencia en pacientes con LMC que en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal.
11 Se han notificado casos fatales en pacientes con enfermedades en estadios avanzados, infecciones graves, neutropenia severa y otros trastornos concomitantes graves.
12 Incluyendo eritema nodoso.
Alteraciones en los resultados de laboratorio
Hemograma
En la LMC, la citopenia, especialmente neutropenia y trombocitopenia, fue constante en todos los estudios y se observó con mayor frecuencia con dosis altas ≥ 750 mg (estudio de fase I). Sin embargo, debe señalarse que la aparición de neutropenia también tiene una clara relación con la fase de la enfermedad; la frecuencia de neutropenia grado 3 o 4 (ANC < 1,0 × 10⁹/l) y trombocitopenia (recuento de plaquetas < 50 × 10⁹/l) fue 4 a 6 veces mayor en la crisis blástica y en la fase acelerada (59-64 % y 44-63 % respectivamente para neutropenia y trombocitopenia) en comparación con pacientes con fase crónica de LMC recién diagnosticada (16,7 % neutropenia y 8,9 % trombocitopenia). En pacientes con fase crónica de LMC recién diagnosticada, la neutropenia grado 4 (ANC < 0,5 × 10⁹/l) y la trombocitopenia (recuento de plaquetas < 10 × 10⁹/l) se observaron en el 3,6 % y < 1 % de los pacientes, respectivamente. La mediana de duración de los episodios de neutropenia y trombocitopenia fue de 2 a 3 semanas y de 3 a 4 semanas, respectivamente. Estos fenómenos generalmente pueden manejarse mediante reducción de la dosis o interrupción temporal del tratamiento con Gleevec®, aunque en casos raros pueden llevar a la interrupción definitiva del tratamiento. En pacientes pediátricos con LMC, la manifestación más frecuente de toxicidad es la citopenia grado 3 o 4, incluyendo neutropenia, trombocitopenia y anemia. Estos fenómenos ocurren principalmente durante los primeros meses de tratamiento.
En un estudio con pacientes con tumores del estroma gastrointestinal inoperables y/o metastásicos, se detectó anemia grado 3 o 4 en el 5,4 % y 0,7 % de los pacientes, respectivamente, y en al menos algunos de estos pacientes pudo estar relacionada con hemorragias gastrointestinales o intratumorales. La neutropenia grado 3 y 4 se observó en el 7,5 % y 2,7 % de los pacientes, respectivamente, y trombocitopenia grado 3 en el 0,7 % de los pacientes. Ningún paciente desarrolló trombocitopenia grado 4. La disminución del recuento de leucocitos y neutrófilos se observó principalmente durante las primeras seis semanas de tratamiento; posteriormente, los valores permanecieron relativamente estables.
Análisis bioquímico sanguíneo
Un aumento marcado de los niveles de transaminasas (< 5 %) o bilirrubina (< 1 %) se observó en pacientes con LMC y en la mayoría de los casos se manejó mediante reducción de la dosis o interrupción del tratamiento (la mediana de duración de estos episodios fue de aproximadamente una semana). El tratamiento se interrumpió definitivamente debido a alteraciones en los parámetros de función hepática en menos del 1 % de los pacientes con LMC. En pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (estudio B2222), se observó un 6,8 % de casos de elevación grado 3 o 4 de ALT (alanina aminotransferasa) y un 4,8 % de casos de elevación grado 3 o 4 de AST (aspartato aminotransferasa). La elevación de bilirrubina se observó en menos del 3 % de los pacientes.
Se han notificado casos de hepatitis citolítica y colestásica, así como insuficiencia hepática; algunos de ellos con desenlace fatal, incluido un caso en un paciente que tomaba altas dosis de paracetamol.
Descripción de reacciones adversas específicas
Reactivación de la hepatitis B
Se han notificado casos de reactivación de hepatitis B en pacientes tras la administración de un inhibidor de tirosina quinasa BCR-ABL (ITK). En algunos casos, esto provocó insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante, que requirió trasplante hepático o condujo a desenlace fatal.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.
Período de validez
3 años.
Condiciones de conservación.
Tabletas de 100 mg.
Conservar a una temperatura no superior a 30 °C, en el envase original. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.
Tabletas de 400 mg.
Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en el envase original. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.
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Envase.
Tabletas de 100 mg: 10 tabletas por blíster; 6 blísteres por caja.
Tabletas de 400 mg: 10 tabletas por blíster; 3 blísteres por caja.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante.
- Novartis Pharma Stein AG / Novartis Pharma Stein AG (producción en ciclo completo)
- Novartis Pharma Produktions GmbH / Novartis Pharma Produktions GmbH (producción en ciclo completo)
- Lek Pharmaceuticals d.d., unidad de producción Lendava / Lek Pharmaceuticals d.d., PE Proizvodnja Lendava (envasado primario y secundario, liberación del lote)
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
- Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Suiza / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland
- Oeflinger Strasse 44, 79664 Wehr, Alemania / Oeflinger Strasse 44, 79664 Wehr, Germany
- Trimlini 2d, Lendava/lendva, 9220, Eslovenia / Trimlini 2d, Lendava/lendva, 9220, Slovenia